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Verfahren zur Herstellung von Aminodiol-en Gegenstand der Erfindung
ist die Erzeugung der antibiotischen Verbindung (1)-V-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol in technischem Maßstab durch ein gegenüber den üblicherweise zur Herstellung
anderer antibiotischer Verbindungen verwendeten mikrobiologischen Methoden verhältnismäßig
wenig kostspieliges Verfahren.
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Weiter bezieht sich die Erfindung auf die Erzeugung einer neuen Klasse
wertvoller chemischer Verbindungen mit therapeutischen Eigenschaften, die auch als
Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer wertvoller Verbindungen benutzt werden
können.
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Ferner werden erfindungsgemäß synthetische Verfahren für die Herstellung
einer großen Anzahl bisher unbekannter wertvoller chemischer Produkte aufgezeigt.
Ein weiterer Bereich der Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Verbindungen
der allgemeinen Formel
in der R entweder -Ni, 0, -'-,\H, oder einen Acylaminorest, z. B. einen niederen
aliphatischen, gegebenenfalls halogensubstituierten Acylaminorest, einen Benzoylaminorest
oder einen substituierten Benzoylaminorest bedeutet; Ri und R, können gleich oder
verschieden
sein und bezeichnen Wasserstoff oder Acylreste, wie
niedere aliphatische, gegebenenfalls halogensubstituierte Acylreste, Benzoylreste
oder substituierte Benzoylreste; R, bedeutet Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest;
R4 und R" können gleich oder. verschieden sein und bezeichnen Wasserstoff, Halogen,
niedere Alkyl- oder Alkoxyreste; R6 bedeutet Wasserstoff oder eine N 0,-Gruppe.
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Dem Fächmann ist es klar, daß die meisten der durch die obige Formel
dargestellten Produkte sowohl in diastereomeren als auch in optisch-isomeren Formen
existieren können. Der Ausdruck diastereomere Form bezieht sich auf die cis- oder
trans-Fonn, d. h. die Anordnung der polaren Gruppen- an den zwei asymmetrischen
Kohlenstoffatomen zur Ebene dieser Kohlenstoffatome. Um zwischen diesen beiden möglichen
Formen zu unterscheiden, werden im folgenden die cis-Verbindungen als reguläre Reihe
bezeichnet und die trans-Verbindungen als- die pseudo-(y-)Reihe. Solche cis-Verbindungen
sind Produkte, in denen die zwei am stärksten polaren Gruppen an den zwei asymmetrischen
Kohlenstoffatomen auf der gleichen Seite der Ebene der 2 Kohlenstoffatome liegen.
Umgekehrt sind die trans- oder pseudo-Verbindungen die, bei denen diese Gruppen
auf entgegengesetzten Seiten der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen.
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Sowohl die regulären als auch die pseudo-Formen existieren als Racemate
von optisch aktiven Isomeren, die durch die weiter unten beschriebenen Verfahren
in ihre rechtsdrehenden (d) und linksdrehenden (1) Isomeren gespalten
werden können.
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Aus dem Obigen wird klar, daß alle Produkte der Erfindung in vier
verschiedenen Formen existieren. Wenn jedoch R eine Nitrogruppe ist, ist die Labilität
dieser Gruppe derart, daß die Produkte nicht in ihre individuellen Formen zerlegt
werden können. Wenn P, eine Amino- oder substituierte Aminogruppe ist, sind hingegen
die Isomeren stabil, und.die vier Formen des Produktes sind trennbar. Eine solche
Trennung ist des öfteren wegen des verschiedenen Grades der physiologischen Aktivität
der Isomeren erwünscht.
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Wegen der Schwierigkeit der Darstellung dieser Strukturdifferenzen
in graphischen Formeln sind hier die üblichen Strukturformeln verwendet, und es
wird zur Bezeichnung ihrer strukturellen und optischen Konfiguration folgender Übung
gefolgt. In den Fällen, in denen die Formel die einer spezifischen Verbindung ist
und keine Bezeichnung ihrer isomeren Form gegeben ist, ist das Produkt die gesamte
ungetrennte Mischung der vier Formen. Wenn eine Bezeichnung angegeben ist, so ist
das spezielle Isomere oder die Mischung angezeigt. Liegt andererseits eine allgemeine
Formel vor, d. h. umfaßt sie mehr als eine spezielle Verbmidung, so umfaßt
die Formel nicht nur das ganze Gemisch der vier Formen, sondern 'auch die individuellen
Isomeren und Gemische von zwei dieser individuellen Isomeren. So bezeichnet zum
Beispiel die obige allgemeine Formel sieben Dinge, das ganze Gemisch der vier Formen,
die racemisch regulären und pseudo-Gemische und die vier individuellen Isomeren.
Die racemischen Gemische sind das (d1)-reguläre Gemisch und das (d1)-pseudo-Gemisch,
während die vier individuellen Isomeren die d-reguläre, die 1-reguläre, die d-pseudo-
und die 1-pseudo-Formen sind.
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Die hier verwendete Übung kann in ihrer Anwendung auf spezifische
Verbindungen, wie i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol, folgendermaßen
veranschaulicht werden. Wenn die Formel folgende ist
so ist das ganze Gemisch der vier Formen, der d-regnlären, der 1-regulären, der
d-pseudo- und der 1-pseudo-Form gemeint. Wenn jedoch eine Bezeichnung wie 1-ip unter
oder seitlich der Formel erscheint, so ist das Produkt das spezielle Isomere, in
diesem Fall das linksdrehende optische Isomere der pseudo-Form.
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Unter Anwendung der obigen Übung kann das Verfahren der Erfindung
zur Erzielung dieser neuen Produkte schematisch folgendermaßen dargestellt werden:
wobei R., R, und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen und Acyl in jedem Fall
den gleichen oder einen verschiedenen Acylrest bezeichnet. Eingeschlossen in den
Ausdruck Acyl sind Reste, wie niedere aliphatische oder halogensubstituierte niedäre
aliphatische Acylreste, der Benzoylrest, substitnierte Benzoylreste und ähnliche
Reste.
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Stufe I des Verfahrens der Erfindung umfaßt die Kondensierung einer
Phenylcarbonylverbindung der Formel
mit ß-Nitroäthanol oder von Formaldehyd mit einem a-PhenVI-ß-nitroäthanol der Formel
in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators, wie eines Alkalioxydes,
eines Alkalihydroxydes, eines Metallalkoxydes oder eines Alkaliamids unter Bildung
eines i-Phenyl-2-nitropropan-i, 3-diols der Formel
In jedem Fall wird die Kondensation in der gleichen Weise ausgeführt und vorzugsweise
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen aliphatischen Alkohol,
und bei einer Temperatur unterhalb ungefähr 50'.
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Die nächste Stufe des Verfahrens (Stufe II) umfaßt die Reduktion des
in Stufe 1 erhaltenen i-Phenyl-2-nitropropan-i, 3-diols zum entsprechenden
i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-diol. Das wird vorzugsweise katalytisch mit Katalysatoren
und Verbindungen, die keine hydrierende Spaltung von Benzylalkohol bewirken, durchgeführt.
Geeignete Katalysatoren sind z. B. Palladiumoxyd, Palladium auf Kohle und Raneynickel.
Bei Benutzung der obigen Hydrierungskatalysatoren kann die Hydrierung unter Wasserstoffdrücken
von Atiiiosphärendruck bis ungefähr 14o at und bei Temperaturen von ungefähr 2o
bis 500 durch7 geführt werden. Als Media für die Hydrierung können viele
organischen Lösungsmittel, wie Essigsäure und niedere aliphatische Alkohole, verwendet
werden.
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Ein anderes Verfahren zur Durchführung dieser Umsetzung besteht in
der Reduktion der i-Phenylunter 2-nitropropan-i, Benutzung 3-diole von auf reduzierenden
chemische Weise, Salzen z. oder B * Säure-Metall-Kombinationen. Einige der benutzbaren
reduzierenden Salze sind Zinnchlorid, Natriumhydrosulfit und Eisensulfat, während
Eisen-Essigsäure und Zink-Schwefelsäure Beispiele für Metall-Säure-Reduktionsmittel
sind. Eine andere als vorteilhaft befundene Metall-Säure-Kombination ist eine Nickel-Aluminium-Legierung,
wie Raneynickelkatalysator kombiniert mit Essigsäure.
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Wenn eine besondere isomere oder racemische Form des Endproduktes
gewünscht wird, ist es für
gewöhnlich vorteilhaft, an dieser Stelle
des Verfahrens die reguläre Form von der pseudo-Strukturform zu trennen. Dies kann
übficherweise recht leicht und vollständig bewirkt werden unter Benutzung der Löslichkeitsunterschiede
der beiden Formen in organischen Lösungsmitteln, wie in Chloroform. In manchen Fällen
sind jedoch die Löslichkeitsunterschiede der beiden Formen nicht groß genug, um
eine reinliche Trennung der beiden Diastereomeren zu sichern. Dann ist es. vorteilhaft,
das isomere Gemisch des i-Phen.y1-2-aminopropan-i, 3-diols entweder in ein N-Acylderivat
oder ein 0, N-Diacylderivat umzuwandeln, deren Diastereomere in ihren Löslichkeitseigenschaften
stärker voneinander abweichen. Diese können dann durch fraktionierte Kristallisation
aus einem Lösungsmittel, z. B. einem aliphatischen Alkohol, Aceton, Chloroform,
Äthylacetat und wässerigen Mischungen dieser Stoffe, getrennt werden. Diese andere
Methode der Trennun der Diastereomeren ist auch bei der weiteren Reinigung der individuellen
isomeren Formen, die als freie Basen auf Grund ihrer verschiedeflen Löslichkeit
abgetrennt wurden, anwendbar.
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Wenn ein bestimmtes optisches Isomeres des Endproduktes gewünscht
wird, kann die entsprechende individuelle reguläre oder pseudo-Form des i-Phenyl-2-aminopropan-i,
3-diols in ihre optischen Isomeren an diesem Punkt des Verfahrens oder in einer
weiteren Stufe gespalten werden. Diese Spaltung kann durchgeführt werden durch Bildung
eines Salzes des racemischen Amins mit einer optisch-aktiven Säure, wie d-Weinsäure,
1-Weinsäure, d-Mandelsäure, 1-Mandelsäure, d-Bromkampfersulfonsäure und 1-Bromkampfersulfonsäure,
Trennung der beiden isomeren Salze durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel,
wie einem niederen aliphatischen Alkohol oder Mischungen mit Wasser oder anderen
organischen Lösungsmitteln, und Regenerierung der einzelnen optischen isomeren Amine
aus den abgetrennten optischaktiven Salzen durch getrennte Neutralisierung. Bei
Durchführung dieser Spaltung ist es erwünscht, jedoch nicht absolut notwendig, die
Form der optisch-aktiven Säure so zu wählen, daß das gewünschte optische Isomere
sich aus der Kristallisationslösung zuerst abtrennt.
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Die -dritte Stufe des Verfahrens der Erfindung umfaßt die Umwandlung
des i-Phenyl-2-aminopropan-I, 3-diols, wie es in Stufe II hergestellt wurde, in
das vollständig acylierte Aminodiol. Dies kann auf mehrere Weisen durchgeführt werden,
wie das aus dem folgenden Schema hervorgeht:
Die Wahl der Methode hängt naturgemäß von ein-er Reihe von Faktoren ab, jedoch primär
von der Natur des gewünschten Endproduktes und den für die Durchführung der Endstufen
dds Verfahrens benutzten Methoden. So muß z. B., wenn eine bestimmte Art von Acylgruppen
an dem Aminostickstoffatom des Endproduktes gewünscht wird und die direkte oder
einstufige Verseifung in der Stufe V benutzt wird, dieAminogruppedesi-Phenyl-2,-aminopropan-i,
3-diols mit der besonderen Acylgruppe in diesem Punkt des Verfahrens acyliert werden.
Wenn jedoch die Zweistufelimethode für die Stufe V verwendet wird, d. h.
die Verseifung aller Acylgruppen mit nachfolgender Reacylierung der Aminogruppe,
so muß nicht notwendigerweise die an der Aminogruppe gewünschte besondere Acylgruppe
an dieser Stelle des Verfahrens eingeführt werden, obwohl es geschehen kann.
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Wenn die Strakturformen des i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-diols über
ein N-Acyl- oder ein 0, N-
Diacylderivat getrennt werden sollen, oder
wenn solche Derivate für die Reinigung der Diastereomeren hergestellt werden, ist
es naturgemäß vorteilhafter, eine der zweistufigen Acylierungen zu verwenden, als
alle Acylgruppen zu verseifen und dann die Base in einer Stufe wieder völlig zu
acylieren.
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Zur Durchführung der in dem obigen Schema mit (a) bezeichneten 0,'N-Diacylierung
wird das i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-diol mit überschüssigem Acyla-nhydrid oder
-halogeliid kurze Zeit erhitzt. In den meisten Fällen braucht das Reaktionsgemisch
nur 5 bis 3o Minuten auf 6o bis 135' erhitzt zu werden.
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Die N-Monoacylierung des i-Phenyl-?,-aminopropan-I, 3-diols [in dem
obigen Schema mit (d) bezeichnet] kann durch Erhitzen der Base mit einem
Acylester unter praktisch wasserfreien Bedingungen oberhalb des Siedepunktes des
während der Reaktion frei werdenden Alkohols durchgeführt werden. Wenn Methylester
benutzt werden, soll die Temperatur
wesentlich über 65',
vorzugsweise in der Nähe von ioo' gehalten werden. Die für die Vollendung der Reaktion
benötigte Zeit hängt ün weiten Maß von der Natur des Säureteiles des acylierenden
Esters ab. Zum Beispiel ist mit a-Dihalogenessigestern die Reaktion in einer halben
Stunde im wesentlichen vollständig, während bei a-Monohalogenessigsäurestern eine
längere Zeit benötigt wird.
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Eine andere Methode zur Durchführung dieser N-Monoacylierung der i-Phenyl-2-aminopropani,.3-diole
besteht in dem Behandeln einer alkalischen Lösung des Aminodiols mit einem wesentlichen
Überschuß an Acylanhydrid oder -halogenid. Während der Reaktion wird das Gemisch
unterhalb des Siedepunktes und bei einem pH-Wert über 7 gehalten.
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Die vollständige Acylierung des Aminodiols in einer Stufe und auch
die vollständige Acylierung der Mono-und Diacylderivate [vgl. (c), (d) und
(e) in dem vorstehenden Schema] kann durch Behandlung des Ausgangsmaterials mit
einem Acylanhydrid oder Acylhalogenid in Verbindung mit einer anorganischen oder
tertiären organischen Base unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt
werden. Im allgemeinen erfolgt diese Umwandlung durch Erhitzen des Reaktionsgemisches
auf ungefähr 6o bis 130' in etwa einer halben bis zu mehreren Stunden. Einige Beispiele
der hier verwendbaren tertiären Basen sind Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin, Triäthylamin,
N-Äthylpiperidin.
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Die Stufe IV, die nächste Stufe dieses Verfahrens, umfaßt die Ringnitrierung
der vollkommen acylierten i-Phenyl-2-amülopropan-i, 3-diole der Stufe III zu den
entsprechenden vollständig acylierten i-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diolen. Diese
Nitrierung kann mit Mischsäure, d. h. einer Mischung von konzentrierter Salpetersäure
und Schwefelsäure, iooü/,iger Salpetersäure oder rauchender Salpetersäure erfolgen.
In allen Fällen soll die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen ungefähr
- 45 und + 500
gehalten werden. Die besten Resultate bzw. Ausbeuten
werden zwischen - 2o und + io' erhalten.
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Die Stufe V des Verfahrens umfaßt die Umwandlung des vollständig acylierten
i-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diols in ein N-acyliertes i-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol. Wenn die Acylgruppe an dem Aminostickstoffatom in dem vollständig acylierten
i-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol die gleiche ist, die in dem Endprodukt gewünscht
wird, kann diese Umwandlung entweder direkt oder in zwei Stufen durchgeführt werden.
Zur direkten Umwandlung des vollständig acylierten i-Nitrophenyl-2-amülopropani,
3-diols in das entsprechende N-acylierte Produkt werden die 0-Acylgruppen selektiv
abgespalten durch Behandlung mit einer wässerigen, ein mit Wasser mischbares organisches
Lösungsmittel, z. B. ein niederes aliphatisches Keton oder einen niederen aliphatischen
Alkohol, enthaltenden Lösung von Alkalihydroxyd bei ungefähr -:2o bis + 15'. Bei
dieser Verseifung wird die Temperatur vorzugsweise nahe bei o' gehalten, und es
wird eine ungefähr 500/,ige wässerige Lösung eines Ketons oder Alkohols benutzt.
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#Venn in dem Endprodukt eine andere N-Acylgruppe gewünscht wird oder
wenn eine der zwei optisch-aktiven Formen eines der Diastereomeren gewünscht wird
und dieses nicht vorher durch Spaltung abgetrennt wurde, müssen zunächst alle Acylgruppen
abgespalten werden, und dann muß die Aminogruppe wieder acyliert werden.
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Das Abspalten aller Acylgruppen kann sauer oder alkalisch erfolgen.
Bevorzugt ist jedoch die Verseifung mit verdünnter Mineralsäure, wodurch eine vollständige
Verseifung in kurzer Zeit bewirkt wird. Bei saurer Verseifung liegt das i-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol in dem Reaktionsgemisch als Salz vor, und es kann entweder in dieser Form
oder nach Neutralisierung und als freie Base isoliert ,verden.
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Wenn ein spezielles optisches Isomeres des Endproduktes gewünscht
wird, so wird das racemische Gemisch der optischen Isomeren einer der diastereomeren
Formen an diesem Punkt des Verfahrens gespalten. Wie oben erwähnt, kann diese Spaltung
auch an der freien Base des i-Phenyl-2-aminopropan-I, 3-diols vorgenommen werden.
In diesem Fall ist es naturgemäß nicht notwendig, die Spaltung hier zu wiederholen.
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Die für die Trennung der optischen Isomeren in dieser Stufe des Verfahrens
angewendeten Bedingungen, Reagentien und Methoden sind die gleichen wie die für
die Spaltung eines racemischen Gemisches einer der Diastereomeren der i-Phenyl-2-aminopropani,
3-diole beschriebenen.
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Die Wiederacylierung der Aminogruppe des:i-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diols kann durch Behandlung der freien Base mit einem Acylierungsmittel unter
milden Acylierungsbedingungen erfolgen. Um die Möglichkeit einer Diacylierung an
diesem Punkt auszuschalten, ist es vorteilhaft, entweder einen Ester als Acylierungsmittel
unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen oder ein Acylanhydrid- oder -halogenid
in einem schwach alkalischen wässerigen Medium zu verwenden, Im allgemeinen wird
die Reaktion in der gleichen Weise ausgeführt, wie sie oben für die Umwandlung der
i-Phenyl-2-anünopropani,3-diole in die entsprechenden N-monoacylierten Produkte
[vgl. Reaktion (b)] beschrieben ist.
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Wenn eine mindestens ein a-Halogenatom enthaltende Acylgruppe an dem
Aminostickstoffatom des Endproduktes gewünscht wird, so wird vorzugsweise der entsprechende
halogenierte Acylester als Acylierungsmittel verwendet. So wird z. B. für die Herstellung
von i-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-I, 3-diol ein niederer Alkylester der
Dichloressigsäure verwendet. Diese Acylierung wird üblicherweise durch Erhitzen
einer Mischung der beiden Reagenzien auf eine für das Abdestillieren des während
der Reaktion freigesetzten Alkohols hinreichend hohe Temperatur durchgeführt.
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Die Erfindung wird durch folgende Beispiele veranschaulicht: Beispiel
i ij g Natrium in 2o ccm Methanol werden zu einer Lösung von 5 g Benzaldehyd
und 4 9 fl-Nitroäthanol in 2o ccm Methanol gegeben. Nach dem kurzen
Stehen
bei kaumtemperatur wandelt sich das entstandene Gel in ein weißes unlösliches Pulver
um. Die Fällung wird gesammelt, mit Methanol und Äther gewaschen und dann getrocknet.
Das erhaltene Produkt ist das Natriumsalz von i-Phenyl-2-nitropropani, 3-diol.
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Gewünschtenfalls kann das freie Nitrodiol mit der Formel
durch Ansäuerung des Salzes erhalten werden.
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. Ein anderes Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von
i-Phenyl-2-nitropropan-i, 3-diol ist folgendes: -. i,65 g Fonnaldehyd in
io ccm Methanol werden zu diner Lösung von 9,2 g i-Phenyl-z-nitroäthan-i-ol
in 2o ccm Methanol gegeben. Eine Lösung von ij g
Natrium in io ccm Methanol
wird langsam unter Rühren zugegeben; das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt,
bis das gewünschte Natriumsalz von i-Phenyl-9,-nitropropan - 1,
3 - diol ausfällt. Dieses wird gesammelt, mit Methanol und Äther gewaschen
und dann getrocknet.
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i8g Natriumsalz von i-Phenyl-2,nitropropan-i, 3-di01 werden in 2oo
ccm Eisessig gelöst, o,75 g Palladiumoxydhydrierungskatalysator zugegeben,
und die Mischung wird bei Raumtemperatur unter 3 Atmosphären Wasserstoffdruck
über Nacht geschüttelt. Dann Werden 2,5 9 Hydrierungskatalysator (io 11/0
Palladium auf Kohle) zugegeben, und die Mischung wird unter 3 Atmosphären
Wasserstoffdruck 3 Stunden geschüttelt. * Der Katalysator wird durch
Filtrieren entfernt und das Filtrat unter -vermindertem Druck konzentriert.
50 ccm n-Propanol werden zu dem Rückstand zugegeben, und das unlösliche anorganische
Salz wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit überschüssiger Salzsäure behandelt und
unter Erhaltung eines schwach gelblichen -Öls eingedampft. 5 g dieses
Öls werden -mit 1:5 ccm gesättigter Kaliumcarbonatlösung behandelt, mit 5o ccm Äther,
dann mit #o ccm Äthylacetat und endlich mit ?,Portionen von je
30 cc-m
Äthanol extrahiert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel au§ diesen Extrakten erhält
man die folgenden Mengen des gewünschten i-Phenyl-2-amüiopropan-i, 3-diols: o,5,
i,o und 3,1 g. Die Formel dieses Produktes ist:
1,7 g i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-diol werden mit 1,6 g Methyldichloracetat
behandelt, und die Mischung wird il/, Stunden bei xoo' erhitzt. Der Rückstand wird
mit zwei Portionen von je --o ccm Petroläther gewaschen und gesammelt. Umkristallisieren
aus Äthylaceta.t ergibt das gewünschte dl-reg.-i-Phenyl-2-,dichloracetämidopropan-i,
37diol in reiner Form; Schmelzpunkt 154 bis 156'. Seine Formel ist
5oomg dl.-reg.-i-Phenyl-2#dichloracetamidopropan-1, 3-di01 werden zu einer Lösung
aus i ccm. Pyridin und i ccm Essigsäureanhydrid gegeben, und (las resultierende
Reaktionsgemisch wird 1/, Stunde auf ioo' erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol
kristallisiert. Man erhält das reine Diacetat von dl-ieg.-i-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol (Schmelzpunkt 94 mit der Formel
2oo mg Diacetat von dl-reg.-i-Phenyl-2-dichloracet-, amidopropan-i, 3-diol werden
zu einer Mischung aus o,25 ccm konzentrierter Salpetersäure und o,z5 ccm konzentrierter
Schwefelsäure bei o' gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bis zum vollständigen- Lösen
gerührt, auf 25 g Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
werden unter vermindertem Druck eingedampft, und das so erhaltene Diacetat von dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt; Schmelzpunkt 134. Diese
Verbindung hat die folgende Formel:
5oo mg Diacetat von dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-di01 werden
in einer Mischung aus 25 ccm Aceton und einer gleichen Menge Von 0,2 n-Natriumhyjroxydlösung
bei o' gelöst und :i Stunde stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wiffi mit Salzsäure
neutralisiert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird
mehrmals mit heißem Äthylendichlorid extrahiert, die Extrakte werden konzentriert
und dann unter Gewinnung des kristallinen dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetaminopropan-i,
3-diols gekühlt; Schmelzpunkt 171'. Die Formel dieses Produktes ist:
Beispiel 2 a) 2o g Natriumsalz von i-Phenyl-2-nitropropan-I, 3-diol (hergestellt
nach einer der in Beispiel i beschriebenen Methoden) werden in 2oo ccm Eisessig
gelöst, o,7 g Palladiumoxydhydrierungskatalysator zugegeben, und das Gemisch
wird mit Wasserstoff unter 3 Atmosphären Druck ungefähr i? Stunden geschüttelt.
Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, das Filtrat auf ungefähr
1/" des Volumens im Vakuum eingeengt und mit 5 Volumen Wasser verdünnt.
Die Lösung wird mit i Volumen Äthylacetat oder Äther extrahiert und der Extrakt
verworfen. Die wässerige Phase wird mit starker - Natronlauge alkalisch gemacht
(pli = 12) und mit fünf Portionen von je ioo ccm Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, das Äthylacetat wird abgedampft und
der Rückstand aus Chloroform umkristallisiert. Das weiße kristalline Produkt ist
dl-reg.-i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-di01; Schmelzpunkt 103 bis 104'.
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Das Chloroformfiltrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand
mit einem Überschuß von Essigsäureanhydrid bei 7o' während 15 Minuten erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft -und der Rückstand aus
Äthanol umkristallisiert. Dieses weiße kristalline, bei 167 bis 168' schmelzende
Produkt ist dl-I;-i-Phenyl-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol mit der Formel
2 g dl - y - i - Phenyl - 2 - acetamido - 3 -
acetoxypropani-ol wird zu einer Mischung aus 4 ccm Essigsäureanhydrid und 4 ccm
trockenen Pyridins gegeben; das resultierende Gemisch wird ungefähr % Stunde bei
ioo' erhitzt, dann im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Methanol unter Gewinnung
des bei 79" schmelzenden Triacetats von dl-ip-i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-diol
der Formel
umkristallisiert. 2 g dieses Triacetats werden in kleinen Portionen zu einer
Mischung aus 2,5 ccm konzentrierter Salpetersäure und 2,5 ccm konzentrierter
Schwefelsäure gegeben. Die Temperatur der Nitriennischung wird auf ungefähr o' gehalten
bis zum vollständigen Lösen des Aminodiolderivates. Das Reaktionsgemisch wird auf
25o g Eis gegossen und mit mehreren Portionen von Äthylacetat extrahiert.
Diese werden mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, das Äthylacetat wird im Vakuum
abdestilliert, und das zurückbleibende Triacetat von dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-I,
3-diol durch Unikristallisieren aus Äthanol gereinigt. Dieses bei 145' schmelzende
Produkt hat die Formel
2 g dieses Triacetates werden mit 100 ccm 50/,iger Salzsäure
-- bis 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann ün Vakuum zur
Trockene eingedampft. Das so erhaltene kristalline salzsaure Salz von dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol (Schmelz-Punkt 177,5 bis 178,5') wird in wenig Wasser aufgenommen, mit Natronlauge
alkalisch gemacht (pI, = 9) und mitÄthylacetat extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden getrocknet, und das Äthylacetat wird abgedampft unter Gewinnung
der gewünschten freien Base dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-amüiopropani,3-diol; Schmelzpunkt
140,5'. Die Formel dieser Verbindung ist.
Das so hergestellte dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird in wenig Wasser
gelöst und mit einer äquivalenten Menge d-Weinsäure in wässeriger Lösung behandelt.
Die Lösung wird im Vakuum zur
Trockene eingedampft und der Rückstand
aus sehr wenig heißem Methanol fraktioniert kristallisiert. Das erste auskristallisierende
Isomere ist das d-weinsaure Salz des- 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-amülopropan-I, 3-diols;
Schmelzpunkt 198 bis 2oo'. Das d-weinsaure Salz des d-V-i-p-Nitrophenyl-2-amüiopropan-1,
3-diols wird aus dem Filtrat gewonnen.
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Das so erhaltene d-weinsaure Salz des 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diOls wird in Wasser gelöst, die Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht
(pH = 9) und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte
werden getrocknet, und das Äthylacetat wird abgedampft unter Gewinnung der freien
Base 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol (Schmelzpunkt 157') von der Formel
Durch Zersetzung des d-weinsauren Salzes von d-yi-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol in der oben für das 1-Isomere beschriebenen Weise erhält man die freie Base
d-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,3-diol. In analoger Weise kann das dl-V-i-p-Nitrophenyl-2-anlinopropan-I,
3-diol in seine isomeren Formen über das d-kampfersulfonsaure Salz gespalten werden.
Hierzu läßt man die optisch aktive Säure mit der racemischen Base in Butanol reagieren
und trennt die Isomeren durch Umkristallisieren aus n-Butanol. Das sich zuerst abscheidende
Salz des 1-Isomeren hat einen Schmelzpunkt von 172'.
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Eine Mischung aus 1,5 g freie Base 1-V-i-p-Nitrophenyl
- 2 - aminopropan - 1, 3 - diol und i,<
g Methyl-; dichloracetat wird il/, Stunden auf ioo' erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird gekühlt und mit 25 ccm Petroläther behandelt. Der ungelöste Rückstand
wird gesammelt, noch zweimal mit je io ccm Petroläther gewaschen und getrocknet.
Das so erhaltene Produkt ist 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropani, 3-diol
der Formel
Es kann durch Umkristallisieren aus Äthylendichlorid gereinigt werden; Schmelzpunkt
147,5 bis i48,5>. Wiederholtes Umkristallisieren erhöht den Schmelzpunkt auf ungefähr
15o bis i5ia.
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Bei Benutzung einer äquivalenten Menge Methyltrichloracetat bei dem
obigen Verfahren erhält man 1-i-p-Nitr,ophi#nyl-2-trichloracetamidopropan-i, 3-diol..
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Durch Behandehi der freien Base d-V-i-p-Nitro-_ phenyl-2-anünopropan-i,
3-diol in analoger Weise wird d-V-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-I, 3-diol
erhalten.
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4g dl-V-i-Phenyl-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol in
5 ccm 3 n-Salzsäure werden unter RÜckfluß 3 Stunden erhitzt,
und das Reaktionsgeinisch wird zur Trokkene eingedampft. Das zurückbleibende salzsaure
Salz wird in wenig Wasser aufgenommen, die Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht
und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird das Äthylacetat aus den Extrakten
im Vakuum abgedampft unter Gewinnung der freien Base dl-V-i-Phenyl-2-aminopropan-i,
3-diol (Schmelzpunkt 81 bis 83') der Formel
Diese freie Base wird in 6o ccm warmem n-Butanol mit 5 g d-Kampfersulionsäure
gelöst und gekühlt. Der sich abtrennende Niederschlag wird gesammelt, zweimal aus
n-Butanol umkristallisiert und in wenig einen Überschuß von Natriumhydroxyd enthaltendem
Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatextrakte
werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der aus 1-V-i-Phenyl-2-aminopropan-i,
3-diol bestehende Rückstand hat die Formel
Ein zweiphasiges System, bestehend aus 6o ccmo,5 n-Kalilauge, einem gleichen Volumen
Äther, i,o6 g
1-ip-i-p-Nitrophenyl-2-anünopropan-i, 3-diolund 0,93 9
p-Nftrobenzoylchlorid,
wird bei o' io Minuten geschüttelt. Das sich abscheidende unlösliche Produkt wird
gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt;
Schmelzpunkt 204 bis 2o5'. Dieses Produkt ist 1-ip-i-p-Nitrophenyl-, 2-[p'-nitrobenzamido]-propan-i,
3-diol mit der Formel
In ähnlicher Weise wird mit einer äquivalenten Menge Chloracetylchlorid 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-Chloracetamidopropan-i,
3-diol erhalten.
-
b) io g dl-reg.-i-Phenyl-2-amüiopropan-i, 3-diol, hergestellt
wie bei a) oben beschrieben, wird mit einer Mischung aus !zo ccm Pyridin und :zo
ccm Essigsäureanhydrid % Stunde auf'ioo' erhitzt. Das Reaktionsgemisch. wird
im Vakuum zur Trockene eingedampft unter Gewinnung des gewünschten Triacetates von
#l-reg.-i-Phenyl-?-amüiopropan-i, 3-diol. Die gleiche Verbindung kann auch erhalten
werden, indem
zunächst das dl-reg.-i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-di01
an der Amino- und der endständigen Hydroxylgruppe mit Essigsäureanhydrid diacetyliert
wird und dann nachfolgend die restliche freie OH-Gruppe mit Essigsäureanhydrid und
Pyridin acyliert wird.
-
io g Triacetat von dl-reg.-i-Phenyl-2-aminopropani, 3-diol
werden üi kleinen Portionen in eine Mischung von iz,5 ccin konzentrierter Salpetersäure
und 12,5 ccm konzentrierter Schwefelsäure bei C eingetragen. Die Temperatur wird
bei o' gehalten, bis alles gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird dann auf i?5o
g Eis gegossen und mit mehreren Portionen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
werden mit verdünnter Soda-lösung gewaschen, und das Äthylacetat wird durch Destillation
im Vakuum entfernt. Der aus dem Triacetat des dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropanr,
3-diol bestehende Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
-
8 g Triacetat von dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,.3-diol
werden mit 400 ccm 50/,iger Salzsäure ungefähr 3 Stunden erhitzt, und das
Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i:,
3-diol-Hydrochlorid wird in wenig Wasser aufgenommen, die Lösung mit Natronlauge
alkalisch gemacht (pH = 9) und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden getrocknet, und das Äthylacetat wird durch Destillation im Vakuum
unter Gewinnung des gewünschten dl-reg.-i:-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diols
abdestilliert.
-
5 9 dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol werden
in Wasser gelöst und mit einer äquivalenten Menge d-Weinsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch
wird zur Trockene eingedampft, und die d-weinsauren Salze der d- und 1-Forinen
des reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diols werden durch fraktionierte Kristallisation
getrennt.
-
Das d-weinsaure Salz des d-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diols
wird in Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gemacht (pli = 9) und mit
Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, und das Äthylacetat wird
unter Gewinnung der freien Base d-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-I, 3-diol abdestilhert.
-
Auf ähnliche Weise kann die freie Base 1-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol durch Zersetzen des entsprechenden d-weinsauren Salzes mit Natriumhydroxyd
erhalten werden.
-
2 g d-reg.-i-p-Niitrophenyl-2-amüiopropan-i, 3-diol werden
bei:100' Mit 2 g Methyldichloracetat 11/2 Stunden erhitzt, das Reaktionsgemisch
wird gekühlt und mit 35 ccm Petroläther extrahiert. Der unlösliche, aus dem
gewünschten d-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol bestehende
Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und getrocknet.
-
Durch Behandeln der freien Base 1-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol in der gleichen Weise erhält man das 1-reg.-i-p-XL-itrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i:,
3-diol.
-
Beispiel 3
a) o-,2 g Natrium, gelöst in 40 ccm
Methanol, werden zu einer Lösung von i?, g o-Methylbenzaldehyd und
9 g fl-Nitroäthanol in 40 ccm Methanol gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch
bei Raumtemperatur kurze Zeit stehen und trennt dann das weiße unlösliche Natriumsalz
von i-o-Methylphenyl-2-nitropropan-1, 3-diol durch Filtrieren ab, wäscht es mit
Äther und trocknet es. Das Ansäueni dieses Natriumsalzes ergibt die freie Nitroverbindung
i-o-Methylphenyl-2-nitropropan-i:, 3-diol der Formel
18 g dieses Natriumsalzes werden in 175 ccm Eisessig gelöst, mit o,75
g Palladiumoxydhydrierungskatalysator versetzt, und die Mischung wird unter
3 Atmosphären Wasserstoffdruck 12 Stunden hydriert. Der Katalysator wird
abfiltriert, das Filtrat im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und dann der
Rückstand mit 5 Volumen Wasser verdünnt. Die Lösung wird mit einem Volumen
Äthylacetat oder Äthcr extrahiert und der Extrakt verworfen. Die wässerige Phase
wird mit starker Natronlauge alkalisch gemacht (pil = 12) und mit
5 Volumen Äthylacetat extrahielt. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt,
getrocknet, und das Äthylacetat wird im Vakuum verdampft. Der aus einer Mischung
des dl-reg.- und dl-pseudo-i-o-Methylphenyl-2-amüiopro-Pan-I, 3-diol bestehende
Rückstand wird aus Chloroform unter Gewinnung des dl-reg.-i-o-Methylphenyl-2-aminopropan-i,
3-diols kristallisiert. Seine Formel ist:
Das Chloroformfiltrat wird im Vakuum eingedampft unter Gewinnung von rohem dl-ip-i-o-Methylphenyl-2-aminopropan-i,
3-diol. Gewünschtenfalls kann dieses durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid und
Pyridin direkt in das Triacetat umgewandelt werden, doch würde es vorzuziehen sein,
dieses Produkt über ein Acylderivat, wie N-Monoacetat oder N, 3-0-Diacetat,
vor dem Fortführen der Synthese der neuen Antibiotica zu reinigen. Dieses Reinigen
kann wie folgt ausgeführt werden: i. Das rohe dl-V-i-o-Methylphenyl-2-aminopropan-1,
3-diol wird mit einem Überschuß von Acetylchlorid bei ungefähr Raumtemperatur in
Lösung in trockenem Benzol behandelt. Wenn eine beträchtliche Menge des chlorwasserstoffsauren
'Salzes des dl-V-i-o-Methylphenyl-2-aminopropan-I, 3-diols aus der Lösung abgeschieden
ist, wird die Reaktion durch Zugabe von 300 ccm Wasser unterbrochen. Nach
innigem Mischen wird die wässerige Lösung entfernt und für die Gewinnung von nichtacetyliertem
Aminodiol aufgehoben. Die Benzollösung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und dann getrocknet. Das Benzol wird durch Destillation im Vakuum entfernt
'üiid
das rdl:(# dl-ip-i-o-Methylphenyl-2,-acetalüidopro-'pe#Ii 3-diol in Alkohol aufgenommen
und durch Umkristallisieren aus diesem gereinigt. Die Formel dieses Produktes ist:
- -
. 2. Eine andere Methode zum Reinigen des rohen dl-ip-Aminodiols ist folgendd:
Das rohe dl-7p-i-o-Methylphenyl-9,-aminopropan-i, 3-diol wird mit einem Überschuß
Essigsäureanhydrid bei ungefähr 7o bis 8o' -während 15 Minuten erhitzt und dann
das Reaktionsgemisch ini Vakuum eingedampft. Der aus dl-V-i-o--Methylphenyl-?,-acetamido-3-acetc)xypropa-n-i-ol
bestehende Rückstand hat die Formel-
und wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
-
5g dl-V-i-o-'methylphenyl-2-acetamidopropan-I, 3-diol oder
#l-V-i-o-Methylphenyl-2-acetamido-3-acet-oxypropan-i-ol werden zu einer Mischu4g
aus io ccm Essigsäureanhydrid und io ccm Pyridin gegeben undungefährl/,Stun
' de auf ioo'erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene
eingedampft und das. zurückbleibende Triacetat dl-ip-:i-o-Methylphenyl-2-aminopropan-i,
3-dio'l aus Methanol umkristallisiert. Die Formel dieses Produktes ist:
. 6 g dieses Triacetates werden in kleinen Portionen zu- einem Nitriergemisch
aus 7,5 ccm konzentrierter Salpetersäure und 7,5 ccm konzentrierter
Schwefelsäure unter Haltung. der Temperatur bei ungefähr o' gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird bis zum vollständigen Lösen gerührt und dann auf 75o g Eis gegossen,
Die Lösung wird mit mehreren Portionen Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden
mit Sodalösung gewaschen und das Äthylacetat wird abdestilliert. Der hauptsächlich
aus dem Triacetat des dl-ipi-o-Methyl-p-dittophenyl-2-aminopropan-i, 3-diols der
Formel
bestehende Rückstand kann durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt werden.
-
5 g dieses Triacetates werden mit 250 ccm 50/Oiger Salzsäure
ungefähr 3 Stunden erhitzt und das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum zur
Trockene eingedampft. Der aus dl-V-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-aminopropan-I, 3-diol-Hydrochlorid
bestehende Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die Lösung wird mit Natriumhydroxyd
alkalisch gemacht (pH = 9)
und dahn mit mehreren Portionen Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte werden getrocknet, und das Äthylacetat wird abdestilliert
unter Gewminung der freien Base dl-V-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-amiilopropan-i,
3-diol mit der Formel
4 g dl-ip-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-aminopropan-I, 3-diolwerdeninwenigWassergelöstundzueineräquivalenten
Menge d-Weinsäure in wässeriger Lösung gegeben. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene
eingedampft und der Rückstand aus heißem Methanol fraktioniert kristallisiert. Das
erste sich abscheidende Isomere ist das d-weinsaure Salz des 1-*V-i-o-Methylp-nitrophenyl-2-amiiiopropan-i,
3-diols. Nach Entfernen dieses Salzes wird das entsprechende d-weinsaure Salz des
d-isomeren Diols aus den vereinigten Filtraten gewonnen.
-
Das so erhaltene d-weinsaure Salz des 1-V-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-?,-aminopropan-i,
3-diols wird in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht (pil
= 9) und mitÄthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, und das
Äthylacetat wird abgedampft unter Gewinnung der freien Base des 1-ip-:i -o-Methyl-p-nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diols
der Formel
Durch Neutralisieren des d-weinsauren Salzes des d-V-Isomeren
erhält man die freie Base d-V-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-?,-aminopropan-i, 3-diol.
-
#",2 g 1-ip-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-aminopropan-I, 3-diol
werden mit 1,75 9 Methyldichloracetat gemischt und 11/, Stunden bei
ioo'erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und zweimal mit je 25 ccm
Petroläther extrahiert. Der nicht gelöste Rückstand wird gesammelt. Der aus 1-V-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-z-dichloracetamidopropan-I,
3-diol bestehende Rückstand wird erneut zweimal mit je io ccm Petroläther
gewaschen und durch Umkristallisieren aus Äthylendichlorid gereinigt. Seine Formel
ist
Durch ähnliche Behandlung der freien Base d-V-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol mit Methyldichloracetat erhält man d-V-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol, Beispiel 4 Eine Lösung aus 2,2 g Natrium in 40 ccm Methanol wird
zu einer Lösung aus 13,6 g m-Methoxybenzaldehyd und 9 g ß-Nitroäthanol
in 40 ccm Methanol gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur kurze
Zeit stehen. Das weiße unlösliche Natriumsalz des i-m-Methoxyphenyl-2-nitropropani,
--diols wird dann gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Gewünschtenfalls
kann die freie Nitroverbindung i-m-Methoxyphenyl-2-nitropropani, -diol der Formel
-
durch Ansäuern gewonnen werden.-2o g des Natriumsalzes des i-m-Methoxyphenyl-2-nitropropan-i,
3-diols werden in 2oo ccm Eisessig gelöst. 0,75 9 Palladiumoxydhydrierungskatalysator
werden zugegeben, und die Mischung wird unter 3 Atmosphären Wasserstoffdruck
ungefähr i#z, Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im
Vakuum auf ungefähr ein Zehntel seines ursprünglichen Volumens eingeengt und der
Rückstand mit 5 Volumen Wasser verdünnt. Die Lösung wird mit Äthylacetat
extrahiert und der Extrakt verworfen. Die wässerige Lösung wird mit stark-er Natronlauge
alkalisch gemacht (PH # 12), mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte
werden getrocknet. Das Äthylacetat wird durch Destillation im Vakuum abgetrennt
und der Rückstand aus Chloroform umkristallisiertunter Gewinnung des dl-reg.-i-m-Methoxyphenyl
- 2 - aminopropan - 1, 3 - diols in kristalliner Form.
Die entsprechenden d- und 1-pseudo-Isomeren bleiben in der Chloroforinlösung
gelöst und werden durch Eindampfen des Filtrats gewonnen. # Das rohe dl-V-i-m-Methoxyphenyl-2-ami#cpropan-I,
3-diol wird mit überschüssigem Essigs4ureanhydrid 1/, Stunde bei ungefähr
70' erhitzt, und dann werden das überschüssige Essigsäureanhydrid und die
flüssigen Reaktionsprodukte durch Destillation im Vakuum entfernt. Der aus dl-ip-i-m-Methoxyphenyl-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol
der Formel
bestehende Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und durch Umkristallisieren aus
diesem gereinigt.
-
5 g dl-ip-i-m-Methoxyphenyl-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol
werden zu einer Mischung aus io ccm Essigsäureanhydrid und io ccm Pyridin gegeben,
1/2 Stunde bei ioo' erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene gebracht. Das zurückbleibende
Triacetat des dl-V-i-m-Methoxyphenyl-2-aminopropan-i,3-diols wird durch Umkristallisieren
aus Äthanol gereinigt. Seine Formel ist
4 g dieses Triacetäts werden zu einer Mischung aus 5 cem konzentrierter
Salpetersäure und 5 cem konzentrierter Schwefelsäure gegeben unter Haltung
der Temperatur bei o'. Das Reaktionsgemisch wird bis zum vollständigen Lösen gerührt
und dann auf 500 9
Eis gegossen. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert,
die Extrakte werden mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und das Äthylacetat wird
abdestilliert. Der Rückstand besteht hauptsächlich aus dem gewünschten Triacetat
des dl-ip-i-m-Metho.xy-p-nitrophenyl-?,-aminopropan-i, 3-diols mit der Formel
Das verunreinigende isomere Nitrierungsprodukt kann aus dem gewünschten Produkt
durch fraktionierte Kristallisation aus Alkohol entfernt werden.
-
4g des Triacetats des dl-V-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diols werden mit 2oo ccm 50/,iger Salzsäure 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und dann im Vakuum zur Trockene eingedarapft. Der Rückstand dl-V-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol-Hydrochlorid wird irt Wasser aufgenommen, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht
(pil # 9) und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
getrocknet, und das Äthylacetat wird durch Destillation unter vermindertem Druck
unter Gewinnung des gewünschten dl - y - i - m - Methoxy
- p - nitrophenyl-2,-aminopropan-1, 3-diols abdestilliert. Die Formel dieses
Produktes ist
Eine Mischung aus# 1,7 g dl-V-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-z-aminopropan-i,
3-diol und i g Ivlethyldichloracetat wird il/, Stunden bei ioo' erhitzt,
abgekühlt, zweimal mit je 25 ccm Petroläther extrahiert und das Ungelöste
gesammelt. Dieses aus dl-V-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol der Formel
bestehende Material wird zweimal mit je io ccm Petroläther gewaschen, getrocknet
und dann durch Umkristallisieren aus Äthylendichlorid gereinigt. 2 g dl-V-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol werden in die d- bzw. 1-Isomeren über die d-weinsauren Salze gespalten, wie
das in den vorangegangenen Beispielen für die Spaltung ähnlicher Produkte beschrieben
ist. 0,75 g des so erhaltenen.1-ip-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-2-aminopropani,
3-diols werden in das entsprechende -,-Dichloracetatamidoderivat der Formel
durch Erhitzen Il/2 Stunden mit o,6 g Methyldichloracetat bei ioo' mit nachfolgendem
Auslaugen der Verunreinigungen mit Petroläther übergeführt. Das unlösliche Produkt
kann dann gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus Äthylendichlorid weitergereinigt
werden. Beispiel 5
2,2 g Natrium, gelöst in 4o ccm Methanol, werden
zu einer Lösung von 13,4 9 3, 4-Dimethylbenzaldehyd und 9 g ß-Nitroäthanol
in 40 ccm Methanol gegeben und bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das sich anfänglich
bildende Gel in ein weißes unlösliches Pulver umgewandelt ist. Die aus dem Natriumsalz
des :1-[3', 4'-Dimethylphenyl]-2-nitropropan-i, 3-diols bestehende Ausscheidung
wird gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Die freie Nitroverbindung der
Formel
kann durch Ansäuerung erhalten werden.
-
Eine Mischung aus 2o g Natriumsalz von 1-[3', 4'-Dimethylphenyl]-2-nitropropan-i,3-diol,
i75ccmEisessig und 0,75 9 PaUadiumoxydhydrierungskatalysator wird unter
3 Atmosphären Wasserstoffdruck lingefähr 15 Stunden geschüttelt. Der Katalysator
wird abfiltriert und das Filtrat auf ungefähr ein Zehntel des Volumens im Vakuum
konzentriert. Der Rückstand wird mit 5 Volumen Wasser verdünnt, mit i Volumen
Äthylacetat extrahiert und der Extrakt verworfen. Die wässerige Lösung wird mit
Natriumhydroxyd alkalisch gemacht (pH = 12), mit Äthylacetat extrahiert,
und die vereinigten Extrakte werden getrocknet. Das Äthylacetat wird im Vakuum verdampft,
und der Rückstand wird aus Chloroform kristallisiert unter Gewinnung des dl-reg.-I-[3',
4'-Dimethylphenyl]-2-aminopropan-i, 3-diols. Seine Formel ist:
Die entsprechende dl-ip-Fon-n kann aus dem Chloroformfiltrat gewonnen werden.
-
8 g dl-reg.-i-[3', 4'-Dimethylphenyl]-2-aminopropan-I, 3-diol
werden bei ioo' 1/, Stunde mit einer Mischung aus 16 cem Essigsäureanhydrid und
16 cem Pyridin erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der aus dem
gewünschten Triacetat des dl-reg.-I-13', 4'-Dimethylphenyl]-2-aminopropan-I, 3-diols
der Formel
bestehende Rückstand wird gesammelt und durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
-
8 g dieses Triacetats werden bei o' mit einer Mischung aus
io ccm konzentrierter Salpetersäure und io ccm konzentrierter Schwefelsäure nitriert,
das Reaktionsgemisch wird auf iooo g Eis gegossen, und das gewünschte Triacetat
des dl-reg.-i-[2'-Nitro-4', 5'-dimethyl henyl]-2-aminopropan-i, 3-diols wird I p
aus der Lösung durch Extraktion mit Äthylacetat und nachfolgendes Abdestillieren
des Lösungsmittels aus den Extrakten gewonnen. Dieses Produkt, das durch Umkristallisieren
aus Äthanol gereinigt werden kann, hat die Formel
6 g des Triacetats des dl-reg,-i-[9,'-Nitro-4', 5'-dimethylphenyl]-2-aminopropan-i,
3-diols werden 3 oder 4 Stunden mit ungefähr 300 ccm 50/,iger Salzsäure
unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, (pil = 12)
und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird aus den Extrakten im Vakuum
abdestilliert unter Gewinnung des gewünschten dl-reg.-i-[2'-Nitro-4', 5'-dimethylphenyl]-2-aminopropan-i,
3-diols. 4 g dieser Verbindung werden Il/2 Stunden mit 3,? 9
Methyldichloracetat
bei ioo' erhitzt, abgekühlt, mehrmals mit Petroläther gewaschen und durch Umkristallisieren
aus Äthylendichlorid gereinigt. Das so erhaltene Produkt ist dl-reg.-i-[2'-Nitro-4',
5'-dimethylphenyl]-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol der Formel
Beispiel 6
Eine Lösung von 2"2 g Natrium in 40 ccm Methanol wird zu
einer Lösung von 12 g Acetophenon und 9 g
ß-Nitroäthanol in
40 ccm Methanol gegeben und bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Natriumsalz
des gewünschten 2-Nitro-3-phenylbutan-i, 3-diols sich aus der Lösung abscheidet.
Das Salz wird gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Gewünschtenfalls kann
die freie Nitroverbindung mit der Formel
durch Ansäuern erhalten werden.
-
-,o g des Natriumsalzes von 2-Nitro-3-phenylbutan-I, 3-diol
werden in 2oo ccm Eisessig gelöst, 0,75 9
Palladiumoxydhydrierungskatalysator
hinzugegeben, und unter 3 Atmosphären Wasserstoffdruck ungefähr
15 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat
wird auf ',' ' , Volumen im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit
5 Volumen Wasser verdünnt, mit i Volumen Äthylacetat extrahiert und der Extrakt
verworfen. Die wässerige Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht (pH =
12) und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird das Äthylacetat aus den
vereinigten Extrakten im Vakuum abgedampft unter Gewinnung des gewünschten 2-Amino-3-phenylbutan-i,
3-diols der Formel
Gewünschtenfalls kann dieses Produkt in seine regulären und pseudo-Strukturformen
getrennt werden, und jede dieser Formen kann wiederum in das d- und 1-optische
Isomere getrennt werden. Es ist vorteilhaft, an diesem Punkt nur die beiden Strukturformen
zu trennen. Die Abtrennung der regulären und pseudo-Formen wird durch Kristallisieren
aus Chloroform durchgeführt, in dem die pseudo-Form eine höhere Löslichkeit hat
als die reguläre Form.
. Das ungespaltene 2-Amino-3-phenylbutan-i,
3-diol wird aus der Mindestmenge von heißem Chloroform kristallisiert und das kristalline
dl-regulär-2-Amino-3-phenylbutan-i, 3-diol durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat
wird zur Trockene eingedampft unter Gewinnung des rohen dl-7p-2-Amino-3-phenylbutan-I,
3-diols der Formel
das über das N-3-0-Diacetat wie folgt gereinigt wird: Das rohe dl-y-?,-Amino-3-phenylbutan-i,
3-diol wird bei 8o' % Stunde mit überschüssigem Essigsäurea-nhydrid behandelt und
dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das zurückgebliebene dl-ipi-Acetoxy-2-acetamido-3-phenylbutan-,3-ol
wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Die Formel dieses Produktes
ist.-
8 g dl-ip-i-Acetoxy-?,-acetamido-3-phenylbutan-3-ol werden i Stunde- bei
ioo'mit einer Mischung aus 16 ccm Essigsäureanhydrid und 16 ccm Pyridin erhitzt
und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der aus dem Triacetat von dl-7p-:2-Amino-3-phenylbutani,
3-diol bestehende Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
Die Formel dieses Produktes ist:
6 g dieses Triacetats werden zu einem Nitriergemisch aus 7,5 ccm konzentrierter
Salpetersäure und 7,5 ccm konzentrierter Schwefelsäure bei o' gegeben. Das
Reaktionsgemisch -wird bis zum vollständigen Lösen gerührt und dann auf
750 9 Eis gegossen. - Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert,
die Extrakte werden mit Sodalösung gewaschen' und getrocknet. Das Abdestillieren
des Äthylacetats ergibt das gewünschte Triacetat von dl-Ip-2-Amino-3-p-nitrophenylbutan-1,
3-diol der Formel
5 g des Triacetats von dl-7p-2-An-lino-3-p-nitrophenylbutan-i, 3-diolwerdenmit25o
ccm50/,igerBromwasserstoffsäure ungefähr 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen,
mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetät
wird aus den vereinigten Extrakten abdestilliert unter Gewinnung der freien Base
dl-ip--9-Amin0-3-p-nitrophenylbutan-i, 3-diol der Formel
Gewünschtenfalls kann dieses Produkt in die d- und 1-optisch Isomeren durch
fraktionierte Kristallisation der d-weinsauren Salze oder des d-bromkampfersulfonsauren
Salzes mit nachfolgender Zersetzung dieser Salze mit Alkali gespalten werden.
-
Eine aus 2 g dl-ip-2-Amin0-3-p-ilitrophenylbutan-I, 3-diol
und 1,7 g Methyldichloracetat bestehende Mischung wird bei ioo' ungefähr
2 Stunden erhitzt und abgekühlt. Das feste Produkt wird mit Petroläther extrahiert
und das ungelöste Material gesammelt. Dieses unlösliche Produkt besteht aus dl-V-2-Dichloracetamido-3-p-nitrophenylbutan-i,
3-diol. Diese Verbindung mit- der Formel
kann durch Umkristallisieren aus Äthylendichlorid gereinigt werden.
-
Beispiel 7
2,2 g Natrium, gelöst in ungefähr
35 ccm Methanol, werden zu einer Lösung aus 14 9 o-Chlorbenzaldehyd
und 9 g ß-Nitroät-hanol in 4o ccm Methanol gegeben. Man läßt bei Raumtemperatur
eine kurze Zeit stehen, und es wird dann das weiße unlösliche Natriumsalz von i-o-Chlorphenyl-2-nitropropan-i,
3-diol gesammelt. Das Salz wird mit Äther gewaschen und
trocknet.
Gewünschtenfalls kann das freie Nitrodiol durch Ansäuern gewonnen werden. Die Formel
des Nitrodiols ist
20 g des Natriumsalzes von i-o-Chlorphenyl-2-nitropropan-i, 3-diol oder eine
äquivalente Menge des freien Nitrodiols werden in 175 ccm Eisessig gelöst. Ungefähr
i g Palladiumoxydhydrierungskatalysator wird zugegeben und das Nitrodiol
durch Schütteln der Lösung unter 3 Atmosphären Wasserstoffdruck io Stunden
zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert,
das Filtrat ira Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand mit ungefähr
5 Volumen Wasser verdünnt. Die Lösung wird mit i Volumen Äthylacetat extrahiert
und der Extrakt verworfen. Die ,vässerige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch
gemacht (pl, = io bis 12) und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden
getrocknet und das Äthylacetat im Vakuum abdestilliert unter Gewinnung der freien
Base i-o-Chlorphenyl-2-aminopropan-i, 3-diol. Dieses Produkt hat die folgende Formel:
io g i-o-Chlorphenyl-2-aminopropan-i, 3-diol werden mit einer Mischung aus
3o ccm Pyridin und 30 ccm Essigsäureanhydrid 1/, Stunde bei ioo' erhitzt,
im Vakuum. zur Trockene gebracht und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Das so
erhaltene wasserunlösliche Produkt ist das Triacetat von i-o-Chl#rphenyl-2-aminopropan-i,
3-diol. Diese Verbindung mit der Formel:
kann durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt werden.
-
io g dieses Triacetates werden in kleinen Portionen zu einem
Nitriergemisch aus 15 ccm konzentrierter Salpetersäure und 15 ccm konzentrierter
Schwefelsäure unter Halten der Temperatur in der Nähe von o' gegeben. Wenn die Lösung
des Feststoffes vollendet ist, wird das Reaktionsgemisch auf 1500 g Eis geschüttet
und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit Sodalösung
gewaschen, getrocknet, und das Äthylacetat wird durch Destillation im Vakuum entfernt.
Das zurückbleibende Triacetat von i-[2'-Chlor-5'-nitrophenyl]-2-aminopropan-i, 3-diol
der Formel
wird gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt.
-
5 9 des Triacetats von I-[2'-ChlOr-5'-nitrophenyl]-2-aminopropan-i,
3-diol werden mit :250 ccm 50/,iger Salzsäure ungefähr 3 Stunden erhitzt
und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der aus i-[z'-Chlor-5'-nitrophenyl]-:z-aminopropan-I,
3-diol-Hydrochlorid bestehende Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Natriumhydroxyd
alkalisch gemacht (PH = ungefähr 9 oder io) und mit Äthylacetat extrahiert.
Die Extrakte werden getrocknet, und das Äthylacetat wird im Vakuum unter Gewinnung
der freien Base :i-[2'-Chlor-5'-nitrophenyl]-.2-aminopropan-I, 3-diol abdestilliert.
Dieses Produkt hat die Formel
Ungefähr 4 g dieser Verbindung werden mit 4,5 9
Methyldichloracetat
bei 100' 2 Stunden erhitzt, abgekühlt, mit 75 ccm Petroläther behandelt und
das unlösliche Produkt gesanunelt. Das rohe i-L2'-Chlor-5'- nitrophenyl]
- -- - dichloracetamidopropan - 1, 3 - diol wird mehrmals mit
Petroläther gewaschen und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus Äthylendichlorid
weiter gereinigt. Die Formel dieses Produktes ist:
Die eine Nitrogruppe im Benzolring tragenden Verbindungen stellen eine bevorzugte
Art der durch das hauptsächlich chemische Verfahren erhaltenen Produkte dar, da
manche von ihnen als solche Antibiotica sind oder leicht in Antibiotica durch die
oben beschriebenen Verseifungen und Acylierungen umgewandelt werden können. Diese
bevorzugte Klasse von Verbindungen kann durch die Formel
dargestellt werden, in der k, R, R, R, und R, die oben angegebene Bedeutung
haben und R' eine Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet. Eine unter die obige allgemeine
Formel fallende Untergruppe von Produkten, die besonders wertvoll sind, sind die,
bei denen PM, R, und R, Wasserstoff darstellen und die Nitrogruppe in p-Stellung
zur Seitenkette steht. Diese Verbindungen haben die Formel
in der R., R2 und R' die oben angegebene Bedeutung haben.