FI60209C - Foerfarande foer framstaellning av alfa-aminobensylpenicilliner och salter daerav - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av alfa-aminobensylpenicilliner och salter daerav Download PDFInfo
- Publication number
- FI60209C FI60209C FI2246/72A FI224672A FI60209C FI 60209 C FI60209 C FI 60209C FI 2246/72 A FI2246/72 A FI 2246/72A FI 224672 A FI224672 A FI 224672A FI 60209 C FI60209 C FI 60209C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- aminopenicillin
- solution
- water
- salts
- added
- Prior art date
Links
- 230000008014 freezing Effects 0.000 title 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- MEAZEHJUPLREOQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride Chemical class ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 MEAZEHJUPLREOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- AVKUERGKIZMTKX-YXLKDIQASA-N (2s,5r)-6-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-YXLKDIQASA-N 0.000 claims description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 5
- -1 procainium Chemical compound 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical class OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008231 carbon dioxide-free water Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOBMSDGLSJZPFV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(2-chlorophenyl)acetyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=C(C=CC=C1)C(N)C(=O)Cl KOBMSDGLSJZPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOUFHGMEXWCICC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 FOUFHGMEXWCICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLGCYNZQNZPOFX-UHFFFAOYSA-N Cl.OC1=CC=C(C=C1)CC(=O)Cl Chemical compound Cl.OC1=CC=C(C=C1)CC(=O)Cl RLGCYNZQNZPOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBELJLCOAHMRJK-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-bis(2-ethylhexyl)-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCC(CC)CC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CC(CC)CCCC FBELJLCOAHMRJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
- C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
- C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
rRl KUULUTUSJULKAISU
Ma [] ( 1> UTLÄGGNINGSSKRIFT 60209 • λ?® m Patent aieddelat ^ (51) K».ik?/int.ci.3 c 07 D 499/68, 499/12 SUOMI — FINLAND (21) P«»ntt,h*k«mu* — P*t*nt*n»eknln| 22*16/72 (22) Hakamisptivt — An*6knlngid*( Qg ^ (23) AlkupiM—Glltl«h«adag 15.08.72 (41) Tullut JulkiMk*! — Bllvlt offantllg lA ')*.
Patentti- ja rekisterihallitus ,.,. .. . , . lo.Ob.73 _ . (44) NihUvikilpanon j« kuuL|ulkalaun pvm. — . „
Patent· och registerstyrelsen An*ttk»n utl»jd och utLskriftM publlcarad 31.08.81 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkaut— Baflrd priority 17*12.71
Portugal(PT) 56966 Tot eennäyt et ty-Styrkt (71) "CIPAN" Companhia Industrial Produtora de Antibioticos, S.A.R.L.,
Av. Comes Pereira, 7kt Lisboa, Portugal(PT) (72) Artur Pereira da Lua, Lisboa, Portugal(PT) (7*0 Ruska & Co (5*0 Menetelmä α-arainobemtsyylipenisilliinien ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av oc-aminobensylpenicilliner och salter därav Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä valmistaa mahdollisesti substituoituja a-aminobentsyylipenisilliinejä, joita nimitetään myös 6-(a-aminofenyyliasetamido)-penisillaanihapoiksi tai 6(a-aminobent-syylikarboksiamido)-penisillaanihapoiksi, ja niiden suoloja, joiden yleinen kaava on: 0 S CH~
Il X \ / R—CH - C - NH - CH - CH c' I II I^ch3
NH2 0==C-N-CH— I - 0 - X
jossa R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai hydroksyyliryhmällä, ja jossa X on vetyatomi, alkali- tai maa-alkalimetalli tai trietyyliammonium-, prokaiinium-, dibentsyyliammonium-, N-etyylipiperidiinium- tai N,N’-dibentsyylietyleenidiammoniumryhmä , kondensoimalla 6-aminopenisillaanihappo yleisen kaavan R — CH — I — Cl NH2 HC1 2 60209 mukaisella mahdollisesti substituoidun cx-aminofenyyliasetyy likloridin hydrokloridilla vesipitoisessa väliaineessa,joka voi sisältää veteen sekoittuvia orgaanisia liuottimia, lämpötilan ollessa alle 0°C, happamassa pH-arvossa yleisen kaavan I mukaisen aminopenisilliinin liuoksen muodostamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että näin valmistettu hapan liuos uutetaan veteen sekoittamattomalla klooratulla liuottimena, esimerkiksi dikloorimetaanilla tai trikloorimetaanilla, orgaanisten liuottimien ja epäpuhtauksien poistamiseksi, minkä jälkeen vesiliuoksessa oleva aminopenisilliini kiteytetään lisäämällä emästä, kunnes saavutetaan isoelektrinen pH, tai muodostamalla väliaineeseen liukenemattomia suoloja.
Erityisesti tämä keksintö kohdistuu menetelmään D(-l-a-aminobentsyyli-penisilliinin ja sen suolojen valmistamiseksi.
a-aminopenisilliinit ovat erittäin arvokkaita verrattuna luonnonpeni -silliineihin, johtuen ei ainoastaan laajasta spektristä vaan myös niiden kestävyydestä hajoamista vastaan happojen vaikutuksesta, minkä ansiosta suun kautta tapahtuva annostus on entistä tehokkaampi.
Tieteellisessä kirjallisuudessa ja useissa patenttijulkaisuissa on esitetty monia menetelmiä a-aminopenisilliinien ja varsinkin D(-)-a-aminobentsyylipenisilliinin valmistamiseksi. Kaikkiin teollisesti tärkeisiin valmistusmenetelmiin kuuluu olennaisesti 6-aminopenisillaa-nihapon kondensoiminen substituoidulla α-aminofenyylietikkahapolla, jolloin muodostuu peptidisidos, käyttäen peptidikemiassa yleisesti tunnettuja menetelmiä.
Kaikille näille menetelmille on yhteistä se, että on välttämätöntä aktivoida karboksyyliryhmä ja suojata a-aminofenyylietikkahapon ami-noryhmä ennen kondensaation edistämistä.
Happoryhmän aktivoimista ja aminoryhmän suojaamista on selostettu laajasti tieteellisessä kirjallisuudessa peptidisynteesien yhteydessä, kts. esim. M. Goodman ja G.W. Kenner, Adv. Protein Chem., 12, 465 (1967)i T. Wieland ja H. Determan, Angew, Chem. Intern. Ed., 2, 558 (1963) ja A. Kapoor, J. Pharm. 3ci., 5_9, 1 (1970).
3 60209
Aminopenisilliinien synteeseissä yleisimmin käytetyissä menetelmissä karboksyylihapon aktivoimiseksi muodostetaan happohalogenideja, anhydridejä, seka-anhydridejä tai estereitä. Aminoryhmän suojaamiseksi pidetään yleensä edullisena sellaisia suojaryhmiä, jotka voidaan helposti poistaa kondensaation jälkeen aiheuttamatta penisilliinien labiilin ytimen hajoamista.
Edellä mainituissa valmistusmenetelmissä esiintyy yksi tai useampi seuraavista epäkohdista: muodostuu epäpuhtaita tuotteita, saannot ovat huonoja ja tarvitaan puhtaita reagensseja, jotka ovat kalliita tai vaikeasti hyväksi käytettävissä teollisessa mittakaavassa.
Eräissä vähemmän tunnetuissa menetelmissä 6-aminopenisillaanihappo kondensoidaan α-aminofenyyliasetyylikloridilla, jonka aminoryhmä suojataan muodostamalla hydrokloridia. Tällä menetelmällä on se etu, että voidaan lähteä reagenssilla, joka on helposti saatavissa puhtaana, ja välttää suojaryhmän poisto koska aminoryhmä voidaan helposti vapauttaa välittömästi kondensaation jälkeen reaktioväliaineen pH:n yksinkertaisella muutoksella.
Kuitenkin tällä ennestään tunnetulla menetelmällä saadaan hyvin epäpuhtaita tuotteita, johtuen epätäydellisessä reaktiossa syntyneiden tuotteiden, hajoamistuotteiden ja polymeerien läsnäolosta. Tämän vuoksi on käytettävä enemmän tai vähemmän monimutkaisia, aikaa ja kustannuksia vaativia menetelmiä, koska eräät epäpuhtaudet voivat aikaansaada allergisia vaikutuksia potilaissa, joita käsitellään vähemmän puhtailla a-aminopenisilliineillä.
Dialyysin ohella, jota seuraa jäädytys-kuivaus, on käytetty uuttamista metyyli-isobutyyliketonilla, mitä seuraa erottaminen a-aminopeni-silliinin suoloina aryylisulfonihapoilla, esimerkiksi g-naftaleeni-sulfonihapolla, tai natrium-bis-(2-etyyliheksyylil-sulfosukkinaatilla.
Esimerkiksi ruotsalaisessa patenttijulkaisussa 3Q1 98l on kuvattu menetelmä, jossa 6-aminopenisillaanihappoa kondensoidaan ot-amino-fenyyliasetyylikloridilla. Lopputuotteen eristämistä on selostettu kahdessa e3imerki33ä ja niissä on tarpeen käyttää ylimääräistä uuttoa orgaanisella liuottimena kompleksisuolan avulla. Muissa aminobentsyy-lipenisilliiniä koskevissa esimerkeissä se saadaan joko epäpuhtaana 4 60209 tuotteena tai sen läsnäolo todetaan ainoastaan eläinkokeilla tai kromatografisesti ilman eristystä. Puhtaan tuotteen saannoiksi ilmoitetaan 61,5 % ja 38 %.
Nyt esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä sen sijaan päästään 88 % saantoihin.
Tämän· keksinnön huomattavana etuna on se, että voidaan välttää monimutkainen puhdistusvaihe ja aikaansaada ei ainoastaan parempi saanto, vaan saada välittömästi myös hyvin puhtaita a-aminopenisil-liinej ä.
Kondensoimisvaihe suoritetaan sopivimmin veden ja asetonin seoksessa, vaikka voidaan käyttää muitakin vesipitoisia väliaineita. 6-aminopeni-sillaanihappo voi olla suspensiona tai liuoksena säätämällä sopivasti väliaineen pH-arvoa. a-aminofenyylietikkahapon johdannaista voidaan lisätä stökiometrisessä määrässä tai aina 50 %:n ylimäärin.. Pieni ylimäärä on sopiva, mutta ei oleellinen. Kondensaatiolämpötila voi vaihdella 0°C:eesta - 70°C:eeseen, mutta sopivimmin lämpötila-alue on välillä -20°C ja -4o°C.
Uuuttamisvaiheessa käytetyn liuottimen täytyy olla veteen sekoittu-matonta ja vesivaiheen sekä orgaanisen vaiheen välisen jakaantumis-kertoimen täytyy olla sellainen, että saavutetaan hyvä erotus. Tämä liuotin täytyy valita siten, että muodostunut a-aminopenisilliini liukenee siihen vain vähän. On myös tavallista, joskaan ei oleellista, että liuottimen kiehumispiste on niin alhainen, että liuotin voidaan helposti ja täydellisesti poistaa tislaamalla. Sopivia liuottimia ovat sellaiset, jotka sisältävät molekyylissään klooria, esimerkiksi mety-leenikloridi, kloroformi, dikloorietaani tai trikloorietyleeni. Uuttamisen lopussa vesivaiheen tilavuuden täytyy taata a-aminopeni-silliinin tarpeeksi pieni väkevyys häviöiden estämiseksi orgaanisessa vaiheessa ja riittävän suuri, niin että saavutetaan hyvä saanto seu-raavassa kiteytysvaiheessa. Uuttaminen voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa, mutta on sopivinta, joskaan ei oleellista, että lämpötila on välillä 10°C ja Q°C. Uuttaminen suoritetaan sopivimmin kahdessa tai useammassa vaiheessa ja vesipitoisessa liuoksessa olevat jäämäliuotti-met poistetaan haihduttamalla alhaisessa lämpötilassa tai jollakin muulla tavalla.
5 60209
Kiteyttämisvaihe voi tapahtua huoneen lämpötilassa tai lämpötiloissa välillä 10°C ja Q°C. Halutun a-aminopenisilliinin pH:n isoelektriseen pisteeseen saattamiseksi käytetyn emäksen valinnan ehtona on se, että tämän emäksen läsnäolevan kloorivetyhapon kanssa muodostaman suolan täytyy olla erittäin vesiliukoinen ja sen tähden täydellisesti poistettavissa emäliuoksista. Tällöin voidaan käyttää sekä natrium-hydroksidia että ammoniakin vesiliuosta. Saatu kiteinen tuote voidaan erottaa suodattamalla tai linkoamalla, mitä seuraa pesu jääkylmällä vedellä. Tuote voidaan yhdistää myös orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa, jolloin saadaan vastaavia penisillinaatteja liuoksena tai kiteisenä, jotka emäkset myöhemmin voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadut aminopenisilliinit kiteytyvät erittäin puhtaina eikä tarvita mitään lisäpuhdistusta.
Tämän seikan ja hyvän saannon, 85 % teoreettisena puhtaana tuotteena, ansiosta keksinnön mukainen menetelmä soveltuu erittäin hyvin teolliseen tuotantoon:
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön käytännöllistä käyttöä .
Esimerkki 1 40 g (0,185 moolia) 6-aminopenisillaanihappoa suspendoitiin seokseen, joka sisälsi 85 ml hiilidioksidista vapaata vettä ja 425 ml asetonia. Jäähdyttämisen jälkeen lämpötilaan -20°C lisättiin 57,2 g DL-a-amino-fenyyliasetyylikloridihydrokloridia pieninä annoksina jatkuvasti jäähdyttäen ja sekoittaen sekä pitäen pH arvossa 2 tai sen yläpuolella.
Seosta sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa -2Q°C ja sitten lisättiin 500 ml asetonia jäähdytettynä -5°C:eeseen ja 5 g aktiivihiiltä.
Muutaman minuutin sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin käyttäen hyväksi suodatuksen apuainetta. Kirkkaaseen ja värittömään suodokseen lisättiin 240 ml vettä ja asetoni uutettiin kahdesti dikloorimetaani1-la. Vesivaiheessa vielä jäljellä oleva jäämäliuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa 10°C:ssa. Liuottimesta vapaata vesivaihetta käsiteltiin 30 $:sella natriumhydroksidi11a DL-a-aminobent-syylipenisilliinin isoelektriseen pisteeseen saakka.
6 60209
Suodatuksen, jäähdytetyllä vedellä pesun ja kuivauksen jälkeen saatiin 57,6 g kiteistä trihydraattia, puhtauden ollessa välittömästi 96 t.
Esimerkki 2
Valmistettiin 20 5t:nen liuos, joka sisälsi 40 g 6-aminopenisillaani-happoa veden ja asetonin (1:1,21 seoksessa, lisäämällä 6N kloorivety-happoa siksi, kunnes pH-arvo oli 1,6. Lämpötilaan -40°C jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 300 ml asetonia ja seos jäähdytettiin uudelleen -4Q°C:seen. Pitäen sekä pH että lämpötila muuttumattomana lisättiin yhden tunnin aikana 53,4 g D(-)-ot-aminofenyyliasetyylikloridihyd-rokloridia. Sekoittamista jatkettiin 3 tuntia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen epäpuhtaudet poistettiin suodattamalla. Kirkaaseen suo-dokseen lisättiin 240 ml vettä ja asetoni uutettiin kloroformilla. Vesivaiheessa olevat jäämäliuottimet poistettiin johtamalla liuos rakeista aktiivihiiltä olevan kerroksen läpi. Ulos virtaavan nesteen pH säädettiin arvoon 5 natriumhydroksidiliuoksella. Muodostuneet kiteet suodatettiin ja kuivauksen jälkeen saatiin 64,2 g D(-}-a-amino-bentsyylipenisilliinitrihydraattia, jolloin vaikuttavaa ainetta oli 988 yg/mg kuiva-ainetta.
Esimerkki 3 5 g 6-aminopenisillaanihappoa sisältävään liuokseen seoksessa, joka sisälsi 12 ml hiilidioksidista vapaata vettä ja 20 ml asetonia, lisättiin 15°C:eessa tipoittain 6N rikkihappoa siksi, kunnes saatiin täydellinen liuos. Sitten liuokseen lisättiin 4Q ml -3Q°C:eeseen jäähdytettyä asetonia ja vähitelleen lisättiin 5,3 g D(-)-a-aminofenyylietik-kahapon happokloridin hydrokloridia jatkuvasti sekoittaen ja pitäen pH arvossa | 1,85· Kahden tunnin -30°C:ssa sekoituksen jälkeen lisättiin 55 ml asetonia ja kiinteät epäpuhtaudet erotettiin suodattamalla. Veden lisäyksen jälkeen orgaaniset liuottimet uutettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 ja vesivaiheen pH säädettiin arvoon 5 käyttäen 15-$:sta ammoniakin vesiliuosta. Näin saatuun D(-)-a-aminobentsyyli-penisilliinisuspensioon lisättiin 160 ml isopropyylialkoholia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen muutamia minuutteja jatkuvasti sekoittaen. Jäähdytyksen ja suodatuksen jälkeen saatiin vedetöntä D(-)-a-aminobentsyylipeniail li intä kiteisenä valkoisena jauheena, 7 60209 puhtauden ollessa 98 %. Saanto oli 6,6 g (82 % teoreettisesta määrästä). Esimerkki 4 5 g 6-aminopenisillaanihappoa sisältävään suspensioon seoksessa, joka sisälsi 50 ml hiilidioksidista vapaata vettä ja 80 ml asetonia, lisättiin tipoittain 15°C:eessa 6N kloorivetyhappoa siksi, kunnes pH oli 2. Lämpötilaan -30°C jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 120 ml asetonia.
Sitten lisättiin pienissä erissä 7,1 g D(-)-a-aminofenyyliasetyyliklo-ridihydrokloridia, pitäen pH ennallaan ja jatkuvasti sekoittaen.
60 minuutin sekoituksen jälkeen ~35°C:eessa lisättiin 40 ml asetonia ja 1 g aktiivihiiltä. Muutaman minuutin sekoituksen jälkeen suoritettiin suodatus käyttäen hyväksi suodatuksen apuainetta. Värittömään suodokseen lisättiin 28 ml vettä ja asetoni uutettiin samoin kuin edellisissä esimerkeissä. Liuottimista vapaan vesivaiheen pH säädettiin arvoon 9,5 natriumhydroksidilla ja vesiliuokseen lisättiin sekoittaen 2,7 g Ν,Ν'-dibensyylietyleenidiamiinidiasetaattia. 15 minuutin kuluttua saatu tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin N,N'-dibensyylietyleenidiamiini-di-6-D(-)-(a-amino-fenyyliasetamido)-penisillanaattia. Mikrobiologisen määrityksen jälkeen todettiin vaikuttavaa ainetta olevan 684 yg/mg D(-)-a-aminobent-syylipenisilliiniä, mikä vastaa puhtautta 93 %·
Esimerkki 5
Meneteltiin muuten samalla tavalla kuin esimerkissä 1, mutta käytettiin 40 g 6-aminopenisillaanihappoa ja 55 g α-amino(p-hydroksifenyy-li-asetyylikloridin hydrokloridia, ja saatiin 54 g α-amino-p-hydroksi-bentsyylipenisiniiniä monohydraattina.
Analyysi: todettu C:50,4 %\ H: 5,55 % laskettu · Hailia; C:5Q,1 %; H:5,52 %
Esimerkki 6
Meneteltiin muuten samalla tavalla kuin esimerkissä 2, mutta käytettiin 0,185 moolia 6-aminopenisillaanihappoa ja 0,195 moolia a-amino-(o- kloorifenyyli)-asetyylikloridin hydrokloridia, jolloin saatiin 55,1 g
Claims (3)
1. Menetelmä aminopenisilliinien ja niiden'suolojen valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on °. /\ Z™3 R— CH - C - NH - CH - CH r I I 1 Γ», NH2 0==C-N-CH— | - 0 - X jossa R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai hydroksyyliryhmällä, ja jossa X on vetyatomi, alkali- tai maa-alkalimetalli tai trietyyliammonium-, prokaiinium-, dibentsyyliammo-nium-, N-etyylipiperidiinium- tai N,N*-dibentsyylietyleenidiammonium-ryhmä, kondensoimalla 6-aminopenisillaanihappo yleisen kaavan R — CH — ^ — Cl NH2 HC1 mukaisella mahdollisesti substituoidun a-aminofenyyliasetyylikloridin hydrokloridilla vesipitoisessa väliaineessa, joka voi sisältää veteen sekoittuvia orgaanisia liuottimia, lämpötilan ollessa alle 0°C, happamassa pH-arvossa yleisen kaavan I mukaisen aminopenisiniinin liuoksen muodostamiseksi, tunnettu siitä, että näin valmistettu hapan liuos uutetaan veteen sekoittamattomalla klooratulla liuottimena, esimerkiksi dikloorimetaanilla tai trikloorimetaanilla, orgaanisten liuottimien ja epäpuhtauksien poistamiseksi, minkä jälkeen vesiliuoksessa oleva aminopenisilliini kiteytetään lisäämällä emästä, kunnes saavutetaan isoelektrinen pH, tai muodostamalla väliaineeseen liukenemattomia suoloja. 9 60209
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä D(-)-a-aminobentsyyli-penisilliinin ja sen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että α-aminofenyyliasetyylikloridina käytetään D(-)-a-amino-fenyyliasetyylikloridia.
3- Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, jolloin amino-penisilliiniteristetään Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiammonium di-6-(α-aminofenyyliasetamido)-penisillanaatteina, tunnettu siitä, että kiteyttäminen suoritetaan lisäämällä N,N'-dibentsyyiietyleeni-diamiinia. r
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT5696671 | 1971-12-17 | ||
| PT5696671 | 1971-12-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI60209B FI60209B (fi) | 1981-08-31 |
| FI60209C true FI60209C (fi) | 1981-12-10 |
Family
ID=20081760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2246/72A FI60209C (fi) | 1971-12-17 | 1972-08-15 | Foerfarande foer framstaellning av alfa-aminobensylpenicilliner och salter daerav |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5318515B2 (fi) |
| AT (1) | AT327377B (fi) |
| BE (1) | BE790466A (fi) |
| CA (1) | CA1003407A (fi) |
| CH (1) | CH561725A5 (fi) |
| DE (1) | DE2240442A1 (fi) |
| DK (1) | DK140669B (fi) |
| FI (1) | FI60209C (fi) |
| FR (1) | FR2165409A5 (fi) |
| GB (1) | GB1400236A (fi) |
| NL (1) | NL7215359A (fi) |
| SE (1) | SE414768B (fi) |
| ZA (1) | ZA725231B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3925418A (en) * | 1974-06-19 | 1975-12-09 | Bristol Myers Co | Hemisolvate of D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)glycyl chloride hydrochloride and process |
| GB1532672A (en) * | 1976-07-20 | 1978-11-15 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of amoxicillin trihydrate |
| FR2364217A1 (fr) * | 1976-09-08 | 1978-04-07 | Biocraft Laboratories Inc | Procede pour la preparation de derives de l'acide 6-aminopenicillanique |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| DE2817228A1 (de) * | 1978-04-20 | 1979-10-31 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung halbsynthetischer beta-lactamantibiotika |
-
1972
- 1972-04-19 JP JP4001872A patent/JPS5318515B2/ja not_active Expired
- 1972-07-26 CA CA147,978A patent/CA1003407A/en not_active Expired
- 1972-07-26 DK DK369772AA patent/DK140669B/da unknown
- 1972-07-27 AT AT647772A patent/AT327377B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-28 ZA ZA725231A patent/ZA725231B/xx unknown
- 1972-08-15 FI FI2246/72A patent/FI60209C/fi active
- 1972-08-17 DE DE2240442A patent/DE2240442A1/de active Pending
- 1972-08-23 SE SE7210908A patent/SE414768B/xx unknown
- 1972-10-03 CH CH1440172A patent/CH561725A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-10-24 BE BE790466A patent/BE790466A/xx unknown
- 1972-11-09 GB GB5182872A patent/GB1400236A/en not_active Expired
- 1972-11-13 NL NL7215359A patent/NL7215359A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-11-20 FR FR7241103A patent/FR2165409A5/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7215359A (fi) | 1973-06-19 |
| SE414768B (sv) | 1980-08-18 |
| ZA725231B (en) | 1973-05-30 |
| GB1400236A (en) | 1975-07-16 |
| BE790466A (fr) | 1973-02-15 |
| AT327377B (de) | 1976-01-26 |
| CA1003407A (en) | 1977-01-11 |
| DK140669C (fi) | 1980-03-24 |
| DK140669B (da) | 1979-10-22 |
| AU4697172A (en) | 1974-03-28 |
| DE2240442A1 (de) | 1973-07-26 |
| FR2165409A5 (fi) | 1973-08-03 |
| FI60209B (fi) | 1981-08-31 |
| ATA647772A (de) | 1975-04-15 |
| JPS4867297A (fi) | 1973-09-13 |
| JPS5318515B2 (fi) | 1978-06-15 |
| CH561725A5 (fi) | 1975-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3976680A (en) | Production of an ester of one enantiomer of an α-amino acid in the form of a salt with an optically active acid | |
| SU828968A3 (ru) | Способ получени производных 7-/ -(-)-2-АМиНО-2-(п-АцЕТОКСифЕНил- АцЕТАМидО)-3-цЕфЕМ-4-КАРбОНОВОй КиСлОТы | |
| FI60209C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av alfa-aminobensylpenicilliner och salter daerav | |
| CS258143B2 (en) | Method of crystalline solavate production | |
| SU845789A3 (ru) | Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы | |
| SE453507B (sv) | 7-amino-3-(1-karboxi-(legre alkyl)-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror till anvendning som mellanprodukter for framstellning av motsvarande 7-acylamido-cefalosporiner | |
| US4053360A (en) | Enzymatic preparation of 6-D-(-)-α-amino-α-(p-hydroxyphenylacetamino)penicillin acid | |
| PL177317B1 (pl) | Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamów | |
| US6197998B1 (en) | Process for producing N-glycyltyrosine and its crystal structure | |
| JPH08506332A (ja) | テトラゾール−５−カルボン酸誘導体の製法 | |
| US4304717A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| US4171303A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| BG99161A (bg) | Метод и междинен продукт за пречистване на окситетрациклин | |
| SI21704A (en) | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia | |
| US4737585A (en) | Process for the preparation of sodium amoxycillin | |
| JPS61126082A (ja) | アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| US3720664A (en) | Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins | |
| EP0026811A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4404205A (en) | 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines | |
| US4098796A (en) | P-trimethylsilyloxyphenyl glycyloxyphthalimide | |
| EP0068403B1 (en) | Cephalosporin compound | |
| HU192003B (en) | Process for producing indolyl-glycyl-cepheme derivatives | |
| RU2837459C1 (ru) | 6-антипирил-9-ароил-8-гидрокси-2-имино-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы и способ их получения | |
| US3846433A (en) | Process for preparing ergot alkaloids | |
| US4178294A (en) | p-Trimethylsilyloxyphenyl glycyloxy succinimide |