DE69908994T2 - Verfahren zur Abtrennung des (RR,SS)-2-(dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanolisomers von dem (RS,SR) Isomer durch selektive Ausfällung - Google Patents

Verfahren zur Abtrennung des (RR,SS)-2-(dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanolisomers von dem (RS,SR) Isomer durch selektive Ausfällung Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von (RR,SS)-2-(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol (auch trans-(±)-2-(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol) genannt), das auf einem selektiven Kristallisationsverfahren basiert.
  • (RR,SS)-2-(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol in Form des Hydrochlorids ist ein Wirkstoff, der zur Klasse der Analgetika gehört, und der in der Therapie seit 1978 unter dem internationalen Freinamen Tramadol verwendet wurde (Schenk, E. G.; Arend, I. Drugs 1978, 28, 209). Genauer gesagt wird diese Verbindung gegen akute und chronische Schmerzen verwendet, da sie auf die Opioid-Rezeptoren wirkt und die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme inhibiert. Verglichen mit anderen Medikamenten derselben Klasse verursacht sie interessanterweise vergleichsweise niedrige Toleranz (Preston, K. L.; Jasinski, D. R.; Testa, M. Drug and Alcohol Dependence 1991, 27, 7) und wenig Nebenwirkungen (Cossmann, M.; Kohen, C. Rev. Contemp. Pharmacother. 1995, 513). Damit diese therapeutischen Wirkungen eintreten können, sollte das Produkt jedoch hochrein sein. Das Synthese-Verfahren umfasst Umsetzung von 3-Bromoanisol über ein Grignard-Reagenz mit 2-Dimethylaminophenylcyclohexanon zur Herstellung der beiden Diastereomere (RS,SR)- und (RR,SS)-2-(Dirnethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol in Verhältnissen im Bereich von 30/70 bis 85/15, Die Reinigung der trans-Form von der cis-Form ist kritisch für die Herstellung von Tramadol für die pharmakologische Verwendung.
  • Es gibt im wesentlichen zwei bekannte Methoden:
    • 1. Ein Verfahren, welches Dioxan zur Umkristallisation des Hydrochlorids der Diastereomerenmischung verwendet, (Von Frankus, E.; Friderichs, E.; Kim, S. M.; Osterloh, G. Arzneim. Forsch. Drug Res. 1978, 28, 114; Flick et al. US 3652589 ). Dioxan ist jedoch ein toxisches Lösungsmittel, welches Sicherheitsprobleme bei Verwendung in Industrieanlagen sowie sehr geringe Toleranzgrenzen im Endprodukt (< 5 ppm) involviert.
    • 2. Selektive Ausfällung des trans-Isomeren durch Herstellung des Hydrochlorids des Rohproduktes der Grignard-Reaktion mit Hilfe von gasförmigem HCl in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Ketonen, Estern usw. ( US 5414129 , Chemagis). Andererseits, wie im experimentellen Teil gezeigt, ergibt dieses Verfahren ein Produkt, das nicht vermarktet und in der Therapie verwendet werden kann, Das resultierende Hydrochlorid muss wiederholt umkristallisiert werden.
  • EP-A-0 778 262 offenbart ein Verfahren zur Reinigung von (RR,SS)-2-Dimethyl-aminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol und dessen Salzen aus Mischungen, die auch das (RS,SR)-Isomer enthalten, umfassend Umsetzung der obigen Mischung in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur unter sauren Bedingungen, selektive Ausfällung des gewünschten (RR,SS)-Isomeren als saures Aminsalz und Umkristallisieren des gereinigten Produktes.
  • EP-A-0 831 082 (veröffentlicht am 25. März 1998) offenbart ein Verfahren zur Reinigung von (RR,SS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol-hydrochlorid aus einem Gemisch, das die cis- und trans-Isomere enthält, wobei das Verfahren Kombinieren der Mischung mit einem elektrophilen Reagenz umfasst, wobei das Reagenz selektiv mit der Hydroxylgruppe des (RS,SR)-Tramadol reagiert, und den größten Teil des (RR,SS)-Tramadol intakt lässt, und Ausfällen des verbleibenden praktisch reinen (RR,SS)-Tramadol aus der Mischung.
  • Es wurde nun gefunden, dass (RR,SS)-2-(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol III als kristalliner Feststoff aus einem Lösungsmittel isoliert werden kann, das aus Wasser und einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel wie Aceton, DMF, Ethanol, Methanol, THF besteht. Die isolierung von (RR,SS)-2-(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol der Formel III als Feststoff ist insofern überraschend, als dasselbe Produkt als Flüssigkeit beschrieben wurde (Flick et al.; US 3652589 ) und es ist vorteilhaft, da es die Reinigung von dem anderen Isomeren erleichtert, da dieses ölig ist. Daher kann das feste Isomer selektiv vom (RS,SR)-2-(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol der Formel IV abgetrennt werden.
  • Die selektive Ausfällung entsprechend der Erfindung findet statt, indem Gemische von Wasser und wassermischbarem organischem Lösungsmittel in Verhältnissen im Bereich von jeweils 9 : 1 bis 1 : 9, bevorzugt etwa 1 : 1 verwendet werden.
  • Bevorzugte organische Lösungsmittel sind (C1-C3)Alkohole (Methanol, Ethanol, Isopropanol), Aceton, Methylethylketon, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Diglyme, Glykole, bevorzugt Methanol, Ethanol, Aceton und Tetrahydrofuran.
  • Die Kristallisations-Temperatur ist nicht kritisch, wird jedoch allgemein im Bereich von 10°C bis –40°C liegen.
  • Der Rohstoff wird erhalten durch Herstellung des 3-Bromoanisol-Grignard-Reagenz II und anschließende Kondensation mit 2-Dimethylaminomethylcyclohexanon I entsprechend dem in US 3652589 offenbarten Verfahren.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den folgenden Beispielen dargestellt.
  • Beispiel 1
  • Das ölige Gemisch, das die beiden Tramadol-Isomere (RR,SS)-2-(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol III und (RS,SR)-2-(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol IV (104 g) als Basen enthält, wird mit H2O (300 ml) und Ameisensäure bis zum vollständigen Lösen versetzt, gefolgt von Aceton (300 ml) und NaOH bis zu einem basischen pH, Die Lösung wird auf 0 bis 5°C gekühlt, Der Niederschlag wird abfiltriert und mit H2O gewaschen, Das feuchte Produkt wird in Toluol bei 60°C unter Verwendung von gasförmigem HCl in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt und ergibt 100 g mit einer HPLC-Diastereomerenreinheit > 99,8%.
  • Beispiel 2
  • Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, wobei Ethanol anstelle von Aceton verwendet wurde, und wobei 95 g des Produktes erhalten wurden.
  • Beispiel 3
  • Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, wobei THF anstelle von Aceton verwendet wurde und wobei 98 g des Produktes erhalten wurden.
  • Beispiel 4
  • Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, wobei Methanol anstelle von Aceton verwendet wurde und wobei 97 g des Produktes erhalten wurden.

Claims (3)

  1. Verfahren zur Reinigung von (RR,SS)-2-(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, das umfaßt: Selektives Ausfällen von (RR,SS)-2-(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol in Gegenwart von (RS,SR)-2-(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol aus einem Lösungsmittel, das aus Wasser und einem wassermischbaren, organischen Lösungsmittel besteht,
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das wassermischbare, organische Lösungsmittel ausgewählt wird aus: C1-C3-Alkoholen, Aceton, Methylethylketon, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Glykolen, Diglyme,
  3. (RR,SS)-2-(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol in fester Form,
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