ES2927840T3 - Proceso para la síntesis de ácido carglúmico - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a un proceso para la síntesis de ácido carglúmico a partir de ácido L-glutámico y cianato de sodio por tratamiento con un compuesto de litio en medio acuoso. El proceso según la invención es fácilmente escalable industrialmente, y es más rápido y económico que los procedimientos conocidos. Fórmula (I) (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la síntesis de ácido carglúmico
La invención se refiere a un proceso para la síntesis de ácido carglúmico mediante reacción de adición de cianato sódico a ácido L-glutámico en un medio acuoso en presencia de un compuesto que contiene litio, y acidificación. Antecedentes de la invención
El ácido carglúmico (ácido A/-carbamoil-L-glutámico, CGA) es un análogo de A/-acetilglutamato, un activador natural de la carbamoilfosfato sintetasa, la enzima implicada en la primera reacción del ciclo de la urea. Aunque la carbamoilfosfato sintetasa tiene menor afinidad por ácido carglúmico que por A/-acetilglutamato, el ácido carglúmico parece estimular la enzima de forma eficaz, debido a que atraviesa la membrana mitocondrial del hepatocito (en donde tiene lugar esta etapa del ciclo de la urea) con mayor facilidad que el W-acetilglutamato.
Los trastornos del ciclo de la urea son enfermedades poco frecuentes que pueden producirse en el nacimiento (deficiencia total) o posteriormente (deficiencia parcial), y se deben a una deficiencia de una o más de las enzimas necesarias para la síntesis de la urea. La falta de transformación de amonio en urea va seguida de una acumulación de amoniaco en el plasma y, por consiguiente, en los tejidos. La hiperamonemia da lugar a encefalopatía, que conduce a consecuencias neurológicas y retardo psicomotor, o incluso la muerte del niño; en etapas posteriores de la vida puede causar letargia, trastornos del comportamiento y, con menor frecuencia, encefalopatía y muerte. La deficiencia de W-acetilglutamato sintetasa es la anomalía del ciclo de la urea hereditaria menos frecuente. Los pacientes que padecen dicho trastorno se tratan generalmente con fenilbutirato sódico, que estimula la eliminación de metabolitos del nitrógeno, evitando el ciclo de la urea. Sin embargo, el fenilbutirato es solo parcialmente eficaz, y debe ayudarse con estrictas restricciones proteicas dietéticas. Por el contrario, en la mayoría de los pacientes tratados con ácido carglúmico antes de la aparición de lesiones cerebrales permanentes, el crecimiento y el desarrollo psicomotor son normales. En una comparación indirecta, el ácido carglúmico prueba ser más eficaz que el fenilbutirato sódico y no requiere restricciones proteicas concomitantes. Además, no tiene efectos secundarios graves.
El ácido carglúmico puede sintetizarse a partir de ácido L-glutámico o la sal sódica del mismo, estando ambos disponibles en el mercado a bajo coste. La otra especie reactiva es habitualmente un cianato, que es preferente a una urea debido a su mayor reactividad, siendo el resultado que no se requieren condiciones de reacción drásticas. El ácido L-glutámico, el cianato de partida y el ácido carglúmico son especies reactivas en medio básico, lo que da lugar habitualmente a la formación de una cantidad considerable de productos secundarios debido a la reactividad ortogonal de los reactivos o a la descomposición del producto, y se reduce significativamente tanto el rendimiento como la calidad del producto obtenido.
De hecho, ninguno de los procedimientos descritos en la bibliografía informa que se obtenga ácido carglúmico con un nivel de pureza satisfactorio para uso farmacéutico.
El documento de Patente CN101168518 describe un proceso en donde se hacen reaccionar ácido glutámico, cianato potásico e hidróxido potásico antes de acidificar con ácido clorhídrico y ácido hidantoico. Dicho proceso requiere una cristalización adicional. Además, el uso de ácido hidantoico no es sencillo desde el punto de vista industrial, y pueden encontrarse fácilmente trazas del mismo, o de sus productos secundarios, en el producto final.
El documento de Patente CN107033035 describe un proceso que usa glutamato sódico y cianato sódico, acidificando con ácido sulfúrico. Las purezas informadas son insatisfactorias, y también se requieren purificaciones adicionales.
El documento de Patente CN105601542 describe una mejora en la calidad del producto en comparación con el documento de Patente CN101168518 debido al uso de una mezcla de ácidos orgánicos en lugar de únicamente ácido clorhídrico. Sin embargo, las purezas son solo poco más del 90 %.
El documento de Patente CN101440042 describe la reacción entre ácido glutámico, formiato amónico e hidróxido sódico a 100 °C. Dicho procedimiento es peligroso, debido a que el formiato amónico es una fuente de hidrógeno gaseoso; las condiciones de reacción drásticas contribuyen a aumentar los riesgos del proceso. Además, los rendimientos informados son modestos, y no hay datos de pureza.
El documento de Patente CN101481336 describe la reacción entre glutamato sódico y urea en presencia de microondas, y por tanto solo es aplicable a escala de laboratorio con fines de exploración o análisis.
En vista de los factores descritos anteriormente, aún existe la necesidad de un proceso capaz de limitar o eliminar completamente la formación de ciertas impurezas, permitiendo de ese modo que se obtenga ácido carglúmico con una pureza suficiente para uso farmacéutico, y al mismo tiempo requiriendo menor número de operaciones que los
procesos conocidos.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han descubierto que puede obtenerse ácido carglúmico con altos rendimientos y alta pureza usando la reactividad particular de su sal de litio con estequiometría 1:1 (carglutamato de monolitio o monocarglutamato de litio). Dicha sal es nueva, y constituye un objeto adicional de la invención.
El proceso de acuerdo con la invención produce ácido carglúmico con una pureza superior a un 99,8 % directamente por filtración del sólido de la mezcla de reacción, sin necesidad de purificaciones adicionales.
La formación de sal de litio de ácido carglúmico como intermedio reduce drásticamente o elimina realmente ciertas impurezas de degradación del producto final que tienden a formarse en presencia de bases que contienen sodio o potasio, y por tanto hace muy necesarias al menos dos cristalizaciones adicionales, aumentando de ese modo el tiempo de procesamiento en plantas industriales y conduciendo a un aumento significativo de los costes del proceso y el coste del producto obtenido a partir del mismo.
También se ha descubierto sorprendentemente que la formación de la sal de litio intermedia reduce drásticamente la tendencia conocida del ácido L-glutámico a ciclarse intramolecularmente en solución acuosa básica para dar ácido L-piroglutámico (esquema 1), una de las impurezas a menudo presentes en el ácido carglúmico final. Como se informa en los ejemplos experimentales, cuando se realiza la misma reacción con hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, se observa una tendencia a inhibir dicha ciclación, que reduce el porcentaje de ácido L-piroglutámico en aproximadamente 10 veces, con un impacto significativo tanto en el rendimiento como en la calidad del ácido carglúmico sólido, que se filtra directamente de la mezcla de reacción; de hecho, a diferencia del sólido obtenido cuando se usa una base de litio, los sólidos obtenidos en presencia de sales de sodio o potasio no solo presentan rendimientos aislados considerablemente inferiores, sino que también requieren etapas de purificación adicionales.
El proceso de acuerdo con la invención comprende la reacción de adición de cianato sódico a ácido L-glutámico en un medio acuoso en presencia de un compuesto que contiene litio, la concentración opcional de la fase acuosa hasta la precipitación de sal de litio de ácido carglúmico con estequiometría 1:1, y la acidificación para obtener ácido carglúmico que tiene una pureza por HPLC > 99,8 %, sin necesidad de purificaciones adicionales.
El Esquema 2 ilustra las dos realizaciones del proceso de acuerdo con la invención (con y sin aislamiento de la sal de litio).
El orden de adición de los disolventes, materiales de partida, ácidos o bases puede diferir del informado posteriormente.
En una realización de la invención, el proceso se realiza como sigue a continuación:
1 mol de ácido L-glutámico se hace reaccionar con 0,8-2 moles de cianato sódico, preferentemente 0,9-1,2 moles, en presencia de 0,6-1,5 moles, preferentemente 0,8-1,2 moles, de un compuesto que contiene litio seleccionado entre monohidrato de hidróxido de litio, hidróxido de litio anhidro, litio metálico, carbonato de litio, hexametildisilazida de litio, fosfato tribásico de litio, fosfato dibásico de litio, fosfato monobásico de litio, bicarbonato de litio, sulfato de litio, hidrogenosulfato de litio, cloruro de litio, acetato de litio, formiato de litio, trifluoroacetato de litio, fluoruro de litio, bromuro de litio, yoduro de litio, óxido de litio, ferc-butóxido de litio, alquil C1-C6 lineal o ramificado litio, diisopropilamida de litio (LDA) y dietilamida de litio, en 1-50 volúmenes de agua, preferentemente 3-20 volúmenes, a una temperatura que varía entre 0 y 90 °C, preferentemente entre 20 y 60 °C. Cuando se ha monitorizado la desaparición del ácido L-glutámico, se añade una cantidad de un ácido seleccionado entre HCl acuoso, ácido nítrico, ácido sulfúrico concentrado y ácido sulfúrico acuoso suficiente para alcanzar un valor de pH entre 0 y 3. El ácido carglúmico filtrado de ese modo presenta una pureza por HPLC > 99,8 %, y por tanto no necesita ninguna purificación adicional.
Alternativamente, cuando se ha monitorizado la desaparición del ácido L-glutámico, la fase acuosa se concentra hasta que precipita la sal de litio de ácido carglúmico con estequiometría 1:1, y el sólido se filtra. Se añade una cantidad de un ácido seleccionado entre HCl acuoso, ácido sulfúrico concentrado y ácido sulfúrico acuoso a la sal obtenida, disuelta en 1-30 volúmenes de agua, preferentemente 3-10 volúmenes, hasta que se alcanza un pH entre 0 y 3. El ácido carglúmico se filtra, y presenta una pureza por HPLC > 99,8 %, y por tanto no necesita ninguna purificación adicional.
La invención se ilustra con detalle en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 (Esquema 2, etapa a)
Se añaden 57,1 g (1,36 moles) de monohidrato de hidróxido de litio a un reactor que contiene 1,2 l de agua. Después de disolución completa, se añaden 88,4 g (1,36 moles) de cianato sódico, seguido de 200 g (1,36 moles) de ácido L-glutámico, y la mezcla se agita a 30 °C durante 24 h. A continuación, se añade HCl acuoso al 30 % en peso hasta que se alcanza un valor de pH inferior a 3, punto en el que se observa la precipitación del producto. El sólido filtrado se lava con agua (3 x 30 ml) y se seca al vacío a 50 °C durante 24 h. Se obtienen 237 g de ácido carglúmico (rendimiento: 91,7 %), con una pureza por HPLC de un 99,86 %.
El porcentaje de ácido L-piroglutámico en la mezcla de reacción después de 24 h es de un 1,06 %.
Ejemplo 2 (Esquema 2, etapa b)
Se añaden 47,6 g (1,13 moles) de monohidrato de hidróxido de litio a un reactor que contiene 1,0 l de agua. Después de disolución completa, se añaden 73,7 g (1,13 moles) de cianato sódico, seguido de 167 g (1,13 moles) de ácido L-glutámico, y la mezcla se agita a 30 °C durante 24 h. A continuación, la solución se concentra a baja presión hasta la precipitación de sal de litio de ácido carglúmico con estequiometría 1:1, que se filtra y se seca al vacío a 50 °C durante 24 h. Se aíslan 200 g de intermedio (rendimiento: 90,4 %).
RMN 1H (D2O, 400 MHz):
8 4,00 -3,92 (m, 1H), 2,30 -2,18 (m, 2H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,91 -1,78 (m, 1H).
RMN 13C (D2O, 100 MHz):
8 182,5, 180,1, 160,9, 55,6, 34,1, 29,1.
La Figura 1 muestra el difractograma de rayos X de polvo, que tiene picos característicos para los ángulos de difracción 9,8°, 14,5°, 15,1°, 16,0°, 19,8°, 21,2°, 27,7°, 28,8°, 30,1°, 30,4°, 32,3°, 35,7°, 38,7° y 40,0° (2© ± 0,1°, CuK).
Ejemplo 3 (Esquema 2, etapa c)
Se disuelven 200 g de sal de litio de ácido carglúmico con estequiometría 1:1 (1,02 moles) en 1 l de agua, y se añade HCl acuoso al 30 % en peso a la solución hasta que se alcanza un valor de pH inferior a 3, punto en el que se observa la precipitación del producto. El sólido filtrado se lava con agua (3 x 20 ml) y se seca al vacío a 50 °C durante 24 h. Se obtienen 192 g de ácido carglúmico (rendimiento: 99,0%), con una pureza por HPLC de un 99,88 %.
Ejemplo 4 (Esquema 2, etapa a)
Se añaden 50,3 g (0,68 moles) de carbonato de litio a un reactor que contiene 0,6 l de agua. Después de disolución completa, se añaden 44,2 g (0,68 moles) de cianato sódico, seguido de 100 g (0,68 moles) de ácido L-glutámico, y la mezcla se agita a 30 °C durante 24 h. A continuación, se añade HCl acuoso al 30 % en peso hasta que se alcanza un valor de pH inferior a 3, punto en el que se observa la precipitación del producto. El sólido filtrado se lava con agua (3 x 10 ml) y se seca al vacío a 50 °C durante 24 h. Se obtienen 113,6 g de ácido carglúmico (rendimiento: 88.0 %), con una pureza por HPLC de un 99,82 %.
Ejemplo 5 (Esquema 2, etapa a)
Se añaden 6,6 g (0,95 moles) de litio metálico a un reactor que contiene 0,84 l de agua. Después de disolución completa, se añaden 61,9 g (0,95 moles) de cianato sódico, seguido de 140 g (0,95 moles) de ácido L-glutámico, y la mezcla se agita a 30 °C durante 24 h. A continuación, se añade HCl acuoso al 30 % en peso hasta que se alcanza un valor de pH inferior a 3, punto en el que se observa la precipitación del producto. El sólido filtrado se lava con agua (3 x 30 ml) y se seca al vacío a 50 °C durante 24 h. Se obtienen 162,6 g de ácido carglúmico (rendimiento: 90.1 %), con una pureza por HPLC de un 99,89 %.
Ejemplo 6 (Esquema 2, etapa a)
Se añaden 89,8 g (1,36 moles) de acetato de litio a un reactor que contiene 1,2 l de agua. Después de disolución completa, se añaden 88,4 g (1,36 moles) de cianato sódico, seguido de 200 g (1,36 moles) de ácido L-glutámico, y la mezcla se agita a 30 °C durante 24 h. A continuación, se añade HCl acuoso al 30 % en peso hasta que se alcanza un valor de pH inferior a 3, punto en el que se observa la precipitación del producto. El sólido filtrado se lava con agua (3 x 30 ml) y se seca al vacío a 50 °C durante 24 h. Se obtienen 226 g de ácido carglúmico (rendimiento: 87,5 %), con una pureza por HPLC de un 99,84 %.
Ejemplo comparativo 7
Se añaden 54,4 g (1,36 moles) de hidróxido sódico a un reactor que contiene 1,2 l de agua. Después de disolución completa, se añaden 88,4 g (1,36 moles) de cianato sódico, seguido de 200 g (1,36 moles) de ácido L-glutámico, y la mezcla se agita a 30 °C durante 24 h. A continuación, se añade HCl acuoso al 30 % en peso hasta que se alcanza un valor de pH inferior a 3, punto en el que se observa la precipitación del producto. El sólido filtrado se lava con agua (3 x 30 ml) y se seca al vacío a 50 °C durante 24 h. Se obtienen 214,5 g de ácido carglúmico (rendimiento: 83,0 %), con una pureza por HPLC de un 97,3 %. El porcentaje en peso de ácido L-piroglutámico en la mezcla de reacción después de 24 h asciende a un 5,06 %.
Ejemplo comparativo 8
Se añaden 76,3 g (1,36 moles) de hidróxido potásico a un reactor que contiene 1,2 l de agua. Después de disolución
completa, se añaden 88,4 g (1,36 moles) de cianato sódico, seguido de 200 g (1,36 moles) de ácido L-glutámico. La mezcla se agita a 30 °C durante 24 h. A continuación, se añade HCl acuoso al 30 % en peso hasta que se alcanza un valor de pH inferior a 3, punto en el que se observa la precipitación del producto. El sólido filtrado se lava con agua (3 x 30 ml) y se seca al vacío a 50 °C durante 24 h. Se obtienen 189,1 g de ácido carglúmico (rendimiento: 73,2 %), con una pureza por HPLC de un 96,7 %. El porcentaje en peso de ácido L-piroglutámico en la mezcla de reacción después de 24 h asciende a un 10,40 %.
Claims (8)
1. Un proceso para la preparación de ácido carglúmico que comprende la reacción de adición de cianato sódico a ácido L-glutámico en un medio acuoso en presencia de un compuesto de litio, concentración opcional de la fase acuosa para precipitar la sal de litio de ácido carglúmico con estequiometría 1:1 y acidificación para obtener ácido carglúmico.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende la reacción de adición de cianato sódico a ácido L-glutámico en un medio acuoso en presencia de un compuesto de litio, y la acidificación.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende la reacción de adición de cianato sódico a ácido L-glutámico en un medio acuoso en presencia de un compuesto de litio, concentración de la fase acuosa para precipitar sal de litio de ácido carglúmico con estequiometría 1:1 y acidificación.
4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el compuesto de litio se selecciona entre monohidrato de hidróxido de litio, hidróxido de litio anhidro, litio metálico, carbonato de litio, hexametildisilazida de litio, fosfato tribásico de litio, fosfato dibásico de litio, fosfato monobásico de litio, bicarbonato de litio, sulfato de litio, hidrogenosulfato de litio, cloruro de litio, acetato de litio, formiato de litio, trifluoroacetato de litio, fluoruro de litio, bromuro de litio, yoduro de litio, óxido de litio, ferc-butóxido de litio, alquil C1-C6 lineal o ramificado litio, diisopropilamida de litio y dietilamida de litio.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4 en donde el compuesto de litio es monohidrato de hidróxido de litio.
6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde la acidificación se realiza mediante la adición de HCl acuoso, ácido nítrico, ácido sulfúrico concentrado o ácido sulfúrico acuoso, a un pH inferior a 3.
7. Sal de litio de ácido carglúmico con estequiometría 1:1.
8. La sal de litio de ácido carglúmico de acuerdo con la reivindicación 7 que tiene picos característicos en los ángulos de difracción 9,8°, 14,5°, 15,1°, 16,0°, 19,8°, 21,2°, 27,7°, 28,8°, 30,1°, 30,4°, 32,3°, 35,7°, 38,7° y 40,0° (2© ± 0,1°, CuK).
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