CZ285258B6 - Způsob čištění a krystalizace Iopamidolu - Google Patents

Způsob čištění a krystalizace Iopamidolu Download PDF

Info

Publication number
CZ285258B6
CZ285258B6 CZ961632A CZ163296A CZ285258B6 CZ 285258 B6 CZ285258 B6 CZ 285258B6 CZ 961632 A CZ961632 A CZ 961632A CZ 163296 A CZ163296 A CZ 163296A CZ 285258 B6 CZ285258 B6 CZ 285258B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
propanol
iopamidol
water
amount
mixture
Prior art date
Application number
CZ961632A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ163296A3 (en
Inventor
William Dr. Heggie
Mouro Vaz Azevedo Mendes Zita Maria De
Lacerda E Oliveira Santos Pedro Paulo De
Original Assignee
Hovione Inter Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hovione Inter Ltd. filed Critical Hovione Inter Ltd.
Publication of CZ163296A3 publication Critical patent/CZ163296A3/cs
Publication of CZ285258B6 publication Critical patent/CZ285258B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Způsob čištění a krystalizace Iopamidolu tak, že se přidá 1-propanol nebo 2-propanol k vodné směsi Iopamidolu a jestliže to je nezbytné, azeotropní destilací se sníží množství vody vzhledem k množství propanolu, čímž se dosáhne vysokých výtěžků. Vodný roztok se získá buď rozpuštěním surového Iopamidolu ve vodě nebo přímo z reakční směsi, ve které vzniká Iopamidol. Vynález představuje výhodný způsob získání Iopamidolu jelikož krystalizace je přímá cesta, která je snadno kontrolovatelná a je reprodukovatelná v průmyslovém měřítku.ŕ

Description

(54) Název vynálezu:
Způsob čištění a krystalizace (S)-N,N'bis [2 -hydroxy-1 - (hydroxy methyl) ethyl] - 5[ (2 -hydroxy-1 -oxopropy ljamino] -2,4, 6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu (57) Anotace:
Způsob čištění a krystalizace (S)-N,N’-bis[2-hydroxy1 -(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1 -oxopropyl) aminol-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu, Iopamidolu, při němž se k vodné směsi Iopamidolu získané buď rozpuštěním Iopamidolu ve vodě nebo přímo z reakční směsi, ve které byl Iopamidol připraven, přidá propanol a je-li to nezbytné, azeotropní destilací se sníží množství vody vzhledem k množství propanolu. Po ochlazení během míchání se Izoluje Iopamidol v krystalické formě.
Způsob čištění a krystalizace (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-13-benzendikarboxamidu
Oblast techniky
Vynález týká způsobu čištění a krystalizace (S)-N, N’-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu. Tato látka je obvykle označována triviálním názvem Iopamidol.
Dosavadní stav techniky
Bylo zjištěno, že neiontové kontrastní látky pro rentgenové paprsky, jako je Iopamidol, jsou výhodnější než iontové sloučeniny známé ze stavu techniky. Všechny tyto produkty jsou závislé na přítomnosti velkého množství jodu v molekule, aby se dosáhlo neprůsvitného pozadí, umožňující jejich použití pro zkoumání vnitřních orgánů. Množství potřebné pro tyto účely je extrémně vysoké, je mnohonásobně vyšší než množství potřebné pro použití těchto sloučenin jako léčiv. Normálně se pacientovi injektuje 100 až 200 g kontrastní látky. Z tohoto důvodu by měly mít výše uvedené substance velmi vysokou čistotu, extrémně nízkou toxicitu a minimální interferenci s normálními funkcemi orgánu. Proto existuje zvýšená potřeba vývoje výrobních postupů pro přípravu kontrastních látek vykazujících vysokou čistotu.
Existuje řada způsobů, které se mohou použít pro přípravu vysoce čistých farmaceutických produktů. Snad nejúčinnější způsob pro přípravu vysoce čistých produktů je chromatografie. V současném případě tato metoda se obtížně provádí, protože jsou potřebná extrémně velká množství žádaných produktů. Chromatografícké způsoby se obvykle spojují s nízkým objemem a s vysokou hodnotou produktu.
Krystalizační metody jsou nej výhodnější, ale tyto metody neumožní vždy uspokojivě odstranit nečistoty s molekulární strukturou která je velmi podobná primárnímu produktu. Například v případě Iopamidolu, jedna z nejproblematičtějších nečistot je tvořena ztrátou jednoho atomu jodu vázaného na centrální benzenový kruh. V termínech molekulární konfigurace v krystalu, vlastnosti této substance jsou velmi podobné vlastnostem Iopamidolu, takže jsou snadno zavedeny do krystalové struktury a následně se těžko odstraňují.
Další skutečnost spočívá v tom, že molekuly používané jako kontrastní látky pro rentgenové paprsky jsou extrémně rozpustné, zejména ve vodném prostředí a proto obtížně krystalují. Má se za to, že to je následek vysokého stupně volnosti spojené s hydrofilními postranními řetězci obsahujíc alkoholové skupiny.
Ve stavu techniky se uvádějí dva rozpouštědlové systémy považované za adekvátní pro krystalizaci Iopamidolu. První z těchto systémů zahrnuje použití ethanolu a/nebo vodného ethanolu, jak je popsáno v US patentu č. 4 001323. Krystalizace se obvykle provádí rozpuštěním Iopamidolu v minimálním množství vody, potom následuje destilace přebytku vody do adekvátního poměru ethanol: voda, obvykle do získání poměru 95:5 a oddělení čistého Iopamidolu. Nevýhoda této metody spočívá vtom, že produkt má sklon zadržovat určité množství ethanolu v krystalické struktuře, které se odstraní pouze při vysoké teplotě a ve vakuu.
Přihláška PCT č. 94/02415 (publikační číslo W095/04031) nárokuje zlepšení, pokud se týká ethanolu. Používají se butylalkoholy, zejména 2-butanol, podobným způsobem jako v případě výše uvedeného ethanolu. Je nárokováno, že butylalkoholy se mnohem snadněji odstraní z finálního produktu sušením než ethanol.
- 1 CZ 285258 B6
Nicméně, tyto dva rozpouštědlové systémy mají stejné nevýhody, jestliže se použijí ve velkém měřítku, zejména oddělení produktu je příliš rychlé, i při vysoké teplotě což způsobuje, že krystalizační proces probíhá přechodovou fází, ve které se tvoří pastovitý produkt, který tuhne po dlouhé době míchání při snížené teplotě. Je dobře známo, že tvorba tohoto typu pastovitého produktu může zvýšit pohlcování nečistot, které, jinak by mohly zůstávat v matečných louzích krystalizace, následkem čehož nemusí mít konečný produkt žádanou čistotu. Může také docházet ke ztrátám produktu, který ulpívá na stěnách, míchadle atd. reaktoru, kde dochází ke krystalizaci. Tato situace je během výroby nežádoucí.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob čištění a krystalizace (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu.
Iopamidolu, jehož podstata spočívá vtom, že se kvodné směsi Iopamidolu získané buď rozpuštěním Iopamidolu ve vodě nebo přímo z reakční směsi, ve které byl Iopamidol připraven, přidá propanol a je-li to nezbytné, azeotropní destilací se sníží množství vody vzhledem k množství propanolu.
Neočekávaně bylo zjištěno, že použití propanolu a isopropanolu řeší tyto problémy. Jestliže se použijí propylakoholy, krystalizační proces je mnohem pomalejší než s ethanolem nebo butylakoholy, následkem čehož se eliminuje tvorba pasty. Surový pevný Iopamidol se rozpustí ve vodě, nebo jestliže se vodný roztok získá přímo z reakce při které vzniká Iopamidol, a jakékoliv nevodné rozpouštědlo bylo předběžně odstraněno konvenčními způsoby, potom se přidá propanol nebo isopropanol a poměr propanolu nebo isopropanolu kvodě se upraví způsoby využívající azeotropní vlastnosti propanolu nebo isopropanolu s vodou. Alternativně se může použít di-isopropylether k získání temámího azeotropického systému aby se dosáhlo mnohem rychleji žádaného poměru propanolu nebo isopropanolu a vody. Procentový obsah vody ve finální rozpouštědlové směsi je obvykle mezi 1% a 15 % ve vztahu k propanolu nebo isopropanolu. Po ochlazení, během kterého se udržuje míchání, se izoluje Iopamidol z roztoku ve velmi dobré krystalické formě.
Další výhoda této metody spočívá vtom, že takto vzniklý Iopamiol se lépe filtruje, než kterýkoliv produkt vznikající při krystalizaci s ethanolem nebo butylalkoholy. Z průmyslového hlediska má tato skutečnost zřejmé výhody.
Zbytky propanolu nebo isopropanolu se snadno odstraní obvyklými sušicími postupy. Proto použití propanolu nebo isopropanolu pro čištění Iopamidolu má praktické využití v průmyslovém měřítku.
Následující tabulka uvádí přehled výsledků získaných při porovnání mezi 2-butanolem, 1-propanolem a 2-propanolem.
Srovnávací krystalizace Iopamidolu
Rozpouštědlo Tvoření pasty Doba do začátku krystalizace Doba filtrace Výtěžek (%) Čistota % (HPLC)
2-BuOH ano _ 4' 99,2 99,80
1-PrOH ne 2' 3'30 99,1 99,84
2-PrOH ne 5' 3' 99,3 99,84
2-PrOH ne 3' 3'30 98,9 99,86
Zkoušky se prováděly v 30 g množství a filtrační doba se vztahuje ke zkouškám prováděným na shodném zařízení a při stejných podmínkách.
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci a v žádném případě rozsah vynálezu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Surový, krystalický a odsolený Iopamidol (30 g) se rozpustil ve vodě (30 ml) a koncentroval se na objem 17,5 ml. Po zahřátí na 75 až 80 °C se přidal 1-propanol (212 ml) zahřátý na teplotu 75 až 80 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž došlo ke krystalizaci. Směs propanolu a vody (12 ml) se odstranila azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku a koncentrace vody v konečné směsi byla 3,3 %. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, ochladila se na teplotu místnosti a míchala se 3 hodiny a potom se filtrovala a sušila při 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 29,4 g.
Příklad 2
Surový, krystalický a odsolený Iopamidol (30 g) se rozpustil ve vodě (30 ml) a koncentroval se na objem 17,5 ml. Po zahřátí na 75 až 80 °C se přidal 2-propanol (230 ml) zahřátý na teplotu 75 až 80 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž došlo ke kiystalizaci. Směs propanolu a vody (30 ml) se odstranila azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku a koncentrace vody v konečné směsi byla 3,8 %. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, ochladila se na teplotu místnosti a míchala se 3 hodiny a potom se filtrovala a sušila při 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 29,5 g.
Příklad 3
Vodný a odsolený roztok surového Iopamidolu (obsahující 30,1 g produktu) se koncentroval na objem 17,5 ml. Po zahřátí na 75 až 80 °C se přidal 1-propanol (225 ml) zahřátý na teplotu 75 až 80 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž došlo ke krystalizaci. Směs propanolu a vody (25 ml) se odstranila azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku a koncentrace vody v konečné směsi byla 2,6 %. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, ochladila se na teplotu místnosti a míchala se 3 hodiny a potom se filtrovala a sušila při 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 29,8 g.
Příklad 4
Vodný a odsolený roztok surového Iopamidolu (obsahující 29,4 g produktu) se koncentroval na objem 17,5 ml. Po zahřátí na 75 až 80 °C se přidal 2-propanol (240 ml) zahřátý na teplotu 75 až 80 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž došlo ke krystalizaci. Směs propanolu a vody (40 ml) se odstranila azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku a koncentrace vody v konečné směsi byla 3,9 %. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, ochladila se na teplotu místnosti a míchala se 3 hodiny a potom se filtrovala a sušila při 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 29,1 g.
-3CZ 285258 B6
Příklad 5
Surový, krystalický a odsolený Iopamidol (5 g) se rozpustil ve vodě (5 ml). Po zahřátí na 68 až 72 °C se přidal 2-propanol (40 ml) zahřátý na teplotu 68 až 72 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 60 minut, přičemž došlo po 30 minutách ke krystalizaci. Po ochlazení na 0 až 5 °C a míchání po dobu 30 minut se produkt odfiltroval, promyl 5 ml 2-propanolu a sušil se při teplotě 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 4,1 g.
Příklad 6
Vodný a odsolený roztok surového Iopamidolu (obsahující 30 g produktu) se koncentroval na objem 20 ml. Po zahřátí na 75 až 80 °C se přidal 1-propanol (270 ml) zahřátý na teplotu 75 až 80 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž došlo ke krystalizaci. Po přidání di-isopropyletheru (60 ml) se směs 1-propanolu, di-isopropyletheru a vody (90 ml) odstranila azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku a koncentrace vody v konečné směsi byla 3,1 %. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, ochladila se na teplotu místnosti a míchala se 3 hodiny, produkt se odfiltroval a sušil při 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 29,9 g.
Příklad 7
Vodný a odsolený roztok surového Iopamidolu (obsahující 30 g produktu) se koncentroval na objem 20 ml. Po zahřátí na 75 až 80 °C se přidal 2-propanol (270 ml) zahřátý na teplotu 75 až 80 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž došlo ke krystalizaci. Po přidán di-isopropyletheru (90 ml) se směs 2-propanolu, di-isopropyletheru a vody (90 ml) odstranila azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku a koncentrace vody v konečné směsi byla 3,9 %. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, ochladila se na teplotu místnosti a míchala se 3 hodiny, produkt se odfiltroval a sušil při 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 29,9 g.
Příklad 8
Surový, krystalický a odsolený Iopamidol (30 g) se rozpustil ve vodě (30 ml) a koncentroval se na objem 20 ml. Po zahřátí na 75 až 80 °C se přidal 2-propanol (270 ml) zahřátý na teplotu 75 až 80 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž došlo ke krystalizaci. Směs propanolu a vody (90 ml) se odstranila azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku a koncentrace vody v konečné směsi byla 5 %. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, ochladila se na teplotu místnosti a míchala se 3 hodiny a potom se filtrovala a sušila při 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 29,6 g.
-4CZ 285258 B6

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob čištění a krystalizace (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu, Iopamidolu, vyznačující se tím, žesekvodné směsi Iopamidolu získané buď rozpuštěním Iopamidolu ve vodě nebo přímo z reakční směsi, ve které byl Iopamidol připraven, přidá propanol a je-li to nezbytné, azeotropní destilací se sníží množství vody vzhledem k množství propanolu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že propanol je 1-propanol.
  3. 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že propanol je 2-propanol.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že výchozí materiál je surový Iopamidol v tuhé formě.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že výchozí materiál je surový Iopamidol ve vodném roztoku.
  6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se přidá propanol k vodnému roztoku Iopamidolu a poté, jestliže to je nezbytné, azeotropní destilací se sníží množství vody vzhledem k množství propanolu.
  7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že množství propanolu je 5 až 15ti násobek objemového množství s ohledem na množství přítomného Iopamidolu.
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že poměr vody k propanolu je 1:99 až 15:85.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že poměr vody kpropanolu se dosáhne binární azeotropickou destilací, kde dvě složky jsou voda a propanol.
CZ961632A 1995-06-08 1996-06-05 Způsob čištění a krystalizace Iopamidolu CZ285258B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PT101720A PT101720A (pt) 1995-06-08 1995-06-08 Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ163296A3 CZ163296A3 (en) 1996-12-11
CZ285258B6 true CZ285258B6 (cs) 1999-06-16

Family

ID=20085518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961632A CZ285258B6 (cs) 1995-06-08 1996-06-05 Způsob čištění a krystalizace Iopamidolu

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0747344B1 (cs)
JP (1) JP2835313B2 (cs)
AT (1) ATE162180T1 (cs)
AU (1) AU695662B2 (cs)
CA (1) CA2178369C (cs)
CZ (1) CZ285258B6 (cs)
DE (1) DE69600144T2 (cs)
ES (1) ES2114336T3 (cs)
PT (1) PT101720A (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT101919B (pt) * 1996-09-30 2000-01-31 Hovione Sociedade Quimica Sa Um processo para a purificacao de tohexol
KR100758741B1 (ko) * 1997-02-11 2007-09-14 브라코 인터내셔날 비이.브이. 선형 또는 분지형 (c5-c6) 알콜 또는 그의 혼합물로부터 (s)-n,n'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의 결정화 방법
GB9720969D0 (en) 1997-10-02 1997-12-03 Nycomed Imaging As Process
KR20000031642A (ko) * 1998-11-09 2000-06-05 강재헌 이오파미돌의 결정화 방법
NO342021B1 (no) * 2005-07-29 2018-03-12 Ge Healthcare As Kontinuerlig krystalliseringsprosess
NO20053676D0 (no) 2005-07-29 2005-07-29 Amersham Health As Crystallisation Process
NO20053687D0 (no) * 2005-07-29 2005-07-29 Amersham Health As Crystallisation Process.
PL1966110T3 (pl) 2005-12-19 2013-09-30 Ge Healthcare As Sposób oczyszczania jodiksanolu

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH608189A5 (cs) * 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
IL90326A (en) * 1988-06-02 1993-05-13 Guerbet Sa Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them
IL110391A (en) * 1993-07-30 1998-12-06 Zambon Spa Process for the formation of infamidol
IT1271469B (it) * 1993-09-10 1997-05-28 Zambon Spa Processo per la preparazione di 5-ammino-2,2-dialchil-1,3 diossani
IT1274027B (it) * 1994-03-03 1997-07-14 Zambon Spa Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati
KR100270411B1 (ko) * 1995-09-08 2000-11-01 네니드 토모브-그리소고노 (s)-n,n'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카복사미드의물로부터의결정화방법

Also Published As

Publication number Publication date
ATE162180T1 (de) 1998-01-15
CA2178369A1 (en) 1996-12-09
JPH08333319A (ja) 1996-12-17
DE69600144T2 (de) 1998-05-20
PT101720A (pt) 1997-01-31
EP0747344B1 (en) 1998-01-14
AU695662B2 (en) 1998-08-20
AU5451296A (en) 1996-12-19
ES2114336T3 (es) 1998-05-16
CA2178369C (en) 2001-10-16
EP0747344A1 (en) 1996-12-11
CZ163296A3 (en) 1996-12-11
JP2835313B2 (ja) 1998-12-14
DE69600144D1 (de) 1998-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1150943B1 (en) Preparation of iodixanol
JP3299045B2 (ja) イオパミドールを結晶化する方法
CZ285258B6 (cs) Způsob čištění a krystalizace Iopamidolu
JP4933253B2 (ja) イオヘキソールの製造方法
AU723184B2 (en) Process for iohexol manufacture
EP2281811A1 (en) A continuous deacetylation and purification process in the synthesis of non-ionic X-ray contrast agents
RU2481325C2 (ru) Способ селективной кристаллизации z-изомера иопромида
JP3045697B2 (ja) 残留溶媒量の少ない結晶質イオヘキソールの製造方法
JP4080545B2 (ja) (s)−n,n′−ビス[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−[(2−ヒドロキシ−1−オキソプロピル)アミノ]−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキシアミドを直鎖状または分岐状の(c5〜c6)アルコールまたはそれらの混合物から結晶化させる方法
CZ351699A3 (cs) Způsob čištění izoserinolu
JP3080801B2 (ja) タウリンの精製法
JPH0717943A (ja) タウリンの精製法
KR20020091078A (ko) α-(2-4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 및 제약상허용되는 그의 염의 신규 제조 방법
KR19990033209A (ko) 용매를 함유하지 않는 결정성 이오헥솔의 제조방법
EP0706993A1 (en) Method of purifying acifluorfen
EP0009290A1 (en) 3-Azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and process for their preparation
JPS6147496A (ja) 1―デソキシ―(5―ヒドロキシトリプトアミノ)―d―フラクトースおよび1―メチルヒダントイン―2―イミドの硫酸塩、その製造法および医薬

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050605