ITMI982574A1 - Processo per la preparazione di n,n-bis(2,3-diidrossipropil)-5-(idrossiacetil)metilammio -2,4,6-tridolo-1,3-benzene di carbossammide - Google Patents
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Description
"PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI N,N'-BIS[2,3-DIIDROSSIPRO-PIL]-5-[(IDROSSIACETIL)METILAMMINO]-2,4,6-TRIIODO-l,3-BEN-ZENDICARBOSSAMMIDE"
Descrizione
La presente invenzione ha per oggetto un nuovo processo per la preparazione della N,N'-bis(2,3diidrossipropilJ-S-IXidrossiacetil)metilammino)-2,4,6-triiodo-1,3 benzendicarbossammide di formula (I), più comunemente nota come.Iomeprolo, un nuovo mezzo contrastografico di tipo non-ionico che ha dimostrato un ottimo profilo di sicurezza e di efficacia contrastografica.
La sintesi del composto di formula (I) è stata descritta inizialmente nel brevetto EP 26281, ma nel successivo brevetto EP 365.541 è stata proposta una diversa via di sintesi, basata su una reazione di ri arrangi amento tipo Smiles in condizioni basiche acquose dei derivati di tipo 5-alcossi-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammidi a dare i corrispondenti 5-(idrossiacil)ammino derivati, secondo lo Schema 1 (vedi oltre).
I vantaggi di questa ultima sintesi derivano principalmente daireliminazione, rispetto alla precedente sintesi descritta nel brevetto EP 26281, di alcuni reagenti e solventi come: cloruro di tionile, anidride acetica, ioduro di metile, cloruro di metilene e cloroformio, come pure di reazioni (quali la riduzione catalitica con idrogeno), che nelle condizioni di produzione industriale sono pericolose dal punto di vista ambientale e tossicologico e richiedono pertanto particolari condizioni operative.
L’intermedio chiave di questa via di sintesi è il composto di formula (VII), che viene sintetizzato come descritto in EP 185.130 e come riportato nello Schema 1.
La sintesi prevede l’utilizzo come composto di partenza dell’acido 5-idrossi-1,3-benzendicarbossilico, che viene esterificato in condizioni usuali con MeOH e catalisi acida a diestere metilico di formula (II). Quest’ultimo viene ammidato con l-ammino-2,3-propandiolo (comunemente denominato isoserinolo), a caldo, con un eccesso di reagente pari al 100%. Il metanolo che si forma durante la reazione viene distillato e l’eccesso di ammina viene eliminato mediante una resina cationica forte a dare il composto di formula (III). La diammide così formata viene iodurata in soluzione basica acquosa con una soluzione 2,5 M di KIC12 a dare il composto di formula (IV).
Non sono indicate nel dettaglio le condizioni di isolamento del composto (IV) che, dopo essere stato trasformato nel corrispondente sale sodico (V), viene fatto reagire con bromoacetato di metile a caldo in dimetilacetammide a dare, dopo ricristallizzazione da metanolo, il composto di formula (VI), dal quale, per reazione di ammidazione con metilammina a caldo, si giunge al composto (VII). Nel brevetto EP 185.130, (VII) risulta essere uri intermedio per la sintesi di diversi agenti contrastografici derivanti daU'ammide dell’acido N,N’-bis(2,3-diidrossipropil)-2 ,4,6-triiodo- 5-idrossi- 1 ,3 -benzen-dicarbossilico.
Questo processo, portato su larga scala, ha tuttavia presentato inaspettati problemi tecnici, così riassumibili:
nella formazione del dimetilestere di formula (Π), come ben noto dalla letteratura, a causa delle caratteristiche del metanolo è necessario aggiungere una quantità non catalitica di H2S04 per spostare la reazione di equilibrio verso la formazione dell’estere. In queste condizioni si ha la formazione collaterale di monometilsolfato che, . analogamente al ben più noto dimetilsolfato, è pericoloso per la salute;
risulta necessario isolare il composto (IV) dalla soluzione acquosa, così come il sale sodico di formula (V);
l’alchilazione del composto (V) con bromoacetato di metile deve essere effettuata in dimetilacetammide, che è da recuperare per motivi economici; è necessario purificare il composto (VI) per cristallizzazione da metanolo; occorre usare una quantità di iodio in eccesso nelle condizioni descritte di iodurazione, il che risulta dannoso nel passaggio successivo della sintesi, in quanto tale eccesso può funzionare da ossidante nei confronti della porzione alcolica presente nelle ammidi in posizione 3 e 5 e dare luogo al seguente composto
che risulta praticamente inseparabile dal composto (IV) e che, dopo i successivi passaggi della sintesi, genera una impurezza che contamina il prodotto finale, Iomeprolo. Questa impurezza è di una considerevole tossicità ed è quindi auspicabile evitarne il più possibile la formazione.
Con l’intento costante di rendere le sintesi industriali più rispettose dell’ambiente, eliminando il più possibile l'utilizzo di solventi organici, e nel contempo di eliminare la formazione di prodotti collaterali pericolosi per la salute, si è cercato un processo alternativo per la preparazione di (VII) in linea con queste esigenze.
E’ quindi oggetto della presente invenzione un nuovo processo per la preparazione di Iomeprolo, comprendente i passaggi rappresentati nel seguente Schema
a) esterificazione con butanolo e catalisi acida a dare il diestere butilico dell’ acido 5-idrossi-l,3-benzendicarbossilico (Vili);
b) ammidazione del composto (Vili) con isoserinolo in eccesso, a dare una soluzione acquosa di N,N’-bis-(2,3-diidrossipropil)-5-idrossi-l,3-benzendicarbossammide (ΠΙ),
c) iodurazione del composto (III) con IC1, in quantità stechiometriche o in eccesso dell'1%, a dare la NJN’-bis-(2,3-diidrossipropiI)-5-idrossi-2,4,6-triiodo- 1 ,3-benzendicarbossammide (IV),
d) alchilazione del composto (IV) con il composto (IX), 2-cloro-N-metilacetammide, in soluzione acquosa, a dare la N,N<,>-bis(2,3-diidrossipropil)-2,4,6-triiodo-5-[2-(metilammino)-2-ossoetossi]-I,3-benzendicaTbossammide (VII), che viene utilizzata come prodotto umido, infine,
e) ri.arrangiamento di Smiles del composto (VII) in condizioni basiche e successiva purificazione a dare lo Iomeprolo (I).
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione il processo per la preparazione del composto (VII), intermedio utile per la preparazione di agenti contrastografici iodurati come descritto nel brevetto EP 185.130, comprendente i passaggi a), b), c) e d), e in più ressiccamento finale di (VII).
A differenza da quanto descritto in EP 185.130, il processo della presente invenzione è caratterizzato dal fatto che tutti i passaggi sintetici da b) a e), compresa la preparazione dell’agente alchilante di formula (IX), vengono condotti in soluzione acquosa, che i solventi organici sono stati eliminati e inoltre che non risulta più necessario l’isolamento dei singoli intermedi, ma è possibile operare in continuo direttamente sulle soluzioni degli intermedi stessi.
Nel passaggio a) la formazione del diestere butilico di formula (Vili) consente di superare in modo brillante i problemi citati precedentemente. Infatti operando secondo il processo della presente invenzione è possibile usare una quantità catalitica di H2S04, preferibilmente corrispondente al 6% in moli rispetto all'acido 5-idrossi- 1 ,3-benzendicarbossilico.
Il composto (Vili) può essere isolato per cristallizzazione diretta dalla miscela di fine reazione, previa concentrazione, oppure per precipitazione da una soluzione acquosa alcalina, previo allontanamento del solvente organico. Nel primo caso (cristallizzazione a fine reazione) si opera a freddo (T ca. 5°C), ed è necessario isolare più getti, attraverso stadi di concentrazione delle varie acque madri, oppure riciclare le acque madri del primo getto ed utilizzarle per una successiva reazione di esterificazione. Nel secondo caso (isolamento da una soluzione alcalina acquosa) la miscela di reazione è concentrata fino a residuo fuso, che è successivamente trattato con una soluzione acquosa di base inorganica (preferibilmente idrossido di sodio o di potassio o anche ammoniaca): per raffreddamento controllato della risultante emulsione si ottiene il composto (Vili) come solido parzialmente cristallino. H composto (Vili) può essere filtrato o centrifugato oppure pressofiltrato ed essiccato.
Alternativamente il composto (Vili) può essere ridisciolto con n-butanolo e la risultante soluzione può essere utilizzata nel successivo passaggio b). I vantaggi dell'uso diretto della soluzione risiedono nella possibilità di eliminare il passaggio di recupero del prodotto umido e, soprattutto, il passaggio di essiccamento, che richiede un prolungato trattamento in forno sotto vuoto a 30-40°C, poiché il composto (II) è un solido bassofondente.
Il passaggio b) risulta praticamente equivalente a quello descritto nel brevetto precedente, e consiste nella ammidazione del composto (Vili) con isoserinolo.
La reazione avviene in massa allo stato fuso (cioè in eccesso di isoserinolo, dosato in eccesso del 120%), alla temperatura di 90-95°C, per una durata intorno alle 12 ore, allontanando il n-butanolo generato in reazione mediante distillazione sotto vuoto. Nel caso si utilizzi la soluzione butanolica del composto (Vili), prima della reazione si allontana il solvente fino ad ottenere un residuo del composto (Vili) fuso, che è infine addizionato di isoserinolo. Al termine della reazione si riprende la massa con acqua, ottenendo una soluzione acquosa del composto (ITT), sotto forma di fenolo, che è purificata dell’ eccesso di isoserinolo mediante passaggio su resina scambiatrice di cationi. Gli eluati vengono infine concentrati e portati a pH 9-10 per aggiunta di idrossido di sodio ottenendo così la soluzione acquosa del sale sodico corrispondente al composto (III).
L’ isoserinolo in eccesso viene convenientemente recuperato e riutilizzato nel processo mediante eluizione dalla resina con una soluzione diluita di ammoniaca. La soluzione è concentrata a residuo e quindi purificata per formazione dell’ossalato di isoserinolo in soluzione etanolica, così come descritto nella domanda di brevetto italiana MI 97 A 000782. Il sale è filtrato e quindi disciolto in acqua. La soluzione è purificata per passaggio su una resina a scambio ionico cationica a matrice polistirenica acida forte e Γ isoserinolo è recuperato eluendo con una soluzione diluita di ammoniaca. La soluzione contenente l’isoserinolo di recupero viene concentrata a residuo.
Π passaggio di iodurazione viene condotto utilizzando come iodurante IC1 (in soluzione di HC1, al 44,5% di I2) in ambiente acquoso neutro, in un campo di pH veramente ristretto, compreso fra 6 e 7, mediante l’aggiunta di . sodio fosfato dibasico o CaC03 in eccesso, a temperatura ambiente. Si è infatti verificato che a pH>7 si ha già a questo stadio la reazione di riarrangiamento tipo Smiles, caratteristica del passaggio e) e quindi formazione in parte del composto finale (I). Risulta però conveniente sfruttare la caratteristica del composto (VII) di cristallizzare da acqua a questo stadio per potere eliminare efficacemente tutte le impurezze provenienti dai passaggi sintetici precedenti.
E’ uno degli aspetti salienti del processo, oggetto della presente invenzione, il controllo del dosaggio dello iodurante, ottenuto in modo del tutto innovativo e particolarmente semplice da applicare anche a livello industriale, . tramite potenziometro. In queste condizioni è possibile limitare al minimo (1% circa) l’eccesso di ossidante e, quindi, evitare indesiderate reazioni collaterali di ossidazione.
Lo iodurante necessario, in sostanza, corrisponde alla quantità stechiometrica o ad un piccolo eccesso (circa 1%), che viene poi distrutto con sodio bisolfito. La risultante soluzione è direttamente inviata al passaggio d) di alchilazione, che consente di eliminare un passaggio utilizzando il derivato ammidico preformato nella reazione di sostituzione nucleofìla sul gruppo fenolico libero del composto (IV), anziché un derivato di tipo estere, come descritto nel brevetto EP 185.130.
In particolare, tenendo conto dell’ insegnamento tecnico contenuto nel brevetto US 5,763,663, è stato così possibile abbreviare di un passaggio l’intera sintesi. Infatti in detto brevetto viene descritta la reazione diretta dei precursori fendici con un composto reattivo contenente già preformato il gruppo ammidico desiderato. Il citato brevetto, comunque, descrive solo l'applicazione del processo per la preparazione di un intermedio della sintesi della S-N,N’-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-[(2-idrossi- l-ossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo- 1 ,3-benzenedicarbossammide, più nota con il nome d'uso di Iopamidolo. Tale intermedio, ovviamente, non risulta invece utile per la preparazione dello Iomeprolo, oggetto della presente invenzione.
L’ alchilazione del composto (IV) con il composto (IX) avviene a pH intorno a 6 ed alla temperatura di 95°C, essendo Talchilante dosato in quantità di 1,8-2, 2 moli per mole di substrato. Al termine della reazione, che richiede mediamente 7 ore, la sospensione risultante viene raffreddata ed inviata allo stadio di isolamento del composto (VII).
L’alchilante (IX) è preparato per reazione diretta tra etilcloro acetato e metilammina (soluz. acquosa al 40%), che è addizionata all’etilcloroacetato facendo in modo che la temperatura si mantenga tra -10°C e 0°C. La metilammina è dosata in lieve eccesso (5-15%). La reazione richiede mediamente 30 minuti; al termine si diluisce con acqua e si corregge il pH a valori acidi (tra 2 e 5). La risultante soluzione acquosa del composto (IX), di concentrazione pari a circa 30% p/p, è utilizzabile come tale nel passaggio di alchilazione.
Il passaggio e) può essere convenientemente condotto nelle condizioni previste nel brevetto EP 365.541 .
Particolarmente preferita è la purificazione della soluzione finale secondo la procedura descritta nella domanda di brevetto intemazionale WO 97/30788 avvalendosi di un particolare dispositivo ideato per la rigenerazione di letti misti di resine a scambio ionico, comprendenti resine a scambio cationico e resine a scambio anionico. Per maggiore chiarezza viene riportata nel dettaglio la preparazione nella Parte Sperimentale.
Il seguente esempio ha lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per attuare il processo, oggetto dell’invenzione.
Parte Sperimentale
Esempio
Preparazione del composto (VII) N,N’-bis(2,3-diidrossipTopil)-2,4,6-triiodo-5-[2-(metilammino)-2-ossoetossi]-l,3-benzendicarbossammide
A) Preparazione del diestere butilico dell’acido 5-idrossi-l,3-benzendicarbossilico
Nel reattore per l’esterificazione, polmonato con azoto, si caricano 101,7 kg di n-butanolo e 62 kg (320 moli) di acido 5-idrossi-l,3-benzendicarbossilico.
Sotto agitazione si aggiungono 2 kg di acido solforico concentrato. Si scalda la risultante sospensione fino ad ebollizione del solvente, separando l’acqua che si miscela dal condensato e lasciando rifluire nel reattore la fase organica: dopo circa 1,5 h dall’inizio del riscaldamento si ottiene una soluzione limpida, che è riscaldata per altre 3h. Al termine della reazione si raffredda la soluzione fino alla temperatura di 50°C, si concentra sotto vuoto fino ad ottenere un residuo del prodotto desiderato fuso. Mantenendo la temperatura del residuo superiore a 70°C si gocciola una soluzione di NaOH 0,15 M e si ottiene una emulsione del composto finale fuso disperso in acqua, il cui pH è corretto con NaOH 0,1 5M fino a 8,5. Sotto energica agitazione si raffredda l’emulsione fino alla temperature di 43°C, si germina con 1 kg (3,3 moli) del composto finale cristallizzato da acqua e si raffredda lentamente fino alla temperatura di 28°C. La risultante sospensione è raffreddata fino alla temperatura di 17°C ed è quindi pressofiltrata, lavando il solido con acqua fino a neutralità.
Il prodotto umido è ridisciolto direttamente nel pressofiltro con n-butanolo. Si ottiene una soluzione del peso di 280 kg. ca., contenente 96-97 kg (326-330 moli) del composto desiderato.
Resa: 95-96%
B) Preparazione della N,N'-bis-(2,3-diidrossipropil)-5-idrossi-l,3-benzendicarbossammide
La condensazione fra 41,6 kg (141,3 moli) del composto preparato al punto A) e 56,8 kg (623,4 moli) di isoserinolo è condotta in un reattore fornito di agitatore a caldo, alla temperatura di circa 90-95°C. Quando la reazione risulta completa la soluzione finale viene diluita con acqua e purificata per passaggio su una resina a scambio ionico cationica a matrice polistirenica acida forte per rimuovere l’eccesso di isoserinolo. L’eluizione avviene con acqua.
L’eluato ottenuto dalla colonna e concentrato sino a volume standard viene basificato con una soluzione di Idrossido di sodio, che viene aggiunto per ottenere la soluzione del sale sodico corrispondente.
Si ottengono così 227,5 kg di soluzione al 20% contenente 45,4 kg (138,6 moli come forma fenolica) del composto desiderato.
Resa 97,9%
Titolo HPLC: >98% (Area)
L’isoserinolo viene facilmente recuperato per eluizione dalla resina con una soluzione diluita di ammoniaca. La soluzione è concentrata a residuo e quindi purificata. L’isoserinolo è salificato con acido ossalico in soluzione etanolica.
Il sale è filtrato e quindi disciolto in acqua. La soluzione è purificata per passaggio su una resina a scambio ionico cationica a matrice polistirenica acida forte e l’isoserinolo è recuperato eluendo con una soluzione diluita di ammoniaca. La soluzione contenente l’isoserinolo di recupero viene concentrata a residuo.
Resa: 76,3%
C) Preparazione della 2-cloro-N-metil-acetammide
La condensazione fra 34,5 kg (283 moli) di etilcloroacetato e 24 kg (310 moli) di monometilammina (soluzione acquosa al 40%) avviene in reattore mantenuto alla temperatura di -5°C. Terminata l’aggiunta dell’ammina si mantiene la soluzione a temperatura costante per ulteriori 30 minuti.
Si diluisce con 40,5 kg di acqua e si corregge il pH fino a valori acidi (pH< 5), in modo da ottenere una soluzione acquosa (99 kg) di concentrazione 30%, contenente 29,7 kg (276,2 moli) di 2-cloro-N-metilacetammide.
Resa : 98%
D) Preparazione della N,N’-bis(2,3-diidrossipropil)-2,4,6-triiodo-5-[2-(metilammmo)-2-ossoetossi]-l,3-benzendicarbossammide
227,5 kg di soluzione (corrispondenti a 45,5 kg di prodotto secco in forma fenolica; 138,6 moli) ottenuta al punto B) sono diluiti con 50 kg di acqua, addizionati di 10 kg di sodio fosfato dibasico anidro. Contemporaneamente vengono caricati IC1 (soluzione acquosa al 44,5% in I2) e una soluzione di idrossido di sodio al 30% mantenendo il pH a 7. L’aggiunta termina quando il potenziale redox si stabilizza a 500 mV. In totale vengono caricati 120 kg di IC1 e 107 kg di idrossido di sodio.
A questo punto si caricano 2,5 kg di sodio bisolfito per distruggere lo iodio in eccesso e il potenziale diminuisce a -20 mV.
Vengono aggiunti 18,5 kg di sodio fosfato dibasico anidro e 99 kg della soluzione di 2-cloro-N-metil-acetammide (276,2 moli) preparata al punto C) e il pH è corretto a 6,2 per aggiunta di 3 kg di HCI. Si scalda a 95°C e si agita per 7 ore. Dopo avere raffreddato a 60°C, si diluisce con 50 kg di acqua.
La sospensione finale viene filtrata più volte al pressofiltro, lavando con acqua il solido.
Si ottengono così 130 kg del prodotto desiderato umido, corrispondenti a 90 kg di prodotto secco (115,8 moli).
Resa: 83,6%
E) Preparazione del composto (I)
90 kg del composto preparato al punto D), vengono sospesi in 400 L di acqua deionizzata e riscaldati a riflusso. Alla sospensione si aggiungono 310 g di idrossido di sodio al 30% p/p. Si riscalda poi a 120°C lasciando pressurizzare il reattore e si mantiene a questa temperatura per 1 h. Si raffredda a 50°C, si aggiungono 7,7 kg di idrossido di sodio al 30%p/p e si raffredda gradualmente fino a 40°C in 2h. Dopo altre 4h a 40°C si raffredda a 20°C e si aggiusta il pH a 5,5 con acido cloridrico. La soluzione ottenuta viene caricata su 160 L di resina adsorbente R&H Amberlite 1600, alimentando l'eluato ad una unità di nanofiltrazione equipaggiata con membrane Desai DK4040. Al termine del carico si eluisce con 800 L di acqua a 40 °C, sempre raccogliendo l'eluato nel serbatoio dell'unità di nanofiltrazione. Durante l'eluizione o al termine di essa si mette in marcia l'unità di nanofiltrazione, proseguendo l'operazione fino a quando il volume della soluzione contenuto nell'unità stessa è ridotto a circa 200 L. Contestualmente alla concentrazione si ottiene anche l’eliminazione della maggior parte del cloruro di sodio contenuto nella soluzione eluata.
La soluzione ottenuta di N,N’-bis(2,3-diidrossipropil)-5-[(idrossiacetil)metilammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide, che verrà indicata nel seguito come soluzione A, contiene 80 kg del prodotto desiderato, circa 0,05 mol/L di impurezze ioniche organiche (acidi carbossilici aromatici) e 0,03 mol di sali inorganici (prevalentemente NaCl).
200 kg della soluzione A al 40% p/p viene alimentata alla portata di 40 L/h alla unità descritta nell’esempio della domanda di brevetto intemazionale WO 97/30788, riempita con gli stessi quantitativi degli stessi scambiatori di ioni, precedentemente rigenerati secondo lo stesso metodo dell'esempio.
La linea dell'eluato è attrezzata , oltre che con un analizzatore di conducibilità, anche con un fotometro per la misura dell'assorbanza a 280 nm, per rivelare la presenza del prodotto organico nell’eliiato.
L'eluato viene scartato fino a che l'assorbanza dell'eluato comincia a salire rapidamente, indicando presenza del prodotto organico in oggetto.
Da questo momento l'eluato è raccolto in un serbatoio fino all'esaurimento della soluzione A.
Durante la raccolta di questa frazione, che contiene la maggior parte del prodotto organico, la conducibilità resta inferiore a 0.1 pS/cm.
Quando la soluzione A è finita, il letto misto viene lavato con 30 L di acqua alla stessa portata e infine ancora con 150 L di acqua a portata di 100 L/h, sempre raccogliendo l'eluato nello stesso serbatoio della frazione prodotto.
Anche durante questa fase la conducibilità dell'eluato resta molto bassa, ad eccezione di un modesto picco di conducibilità, con massimo a 20 μ8/αη, al termine del lavaggio a bassa portata, probabilmente dovuto ad effetti osmotici al fronte posteriore del picco del prodotto.
La frazione corrispondente al prodotto dissalato, che risulta esente da ioni cloro e da acidi carbossilici, viene concentrata termicamente fino a un residuo viscoso contenente il 15% di acqua. Il prodotto viene poi isolato in forma praticamente pura per aggiunta di etanolo assoluto alla temperatura di riflusso, raffreddamento e filtrazione.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di N,N<,>-bis(2,3-diidrossipropil]-5-[(idrossiacetil)metilammino]-2,4,6-triiodo- 1 ,3-benzendicarbossammide comprendente i seguenti passaggi: a) esterificazione con butanolo e catalisi acida a dare il diestere butilico dell’acido 5-idrossi-l,3-benzendicarbossilico (VIII); b) ammidazione del composto (Vili) con isoserinolo in eccesso, a dare una soluzione acquosa di N,N’-bis-(2,3-diidrossipropil)-5-idrossi-l,3-benzendicarbossammide (ΠΙ), c) iodurazione del composto (III) con ICI, in quantità stechiometriche o in eccesso dell'1%, a dare la N,N’-bis-(2,3-diidrossipropil)-5-idrossi-2,4,6-triiodo-1 ,3-benzendicarbossammide (IV), d) alchilazione del composto (IV) con il composto (IX), 2-cloro-N-metilacetammide, in soluzione acquosa, a dare la N,N’-bis(2,3-diidrossipropiI)-2,4,6-triiodo-5-[2-(metilammino)-2-ossoetossi]-l,3-benzendicaTbossammide (VII), che viene utilizzata come prodotto umido, infine, e) riarrangiamento di Smiles del composto (VII) in condizioni basiche e successiva purificazione a dare lo Iomeprolo (I), secondo lo schema
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui viene usata una quantità catalitica di H2S04, pari a circa 6% in moli.
- 3. Processo secondo le rivendicazioni 1-2, in cui il composto (Vili) viene isolato per cristallizzazione diretta dalla miscela di fine reazione, previa concentrazione, a freddo.
- 4. Processo secondo le rivendicazioni 1-2, in cui il composto (Vili) viene isolato per precipitazione da una soluzione acquosa alcalina, previo allontanamento del solvente organico fino a residuo fuso, che è successivamente trattato con una soluzione acquosa di base inorganica o ammoniaca, per raffreddamento controllato della quale si ottiene il composto (Vili) come solido parzialmente cristallino 5. .
- Processo secondo la rivendicazione 4, in cui il composto (Vili) isolato come solido viene ridisciolto con n-butanolo a dare una soluzione che viene utilizzata come tale nel passaggio seguente.
- 6. Processo secondo le rivendicazioni 1-4, in cui il passaggio b) avviene in massa in eccesso di isoserinolo, dosato in eccesso del 120%, alla temperatura di 90-95°C, per una durata intorno a 12 ore, allontanando il n-butanolo generato in reazione mediante distillazione sotto vuoto, riprendendo la massa con acqua al termine della reazione, ottenendo una soluzione acquosa che è purificata mediante passaggio su resina scambiatrice di cationi ed è corretta a pH 9-10 con NaOH a dare la soluzione acquosa del sale sodico corrispondente al composto (ΠΙ).
- 7. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui prima della reazione si allontana il solvente, fino ad ottenere un residuo del composto (Vili) fuso, che è infine trattato nelle condizioni della rivendicazione 6.
- 8. Processo secondo le rivendicazioni 6-7, in cui Γ isoserinolo in eccesso viene recuperato e riutilizzato nel processo mediante eluizione dalla resina con una soluzione diluita di ammoniaca, la soluzione è concentrata a residuo e quindi purificata per formazione dell’ ossalato di isoserinolo in soluzione etanolica e successiva purificazione per passaggio su una resina a scambio ionico cationica a matrice polistirenica acida forte, l’isoserinolo essendo recuperato per eluizione con una soluzione diluita di ammoniaca.
- 9. Processo secondo le rivendicazioni 1-8, in cui la iodurazione viene condotto utilizzando come iodurante IC1 in soluzione acquosa neutra, a pH compreso fra 6 e 7, a temperatura ambiente, controllando mediante potenziometro che l’aggiunta di iodurante corrisponda alla quantità stechiometrica o ad un piccolo eccesso (circa 1%), a dare una soluzione che è direttamente inviata al passaggio successivo di alchilazione.
- 10. Processo secondo le rivendicazioni 1-9, in cui l’alchilazione del composto (IV) con il composto (IX) avviene a pH neutro ed alla temperatura di 95°C, essendo I’alchilante dosato in quantità di 1,8-2, 2 moli per mole di substrato, al termine della reazione la sospensione risultante viene raffreddata ed inviata allo stadio di isolamento del composto (VII).
Priority Applications (26)
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| SI9930380T SI1133466T1 (en) | 1998-11-27 | 1999-11-25 | A process for the preparation of n,n'-bis 2, 3-dihydroxypropyl) -5-((hydroxyacetyl) methylamino)-2, 4,6-triiodo-1, 3-benzenedi carboxamide |
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