ES2322086T3 - Un proceso para la purificacion de gabapentina. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para aislar gabapentina pura a partir de una solución o una suspensión de gabapentina, que comprende: (a) proveer una solución o suspensión acuosa de gabapentina esencialmente pura, (b) concentrar la solución o suspensión de gabapentina hasta obtener una suspensión, y (c) aislar la gabapentina pura de la suspensión, caracterizado porque se añade una solución diluida o concentrada de ácido clorhídrico en una cantidad, expresada como ácido clorhídrico, que varía de 3 g a 20 g por 1000 g de gabapentina antes, durante o después de la concentración de la solución o suspensión de gabapentina de la etapa (a).
Description
Un proceso para la purificación de
gabapentina.
La presente invención se refiere a un proceso
para la purificación de gabapentina.
La gabapentina, o sea, ácido
1-aminometil-1-ciclohexanacético
de la fórmula
es un fármaco ampliamente usado en
terapia.
El fármaco fue descrito por primera vez en el
documento US 4.024.175 y, después de ello, se describieron numerosos
procesos para su preparación en la literatura de patentes.
El problema principal de los procesos conocidos
para la preparación de gabapentina es la pureza del compuesto, en
particular, la necesidad de evitar la presencia de un subproducto, a
saber,
2-aza-espiro[4.5]decan-2-ona
de la fórmula
también llamada lactama de
gabapentina, en vistas de su
toxicidad.
De hecho, de acuerdo con la U.S. Pharmacopoeia,
la cantidad de lactama de gabapentina en el ingrediente activo
gabapentina debe ser inferior al 0,05%.
Otro importante requerimiento de pureza para la
gabapentina es el contenido de cloruro que no debe ser superior al
0,01% (es decir, no más de 100 ppm).
Para una referencia casi exhaustiva a los
procesos conocidos para la preparación de gabapentina, ver los
siguientes documentos de patente: US 4.024.175; WO 00/58268; WO
02/034709; EP 1 475 366; US 4.152.326; US 4.960.931; US 5.068.413;
US 5.132.451; US 6.054.482; WO 99/14184; WO 99/18063; WO 03/031391;
US 4.956.473; US 5.095.148; WO 98/28255; WO 00/64857; WO
00/39074; WO 02/044123; WO 2004/031126; WO 02/074727; US
6.521.788; US 6.518.456; WO 03/062185; WO 03/070683; WO 2004/101489;
WO 03/089403; WO 2004/046084; WO 2004/046085; WO 2004/046108; US
2004/0176639; EP 1 468 985; WO 2004/093779; WO 2004/093780 y
cualquiera de sus contrapartes.
Tal como puede observarse de la literatura del
arte previo enumerada con anterioridad, en la mayoría de los
procesos para la preparación de gabapentina, una sal de gabapentina,
en general el clorhidrato de gabapentina, es el último intermedio de
la síntesis. Esta sal, en la mayoría de los casos, se somete a
tratamiento de intercambio iónico o a neutralización con una base o
ácido apropiados para la conversión en gabapentina.
De acuerdo con otros procesos, la gabapentina se
obtiene directamente de un precursor por reducción, hidrólisis o
reacciones similares.
La gabapentina finalmente se aísla en una forma
cristalina sólida de una solución o suspensión de gabapentina pura.
En especial, cuando se usa una resina de intercambio iónico, se
requiere la elaboración de una solución acuosa de gabapentina pura
para aislar la gabapentina en forma cristalina sólida.
Sin embargo, en la mayoría de los procesos
conocidos, esta elaboración comprende una larga evaporación de agua
a presión reducida y calentamiento moderado
(25-45ºC).
Incluso en estas condiciones moderadas, el
calentamiento prolongado de una solución de gabapentina da como
resultado, inevitablemente, la formación de la lactama no deseada
con la consecuente disminución de los rendimientos generales y la
necesidad de una purificación adicional de gabapentina sólida para
mantener el contenido de lactama por debajo del límite requerido del
0,05%.
Ahora hallamos que la formación de lactama
durante la elaboración usual de soluciones de gabapentina puede ser
marcadamente inferior al añadir ácido clorhídrico.
En consecuencia, es objeto de la presente
invención un proceso para aislar gabapentina pura de una solución o
suspensión acuosa de gabapentina, que comprende:
- (a)
- proveer una solución o suspensión acuosa de gabapentina,
- (b)
- concentrar la solución o suspensión de gabapentina hasta obtener una suspensión y
- (c)
- aislar la gabapentina pura de la suspensión,
caracterizado porque se añade una
solución diluida o concentrada de ácido clorhídrico en una cantidad,
expresada como ácido clorhídrico, que varía de 3 g a 20 g por 1000 g
de gabapentina antes, durante o después de la concentración de la
solución o suspensión de gabapentina de la etapa
(a).
La gabapentina obtenida con el procedo objeto de
la presente invención es gabapentina estable pura con un contenido
de lactama inferior al 0,05% y un contenido de cloruro no superior
al 0,01% (100 ppm), de acuerdo con los requerimientos de la
Pharmacopoeia.
En una forma de realización preferida, el
proceso de la presente invención es particularmente apropiado para
la preparación de gabapentina estable pura que contiene más de 20
ppm de cloruro a partir de ácido clorhídrico.
En otra forma de realización preferida, el
proceso objeto de la presente invención es particularmente apropiado
para la preparación de gabapentina estable pura que contiene más de
20 ppm de cloruro a partir de ácido clorhídrico, partiendo de una
solución de gabapentina con contenido de una sal alcalina de ácido
carboxílico.
La solución o suspensión acuosa de la etapa (a)
de acuerdo con la presente invención es una solución de gabapentina
esencialmente pura en una mezcla de disolventes que contiene agua,
con preferencia una solución de gabapentina en agua.
Cuando la solución o suspensión acuosa de la
etapa (a) del presente proceso contiene uno o varios disolventes
adicionales, el disolvente o disolventes adicionales son usualmente
un disolvente orgánico miscible con agua, con preferencia un
disolvente alcohólico o una mezcla de disolventes alcohólicos.
Los disolventes alcohólicos preferidos son
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol,
isobutanol, sec-butanol, t-butanol y una mezcla de
ellos.
El metanol, etanol, isopropanol y su mezcla son
los más preferidos, gozando también de mayor preferencia una mezcla
de metanol e isopropanol.
La solución acuosa de la etapa (a) también puede
contener alguna cantidad de una base en función del proceso para la
preparación de gabapentina de donde proviene. Usualmente, la base
puede ser amoníaco o una amina, en especial una amina secundaria o
terciaria, o una sal alcalina de ácido carboxílico. En este caso, la
cantidad de ácido clorhídrico por añadir de acuerdo con el proceso
objeto de la presente invención será mayor debido al efecto
neutralizante de la base.
Más aún, según el proceso de síntesis usado para
la preparación de gabapentina, la solución o suspensión acuosa de la
etapa (a) del presente proceso puede contener algunas cantidades de
sales que eventualmente pueden tener un efecto neutralizante que ha
de calcularse cuando se lleva a cabo la adición de ácido
clorhídrico.
El experto en la técnica puede evaluar con
facilidad el efecto eventual de cualquier sal presente en la
solución/suspensión de gabapentina de la etapa (a) de acuerdo con el
presente proceso y ajustar la cantidad de ácido clorhídrico de forma
correspondiente.
En una forma de realización preferida, la
solución acuosa de la etapa (a) del presente proceso es una solución
acuosa proveniente de la elución de una resina de intercambio
iónico.
En una muy preferida forma de realización, la
solución acuosa proviene de la elución a través de una resina de
intercambio catiónico fuerte y puede contener un poco de
amoníaco.
La concentración de acuerdo con la etapa (b) del
presente proceso se puede llevar a cabo antes, durante o después de
la adición de ácido clorhídrico.
La concentración se lleva a cabo de acuerdo con
métodos conocidos, en general mediante calentamiento moderado a una
temperatura máxima de 40-45ºC y a presión
reducida.
La duración de la etapa de concentración depende
principalmente de la cantidad de agua en la solución o suspensión
acuosa de gabapentina y de la temperatura de calentamiento.
También el aislamiento posterior de gabapentina
pura se lleva a cabo de acuerdo con métodos conocidos. El experto en
la técnica apreciará que cualquier método de aislamiento
convencional se puede usar para la etapa (c) de la presente
invención.
En una forma de realización práctica del proceso
objeto de la presente invención, el aislamiento se lleva a cabo por
filtración o centrifugación de la gabapentina sólida obtenida
después del tratamiento de la suspensión de la etapa (b) con un
disolvente alcohólico o con una mezcla de disolventes
alcohólicos.
Los disolventes alcohólicos preferidos son
metanol, etanol, n-propranol, isopropanol, n-butanol,
isobutanol, sec-butanol, t-butanol y una mezcla de
estos.
El metanol, etanol, isopropanol y una mezcla de
estos son los más preferidos, prefiriendo aún más una mezcla de
metanol e isopropanol.
La gabapentina filtrada o centrifugada de la
etapa (c) del presente proceso se lava de acuerdo con métodos
usuales.
Con preferencia, se llevan a cabo uno o varios
lavados con pequeños volúmenes de los mismos disolventes alcohólicos
usados para el tratamiento de la suspensión de acuerdo con la etapa
(c) anterior, antes de secar la gabapentina sólida.
En una forma de realización preferida del
proceso objeto de la presente invención, el lavado final se lleva a
cabo con una mezcla de metanol e isopropanol, eventualmente en
presencia de un electrolito. Un electrolito preferido en la mezcla
de lavado es cloruro de sodio.
La etapa caracterizante del proceso objeto de la
presente invención es la adición de ácido clorhídrico.
Esta adición se puede llevar a cabo en cualquier
etapa de todo el proceso de purificación y esta versatilidad es una
de las características ventajosas del proceso.
Tal como se acaba de subrayar, la adición de
ácido clorhídrico se puede efectuar antes, durante o después de la
etapa de concentración (b). Con preferencia, esta adición se lleva a
cabo en la última fase de la etapa de concentración (b).
El ácido clorhídrico añadido se puede usar como
una solución acuosa diluida o concentrada, pero se prefiere una
solución acuosa concentrada para minimizar la cantidad de agua
adicional.
Por razones prácticas, se usa con máxima
preferencia una solución acuosa de ácido clorhídrico concentrada al
31% p/p en el proceso objeto de la presente invención.
La cantidad de ácido clorhídrico variará de 3 g
a 20 g por cada 1000 g de gabapentina y dependerá también de la
presencia eventual de bases en la solución/suspensión que contiene
gabapentina a la que se añade el ácido clorhídrico.
En presencia de algunas cantidades de una base,
será necesario añadir una mayor cantidad de ácido clorhídrico, en
general de 9 g a 20 g/1000 g de gabapentina.
En ausencia de bases en la solución/suspensión
que contiene gabapentina, será apropiada una cantidad de ácido
clorhídrico que entra dentro de un rango más estrecho, en general de
3 g a 15 g/1000 g de gabapentina.
En una forma de realización del proceso objeto
de la presente invención de particular preferencia, se añade una
solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico a una suspensión de
gabapentina en metanol, isopropanol y agua.
La adición de ácido clorhídrico durante la
elaboración para aislar gabapentina pura, de acuerdo con la presente
invención, permite reducir la formación de lactama de gabapentina
tóxica que usualmente se produce durante la elaboración.
En consecuencia, esta adición de ácido
clorhídrico representa una solución simple a un problema bien
conocido y difícil de resolver relacionado con la preparación de
gabapentina.
La simplicidad de la adición de ácido
clorhídrico junto con su versatilidad, que la hace apropiada para
prácticamente cualquier proceso conocido para la preparación de
gabapentina, es, al mismo tiempo, la característica más ventajosa y
la más inesperada de la presente invención.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Vale la pena notar, a este respecto, que la
mayoría de los procesos industriales para la preparación de
gabapentina establecen la preparación de una sal por adición de
ácidos de gabapentina, en general la sal de clorhidrato de
gabapentina, seguido de su conversión en gabapentina.
Es evidente para el especialista en la técnica
que, después de la adición de ácido clorhídrico de acuerdo con el
proceso objeto de la presente invención, se forme sal clorhídrica de
gabapentina.
Por esta razón, el proceso objeto de la presente
invención es particularmente apropiado para la preparación de
gabapentina que contiene más de 20 ppm de cloruro a partir de ácido
clorhídrico.
Sin embargo, la gabapentina pura que contiene
menos de 20 ppm de cloruro de partir de ácido clorhídrico también se
puede preparar con el proceso objeto de la presente invención.
Una práctica forma de realización preferida del
proceso objeto de la presente invención es la siguiente.
Una solución acuosa de gabapentina que contiene
amoníaco se obtiene por elución a través de una resina de
intercambio catiónico fuerte.
Esta solución acuosa se calienta a una
temperatura de 40-45ºC a presión reducida. Durante
la primera fase del calentamiento, se produce amoníaco y la
concentración se continúa en las mismas condiciones hasta obtener
una suspensión.
Después del tratamiento de la suspensión con una
mezcla de metanol e isopropanol, se añade una solución concentrada
acuosa de ácido clorhídrico y se separa la gabapentina por
centrifugación. Después de lavados con una mezcla de metanol,
isopropanol y cloruro de sodio, se seca la gabapentina pura
resultante en horno a una temperatura no superior a 45ºC.
La gabapentina resultante tiene un contenido de
lactama inferior al 0,05% y un contenido de cloruro no superior al
0,01%, de acuerdo con los requerimientos de la Pharmacopoeia.
Para ilustrar mejor la presente invención sin
limitarla, se dan ahora los siguientes ejemplos.
A una solución de amoníaco que contenía
gabapentina, se añadieron 2,56 g de ácido clorhídrico al 31% (p/p) y
la solución obtenida de este modo se concentró al vacío a no más de
45ºC. Una vez destilado el 90% del agua, se añadieron 47 g de
metanol, la suspensión así obtenida se calentó hasta
50-55ºC durante media hora y se añadieron 196 g de
isopropanol. El calentamiento se continuó a 50-55ºC
durante 1 hora, la suspensión se enfrió rápidamente hasta -5ºC y,
después de 2 horas, se filtró el sólido, se lavó con isopropanol y
luego con una mezcla de isopropanol/agua/cloruro de sodio. El
producto luego se secó, obteniendo 67 g de gabapentina con un
contenido de impurezas total del 0,09% (p/p) y 30-80
ppm de aniones cloruro.
El eluato teniendo gabapentina se concentró al
vacío a no más de 45ºC. Una vez destilado el 90% del agua, se
añadieron 162 g de metanol y 7,4 g de ácido clorhídrico al 31%
(p/p). La suspensión así obtenida se calentó hasta
50-55ºC durante media hora y se añadieron 679 g de
isopropanol. El calentamiento se continuó a 50-55ºC
durante 1 hora, la suspensión se enfrió rápidamente hasta -5ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. El sólido se filtró, se
lavó con isopropanol y luego con una mezcla de
isopropanol/agua/cloruro de sodio. El producto luego se secó
obteniendo 223 g de gabapentina (rendimiento del 85%).
El eluato conteniendo gabapentina se concentró
al vacío a no más de 35ºC. Una vez destilado el 90% del agua, se
añadieron 260 kg de metanol. La suspensión así obtenida se calentó
hasta 50-55ºC durante 1 hora, luego se añadieron
1080 kg de isopropanol y 12,5 kg de ácido clorhídrico al 31% (p/p).
Después de 1 hora a 50-55ºC, la suspensión se enfrió
rápidamente hasta -5ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 1
hora. El sólido se filtró, se lavó con 22 kg de isopropanol y luego
con una cantidad total de 185 kg de mezcla de
isopropanol/agua/cloruro de sodio. El producto se secó obteniendo
355 kg de gabapentina (rendimiento del 84%) con
35-40 ppm de cloruros.
El eluato conteniendo gabapentina se concentró
al vacío a no más de 35ºC. Una vez destilado el 90% del agua, se
añadieron 260 kg de metanol. La superficie así obtenida se calentó
hasta 50-55ºC durante 1 hora, luego se añadieron
1080 kg de isopropanol. Después de 1 hora a 50-55ºC,
la solución se enfrió hasta 20ºC y se añadieron 12,5 kg de ácido
clorhídrico al 31% (p/p). La mezcla se enfrió rápidamente hasta -5ºC
y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. El sólido se filtró,
se lavó con 22 kg de isopropanol y luego con una cantidad total de
185 kg de mezcla de isopropanol/agua/cloruro de sodio. El producto
se secó obteniendo 360 kg de gabapentina (rendimiento del 85%) con
35-40 ppm de cloruros.
Claims (26)
1. Un proceso para aislar gabapentina pura a
partir de una solución o una suspensión de gabapentina, que
comprende:
- (a)
- proveer una solución o suspensión acuosa de gabapentina esencialmente pura,
- (b)
- concentrar la solución o suspensión de gabapentina hasta obtener una suspensión, y
- (c)
- aislar la gabapentina pura de la suspensión,
caracterizado porque se
añade una solución diluida o concentrada de ácido clorhídrico en una
cantidad, expresada como ácido clorhídrico, que varía de 3 g a 20 g
por 1000 g de gabapentina antes, durante o después de la
concentración de la solución o suspensión de gabapentina de la etapa
(a).
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
para la preparación de gabapentina estable pura que contiene más de
20 ppm de cloruros a partir de ácido clorhídrico.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
para la preparación de gabapentina estable pura que contiene más de
20 ppm de cloruros a partir de ácido clorhídrico, partiendo de una
solución de gabapentina que contiene una sal alcalina de un ácido
carboxílico.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde la solución o suspensión de la etapa (a) es una solución
de gabapentina esencialmente pura en una mezcla de disolventes que
contiene agua.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
4, en donde la solución acuosa es una solución de gabapentina en
agua.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
4, en donde la solución o suspensión de la etapa (a) contiene uno o
varios disolventes orgánicos miscibles con agua.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
6, en donde el disolvente orgánico miscible con agua es un
disolvente alcohólico o una mezcla de disolventes alcohólicos.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
7, en donde los disolventes alcohólicos son metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol,
isobutanol, sec-butanol, t-butanol y
sus mezclas.
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
8, en donde el disolvente es metanol, etanol, isopropanol y mezclas
de ellos.
10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
9, en donde el disolvente es una mezcla de metanol e
isopropanol.
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde la solución o suspensión acuosa de la etapa (a) contiene
una base.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
11, en donde la base es amoníaco o una amina secundaria o terciaria,
o una sal alcalina de un ácido carboxílico.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde la solución o suspensión acuosa de la etapa (a) contiene
sales.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde la solución acuosa de la etapa (a) es una solución
acuosa que proviene de la elución de una resina de intercambio
iónico.
15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
14, en donde la solución acuosa proviene de la elución a través de
una resina de intercambio catiónico fuerte y contiene amoníaco.
16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde el aislamiento se lleva a cabo por filtración o
centrifugación de la gabapentina sólida obtenida después del
tratamiento de la suspensión de la etapa (b) con un disolvente
alcohólico o con una mezcla de disolventes alcohólicos.
17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
16, en donde los disolventes alcohólicos son metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol,
sec-butanol, t-butanol y sus mezclas.
18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
17, en donde los disolventes son metanol, etanol, isopropanol y sus
mezclas.
19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
18, en donde el disolvente es una mezcla de metanol e
isopropanol.
20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde la adición de ácido clorhídrico se lleva a cabo antes de
la etapa de concentración (b).
21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde la adición de ácido clorhídrico se lleva a cabo durante
etapa de concentración (b).
22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde la adición de ácido clorhídrico se lleva a cabo después
de etapa de concentración (b).
23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde el ácido clorhídrico se añade como una solución acuosa
concentrada.
24. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
23, en donde el ácido clorhídrico es una solución acuosa concentrada
al 31% p/p.
25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde la cantidad de ácido clorhídrico está entre 9 g y 20 g
por cada 1000 g de gabapentina.
26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde la cantidad de ácido clorhídrico está entre 3 g y 15 g
por cada 1000 g de gabapentina.
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