DE1670048A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Norscopolamin-derivaten und deren Quartaersalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Norscopolamin-derivaten und deren Quartaersalzen

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DE1670048A1 DE1966B0085554 DEB0085554A DE1670048A1 DE 1670048 A1 DE1670048 A1 DE 1670048A1 DE 1966B0085554 DE1966B0085554 DE 1966B0085554 DE B0085554 A DEB0085554 A DE B0085554A DE 1670048 A1 DE1670048 A1 DE 1670048A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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Description

Dr. F. Zumstein «en. - Dr. E. Assmann 1 R 7 Ω Π Λ
Dr. R. Kaenigsberger - Dipl. Phys. R. Holzbauer ' u ' v w ^ Case 1/225 Dr. F. Zumstein jun. Hr« Lö/Sclx Patentanwälte
8 MO.ch.n 2, Brauhaus,,^. 4/ü.
Neue vollständige Anmeidunosunterlagen
CH. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein
Verfahren zur Herateilung von neuen Norscopolamin-derivaten
und deren Quartärsalzen
Die. vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Derivaten des Norscopolamins der allgemeinen Formel
. CH — CH -"* wxio
Ox NR CHOCOCH-C .H,- I, NCH - CH - CH2 CH2OH
worin R einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 2-16 Kohlenstoffatomen, einen durch eine'Aryl-, Cycloalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino- oder eine Nitrilgruppe substituierten geraden oder verzweigten Alkylrest mit 2-16 Kohlenstoffatom-
/ 2
0 0 9 8 3 3/1943
lÖit (An. / j I ASa. 2 Nr, 1
men, einen Cycloalkylrest oder einen Alkylen-N-norseopolaminrest bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditions- und Quartärsalzen.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen wird Norscopolamin benutzt, das beispielsweise nach der Methode von Schmidt, Werner und Kumpe (Liebigs Annalen der Chemie 688 (1965) S. 288) aus Scopolamin herstellbar ist. Durch weitere Reinigung des so hergestellten Reaktionsproduktes läßt sich reines Norscopolamin erhalten.
Die Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebenen ™ Bedeutungen besitzt, werden erfindujigsgemäß durch Umsetzung von Norscopolamin mit etwa äquivalenten Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-X "II,
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Xein Halogenatom bedeutet, hergestellt. Die Umsetzung wird nach Methoden, die für derartige Reaktionen üblich sind, durchgeführt. Man kann in einem üblichen inerten Lösungsmittel wie Äther, niederen Alkoholen, Benzol, Toluol oder Tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise aber in Acetonitril arbeiten. Man kann bei günstigen Lösungseigenschaften des Alkylierungsmittels auch dieses selbst gleichzeitig als Lösungsmittel verwenden, d-.tu die Reaktion läuft auch ohne zusätzliches Lösungsmittel ab.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R einen Alkylen-N-norscopolaminrest bedeutet, lasses- sich auch erhalten, wenn man Forscopolamin mit einem bisfunktionellen Alkylhalogenid umsetzt. Als Reaktionskomponente werden demnach hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel
R'X . III»
0098 33/194
worin R' einen geradkettigen gesättigten Halogenaikylrest und X ein Halogenatom bedeutet? verwendet. Setat man hingegen Noraeopolasiin mit einem bisf unkt ioneilen Alkylhalögenid ausreichender K@ttenl8.nge (etwa 4 - -5 Kohlenstoffatome) um, so kann bei geeigneter Reaktionsführung unter intramolekularer Quaternierung auch die Bildung von heterocyclischen Spir©verbindungen eintreten* Bei dieser Arbeitsweise werden Alkylierung und Quaternierung iß einer Reaktionsstufe vollzogen.
Bei dieser Umsetzung mit einer Halogenverbindung der allgemeine fcKcmei III setat man zweckmäßigerweise dem Reaktionsmedium noch einen Halogenwaöserstoffakzeptor wie Natriumcarbonat oder eine organische Base. b.«· Die Reaktion verläuft aber auch ohne einen solchen Zusatz, da auch das eingesetzte Norscopolamin als Säureakzeptor dienen kann. Als Temperaturintervall ist der Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtempera'tur des leweiligen Reaktionsgemisches geeignet, wobei man bei höher siedenden Mischungen vorteilhaft eine Temperatur zwischen 120 1600C
Die Nörecopolamin-derivate der allgemeinen Formel 1 fallen nach den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen als tertiäre Verbindungen an. Sie können nach üblichen Methoden durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Additionaaalze Überführt werden. Man kann auch ein erhaltenes Säureadditionssalz durch doppelte Umsetzung ("Umsalzen")» z.B. mittels Silbersulfat, in üblicher Vfeise in ein anderes gewünschtes Säuieadditionssalz überführen. Diese Salze besitzen wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldäropfende und antichelinergische Eigenschaften.
Durch Behandlung der Substanzen der -allgemeinen Formel I mit Alkylierungsmitteln der Formel
R" - X XV*
7 4 009833/1943
in der R'1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-16 Kohlenstoffatomen und Y ein Halogenatom oder den Rest einer geeigneten SuIfoneäure, beispielsweise der Methansulfonsäure, bedeutet, gelangt man zu Quartärsalzen der Verbindungen der Formel I, die folgender allgemeiner Formel entsprechen:
•CH - CH - C]
O I R"-N- R CHOCOCH-C6H5
Nrtn rtTT ntj J
GH - GH - CH,
CH2OH
Υλ
wobei R die bei der Formel I aufgeführten Bedeutungen hat und R" sowie Y die bei der Formel IV aufgeführten Bedeutungen haben. ·
Die Quaternierungsreaktion kann ebenfalls in einem der üblichen inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Chloroform, Aceton u.a. ausgeführt werden, wobei gegebenenfalls auch das Alkylierungs-Esittel gleichseitig als Lösungsmittel dienen kann. Die Reaktionstemperatur kann zwischen dem Erstarrungspunkt des Reaktionsgemiacb.es und seiner Siedetemperatur liegen, wobei man zweckraäßigerweise leicht erhöhte Temperatur, z.B. 30 - 4O0C, wählt,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden, z.B. durch doppelte Umsetzung, in Quartärsalze mit anderen physiologisch verträglichen Anionen überführt werden. Beispielsweise lassen sich Salze der allgemeinen Formel V, bei denen Y^ ν ein Halogenanion bedeutet, durch Umsetzung mit einem Silbersalz wie Sllbermethansulfonat in das entsprechende Salz mit dem Anion des eingesetzten Silbersalzes, z.B. ein entsprechendes Methansulfonat der.Formel V, überführen. ■
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Die Quartäraalze der allgemeinen Formel V besitzen ebenfalls wertvolle therapeutische Eigenschaften, wobei durch, die Quaternisierung die apaamolytische Wirkung !lehr in den Vordergrund tritt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I aowie ihre Quartärsalze der allgemeinen Formel V können allein oder zusammen mit anderen Wirkstoffen, beispielsweise Analgetica, Antiphlogistica, Psychopharmaka, Sedativa oder Tranquilizern zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Mittel zur Erzielung e-ines Depoteffekts Anwendung finden. Die Herstellung solcher Anwendungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1
(-)-N-Äthylnoracopolamin-hydrochloria
14,5 g (0,05 Mol) (-)-Norscopolamin und 5,4 g (0,05 Mol) Äthylbromid werden in 30 ml Acetonitril gelöst, in dieser Lösung 5,3 g (0,05 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat suspendiert und zum Sieden erhitzt. .
Nach 2,5 und 5 Stunden werden jeweils 5,4 g (0,05 Mol) Äthylbromid und 5"f3 g (0,05 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat zugegeben. Nach einer Umsetzungsdauer von 10 Stunden werden die anorganischen Natriumsalae abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert.Den Destillationsrückstand löst man in Äther auf, schüttelt mit wenig Wasser aus und destilliert den Äther nach dem Trocknen ab. Das durch Zugabe der entsprechenden Menge Chlorwasserstoff erhaltene Hydrochlorid wird aus Acetonitril umkristallisiert. Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 188 - 19O0C W2J = -26,3° (c = 2,0)
/6 009833/1943
Ausbeute s 15,1 g(85fl # der Theorie).
Beispiel 2 -
(-) -N^n-Propylnorsc opolamin-hydrochlorid
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben. Die Zugabe des n-Propylbromids erfolgt jedoch, nach 5 und 8 Stunden, Gesamtreaktionsdauer 20 Stunden* Weiße Kristalle (Acetonitril), Schmelzpunkt 177 - 1780C, [aj2g 4 -30° (c = 2,0).
Ausbeuteϊ 15,8 g (85,8 fi der Theorie).
Beispiel 3 (~)-K-n-Butylnor3copolamin-hydrochlorid
Die Herstellung erfolgt Wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Zugabe des n-Butylbromids erfolgt jedoch nach 5 und 8 Stunden, die Gesamtdauer der Reaktion beträgt 20 Stunden.
Weiße Kristalle (Aceton), Schmelzpunkt 146 - 1480C, [aJ2Q =
-28,5Ö (c =2,0).
Ausbeute; 57,5 %> der Theorie.
Beispiel 4
(-)-N-n-Amylnors ο opolamin-hydrochlorid
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben, jedoch erfolgt die Zugabe des n-Amylbromids nach 5 und 8 Stunden; die Gesamtdauer ä,,r Reaktion beträgt Stunden.
Weiße Kristalle (Acetonitril), Schmelzpunkt 160 - 1620C, [a]2J = -29,5° (e =2,0).
Ausbeute: 16,7 g (84,3 $> der Theorie).
/7 9833/1943
Beispiel 5 (^-N-n-BexylnoracopolaffliQ-hydrobromid
14,5 g (0,05 Mol) (-)-NorseopQlamln und 8,3 g (0,05 Mol) n-Hexylbromid werden in 25 ml Acetonitril gelöst uiid zum Sieden erhitzt* Nach 1,5 Stunden fallen Kristalle des (-)-Norscopolamin~hydrobromids aus, die im Verlauf von 50 Stunden
in Lösung gehen» Nach beendeter Umsetzung destilliert man
das Lösungsmittel ab und kocht den Rückstand mit Aceton auf, Die beim Abkühlen ausfallenden Kristalle werden aus Aceton
umkris tallisiert.
Weiße Kristalle, Sohmelzpimkt 150 « 1520G9 Ia]2O * "·25°
(c » -2,0)·
Ausbeute; 12,0 g (52«.9 # der $heorie).
Beispiel 6
14#5 g (0»05 Mol) (-)--liorscopolamin werden in 30 g n-Heptylbroisid gelöst; darin werden 26,5 g (0,25 Mol) wasserfreies
Natriumcarbonat suspendiert und 5 Stunden bei einer Temperatur von 140°C umgesetzt. Die anorganischen Natriumsalze werden abgesaugt, gewaschen und das überschüssige n-Heptylbromid unter vermindertem Druck abdestilliert. Das durch Zugabe von Chlorwasserstoff erhaltene Hydrochlorid kristallisiert man I aus Methanol-Äther ma,
Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 150 - 1570C,
Ausbeute: 12,5 g (5899 Jt der Theorie),
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 können die in den folgenden Beispielen 7-10 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.
/3
9.8 3-3/T943
Beispiel 7 (-^-N-n-Octylnorscopolamin-'hydroehlorid
Weiße Kristalle (Aceton-Äther), Schmelzpunkt 153 - 154°C, Ausbeute: 15,5 g (70,7 % der Theorie).
Beispiel 8 (-j-N-IsonOnylnorscopolaroin^hydrochlorid
Weiße Kristalle (Methanöl-Äther), Schmelzpunkt 191 - 1940C (Zers.) Ausbeute! 87*3 $ der Theorie.
Beispiel 9 (-j-ff-n-Decylnorscopolaroin-hydrochlorid
Weiße Kristalle (Essigsäureäthylester) s Schmelzpunkt 149 1500C1 '
Ausbeute: 15 g (64,3 # der Theorie).
Beispiel 10
(-)«N-n-ündecylnorsc ορόlamin-hydrochlorid
* Weiße Kristalle (Aceton-Äther)j Schmelzpunkt 1280C, Ausbeute: 14 g (58,3 i> der Theorie).
Die Quaternierung erfolgte mit den aus den Hydrochloriden nach üblichen Methoden hergestellten tertiären N-Alkylnorscopolarainbasen in Acetonitril mit einem Überschuß an Methyl· bromid. ,
/9 009833/1943
-S-
Beispiel 11 (-y-N-Äthylnorscopolaminmethobromid
7,0 g (0,022 Mol) (-)—N-Äthylnorscopolamin werden "bei Zimmertemperatur mit 10,4 g (0,11 Mol) Methylbromid in Acetonitril zur Reaktion gebracht. Das Kristallisat wird aus Acetonitril umkristallisiert.
Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 203 - 204°Ö (Zers.) Ausbeute: 8,9 g (97,8 °/> der Theorie) CaJ2J - -25° (c = 2,0).
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 11 können die in den folgenden Beispielen 12 - 19 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.
Beispiel 12 -
(-)-II--n-Butylnorscopolaminmethobromid
Weiße Kristalle (Acetonitril), Schmelzpunkt 188 - 189°C (Zers.) Ausbeute: 4,5 g (95,7 % der Theorie) [aJ2]? = -26,5° (c = 2,0)
Beispiel 13
(-) -lif—n-Hexylnorsc opo laminme thobr oroid Weiße Kristalle (Methanol-Äther), Schmelzpunkt 169 - 1700G
(Zers.) .
Ausbeute: 16,7 g (83,1 # der Theorie), [aJ2Q = -25,7° (c = 1,986)
Beispiel 14
(—)-N~n-Heptylnorscopolaminmethobromid Weiße Kristalle (Methanol-Äther), Schmelzpunkt 179 - 1800C (Zers.)
Ausbeute: 7,9 g (87,7 $ der Theorie).
/ 0098 33/19C3
Beispiel· 15
(-j-N-n-Octylnoracopolaminmethobromld
Weiße Kristalle (Methanol-Äther) f Schmelzpunkt 179 - 180°C (Zere.)
Ausbeute: 11,5 g (94,9 % der Theorie), M2^ = -26,6° (c = 0,977)
Beispiel 16 (-)-N-Isononylnoracopolaininmethobroiaid
Weiße Kristalle (Methanol-Äther), Schmelzpunkt 193 - 1940G (Zers.) .
Ausbeute: 9,0 g (81,9 % der Theorie), [a]^ = -27,5° (c =1,0)
Beispiel 17 (-j-N-n-Decylnorscopolaiginmeth.obromld
Weiße Kristalle (Methanol-Äther), Schmelzpunkt 168 - 1690G.
(Zers.)
Ausbeute: 10,0 g (91,7 # der Theorie).
Beispiel 18
(- )-N-n—Undecylnorscopolaniinme thobromid
Weiße Kristalle (Methanol-Äther), Schmelzpunkt 176 - 177°C (Zers.)
Ausbeute: 6,8 g (95,4 $> der Theorie).
Beispiel 19 - .
(-)-N-n-]3odecylnorscopolaminmethobromid
Weiße Kristalle (Methanol-Äther), Schmelzpunkt 179 - 18Q0C (Zers,)
Ausbeute: 6,3 g (84,1 $> der Theorie).
0098 33/t9 43 /11
- ία -
Beispiel 20 (+J-N-Isopropylnorscopolamin-hydroohlorid
Weiße Kristalle (aus Methanol-Äther), Schmelzpunkt 213 - 2140C (Zers.) Ca]2Q « + 0 (0 · 2) _
Beispiel 21
Weiße Kristalle (aus Alkohol), Schmelzpunkt 214 - 2160C, (Zero.) CaJ2J * -27,3° (e * E)
Beispiel 22
Weiße Kristalle (aus Aceton), Schmelzpunkt 133 - 1340C, ■ Wzn s ± 0 (c =c2)
Beispiel 23
{ m )-H-»I Boamylnorao oaolaiBln-h^dr 0 Chlorid
Weiße Kristalle (auβ Acetonitril), Schmelzpunkt 186 - 1880C, ■£*3«5 β -28,0 (c=s 2), Ausoeute 8617 $ der Theorie.
Beispiel 24 (+i-N-n-Hexylnorscopolamin-hydroehlorid Weiße Kristalle (Aceton), Sohajelzpunkt 144 » 1530C
/ Ii' 068-83 37-
Beispiel 25 (-^N-n-Nonylnorscopolamin-hydrochlorid
Weiße Kristalle (aus Aceton), Schmelzpunkt 145 - 1480C (Zera.) [<xJ2o = ~24»3 (c = 2), Ausbeute: 87,0 j> der Theorie.
Beispiel 26 {-j-N-n-CetylnorBcopolanin-hydrochlorid
Weiße Kristalle (aus Acetonitril), Schmelzpunkt 151 - 1520C (Zers.) Ausbeute 61 # der Theorie.
Beispiel 27
(-)-N-Allylnorscopolamln-hydrochlorld
Weiße Kristalle (aus Acetonitril), Schmelzpunkt 165 - 1660C, [aJ2Q = -27,5, Ausbeute: 49,0 f> der Theorie.
Beispiel 28
(-)-N-Benzylnorscopolamin (Baee; das Hydrochlorid ist hygroskopisch)
Weiße Kristalle (aus Benzol-Petroläther), Schmelzpunkt 85 - 860C, w Ausbeute: 94,5 $> der Theorie.
Beiapiel 29 (-j-N-Cp-Mphenylj-methylnorscopolaminhydrochlorid
Weiße.Kristalle (aus Acetonitril-Äther), Schmelzpunkt 2150C (Zers.) Ausbeute: 96,5 ^ der Theorie»
/
009833/1943
Beispiel 50 (-)-N-(Äthoxycarbonyl)-methylnor8Copolamin-hydrochlorid
Weiße Kristalle (aus Äthanol-Äther), Schmelzpunkt 1660C (Zers.) [aJ2Q = -27,5 Ausbeute: 71,5 % der Theorie.
Beispiel 51 (-j-N-ß-Hydroxyäthylnorscopolamin-hydrochlorid
Weiße Kristalle (aus Methanol-Äther), Schmelzpunkt 182 - 1850C (Zers.) [aJ2J = -21,5° Ausbeute: 57,8 # der Theorie.
Beispiel 52
(-)-N-ß-Cyanoäthylnorscopolamin (Base)
Weiße Kristalle (aus Wasser), Schmelzpunkt 1060C, Ausbeute: 55,2 96 der Theorie.
Beispiel 55 (-)-N-p-Chlorbenzylnorscopolamin
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben. Die Zugabe von 0,025 Mol p-ChlorbenzylChlorid und 0,025 Mol Natriumcarbonat geschieht nach 2,5 Stunden. Gesamtreaktionsdauer Stunden. Weiße Kristalle (Cyclohexan), Schmelzpunkt 75 - 760C Ausbeute: 18,0 g (86,9 $> der Theorie)
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Beispiel 34
(- )~N-.n-Propylnoracopolaminmethobromid Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 11 angegeben.
Weiße Kristalle (Acetonitril), Schmelzpunkt 181 - 182°C (Zers.)
Ea]20* = -28,3 (c = 2,0) Ausbeute: (88,7 $> der Theorie)
Beispiel 35 (-O-N-Isopropylnorscopolaminmethobrofflid Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 11 angegeben.
Weiße Kristalle (Methanol-Äther), Schmelzpunkt 2160C (Zers.)
Ausbeute: (44,3 $ der Theorie)
Beispiel 36
(—)-N-n-Butylnorscopolaminmethobromid Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 11 angegeben.
Weiße Kristalle (Acetonitril-Äther), Schmelzpunkt 163 - 1650C
(Zers.)
Γαΐ ΰ - ί O ic - 2 O)
Ausbeute: (66,3 i» der Theorie)
Beispiel 37 (-)-N-n-Amylnorscopolaminmethobromi^ Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 11 angegeben.
Weiße Kristalle (Acetonitril), Schmelzpunkt 157 - 1580C (Zers.)
CaJ20* = -28,5° (c = 2,0) Ausbeute: (84,3 % der Theorie)
/ 15
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Beispiel 38 (»)-N-l8oanylnoracopolaiiiituaethobron»id
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 11 angegeben. Weife Kristalle (Acetonitril), Schmelzpunkt 178 - 178,50C
(Zers.)
Ca]2g = -26,2° (c « 2,0)
Ausbeute: (78,9 1· der Theorie)
Beispiel 5?
(-i-N-n-Nonylnorscopolaninicethobroinid Λ
Dia Herstellung erfolgt wie in Beispiel 11 angegeben« Weiße Erlstalle (Methanol-Äther), Schmelzpunkt 170 - 1710C (Zero.) Ausbeute: (85,0 £ der Theorie)
Beiapial 40 (-J-W-n-HexadecylPorscopolaninnethobronld
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 11 angegeben. Weiße Kristalle (Aceton), Schmelzpunkt 174 - 1750C (Zers.) Ausbeute: (75,8 % der Theorie)
Beispiel 41
(~)-H-Allylnoracopoliuninfflftthobr paid
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 11 angegeben. Ctegaatreaktionedauer 5 Tage. Weiße Kristalle (Acetonltril-lthor), Schßelcfirakt 182,5 - 1830C
Co]2Jj = -27,0° (c = 2,0) Ausbeute: (77,6 5t der Theorie)
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Beispiel 42 (-j-N-Benzylnorscppolaminmethobromid
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 11 angegeben. Gresamtreaktlonsdauer 10 Tage.
Weiße Kristalle (Äthanol-Äther), Schmelzpunkt 180 - 1810C (Zers, Ausbeute: (8,0 $> der Theorie)
Beispiel 43 (-)-N-4~Diphenylmethylnor8Copolanilninethobroinid
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 11 angegeben.
Gesamtreaktionsdauer 1 Monat.
Weiße Kristalle (Methanol-Äther), Schmelzpunkt 191 - 1920C (Zers.)
Ausbeute: (18,2 % der Theorie)
Beispiel 44 (.)»y-(Äthoxycarbonyl)-methylnorscopolaminmethobromid
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 11 angegeben.
Gesamtiteaktionsdauer 10 Tage.
Weiße Kristalle (Äthanol-Äther), Schmelzpunkt 1700C (Zers.) Ca]2JJ = -27,5° (c = 2,0)
Ausbeute: (53,1 ?6 der Theorie)
Beispiel 45 (-j-N-ß-Hydroxyäthylnorscopolaminmethobromid
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 11 angegeben. Gesamtreaktionsdauer 5 Tage.
Weiße Kristalle (Äthanol), Schmelzpunkt 2110C (Zers.) Ca]2Jj = -20,5 ° (c = 2,0)
Ausbeute: (64,8 i» der Theorie)
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Beispiel 46 (-Q-N-Äthylnorscopolaminbromallylat
8,6 g (0,027 Mol) (—)-N-Äthylnorscopolamin werden bei Zimmertemperatur in 20 ml Acetonitril mit 6,6 g (0,054 Mol) Allylbromid 8 Tage umgesetzt.
Weiße Kristalle (Methanol-Äther), Schmelzpunkt 175 - 1760C (Zers.) [a]2£ = -20 (c = 2,0) Ausbeute: 8,2 g (69,2 56 der Theorie)
Beispiel 47 (-j-N-n-Propylnorscopolaminbromallylat
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 46 angegeben.
Weiße Kristalle (Methanol-Äther), Schmelzpunkt 154 - 1550C (Zers.) [a]2£ = -23,0° (c = 2,0) Ausbeute: (70,3 # der Theorie)
Beispiel 48 (-)-N-n-Heptylnorscopolaminmethomethan8ulfonat
13,5 g (0,035 Mol) (-J-N-n-Heptylnorscopolamin werden bei 600C in 20 ml Acetonitril mit 4,4 g (0*04 Mol) Methansulfonsäuremethylester während 6 Tage umgesetzt.
Weiße Kristalle (Aceton-Äther), Schmelzpunkt 1350C Γαΐ ^= -25° ic - 2 0)
Ausbeute: 10,2 g (59,0 % der Theorie)
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Beispiel 49 (-^-N-n-Octylnorscopolaminmetholiethansulfonat Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 48 angegeben.
Weiße Kristalle (Aceton-Äther), Schmelzpunkt 166,5 - 167,50C
[a]2£ = -22,5° (c = 2,0)
Ausbeute: (44,6 % der Theorie)
Beispiel 50
(-)-N-n-Nonylnorscopolaminmethomethansulfonat
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 48 angegeben. Gesamtreaktionsdauer 4 Wochen.
Weiße Kristalle (Aceton-Äther), Schmelzpunkt 131 - 132 C OJ2J = -23,75° (c = 2,0)
Ausbeute: (59,2 # der Theorie)
Beispiel 51 (-j-N-n-Decylnorscopolaminmethomethansulfonat
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 48 angegeben. Weiße Kristalle (Aceton), Schmelzpunkt 119 - 1200C OJ2JJ = -25,0 (c = 2,0)
Ausbeute: (70,8 $> der Theorie)
Beispiel 52 (-j-N-n-Dodecylnorscopolaminroethiuoethansulfonat
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 48 angegeben. Weiße Kristalle (Aceton), Schmelzpunkt HO - IH0C [a]2J = 22,5° (c= 2,0)
Ausbeute: (57,7 fi der Theorie)
/19 0 0 9 8 3 3 / 1 9 A
Beispiel 53 (-j-K-n-HexmdecylnorBCOPolaffiinfflethonethanaulfonat
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 48 angegeben. Weiße Kristalle (Aceton [o]2g . 20,5° (c * 2,0)
Ausbeute: (23,5 Ι» der Theorie) Weiße Kristalle (Aceton), Schmelzpunkt 98 - 990C
Beispiel 54 (~)*N-p-Butylnor8Copolanin-hydrochlorid
7#3 g (-)-Norscopolaain und 3,8 g Methansulfonsäure-n-butylester werden in 15 ml Acetonitril gelöst· Man suspendiert in dieser Lösung 2,6 g (0,025 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat und erhitzt zua Sieden.
Nach 3 Tagen werden die anorganischen Natriumsalze abgesaugt, ait Acetonitril gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Den Destillationsrückstand löst man in Methylenchlorid, schüttelt die Methylenchloridlösung mit Wasser aus und destilliert das Methylenchlorid nach dem Trocknen ab. Das durch Zugabe der entsprechenden Menge Chlorwasserstoff erhaltene Hydrochlorid wir au β Äthan.ol-Äther unkristalllsiert.
Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 145 - 1460C [O]2Jj = -28,7° (c = 2,0)
Ausbeute: 5,2 g (54,0 £ der Theorie)
Beispiel 55 (-O-y-n-Butylnorscopolamin-hydrochlorid
7.3 g (-)-Horscopolamin und 3,8 g Methansulfonsäure-a-butylester werden in 15 Bl Acetonitril 10 Sage unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Acetonitril abdestilliert, der Destillationsrückstand in Methylenchiorid aufgenommen und die Methylen-
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Chloridlösung mit Wasser extrahiert. Aus der Wasserphase erhält man nach der üblichen Methode mit Soda das (-)-N-Butylnorscopolamin. Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch Zugabe der entsprechenden Menge Chlorwasserstoff.
Weiße Kristalle (Aceton), Schmelzpunkt 144 - 1450C
[a]2g = -26,2° (c * 2,0)
Ausbeute: 3,0 g (31,4 $ der Theorie).
/ 21
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Claims (20)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Norscopolaminderivaten der allgemeinen Forael
XH - CH - CH S \ I '
NR CHOCOCH-C.H,- I, _
CH-CH- CH2 CH2OH ^
in der R einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 2-16 Kohlenstoffatomen, einen durch eine Aryl-, Cycloalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino- oder eine Nitrilgruppe substituierten geraden oder verzweigten Alkylrest mit 2-16 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest oder einen Alkylen-N-norscopolaminrest bedeutet, sowie von deren Säureadditions- und Quartärsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man racemisches oder optisch aktives Norscopolamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-X II,
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Salogenatom bedeutet, umsetzt oder
daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylen-N-norscopolaminrest bedeutet, Norscopolamin mit einem bisfunktionellen Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
R1X III,
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. n„*.„i._ -«,» - c ΐΛvq ? Nr. 1 Satz3d*eXnABBW*v·*· ^-1 "
worin R1 einen geradkettigen gesättigten Halogenalkylrest und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und
daß man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen nach, üblichen Methoden mit geeigneten Säuren in die physiologisch verträglichen Saureadditionssalze überführt oder
daß man gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Alkylierungsmitteln der Formel
R11Y
IV,
in der R" einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-16 Kohlenstoffatomen und Y ein Halogenatom oder den Rest einer geeigneten Sulfonsäure beispielweise der Methansulfonsäure, bedeutet, in die Quartärsalze der allgemeinen Formel
überführt.
.CH - CH - CH2 öv I R"-N - RCHOCOCH-CCH,-NCH - CH - CH9 I
c CH2OH
. Y'
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Saureadditionssalze nach üblichen Methoden, beispielsweise durch doppelte Umsetzung in ein Säureadditionssalz mit einem anderen Anion überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Quartärsalze der Formel V nach üblichen Methoden, beispielsweise durch doppelte Umsetzung, in Quartärsalze mit anderen Anionen überführt.
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4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die doppelte Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V, worin γ'""' ein Halogenanion bedeutet, und mit einem Silbersalz, beispielweise Silbermethansulfonat, durchgeführt wird.
5. Als neue Substanzen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowie deren Säureadditionesalze und die Quartärsalze der Formel V.
6. Als neue Verbindungen (-)-N-Äthylnorscopolamin sowie dessen Säureadditionβ- und Quartärsalze·
7· Als neue Verbindungen (-)-N-n-Propylnorscopolamin sowie dessen Säureadditions- und Quartärsalze.
8» Als neue Verbindungen (~)~N-n-Butylnorscopolamin sowie dessen Säureadditions- und Quartärsalze.
9. Als neue Verbindungen (-)-N-n-Amylnorscopolamin sowie dessen Säureadditions- und Quartärsalze.
10. Als neue Verbindungen (-)-N-n-Hexylnorscopolamin sowie dessen Säureadditions- und Quartärsalze·
11. Als neue Verbindungen (-)-H-n-Heptylnorscopolamin sowie dessen Säureadditions- und Quartärsalze.
12. Als neue Verbindungen (-)-N-n-Octylnorscopolamin sowie dessen Säureadditions- und Quartärsalze.
13* Als neue Verbindungen (-)-N-Isononylnorscopolamin sowie dessen Säureadditions- und Quartärsalze.
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14. Ala neue Verbindungen (-J-N-n-Decylnoracopolamin sowie dessen Säureadditions- und Quartärsalze.
15. Als neue Verbindungen (-O-N-n-Undecylnorscopolamin sowie dessen Säureadditbnssalze.
16. Als neue Verbindungen (-)-l«T-n-I)cdecylnorscopolaniin sowie dessen Säureadditionssalze.
17. Als neue Verbindungen (-J-N-n-Hexylnorscopolaminmethobromid.
18. Als neue Verbindungen (-J-N-n-Undecylnorscopolaminmethobromid.
19. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ein oder mehrere Säureadditicnssalze von Substanzen der allgemeinen Formel I in Verbindung Bit pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen sowie gegebenenfalls anderen bekannten Arzneistoffen.
20. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ein oder mehrere physiologisch verträgliche ";uartärsalze der allgemeinen Form·.:! IV oder entsprechende Quartärsal^e mit einem beliebigen physiologisch verträglichen Anion in Verbindung mit pharmazeutischen Hilfs- oder Irägerstoffen sowie gegebenenfalls anderen Arzneistoffen.
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