CZ285258B6

CZ285258B6 - Způsob čištění a krystalizace Iopamidolu

Info

Publication number: CZ285258B6
Application number: CZ961632A
Authority: CZ
Inventors: William Dr. Heggie; Mouro Vaz Azevedo Mendes Zita Maria De; Lacerda E Oliveira Santos Pedro Paulo De
Original assignee: Hovione Inter Ltd.
Priority date: 1995-06-08
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 1999-06-16
Also published as: DE69600144T2; ES2114336T3; JP2835313B2; ATE162180T1; AU695662B2; CA2178369A1; CA2178369C; JPH08333319A; PT101720A; DE69600144D1; AU5451296A; EP0747344A1; CZ163296A3; EP0747344B1

Abstract

Způsob čištění a krystalizace Iopamidolu tak, že se přidá 1-propanol nebo 2-propanol k vodné směsi Iopamidolu a jestliže to je nezbytné, azeotropní destilací se sníží množství vody vzhledem k množství propanolu, čímž se dosáhne vysokých výtěžků. Vodný roztok se získá buď rozpuštěním surového Iopamidolu ve vodě nebo přímo z reakční směsi, ve které vzniká Iopamidol. Vynález představuje výhodný způsob získání Iopamidolu jelikož krystalizace je přímá cesta, která je snadno kontrolovatelná a je reprodukovatelná v průmyslovém měřítku.ŕ

Description

(54) Název vynálezu:

Způsob čištění a krystalizace (S)-N,N'bis [2 -hydroxy-1 - (hydroxy methyl) ethyl] - 5[ (2 -hydroxy-1 -oxopropy ljamino] -2,4, 6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu (57) Anotace:

Způsob čištění a krystalizace (S)-N,N’-bis[2-hydroxy1 -(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1 -oxopropyl) aminol-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu, Iopamidolu, při němž se k vodné směsi Iopamidolu získané buď rozpuštěním Iopamidolu ve vodě nebo přímo z reakční směsi, ve které byl Iopamidol připraven, přidá propanol a je-li to nezbytné, azeotropní destilací se sníží množství vody vzhledem k množství propanolu. Po ochlazení během míchání se Izoluje Iopamidol v krystalické formě.

Způsob čištění a krystalizace (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-13-benzendikarboxamidu

Oblast techniky

Vynález týká způsobu čištění a krystalizace (S)-N, N’-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu. Tato látka je obvykle označována triviálním názvem Iopamidol.

Dosavadní stav techniky

Bylo zjištěno, že neiontové kontrastní látky pro rentgenové paprsky, jako je Iopamidol, jsou výhodnější než iontové sloučeniny známé ze stavu techniky. Všechny tyto produkty jsou závislé na přítomnosti velkého množství jodu v molekule, aby se dosáhlo neprůsvitného pozadí, umožňující jejich použití pro zkoumání vnitřních orgánů. Množství potřebné pro tyto účely je extrémně vysoké, je mnohonásobně vyšší než množství potřebné pro použití těchto sloučenin jako léčiv. Normálně se pacientovi injektuje 100 až 200 g kontrastní látky. Z tohoto důvodu by měly mít výše uvedené substance velmi vysokou čistotu, extrémně nízkou toxicitu a minimální interferenci s normálními funkcemi orgánu. Proto existuje zvýšená potřeba vývoje výrobních postupů pro přípravu kontrastních látek vykazujících vysokou čistotu.

Existuje řada způsobů, které se mohou použít pro přípravu vysoce čistých farmaceutických produktů. Snad nejúčinnější způsob pro přípravu vysoce čistých produktů je chromatografie. V současném případě tato metoda se obtížně provádí, protože jsou potřebná extrémně velká množství žádaných produktů. Chromatografícké způsoby se obvykle spojují s nízkým objemem a s vysokou hodnotou produktu.

Krystalizační metody jsou nej výhodnější, ale tyto metody neumožní vždy uspokojivě odstranit nečistoty s molekulární strukturou která je velmi podobná primárnímu produktu. Například v případě Iopamidolu, jedna z nejproblematičtějších nečistot je tvořena ztrátou jednoho atomu jodu vázaného na centrální benzenový kruh. V termínech molekulární konfigurace v krystalu, vlastnosti této substance jsou velmi podobné vlastnostem Iopamidolu, takže jsou snadno zavedeny do krystalové struktury a následně se těžko odstraňují.

Další skutečnost spočívá v tom, že molekuly používané jako kontrastní látky pro rentgenové paprsky jsou extrémně rozpustné, zejména ve vodném prostředí a proto obtížně krystalují. Má se za to, že to je následek vysokého stupně volnosti spojené s hydrofilními postranními řetězci obsahujíc alkoholové skupiny.

Ve stavu techniky se uvádějí dva rozpouštědlové systémy považované za adekvátní pro krystalizaci Iopamidolu. První z těchto systémů zahrnuje použití ethanolu a/nebo vodného ethanolu, jak je popsáno v US patentu č. 4 001323. Krystalizace se obvykle provádí rozpuštěním Iopamidolu v minimálním množství vody, potom následuje destilace přebytku vody do adekvátního poměru ethanol: voda, obvykle do získání poměru 95:5 a oddělení čistého Iopamidolu. Nevýhoda této metody spočívá vtom, že produkt má sklon zadržovat určité množství ethanolu v krystalické struktuře, které se odstraní pouze při vysoké teplotě a ve vakuu.

Přihláška PCT č. 94/02415 (publikační číslo W095/04031) nárokuje zlepšení, pokud se týká ethanolu. Používají se butylalkoholy, zejména 2-butanol, podobným způsobem jako v případě výše uvedeného ethanolu. Je nárokováno, že butylalkoholy se mnohem snadněji odstraní z finálního produktu sušením než ethanol.

- 1 CZ 285258 B6

Nicméně, tyto dva rozpouštědlové systémy mají stejné nevýhody, jestliže se použijí ve velkém měřítku, zejména oddělení produktu je příliš rychlé, i při vysoké teplotě což způsobuje, že krystalizační proces probíhá přechodovou fází, ve které se tvoří pastovitý produkt, který tuhne po dlouhé době míchání při snížené teplotě. Je dobře známo, že tvorba tohoto typu pastovitého produktu může zvýšit pohlcování nečistot, které, jinak by mohly zůstávat v matečných louzích krystalizace, následkem čehož nemusí mít konečný produkt žádanou čistotu. Může také docházet ke ztrátám produktu, který ulpívá na stěnách, míchadle atd. reaktoru, kde dochází ke krystalizaci. Tato situace je během výroby nežádoucí.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob čištění a krystalizace (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu.

Iopamidolu, jehož podstata spočívá vtom, že se kvodné směsi Iopamidolu získané buď rozpuštěním Iopamidolu ve vodě nebo přímo z reakční směsi, ve které byl Iopamidol připraven, přidá propanol a je-li to nezbytné, azeotropní destilací se sníží množství vody vzhledem k množství propanolu.

Neočekávaně bylo zjištěno, že použití propanolu a isopropanolu řeší tyto problémy. Jestliže se použijí propylakoholy, krystalizační proces je mnohem pomalejší než s ethanolem nebo butylakoholy, následkem čehož se eliminuje tvorba pasty. Surový pevný Iopamidol se rozpustí ve vodě, nebo jestliže se vodný roztok získá přímo z reakce při které vzniká Iopamidol, a jakékoliv nevodné rozpouštědlo bylo předběžně odstraněno konvenčními způsoby, potom se přidá propanol nebo isopropanol a poměr propanolu nebo isopropanolu kvodě se upraví způsoby využívající azeotropní vlastnosti propanolu nebo isopropanolu s vodou. Alternativně se může použít di-isopropylether k získání temámího azeotropického systému aby se dosáhlo mnohem rychleji žádaného poměru propanolu nebo isopropanolu a vody. Procentový obsah vody ve finální rozpouštědlové směsi je obvykle mezi 1% a 15 % ve vztahu k propanolu nebo isopropanolu. Po ochlazení, během kterého se udržuje míchání, se izoluje Iopamidol z roztoku ve velmi dobré krystalické formě.

Další výhoda této metody spočívá vtom, že takto vzniklý Iopamiol se lépe filtruje, než kterýkoliv produkt vznikající při krystalizaci s ethanolem nebo butylalkoholy. Z průmyslového hlediska má tato skutečnost zřejmé výhody.

Zbytky propanolu nebo isopropanolu se snadno odstraní obvyklými sušicími postupy. Proto použití propanolu nebo isopropanolu pro čištění Iopamidolu má praktické využití v průmyslovém měřítku.

Následující tabulka uvádí přehled výsledků získaných při porovnání mezi 2-butanolem, 1-propanolem a 2-propanolem.

Srovnávací krystalizace Iopamidolu

Rozpouštědlo	Tvoření pasty	Doba do začátku krystalizace	Doba filtrace	Výtěžek (%)	Čistota % (HPLC)
2-BuOH	ano	_	4'	99,2	99,80
1-PrOH	ne	2'	3'30	99,1	99,84
2-PrOH	ne	5'	3'	99,3	99,84
2-PrOH	ne	3'	3'30	98,9	99,86

Zkoušky se prováděly v 30 g množství a filtrační doba se vztahuje ke zkouškám prováděným na shodném zařízení a při stejných podmínkách.

Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci a v žádném případě rozsah vynálezu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Surový, krystalický a odsolený Iopamidol (30 g) se rozpustil ve vodě (30 ml) a koncentroval se na objem 17,5 ml. Po zahřátí na 75 až 80 °C se přidal 1-propanol (212 ml) zahřátý na teplotu 75 až 80 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž došlo ke krystalizaci. Směs propanolu a vody (12 ml) se odstranila azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku a koncentrace vody v konečné směsi byla 3,3 %. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, ochladila se na teplotu místnosti a míchala se 3 hodiny a potom se filtrovala a sušila při 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 29,4 g.

Příklad 2

Surový, krystalický a odsolený Iopamidol (30 g) se rozpustil ve vodě (30 ml) a koncentroval se na objem 17,5 ml. Po zahřátí na 75 až 80 °C se přidal 2-propanol (230 ml) zahřátý na teplotu 75 až 80 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž došlo ke kiystalizaci. Směs propanolu a vody (30 ml) se odstranila azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku a koncentrace vody v konečné směsi byla 3,8 %. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, ochladila se na teplotu místnosti a míchala se 3 hodiny a potom se filtrovala a sušila při 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 29,5 g.

Příklad 3

Vodný a odsolený roztok surového Iopamidolu (obsahující 30,1 g produktu) se koncentroval na objem 17,5 ml. Po zahřátí na 75 až 80 °C se přidal 1-propanol (225 ml) zahřátý na teplotu 75 až 80 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž došlo ke krystalizaci. Směs propanolu a vody (25 ml) se odstranila azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku a koncentrace vody v konečné směsi byla 2,6 %. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, ochladila se na teplotu místnosti a míchala se 3 hodiny a potom se filtrovala a sušila při 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 29,8 g.

Příklad 4

Vodný a odsolený roztok surového Iopamidolu (obsahující 29,4 g produktu) se koncentroval na objem 17,5 ml. Po zahřátí na 75 až 80 °C se přidal 2-propanol (240 ml) zahřátý na teplotu 75 až 80 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž došlo ke krystalizaci. Směs propanolu a vody (40 ml) se odstranila azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku a koncentrace vody v konečné směsi byla 3,9 %. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, ochladila se na teplotu místnosti a míchala se 3 hodiny a potom se filtrovala a sušila při 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 29,1 g.

-3CZ 285258 B6

Příklad 5

Surový, krystalický a odsolený Iopamidol (5 g) se rozpustil ve vodě (5 ml). Po zahřátí na 68 až 72 °C se přidal 2-propanol (40 ml) zahřátý na teplotu 68 až 72 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 60 minut, přičemž došlo po 30 minutách ke krystalizaci. Po ochlazení na 0 až 5 °C a míchání po dobu 30 minut se produkt odfiltroval, promyl 5 ml 2-propanolu a sušil se při teplotě 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 4,1 g.

Příklad 6

Vodný a odsolený roztok surového Iopamidolu (obsahující 30 g produktu) se koncentroval na objem 20 ml. Po zahřátí na 75 až 80 °C se přidal 1-propanol (270 ml) zahřátý na teplotu 75 až 80 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž došlo ke krystalizaci. Po přidání di-isopropyletheru (60 ml) se směs 1-propanolu, di-isopropyletheru a vody (90 ml) odstranila azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku a koncentrace vody v konečné směsi byla 3,1 %. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, ochladila se na teplotu místnosti a míchala se 3 hodiny, produkt se odfiltroval a sušil při 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 29,9 g.

Příklad 7

Vodný a odsolený roztok surového Iopamidolu (obsahující 30 g produktu) se koncentroval na objem 20 ml. Po zahřátí na 75 až 80 °C se přidal 2-propanol (270 ml) zahřátý na teplotu 75 až 80 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž došlo ke krystalizaci. Po přidán di-isopropyletheru (90 ml) se směs 2-propanolu, di-isopropyletheru a vody (90 ml) odstranila azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku a koncentrace vody v konečné směsi byla 3,9 %. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, ochladila se na teplotu místnosti a míchala se 3 hodiny, produkt se odfiltroval a sušil při 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 29,9 g.

Příklad 8

Surový, krystalický a odsolený Iopamidol (30 g) se rozpustil ve vodě (30 ml) a koncentroval se na objem 20 ml. Po zahřátí na 75 až 80 °C se přidal 2-propanol (270 ml) zahřátý na teplotu 75 až 80 °C a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, přičemž došlo ke krystalizaci. Směs propanolu a vody (90 ml) se odstranila azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku a koncentrace vody v konečné směsi byla 5 %. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 30 minut, ochladila se na teplotu místnosti a míchala se 3 hodiny a potom se filtrovala a sušila při 60 °C. Výtěžek Iopamidolu byl 29,6 g.

-4CZ 285258 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob čištění a krystalizace (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu, Iopamidolu, vyznačující se tím, žesekvodné směsi Iopamidolu získané buď rozpuštěním Iopamidolu ve vodě nebo přímo z reakční směsi, ve které byl Iopamidol připraven, přidá propanol a je-li to nezbytné, azeotropní destilací se sníží množství vody vzhledem k množství propanolu.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že propanol je 1-propanol.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že propanol je 2-propanol.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že výchozí materiál je surový Iopamidol v tuhé formě.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že výchozí materiál je surový Iopamidol ve vodném roztoku.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se přidá propanol k vodnému roztoku Iopamidolu a poté, jestliže to je nezbytné, azeotropní destilací se sníží množství vody vzhledem k množství propanolu.
7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že množství propanolu je 5 až 15ti násobek objemového množství s ohledem na množství přítomného Iopamidolu.
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že poměr vody k propanolu je 1:99 až 15:85.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že poměr vody kpropanolu se dosáhne binární azeotropickou destilací, kde dvě složky jsou voda a propanol.