DE2106620A1

DE2106620A1 - alpha (Aminoalkyl) 4 hydroxy 3 ureidobenzylalkohole, ihre Saureaddi tionssalze, Verfahren zu ihrer Herstel lung und Arzneipraparate

Info

Publication number: DE2106620A1
Application number: DE19712106620
Authority: DE
Inventors: Carl Haddon Heights N J Ross Stephen Torey Berwyn Pa Kaiser, (V St A )
Original assignee: Smith Klme & French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A )
Priority date: 1970-02-17
Filing date: 1971-02-12
Publication date: 1971-08-26
Also published as: DK129788B; NL169179B; IE34946B1; KE2565A; IL43774A0; IE34946L; PH10684A; CH554317A; ZA71417B; LU62598A1; DK129788C; DE2106620B2; FR2081517A1; DE2106620C3; FR2081517B1; BR7101084D0; MY7500241A; IL36077A; FI53701C; ES388339A1

Description

SMITH KLIITE & PREIiCH LABORATORIES,
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.

" A--(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-ureidobenzylalkohole, ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate "

Priorität: 17. Februar 1970, V.St.A., Nr. 12 151

Die Erfindung betrifft neue ^-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-ureidobenzylalkohole der allgemeinen Formel I

0 R₁₅

11 « -*

RIiKC-N KO-

OH Rp
j ι

CH-CH-IiHR₁

(D

in der R ein V/asserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Phenyl-, Dimethylaminoäthyl- oder Dimethylaminopropylgruppe, Ε_Ί einen verzweigten Al-

kylrest r;jit 3 bis 5 C-Atomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen im Cyeloalkylrest oder die Gruppe dex¹ allgemeinen Formel

-CH-CH,

-GC,'

109835/1703

Rg ein Y/asserstoffatom, eine Methyl- oder Ά thy 1 gruppe und f-;_v und Ε* V/asserstof fatone , Hydroxy- odor Methojrygrup^en und R₁- ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

In bevorzugten Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Ί-'-ormal I bedeuten R ein V/asserstoffatom oder eine Ke thy !gruppe, R^ eine Isopropyl-, tert.-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, 4-Hydrozyphenylisopropyl- oder 3,4-Bimethoxyphenylisopropylgruppe und Rp und Rn V/assers t off atome.

Die Verbindungen der Erfindung können als optische d, 1-Isomere

allgemeinen vorliegen. Ausserdem können die Verbindungen der/Formel I, in der Ep eine Methyl- oder Ätl^lgruppe ist, als Diastereoisomere vorliegen. Sie werden als Erythro- und Threo-Isomere bezeichnet, die in die d, 1-Isomeren gespalten werden können. Die Spaltung in die . optischen Isomeren wird zweekmässigerweise durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren wie Weinsäure, Campfer-10~sulfonsäure, o,o-Dibenzcylweinsäure, o,o-di { ρ-Tel uy l)-we insäure, Menthyl oxy essigsäure , Campfer- oder 2-Pyrrölidon-5-carbonsäure oder li-Acetyltryptophan, aus geeigneten lösungsmitteln durchgeführt. Die Erfindung umfasst sämtliche Isomeren und deren Gemische, sofern in den Ansprüchen keine anderen Abgaben gemacht werden.

Pharmako.logisch vertragIiehe Salze der Verbindungen der Erfindung leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pairoin™ säure, Bernsteinsäure, Bismethylensalieylsäure, Methansulfonsäure, Athandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Asparagin-

109835/1703 ™*

0ROINALv

säure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaoonsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Salzsäure, Bromv/asserstoffsäure, Schwe fei säure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel, insbesondere sind sie ß-Eezeptorstimulatoren mit verhältnismässig grösserer Aktivität auf die glatte Muskulatur des Atmungstraktes als auf den Herzmuskel. Die Verbindungen haben daher eine br onchiolytische Wirkung mit minimaler Wirkung auf den Herzmuskel., was durch übliche pharmakologische Prüfmethodeι «ζchgewiesen wurde.

Zur Prüfung der stimulierenden Wirkung auf die ß-Re"zeptoren wurden zwei Methoden angewandt:

(1) In-vitro-Prüfung an der isolierten Tracheaischraube_>von Meerschweinchen;

(2) In-vitrο-Prüfung am isolierten rechten Vorhof von Meerschweinchen.

Man registriert die Kontraktionskraft; vergl. Ehrhardt-Ruschig, Arzneimittel, Verlag Chemie, 1968, S. 148 bis 149.

Die Verbindungen der Erfindung zeigen selektive bromchiolytische Wirkungen, da sie in der Methode (1) bei einer Dosis aktiv s.'.nd, die niedriger ist, als die für die Methode (2) erforderliche Dosis. Dies hat ein positives Trennungsverhältnis zur Folge.

Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist der Qf-(tert.~"3utylaminomethyl)-4-hydrox3^r-3-ureidobenzylalkohol, der den spontanen Tonus der Meerschweinchen-Tracheaischraube bei einer ED^_n von

109835/1703

0,0052 /-/ml erschlafft, während er die Kontraktionskraft des rechten Vorhofes bei einer ED₂C von 0,168^-/ml erhöht. Diese Aktivitäten geben ein absolutes Trennungsverhältnis von 33, d.h. eine 66-fache Verbesserung im Vergleich zur entsprechenden Aktivität von d,l-Isoproterenol (Aludrin), bei dem das absolute Trennungsverhältnis unter den gleichen Versuchsbedingungen den Wert von 0,5 hat.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der O^-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-ureidobenz3rlalkohole der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Ulo.il (a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rc ein Wasserstoffatom ist, wie in folgendem Reaktionsschema gezeigt ist

2.' C₆H₅CH₂

2. Δ, -HCl

O=C=N-T^

0 .

CH₂R₂

RNH.

RNHC

Br

il

C-CH-R₂ Br

C₆H₅CH₂NHR₁

C-CH-M-R₁

CH₂C₆H₅

Pd-C

3H

' O

RNHCNH HO

OH R₀

I I²

CH-CH-NHR₁

109835/1703

in dem R, R-, und R₂ die obige Bedeutung haben, ein Aminobenzyloxyphenon mit Phosgen behandelt und unter Erwärmen zum Isocyanat umsetzt, das Isocyanat mit Ammoniak oder einem monosubstituierten Alkyl- oder Arylamin zum entsprechenden Ureidophenonderivat kondensiert, das Ureidophenonilerivat mit Brom oder Pyrrolidonhydrotribromid behandelt, das entstandene A'-Bromphenon mit II-Benzylamin kondensiert und aus dem erhaltenen (γ-Benzylaminophencn durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium-auf-Holzkohle, die

( Benzylgruppe(n) abspaltet,

(b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Y/asserstoffatom und Rj- ein Wasserst of fatom oder eine Methylgruppe ist, ein Aminobenzyloxyphencn der allgemeinen Formel·II

Re O

I 2 Il

HN -r^^i— CCH₉Ro

III c, £.

C₆H₅CH₂O-I^JJ t¹¹)

in der R₂ die obige Bedeutung hat, vorzugsweise in essigsaurer Lösung mit v/ässrigem Natriumcyanat umsetzt und mit dem erhaltenen UreLdophenonderivat die im obigen Schema angegebenen Reaktionen durchführt, oder

(c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel T, in der R mit Ausnahme von Wasserstoff die obige Bedeutung hat und R^ eine Methylgruppe ist," ein Aminobenzyloxyphenon der allgemeinen Formel III

109835/1703

CH, O

! J 11

HN--t^- Tr— CCH₂R₂

(HI)

in der R₂ die obige Bedeutung hat, mit Phosgen umsetzt, das entstandene Carbamylchloridderivat dann mit einem geeignet substituierten Amin kondensiert, und das entstandene Ν,Ν'-disubstituierte Ureidophenon nach dem obigen Reaktionsschema zum entsprechenden Benzylalkohol umsetzt oder das Aminobenzyloxyphenon mit einem geeignet substituierten Isocyanat zum 11,N'-disubstituierten Ureidophenon umsetzt und gegebenenfalls den nach (a), (b) oder (c) erhaltenen

durch Umsetzen <y-( Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-ureidobenzylalkohol/mit einer

Säure in das Salz überführt.
Die benzylierten Derivate der allgemeinen Formel IY,

0 Ης Ο Rp

»? I-⁷ H i^C

RNHC-H —r^TY- C-CH-F-R₁ '

CH₂C₆H₅ (IY)

in der R, R-^, R₂ und R₅ die obige Bedeutung haben, sind v/ertvolle Zwischenprodukte aur Herstellung der Produkte der Erfindung und stellen als solche einen Teil der Erfindung dar«

Die verfahrensgemäss eingesetzten Aralnobenayloxyphenone sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird ein 4-Hydroxyphenon mit Salpetersäure bei -20 bis -30 C nitriert, das entstandene 4-Hydroxy-3-nitrophenon mit Benzylchlorid in Gegenwart von Kaliumhydroxid

109835/1703

oder Kaliumcarbonat umgesetzt und das entstandene 4-Benzyloxy-3-nitrophenon unter Verwendung von Raney-Mckel und Hydrazinhydrat, Platinoxid und Wasserstoff oder Natriumsulfhydrat

in Dimethylformamid zum 3-Aniino-4-benzyloxy-

phenon reduziert. Die Aminogruppe v/ird nach bekannten Verfahren N-methyliert.

Die Verbindungen der Erfindung können als Arzneistoffe oral oder parenteral in üblichen Dosierungseinheiten, z.B. als Tabletten, Kapseln oder Injektionspräparate, zusammen mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen verabfolgt '..'erden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Erfindung oder deren Salze einem tierischen Organismus auf oralem Weg durch Tabletten oder Kapseln zugeführt, die eine ausreichende Menge des Wirkstoffs enthalten, um eine stimulierende Wirkung auf die ß-Rezeptoren zu erreichen. Jede Dosierungseinheit enthält etwa 3 bis'40 mg, vorzugsweise etwa 5 bis 20 mg Wirkstoff. Vorteilhafterweise werden 2 bis 4 Mal täglich gleich grosse Dosen verabfolgt, wobei die tägliche Dosierung etwa 6 bis 160 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 80 mg, beträgt.

Es können feste oder flüssige Trägerstoffe verwendet werden. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, terra alba, Saccharose, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat oder Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl oder V/asser. Ebenso können die Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel bekannte, die Wirkstoffabgabe verzögernde Mittel enthalten, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, und zwar allein oder zusammen mit einem Wachs.

109835/1703

Eine grosse Anzahl von Verabreichungsformen kann verwendet werden. Bei Verwendung eines festen Trägerstoffes kann das Präparat tablettiert oder als Pulver oder Kügelchen in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden. Ferner können Pastillen ner^esuellt werden. Die Menge des festen Trägerstoffes kann sehr verschieden sein, vorzugsv/eise liegt sie bei etwa 25 mg bis 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Arzneimittel in die Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einoi sterilen, injizi'erbaren Lösung oder einer wässrigen oder nicht wässrigen flüssigen Suspension gebracht werden.

Besonders- bevorzugt ist die Verwendung des Wirkstoffes in einem Aerosol-Verteiler-System mit Freon (Fluorkohlenwasserstoff) oder einem anderen inerten Treibmittel in einem Aerosol-Behälter. Ein solches Aerosolsystem liefert Dosen von etwa 100 bis 65O^ , die je nach Bedarf a,uf ein oder zwei Mal verabreicht werden.'

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 40 g (0,41 Mol) Phosgen in 150 ml Toluol wird unter Rühren langsam mit einem Gemisch aus 25,2 g (0,105 Mol) 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon und 220 ml Toluol versetzt, wobei die Temperatur mit Hilfe eines Kühlbacles auf 25°C gehalten wird. Das Gemisch wird dann 50 Hinuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird Stickstoff eingeleitet,und das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft.. Es hinterbleibt kristallines Isocyanat vom F. 105 bis 106°C.

109835/1703

Eine Lösung von 28,0 g des erhaltenen Isocyanats in 500 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren mit Ammoniak gesättigt, liach 1 Stunde lässt man das Genisch abkühlen. Hierbei kristallisiert 4-Benzyloxy-3-ureidoacetophenon vom P. 184 bis 186 G aus.

Eine Lösung von 5,7 g (0»02 Hol) 4-Benzyloxy-3-ureidoacetophenon in 100 ml Chloroform wird, unter Kühren mit 3,2 g (0,02 Mol) Brom

Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch v/ird 45 Minuten bei / gerührt und die Lösung wird bei 25 bis 30 C unter vermindertem Druck eingedampft; Das dabei erhaltene amorphe 4-Benzyloxy-«-brom-3-ureidoacetophenon-hydrobromid wia.d in 80 ml Acetonitril gelöst und mit 9,8 g (G,06 Hol) li-Benzyl-N-tert.-butylaniin versetzt. Das Gemisch wird gerührt, 1 1/2 Stünden unter Rückfluss gekocht und dann in einem Eisbad auf 0 C gekühlt. Das dabei ausgefallene kristalline N-Benzyl-N-tert.-butylamin-hydrobromid wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Das halbkristalline Produkt wird nach Verdünnen des Gemisches mit einem grossen Ä'therüberschuss abfiltriert. ITach Behandlung des Produktes mit 60 ml kaltem Äthanol erhält man das 4-Bfinzyloxy-c(-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-3-ureidoacetophenon-hydroehlorid vom F. 220 bis 221°G (Zersetzung).

Eine Lösung von 10,5 g (0,0218 Mol) 4-Benzyloxy-oc-(N-bensyl-K-tert.-butylamino)-3-ureidoacetophenon-hydrochlorid in 65 ml Methanol und .25 ml Wasser wird zu einer Suspension von 1,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Holzkohle in 10 ml Wasser gegeben.

Das Gemisch v/ird in einer Hydrierapparatur bei einem anfänglichen

2 Raumtemperatur

Wasserstoffdruck von 4,2 kg/cm bei / hydriert, Wach 4 Stunden sind 80 $ des theoretischen Volumens εη Wasserstoff aufge-

—— - 1tr9tf3 5 / 1 7 0 3

nomcien. Danach v/ird das Gemisch filtriert, rait v/eiteren 1,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Holzkohle vorsetzt und v/eitere 3 Stunden unter den obigen Bedingungen in der Hydrierapparatur hydriert. Anschliessend v/ird das Geniach filtriert und das FiI-trat unter vermindertem Brück eingedampft. Der Rückstand v/Jrd 2 mal mit Toluol extrahiert und aus Äther/Äthanol kristallisiert. Man erhält das c<-( tert.-ButylariinoniethylJ^-hydroxy^-ureidobenzylalk-ohol-hydrochlorid vom P. 214 biß 215°C.

In eine Lösung von 2,4 g (0,008 Mol) Isocyanat aus Beispiel 1 in 35 ml wasserfreiem Benzol v/ird 1 Stunde gasförmiges Methylamin eingeleitet. Man lässt das Reaktionsgemiseh abkühlen und erhält 4-Benzyloxy-3-(l?'-methylureido)-acetophenon vom P. 165 bis 167°C.

Eine Suspension von 1,5 g (0,005 Mol) des erhaltenen Ureidoacetophenons und 0,02 g Bensoylperoxid in 20 ml Chloroform wird mit 0,84 g (5 ?° Überschuss) Brom in 2 ml Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch v/ird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck bei 40 bis 50⁰C eingedampft. "Has Gemisch v/ird mit Äthanol digeriert und man erhält 4-Benayloxy-o(-brom-3-(K'-methylureido)-aeecophenon vom F. 182 bis 184°C.

Ein Gemisch aus 1,8 g (0,005 Mol) des erhaltenen 4-BCnZi^1-I OXy-Ofbrom-3-(li^f-methylureidü)-acetophenons, 1,5 g (0,01 Mol) N-Benayl- isopropylamin und 20 ml Acetonitril wird 1 Stunde bei 40 bis 50 C gerührt, dann gekühlt und mit 20 ml Äther verdünnt* Man filtriert das entstandene K-Benzylisopropylamin-hydrobromid ab. Bei

vorsichtigem Ansäuern des Filtrates erhält man einen lockeren Peststoff. Dieser wird abfiltriert, in einen Geraisch aus 80 ml Äthanol und 20 ml Wasser gelöst und mit 1 g Palladium-auf-Holzkohle versetzt. Dan Gemisch wird in einer Hydrierapparatur bei

pRaumtemperatur

einem anfänglichen V/asserstoffdruck von A,2 kg/cm bei / hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach etwa 45 Minuten beendet. Danach wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol/Äther erhält man das 4~Hydroxy-tf-(isopropylaminoraethyl)~ 3-(N'-methylureido)-benzylalkohol~hydrochlorid, j J

In ähnlicher V/eise werden durch Umsetzung von n-Butylamin mit dem Isocyanat nach Durchführung der in obigem Schema angeführten Reaktionen die entsprechenden N'-n-Eutylureido-Derivate und der 3-(lI^l-n-Butylureido)-4-hydroxy-ft-(isopropylaminomethyl)-benzylalkohol erhalten.

Durch Umsetzung von Isopropylamin mit dem Isocyanat und nach Durchführung der obigen Reaktionen wird der 4-Hydroxy~<y-(isopropylaminomethyl)-3-(N'-isopropylureido)-ben2;y!alkohol erhal- ^ ten.

Beispiel 3_

Gemäss Beispiel 1 wird 4-Benzyloxy-o'-brom-3-ureidoacetophenon~ hydrobromid mit li-Benzylcyclopentylamin zu 4-BeHZyIoXy-O^-(N-benzylcyclopentylamino)-3-ureidoacetophenon-hydrochlorid umgesetzt. Auf ähnliche Weise erhält man durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Holzkohle den o(-(Cyclopentylaminomethyl)-4-hydroxy-3-ureidobenzyialkohol.

109835/1703

BAD ORIGINAL

Durch Umsetzung von 4-Benzyloxy-cv-brom-3-ureidoacetophenon mit N—Benzyl~3,4-dimethoxyphenylisopropylamin und anschliessenäe .Hydrierung wird der Cf-/2-(3,4-Diniethoxyphenyl)-l-methyläthylaminomethyl/-4~hydroxy-3-ureidcbenzyl-alkohol erhalten.

In ähnlicher V/eise wird bei Verwendung von H-Benzylcyclopropylmethylamin nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren der ci-(Cyclopropylmethylaminomethyl)-4-hydroxy-3~ureidobenzylalkohol erhalten,

Beispiel 4

Gemäss Beispiel 2 wird 4-Benzyloxy-(*-brGm-3-(N'-methylureido )-acetophenon mit Ii-Benzylphenylisoprop3^rlamin zum 4-Benzyloxy-°i'-(L^T-ben2ylphen3^rlisopropylamino)-3-(li^f-methylureido)-acetophenon umgesetzt, welches dann zum 4-Hydroxy~2-(li'-methylureido)-«- (2-phenyl-l-methylaminoiaethyl)-benzylallcohol hydriert wird.

In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung von 4-Benzyloxy- tf-bromaeetophenon mit K-Benzyl-3,4-dibcmzyloxyphenylisopropylaniin den Of-/2-( 3,4-Dihydroxyphenyl )-l-methyläthylaminomethyl/-4-hydroxy-3-(H¹-methylureido5-benzy!alkohol.

Durch Umsetzung von 4-Benzyloxy-oi-brom-3-ureidoacetophenon mit N-Benzyl-4-benzyloxyphenylisopropylamin urd anschliessende lcatplytiscne Hydrierung erhält man den ßf"-/2-(4~i^:iydroxyphenyl)-l-methyläthylaminomethyl_:7-4-hydroxy-3-ureidoDenzylalkohol.

Beispiel 5

Geinäss Beispiel 1 wird das aus 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon hergestellte Isocyanat mit Anilin zum 4-B3nsyloxy-3-(N^f~phenylureido)-acetophenon umgesetzt und anschliessend zum 4-Benzyl-

109835/1703

oxy-öi-brcm-p-CN'-phenylureidoj-acetophenon broiniert. Dieses v/ird mit K-Benzyl-H-tert.-butylaniin unter Bückfluss gekocht und man erhäl t 4-Benzy1oxy- tf- (li-b enzy 1 -J¹I-1 er t. -but y lam in ο)-3- (K' -ph enylureido)-acetophenon. Nach katalytischer Hydrierung wird der ci~(tert.-Butylaininornethyl)-4-hydroxy-3-(H'-phenylureiclo)~benzylalkohol erhalten.

In ähnlicher V/eise erhält man durch Umsetzung αε-s Isocyanate mit Dimethylarninopropylamin 4-Benzyloxy-3-(N·-dinethylaminopro-. pylureido)-acetophenon, welches nach dem vorstehenden Verfahren zum oi-(tert.-Butylarninomethyl)-3-(N^l-dimet?iyli ~r' npropylureido )-4-hydroxybenzylalkohol umgesetzt wird.

Bei Verwendung von Dimethylaminoäthylamin erhält man nach dem vorstehenden Verfahren den entsprechenden of-(tert.-Butylaminomethyl)-3-(li^!-dimefchylaminoäthylureido)~4-hydroxybenzylalkohol.

BeisOiel 6

Eine Lösung von 40 g Phosgen in 150 ml Toluol v/ird bei 25' C mit 28,1 g 3-Amino-4-benzyloxybutyrophenon in 250 ml Toluol behan- jf delt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach. Eindampfen unter vermindertem Druck v/erden 31.2 g Isocyanat erhalten. Dieses wird in 500 ml wasserfreiem Benzol gelöst,und die Lösung wird mit Ammoniak gesättigt. Dabei erhält man 4-Bensyloxy-3-ureidobutyrophenon₅

Eine Lösung von 6,4 g des erhaltenen 3-Ureidobutyrophenons in 125 ml Chloroform wird unter Rühren mit 3,2 g Brom versetzt.

Raumtemperatur Das Reaktionsgemisch v/ird weitere 45 Minuten bei / #3rührt und dann bei 25 bis 30 C unter vermindertem Druck eingedampft.

109835/1703

Das so erhaltene 4-Benzyloxy-iy-brcra-3-ureidobut;/rophenon--hydro~ bromid wird, in 100 nil Acetonitril gelöst und mit 9,8 g li-Benzylii-tört.-butylarain versetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert ,und nan erhält das 4-ßenzyloxyö(-(lJ-benzyl-N-tert.-butylamino)-3-ureidobutyrophenon-hydrochlorid.

Eine Lösung von ,11,7 g des erhaltenen Hydrochlorids in 75 ml Methanol und 25 ml Vfesser v/ird zu einer Suspension von 1,5g lOpro-

^entigem Palladium-auf-Holzkohle in 10 ml V/asser gegeben. Das GeRaumtemperatur

misch wird bei / in einer Hydrierapparatur zum #~(l-tert,-But3^rlaminopropyl)-4-hydroxy-3~ureidobenzylallfohol-hydrochlorid hydriert.

In ähnlicher V/eise wird durch Urnsetzung von ]5-Araino-4-be.nzyloxypropiophenon mit Phosgen und anschliessende Umsetzung nach dem vorstehenden Verfahren das of-(l-tert.-Butylaininoäthyl)-4-hydrcxy-3-ureidobenzylalkohol-hydrochlorid erhalten.

Beispiel 7

Eine Lösung von 23,4 g (0,0785 Mol) 4-Bensyloxy-3~(H'-methylureido )-acetophenon, das gemäss Beispiel 2 hergestellt wurde, und 6,7 g (0,0785 Mol) 2-Pyrrolidon in 785 ml wasserfreiem Tetrahy-

Raumtemperatur
drofuran vird bei / gerührt und tropfenweise mit einer Lösung

von 39 g (0,0785 Mol) Pyrrolidonhydrotribroroid in 785 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die entstandene Lösung wird 20 Raumtemperatur

Stunden bei / gerührt, filtriert und das Piltrat bei 5O°C unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt 4-Benzyloxy-o£-brom-3-{N^f-mefchylureido)-aeetophenon (identisch dem nach

109835/1703

— J. ρ —

Beispiel 2 hergestellten Produkt) vom F. 178,5 Ms 181,5⁰C.

Ein Geraisch aus 7,56 g (0,02 Hol) des erhaltenen Bromacetophenons und 6,52 g (0,04 Hol) H-Benzyl-tert.-butylarain und 120 ml Acetonitril wird gerührt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch v/ird mit 120 ml Äther verdünnt, filtriert,und das Piltrat wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Man erhält 4-Benzyloxy-C^-(li-benzyl-N-tert.-butylamino)-3—(II'-methylureido)-acetophencn. Dieses Produkt wird in 70 ml Äthanol und 30 ml Wasser gelöst und mit 0,5 g Palladium-auf-

2 Raumtemperatur -

Holzkohle bei 4,2 kg/cm Wasserstoffdruck und uti /zum oHt Butylaminomethyl)-4-hydroxy-3-(li'-methylureido)-benzylalkoholhydrochlorid vom P. 185 bis 187°C hydriert.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 20 g (0,083 Mol) 3-Amino-4-benz3^loxyace1iophenon und 230 ml Ameisensäureäthylester wird gerührt und 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die entstandene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Hethylenchlorid gelöst und mit verdünnter Säure gewaschen. Die getrocknete organische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das entsprechende N-Forniylderivat vom F. 119,5 bis 122,5°C.

Eine gerührte Lösung von 13,5 g (0,05 Mol) 4-Bensyloxy-3-forraamidoacetophenon in 60 ml Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoffatmosphäre mit 2,1 g (0,05 Mol) 57prozentigem,in Mineralöl suspendiertem riatriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 15 Hinuten gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 8,0 g (0,055 Mol) Methyl^odid in 20 ml DimethylsuIf-

109835/1703

oxid versetzt. Das entstandene Gemisch v/ird etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur
/ gerührt und dann 30 Minuten auf 55 bis 60 C erwärmt. Die

klare Lösung v/ird in ein grosses Volumen Eiswasser gegossen, mit Essigsäureäthylester extrahiert,und der getrocknete Extrakt wird eingedampft. Es hinterbleibt 4-Benzyloxy-3-(N-methylformamido)-acetophenon vom P. 75 bis 78

C.

Eine Lösung von 10,0 g (0,18 Mol) Kaliumhydroxid in 15 ml V/asser wird mit einer Lösung von 12,5 g (0,044 Mol) 4-Bonzyloxy-:5-(N-methylformamido)-acetophenon in 100 ml Äthanol versetzt. Das entstandene Gemisch wird 90 Minuten unter Rückfluss gekocht, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit V/asser verdünnt. Dieses Gemisch v/ird mit Äther extrahiert und der wasserfreie Extrakt eingedampft. Es hinterblejbt 4-Eenzyloxy-3-rnethylaminoacetophenon vom F. 66 bis 67 C. Das gleiche Produkt v/ird durch 30minütiges Rückflusskochen in 5prczentiger SaIζsaure in 5Oprοζent!gem wässrigem Äthanol erhalten.

Eine Lösung von 40,8 g (0,16 Mol) 4-Benzy3 oxy-3-nethylaminoacetophenon in 480 ml Essigsäure und l60 ml V/asser v/ird bei 40 C gerührt und ein Brei von 23,5 g 90proze;itigem Natriumcyanat (21,2 g, 0,32 Mol) in 160 ml Y/asser wird portionsweise zubegeben. Die entstandene Lösung wird 1 Stunde bei AO⁰O gerührt, mit l600 ml Wasser verdünnt und mit Methylenohlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4-Benzylexy-3-(N-ffiethylureido)-aeetophenon vom F. 143 bis 146 C bzw. das entsprechende Hydroehlorid vom F, 141 bis 144⁰C.

109835/1703

Eino Lösung yon 2,98 g (0,01 Mol) 4-Benzyloxy-3~(lv~raethylureido)-acetophenon in 25 ml Chloroform v/ird mit ätherischer Salzsäure angesäuert, dann wird ein Stickstoffstrom zur Entfernung des Äthers eingeleitet. Diese Lösung wird gerührt und· auf einmal mit einer Lösung von 1,6 g (0,01 Mol) Brom in 5 ml Chloroform versetzt. Zur Entfernung von Bromwasserstoff wird Stickstoff in die Lösung eingeleitet. Dann v/ird mit Wasser/Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die getrocknete Lösung v/ird eingedampft. Man erhält <y-BrOm-4-benzyloxy-3-(ii-me thy lure ido )-acetophenon vom j P. 141 bis 142⁰C (Zersetzung).

Eine Suspension *ron 2,5 g (0,0067Mol) des erhaltenen Bromacetophenons in 20 ml Acetonitril v/ird mit 2,2 g (0,0134 Mol) H-Bensyl-N-tert.-butylamin versetzt. Die Lösung wird 1 1/2 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit Äther versetzt und das Gemisch anschliessend filtriert. Das Piltrat wird mit V/asser verdünnt und die abgetrennte ätherische Phase mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die freie Base 4-Benzyloxy-0f'-(N~benzyl-IT-tert.-butylamino)-3- | (N-methylureido)-acetophencn, dessen Nitrat einen P. von 163 bis 164 C (Zersetzung) aufweist.

Eine Lösung des erhaltenen Acetophenone in Äthanol wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert und das dabei entstandene Produkt wird abfiltriert und in Äthanol gelöst. Ein Gemisch aus dieser Lösung und lüprozentigem Palladium-auf-Holzkohle wird in einer HvdrierappnmtMr bei einem anfänglichen V/ärgerst off druck

2 Raumtemperatur
von 4,2 kg/cm bei / hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat eingedampft. Es hinterbleibt das oi-(tert.-Butylamino-

109835/1703

methyl )-4-hydroxy-3-( !!-methylureido ^benzylalkohol-hydrochlorid als festes amorphes Produkt.

Beist>ie3 9

Eine Lösung von 12,0 g (0,0446 Hol) 5-Ämino-4-benzylo;?:ybutyrophenon in 25 ml V/asser und 125 ml Essigsäure v/ird bei 40⁰C mit einem Brei von 5,88 g (0,0905 Mol) liatriuraeyanat in Wasser versetzt« Das entstandene Gemisch v/ird 1 Stunde gerührt und filtriert. Man erhält festes 4-Benzylo>:y-3-ureidobutyrophenon vom F. 164 bis 165°C.

Eine Lösung von 12,2 g (0,0391 Mol) des entstandenen Butyrophenons und 3,33 g (0,0391 Mol) 2-Pyrrolidon in 250 ml Tetrahydro-

Raumtemperatur
furan v/ird bei / tropfenweise mit einer Lösung von 19,8 g (0,0391 Mol) PyrrolidonhydrotribroKiid in etwa 250 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Reaktionsgemisch, v/jrd 40 Stunden im Dunkeln gerührt. Nach dem Filtrieren v/ird das FiItrat des Reaktionsgemisches eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und diese Lösung mit wässrigem Katriumthiosuifat unü dann mit V/asser gewaschen. Die getrocknete Lösung wird eingedampft. Man erhält 4-Benzyloxy-oC-brom-3-ureidobutyrophenon vom i¹, 170 bis 172°C.

Ein Brei von 10,0 g (0,0255 Mol) des erhaltenen Bromketons in 300 ml Acetonitril wird mit einem Überschuss fJ-Benzyl-N-isopropylamin versetzt,und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das gekühlte Reaktionsgemisch v/ird filtriert, und das FiItrat mit ätherischer Salzsäure- angesäuert. Das entstandene Hydrochlorid wird in 70 ml Methanol und 30 ml V/asser gelöst und in einer Hydrierapparatur mit lüprozentigern Palladium-auf-

Raumtemperatur ->
Holzkohle bei / und 4,2 kg/cm'" hydriert. Der Katalysator wird *■*"" — 109835/1703

abfiltriert ,und das Piltrat v/ird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das ^-liydrüxy-tf-Cl-isoxircpvlaminopropyl)-5-ureidobenzylalkohol-hydrochlorid vom P, 224°C.

Beispiel 10 Ein Geraisch aus 25,5 g (0,1 Hol) ^Benzyloxy-'i-methylaminoacetophenon_f das gemäss Beispiel 8 hergestellt wurde, 5,7 g Hethy1-

Raumtemperatür isocyanai; und 100 ml Toluol wird ? Stunden bei / gerührt. Hach den Filtrieren des Reaktionsgernisches v/ird das Piltrat eingedampft. Han erhält 4-Benzyloxy-3-(K,n'-dinethylureido)-acetophenon.

Durch Umsetzung des erhaltenen Äcetapheiions gernäss Beispiel 8 erhält man das #-:?romderivat, das dann rait i;-Benzyl-K-tert.-butylamin behandelt wird, ilach anschliessender Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Holzkohle erhält man das (^-(tert*-* Butylaninoniethyl)-3-(H,K'-d!methylureido)-4-hydroxybenzylalkohol-hj'di^ochlorid.

Beispiel 11 Be81and teiIe

ö(-*( ter t. -3u ty laai r. one thy 1) -4-hydr oxy-3-ureidobenzylalkohol - hydrochlorid

Lactose Stärke Magne siums tearat

* Entsprechend 5 rng freier Base

Ein Granulat der obigen Zusammensetzung wird mit Stempeln von etwa 0,7 mm Durchmesser zu Tabletten verpreßt.

	Tablette
5	,68 *
107
7
0	»7

109835/1703

Beispiel 12 Bestandteile mg/Dosis

' ßi~(tert»-Butylaminomethyl)~4-liydroxy-3~ · 0,125

ureidobenzylalkohol-hydrochlorid

Äthanol 17

Treibmittel (20 # Preon 12/8 OJÄ Freon 114) 33

Die obigen Bestandteile ergeben in einem Aerosol-Verteiler-System mit einem Dosierventil die angegebenen Mengen pro Dosis.

109835/1703

Claims

Patentansprüche

1. c(-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-ureidobenzylalkohole der allgemeinen Formel 1

O R_R OH R₉

Il I -> I I ^C

RNHC-H-r^ft— CH-CH-IIHR₁ HC.

in der R ein V/asserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Phenyl-, Dimethylaminoäthylcaer Dirnethylaminopropylgruppe, R-, einen verzweigten

Alkylrest mit 3 Ms 5 C-Atomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethy 1 gruppe mit 3 bis ß C-Atoinen im Cycloalkylrest oder die Gruppe der allgemeinen Formel

-CH-CH

R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R₃ und f R, Wasserstoffatome, Hydroxy- oder Methoxygruppen und R_c ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssa]ze,

2» Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Hc ein Wasserstoffatom ist.

3, Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R ein V/asserstof fatom ist.

109835/1703

Smith Kline & French Laboratories ^'m°s***~i*izczviAHH

u.Z.: P 849C (Kaiser-]io3O Oese M OatemamWALTS

• Minch.n 25, Cl·*··»*. » *J> «, -t JSΛ V^ - 22 - Telefon: 345047

4·. Verbindungc-n nach Anspruch 3, dadurch ^c-kenr.zoichnet, das.; Ro ein V/asserstoffatom ist,

ü . Qf-( tert,-Butylaniinomethyl )-4-hydroxy - 3 -ureidobenzylaJ. l:nhoi.

6 , of- (Cyclopentylaminorcethyl )-4-hydroxy-3-urei.i obonzylalkoh öl.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe und Rp und R^ V/asserstoffatome sind,

8» 4-Hydroxy-of-(isopropylaininoinethyl )-3-(K'-methylureido)-benzylalkohol,

9, Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass R₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe ist,

10, tf-(l-tert.-Butylaminöpropyl)-4-hydroxy-3-ureidobenzylalkohol,

11, c{-(l-tert.-Butylaminoäthyl)-4~ßydroxy-3-ui'eidobenzyla3.kohol,

12, Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe ist.

13, c(-(tert.-Butylaminomethyl )-4-hydroxy-3-( H'-methylureido )-benzylalkohol«

14, C^-(tert#-Butylaminomethyl)-4-hydroxy-3-(Nr!nethylureido)-benzylalkohol.

109835/1703 —

8AOOR)QfNAL

15. Verbindungen der allgemeinen Formel IV

O Rc O R₉

ti 12 Ii ι ^

RIIHC-Ii —f^T~ C-CIi-K-R₁ C₆H₅CH₂O-I^JJ CH₂C₆H₅ (IV)

in der R ein Wasserstoffatom, einen unverzveigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Phenyl-, Dimethylaminoäthyl- oder Dimethylaminopropylgruppe, R-, einen verzv/eigten Alkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl- i methylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen im Cycloalky¹rrst oder die Gruppe der allgemeinen Formel

-CH-CH₉ -J/

I *-

R₂ ein Wasserst off atom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R-, und R^ V/assers-toff atome, Hydroxy- oder Me th oxy gruppen und R₁- ein V/asserstoffatora oder eine Hethylgruppe bed<Duten.

16. Verfahren zur Herstellung der o(-(^^fniri.oa31cyl)-4-hydroxy-3-ureidobenzylalkahole nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemsinen Formel I, in der Rj- ein Viasserstoff atom ist, wie in folgendem Reaktionsschenia gezeigt ist

10 9835/1703

C₆H₅CH₂

2. Δ, »HCl

O=C=M

C₆H₅CH₂O

C₆H₅CII₂ O

I!

RNHCNH-C₆H₅CH₂O

CCHnKn

RNHCNH-

Br

2\ C₆H₅CH₂

O R₀

I! i²

C-CH-N-R₁

CH₂C₆H₅

Pd-C,

3H

Il

C-CH-R,

1 * Br

' O

RNIICNB HO

OH R₀

1 I² CH-CH-NHR,

in dem R, R-, und Rp die obige Bedeutung haben, ein Aminobenzyloxyphenon mit Phosgen behandelt und unter Erwärmen zum Isocyanat umsetzt, das Isocyanat mit Ammoniak oder einem monosubstituierten Alkyl- oder Arylaniiii zum entsprechenden üreidophenonderivat kondensiert, das Ureidophenonderivat mit Brom oder Pyrrolidonhydrotribromid behandelt, das entstandene tf-Bromphenon mit N-Benzylamin kondensiert und aus dem erhaltenen {K-Benzylaminophenon duich katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium-auf-Holzkohle, die Benzylgruppe(n) abspaltet,

(b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und R_c ein V/asserstoffatom oder

eine Methylgruppe ist, ein Aminobenzyloxyphenon der allgemeinen Formel II

109835/1703

ORKStNAL

R₅ O

HH -γί^γ- CCH₂R₂

(H)

in der R₂ die obige Bedeutung hat, vorzugsweise in essigsaurer Lösung mit wässrigem Natriumeyanat umsetzt und mit dem erhaltenen Ureidophenor..derivat die im obigen Schema angegebenen Reaktionen durchführt, oder

(c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R mit Ausnahme von Wasserstoff die obige Bedeutung hat und Rj- eine Methylgruppe ist, ein Aminobenzyloxyphenon der allgemeinen Formel III'

CH, 0
ι -> tf

CCH₂R₂

(in)

in der R₂ die obige Bedeutung hat, mit Phosgen umsetzt, das entstandene Carbamylchloridderivat dann mit einem geeignet substituierten Ainin kondensiert, und das entstandene N,N'-disubstituierte Ureidophenon nach dem obigen Reakticnsschema zum entsprechenden Benzylalkohol umsetzt oder das Aminobenzyloxyphenon mit einem geeignet substituierton Isoeyanat zum Ν,ΪΤ'-diäubstituierten Ureidophenon umsetzt und gegebenenfalls-den nach (a), (b) oder (c) erhaltenen Qf-(Ami-

durch Umsetzen noalkyl)-4-hydroxy-3-ureidobenzylalkohol/mit einer Säure in

das Salz überführt.

109835/1703

17. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1, und gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

109835/1703