KR100739103B1

KR100739103B1 - β-락탐 화합물의 무수 결정 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR100739103B1
Application number: KR1020037014201A
Authority: KR
Inventors: 시마바야시아키히로; 야구치시게토시
Original assignee: 오츠카 가가쿠 가부시키가이샤; 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2001-05-01
Filing date: 2001-07-23
Publication date: 2007-07-13
Also published as: JP3306473B1; JP2002326993A; CN1247595C; AR034321A1; KR20030092117A; WO2002090363A8; US20040162277A1; US7674898B2; WO2002090363A1; US20090264642A1; CN1505633A

Abstract

본 발명의 β-락탐 화합물은, 하기 화학식1

(화학식 1)

로 표시되는 β-락탐 화합물의 무수 결정이다. 본 발명의 β-락탐 화합물은, β-락탐 화합물의 염을 함유하는 수용액을 가열한 후, 수용액의 pH를 3 이하로 조정함으로써 제조된다. 본 발명의 β-락탐 화합물은, 보존 안정성에 있어서 뛰어나다.

β-락탐 화합물, 무수 결정

Description

β-락탐 화합물의 무수 결정 및 그의 제조 방법{ANHYDROUS CRYSTAL OF β-LACTAM COMPOUND AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF}

본 발명은, β-락탐 화합물의 무수 결정 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

2-메틸-2-트리아졸릴메틸페남-3-카르복시산 S,S-다이옥사이드(2-methyl-2-triazolylmethylpenam-3-carboxylic acid S,S-dioxide)는 하기 화학식1로 표시되는 β-락탐 화합물이며,「타조박탐(tazobactam)」이라는 일반명으로 불리워진다.

타조박탐은, 그 자체의 항균 활성이 지극히 약하고, 단독으로 항균제로서 사 용되는 경우는 없지만, 세균이 생산하는 각종 β-락타마제(β-lactamase)와 비가역적으로 결합하고, β-락타마제의 활성을 저해하는 작용을 가지고 있다. 이 때문에, β-락타마제에 의해 불활성화되는 기존의 각종 항균제와 병용되고, β-락타마제 생산균에 대하여도 상기 각종 항균제 본래의 항균 작용을 발휘시킬 수 있다(최신 항생 물질 요람, 제10판, 사카이 카츠지 저, 제113페이지 참조). 예를 들면, 타조박탐의 나트륨염과 피페라실린(piperacillin, β-락타마제에 의해 불활성화되는 항균제의 1종)을 유효 성분으로 하는 약제가 시판되어 널리 이용되고 있다.

종래, 타조박탐은, 일본국 특허 제2648750호 공보에 기재된 방법에 따라, 하기 화학식2

[식중, R은 페닐 고리 상에 치환기로서 전자공여성(electron-donating) 기를 가지는 벤질기, 페닐 고리 상에 전자공여성 기를 가지는 디페닐메틸기, 또는 tert-부틸기를 나타냄]로 표시되는 β-락탐 화합물과 크레졸(cresol)을 반응시킴으로써 제조되고 있다.

타조박탐은 거의 물에 용해되지 않는 물질이며, 염 형태로 변환되면 수용성 이 되는 성질을 가지고 있다. 이 성질을 이용하여, 타조박탐의 단리, 정제가 행해진다.

즉, 상기 특허 공보에 따르면, 생성된 타조박탐을 포함하는 반응 혼합물에, 염기성 화합물, 물 및 소수성 유기 용매를 가하여, 타조박탐을 염 형태로 변환한 후, 수층(aqueous layer)으로 추출하고, 또한 수층을 산성화시킴으로써 목적하는 타조박탐을 결정화시킨다. 상기 특허 공보는, 수층을 산성화시킬때의 온도에 대해서 특별히 언급하고 있지 않지만, 그 실시예에서는 수층을 0∼5℃로 냉각한 후, 산성 영역으로 조정하고 있다.

상기 특허 공보에 따른 방법으로 수득한 타조박탐 결정은, 안정성이 부족하고, 상온에서 장기간 보존할 경우, 분해되어 그 순도가 저하된다는 문제가 있다.

타조박탐은 순도가 조금이라도 저하되면 의약품으로서 규격외의 것이 되어 처방할 수 없게 된다. 또한, 타조박탐의 분해에 의해 β-락타마제 저해 활성이 저하되고, 병용되는 항균제가 그 항균 작용을 충분히 발휘할 수 없게 될 우려가 있다. 따라서, 타조박탐과 항균제의 병용제가 의약품으로서 사용되기 위해서는, 타조박탐의 순도 저하를 방지할 필요가 있다.

따라서, 상기 방법으로 제조된 타조박탐을 냉장 보존하는 등의, 순도 저하를 피하기 위한 조치가 강구된다.

본 발명의 목적은, 보존 안정성이 우수한 타조박탐 결정을 제공하는데 있다.

본 발명의 또다른 목적은, 보존 안정성이 우수한 타조박탐 결정의 제조 방법을 제공하는데 있다.

본 발명자는 상기 목적을 달성하기 위하여 연구를 거듭해 왔다. 그 결과, 종래의 방법에 의해 얻어지는 타조박탐 결정에 특정한 처리를 함으로써, 종래의 타조박탐 결정과는 다른 무수 결정을 수득하는데 성공하였다. 또한, 본 발명자는 이와 같은 방법으로 수득한 타조박탐 무수 결정이 보존 안정성에 있어서 우수하여, 본 발명의 목적을 달성할 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은, 이러한 사실에 근거하여 완성된 것이다.

본 발명은, 하기 화학식1

(화학식 1)

로 표시되는 β-락탐 화합물의 무수 결정을 제공한다.

본 발명은, 상기 화학식1로 표시되는 β-락탐 화합물의 염을 함유하는 수용액을 가열한 후, 수용액의 pH를 3 이하로 조정하는 것을 특징으로 하는, β-락탐 화합물 무수 결정의 제조 방법을 제공한다

본 발명의 화학식1로 표시되는 β-락탐 화합물의 무수 결정은, 2-메틸-2-트 리아졸릴메틸페남-3-카르복시산 S,S-다이옥사이드로 이루어지고, 또한 결정수를 가지지 않는 결정이다. 이러한 β-락탐 화합물의 무수 결정으로서는, 예를 들면, 모노크로메이터(monochromator)를 통해 λ=1.5418Å의 구리 방사선으로 수득한 X선 회절 스펙트럼이 하기 격자면 간격에서 피크를 가지는 β-락탐 화합물의 무수 결정 등을 예로 들 수 있다.

또한, 상기 X선 회절 스펙트럼의 피크(격자면 간격)를 가지는 본 발명의 무수 결정 중에서도, 다음의 격자면 간격과 상대 강도로 이루어진 X선 회절 스펙트럼을 가지는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, X선 회절 스펙트럼의 측정은 Rigaku International Corporation 제의 RINT2000/PC(상품명)을 이용하여 실시하였다.

본 발명의 화학식1로 표시되는 β-락탐 화합물의 무수 결정의 제조 방법에 대해서 이하에 설명한다.

본 발명의 β-락탐 화합물의 무수 결정은, 예를 들면, 하기 화학식1

(화학식 1)

로 표시되는 β-락탐 화합물의 염을 함유하는 수용액을 가열한 후, 수용액의 pH를 3 이하로 조정하는 것에 의해 제조된다.

출발 원료로서 사용되는 화학식1로 표시되는 β-락탐 화합물의 염은, 일본국 특허 제2648750호 공보에 기재된 방법에 따라 제조한 타조박탐을 염기성 화합물로 처리함으로써 용이하게 제조할 수 있다.

수용액 중에 함유된 타조박탐 염의 농도는 한정된 것은 아니며, 넓은 범위 내에서 적당히 선택하면 좋다. 수용액 중의 타조박탐 염의 농도는, 목적으로 하는 무수 결정의 결정화 효율, 작업성 등을 고려하면, 통상 1∼50중량％, 바람직하게는 5∼20중량％이다.

타조박탐 염을 함유하는 수용액은, 예를 들면, 일본국 특허 제2648750호 공보에 기재된 방법에 따라 조제할 수 있다. 또는, 타조박탐 염을 함유하는 수용액은, 정제되지 않은 타조박탐을 염기성 화합물과 함께 물에 첨가하여, 염의 형태로 물에 용해된 타조박탐으로 조제할 수도 있다.

염기성 화합물로서는, 공지의 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산 수소염, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산 칼슘 등의 알칼리토류 금속 탄산염 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 탄산수소 나트륨 등의 알칼리 금속 탄산 수소염이 바람직하다. 이러한 염기성 화합물은, 1종을 단독으로 사용할 수 있고, 또한 2종 이상을 병용할 수도 있다.

본 발명에서 출발 원료로 사용되는 타조박탐 염에는, 타조박탐의 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 등의 알칼리토류 금속염 등이 포함된다.

본 발명의 제조 방법에 있어서는, 타조박탐 염을 함유하는 수용액의 pH를 3 이하로 조정함에 앞서서, 타조박탐 염을 함유하는 수용액을 가열하는 것은 필수적인 요건으로 한다. 본 발명에 있어서의「가열」이란, 타조박탐 염을 함유하는 수용액의 온도를 가열 처리 전의 수용액의 온도보다 상승시키는 것이며, 수용액의 온도가 상온 이상이면 제한은 없다. 본 발명에서는, 목적으로 하는 무수 결정의 결정화 효율, 작업성, 경제성 등을 고려하였을때, 보통 20∼60℃ 정도, 바람직하게는 25∼48℃정도, 특히 바람직하게는 30∼40℃ 정도로 가열하는 것이 좋다.

타조박탐염 함유 수용액의 pH 값은, 3 이하라면 제한은 없지만, 목적으로 하는 무수 결정의 결정화 효율, 순도 등을 고려하면, 보통 수용액의 pH를 0.5∼1.5 정도, 바람직하게는 0.6∼1 정도로 조정하는 것이 좋다.

수용액의 pH 조정에는, 보통 산이 이용된다. 사용되는 산으로서는, 상기 pH 값으로 조정할 수 있는 산인 한, 공지의 산을 모두 사용할 수 있다. 이러한 산으로서는, 예를 들면, 질산, 염산, 황산 등의 무기산, 트리플루오로 아세트산 등의 유기산 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 무기산이 바람직하고, 염산이 특히 바람직하다. 이러한 산은, 1종을 단독으로 사용할 수 있고, 또는 2종 이상을 병용할 수 있다.

가열 하에서의 pH 조정에 의해, 수용액 중에 타조박탐 무수 결정이 석출된다. 타조박탐 무수 결정은, 여과, 원심분리 등의 통상의 분리 수단으로, 반응계로부터 용이하게 단리 및 정제할 수 있다.

이하에 실시예, 참고예 및 시험예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다.

참고예 1

일본국 특허 제2648750호에 기재된 실시예 1에 따라, 2-메틸-2-트리아졸릴메틸페남-3-카르복시산 S,S-다이옥사이드(타조박탐)의 결정을 제조했다.

즉, m-크레졸 80ml을 50∼55℃로 가열하는 중에, 2-메틸-2-트리아졸릴메틸페남-3-카르복시산 S,S-다이옥사이드의 디페닐메틸에스테르 10g을 가하여, 온도를 유지하면서 2시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 메틸 이소부틸케톤 240ml을 가하여, 0∼5℃로 냉각하였다. 물 23ml와, 이어서 탄산수소 나트륨 2.3g을 더하여, 추출을 행하였다. 유기층을 분리하고, 유기층에 물 12ml, 탄산수소 나트륨 0.7g을 더하고, 다시 추출을 행하였다. 분리한 수층을 합쳐서, 메틸 이소부틸케톤 18ml로 세정하고, 0∼5℃로 냉각하고, 6N-염산을 더해서 pH를 1로 조정하였다. 석출한 2-메틸-2-트리아졸릴메틸페남-3-카르복시산 S,S-다이옥사이드를 여과하여 분리하고, 소량의 냉수로 세정하여 건조하면, 타조박탐의 백색 결정이 수득된다.

상기에서 수득한 타조박탐 백색 결정에 대해, 시차 주사 열량 측정(differential scanning calorimetry)을 행하였다. 한편, 시차 주사 열량 측정은, Rigaku International Corporation 제의 THERMOFLEX(상품명)을 이용하고, 30℃에서 230℃까지 온도를 올리는 것을 20분간 행하였다. 그 결과, 100∼130℃에서 타조박탐 수화물 특유의 흡열이 인지되었다. 이에 따라, 상기 타조박탐 백색 결정에는, 결정수(water of crystallization)를 가지는 타조박탐 결정이 포함되어 있음이 확인되었다.

또한, 상기에서 수득한 타조박탐 백색 결정의 X선 회절 스펙트럼은 다음과 같았다. 이 X선 회절 스펙트럼은, 모노크로메이터를 통해 λ=1.5418Å의 구리 방사선으로 수득한 X선 회절 스펙트럼이다.

실시예 1

참고예 1에서 수득한 타조박탐의 백색 결정 15.9g을 물 45ml에 첨가하고, 또한 탄산수소 나트륨을 더해서 pH를 5.5∼6.0의 범위로 유지하고, 상기 백색 결정을 용해시켜 수용액을 제조했다.

상기 수용액을, 이온 교환 수지(상품명: HP-20, Mitsubishi Chemical Corporation사 제) 21ml을 충전시킨 컬럼에 통과시켰다. 계속해서 물 75ml을 상기 컬럼에 통과시키고, 수득한 모든 분류물을 합했다.

모든 분류물을 합한 수용액의 수온이 31.5℃가 되도록 가열한 후, 그 수온을 유지하면서, 6N-염산을 가하고, pH를 0.5∼1.0의 범위로 유지했다. 석출한 결정을 여과 및 건조시켜, 타조박탐의 무수 백색 결정 14.2g을 제조했다.

상기 백색 결정에 대해, 참고예 1과 같이 하여 시차 주사 열량 측정을 행하였다. 그 결과, 100∼130℃에서 수화물 특유의 흡열이 인지되지 않았고, 이 결정에는 결정수가 포함되어 있지 않음이 확인되었다.

또한, 상기 백색 결정을 원소 분석한 바, 하기에 나타낸 결과를 얻었고, 상기 백색 결정이 타조박탐 무수 결정임을 재확인했다.

원소분석 값(C₁₀H₁₂N₄O₅S로서)

계산값(%) H:4.03 C:40.00 N:18.66

실측값(%) H:3.89 C:39.90 N:18.67

타조박탐 무수 백색 결정의 X선 회절 스펙트럼(모노크로메이터를 통해 λ=1.5418Å의 구리 방사선으로 수득한 X선 회절 스펙트럼)은 다음과 같았다.

참고예 1에서 수득한 타조박탐 결정의 X선 회절 스펙트럼과 실시예 1에서 수득한 타조박탐 결정의 X선 회절 스펙트럼을 비교하면, 전자의 스펙트럼의 피크수가 약 2배 많고, 다른 격자면 간격에 수많은 피크가 존재하는 것이 명확한 것으로부터, 상기 결정은 서로 분명히 다르다는 것을 확인할 수 있었다.

시험예 1

참고예 1에서 수득한 타조박탐 결정 및 실시예 1에서 수득한 타조박탐 결정 10g을 각각 시험관에 넣고, 밀봉해서 실온에서 1년간 보존하였다. 그동안, 실온을 10∼34℃의 범위로 변동시켰다.

그 후, 참고예 1에서 수득한 타조박탐 결정 및 실시예 1에서 수득한 타조박탐 결정의 순도를 조사한 결과, 실시예 1에서 수득한 결정의 순도가 100%인데 반해서, 참고예 1에서 수득한 결정의 순도는 95%이었다.

이것으로부터, 본 발명의 타조박탐 무수 결정은, 종래의 타조박탐 결정에 비하여, 보존 안정성의 점에서 뛰어나다는 것이 명확해졌다.

본 발명의 타조박탐 무수 결정은 보존 안정성이 우수하고, 장기간 상온에서 보존하는 경우에도 타조박탐 무수 결정이 실질적으로 분해되지 않는다.

본 발명의 타조박탐 무수 결정은 종래의 타조박탐과 같은 약리 활성을 갖추고 있다. 즉, 본 발명의 타조박탐 무수 결정은, 세균이 생산하는 각종 β-락타마제와 비가역적으로 결합하고, β-락타마제의 활성을 저해하는 작용을 가진다. 이 때문에, β-락타마제에 의해 불활성화되는 기존의 각종 항균제와 병용되고, β-락타마제 생산균에 대해 상기 각종 항균제의 본래의 항균 작용이 발휘되도록 한다.

Claims

하기 화학식1

(화학식 1)

로 표시되는 β-락탐 화합물의 무수 결정.
제1항에 있어서,

모노크로메이터를 통해 λ=1.5418Å의 구리 방사선으로 수득한 X선 회절 스펙트럼이 하기 격자면 간격

에서 피크를 가지는 무수 결정.
제2항에 있어서,

모노크로메이터를 통해 λ=1.5418Å의 구리 방사선으로 수득한 X선 회절 스펙트럼이 하기 격자면 간격 및 상대 강도

로 특징지어지는 무수 결정.
하기 화학식1

(화학식 1)

로 표시되는 β-락탐 화합물의 염을 함유하는 수용액을 가열한 후, 수용액의 pH를 3 이하로 조정하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 무수 결정의 제조 방법.