Es ist für den Sachkundigen erkennbar, daß die Produkte nach der Erfindung
sowohl wie die bei ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe in diastereomeren
wie auch in optisch isomeren Formen vorkommen können. Der Begriff diastereomeres
Isomeres oder Form, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die eis- oder trans-Form,
d. h. auf die Beziehung der polaren Gruppen an den beiden asymmetrischen
Kohlenstoffatomen zu der Ebene dieser
| beiden Kolileilstoffatonte. Um zwischen diesen bei- |
| den möglichen Diastertonteren zu unterscheiden, |
| \\-erden im folgenden die cis-Verl)indungcti auf die |
| regulären (reg.)-Rei-hen oder Formen und die tran#s- |
| Diastereomeren auf die pseudo-(V,)-Reilien oder |
| Formen bezogen. Solche cis-N7ei-bindtiiigen-,#;incl Pro- |
| (Itikte, in denen die beiden am stärksten polaren |
| Gruppen an den asymmetriscben Kohlenstoffatomen |
| auf der -leicben Seite dür Ebene der beiden Kohlen- |
| #toffatoine liegen, die trans- oder pseudo-Verbin- |
| (hingen solche, in denen die beiden arn stärksten |
| polaren Gruppen auf entgegengesetzten Seiten der |
| l-'1>eiie der beiden Kohlenstoffatome liegen. |
| l',eide, die reguläre und die ps-eudo-Forin, existie- |
| ten als Racemate der optisch aktiven rechts-(d)- |
| tind litils-(1)-Rotationsisomereti sowie auch in der |
| l,'()rni der einzelnen oder getrennten rechts-(d)- und |
| liiil<",-(1)-ol)tischcti Isomerün. |
| Wullen der Schwierigkeit der Darstellung dieser |
| Strukturdifferenzen in. graphisAeii Fornteln werdün |
| 1;()\\'()qil in der Beschreibung als auch in den An- |
| sprüchen die gebräuchlichen Strukturformeln ver- |
| \\-endet, und es -,vird ein Hinweis unter (->der neben |
| der Formel angebracht, um die spezielle diastereo- |
| inere und optische Konfiguration der VerhindUng |
| züi bczeichnen. Wo d#iese Formeln das ungetrentite |
| Gvinisch der diastereomeren und optischen Isornercii |
| darstellen, wird der Hinweis ungetrennt verwendet. |
| Es sei jedoch ausdrüMich verstanden, daß dort, wo |
| 1#viii 11inweis bei einer Strukturforinel erschüint, |
| diesu '-;trti,1,t#urfot-iiiel in iihrem allgemeinen Sinn |
| -iii,;7.tile,-en ist, (l. li., daß sie das
d-##-, 1-r-eg.- |
| 41(1,ur (1-reg.-Isoi-nere in getrennter Form sowie auch |
| div mler die (II-reg.-optischen Raceinatc oder |
| (1;;, -(-saint(# un-etrennte Güinisch dcr diastereome- |
| ren und optischen Isorneren darstellt. |
| (A-mäß derErfindung-,verden 1-Bil)llell#'IVI-2-ac#,1- |
| 3-(liOlü der obigen allgerneinen For- |
| incl hergestellt durch Monoacylierung von j-Bi- |
| 3-diolen der allgerricinen |
| VorInel |
| iii der IZ iiii(1 ji die gleiche Bedeutung. #vie obeti aii- |
| ebeil, haben. |
| Zur 1 )tirchführting dieses Monoacylierungsverfah- |
| \vird (las freie Amitiodiol mit einem Acylic- |
| rum,#iiiittel unter milden Acylierungsbedingungen |
| i)ell#ll#(lelt. Util die Mi3glichkeit einer I>olvacvliei-iLiii" |
| iSt eS \-0rZt17iC'Ilell, elltWeder Cin |
| (-sturartiges -#c#.lieruii#,sinittcl unter im Nvesent- |
| lichen waserfreien Bedingungen oder ein Acyl- |
| oder Acyllial(-)geiiid unter im wesentlichen |
| Bedingungen bei einer niedrigen Tein- |
| m[er ein Acylanhydrid oder Acylbalogenid |
| in eiiietii schwach alkalischen Reaktiolis- |
| nic(Iiiiiii zu verwenden. |
| Weiin 4.#iii .\c%-1-ester als ver- |
| wendet wird, werden die optimalen Reaktions1-x--din- |
| gun"""en durch die Reaktionsfähigkeit der Ester an |
| sich und auch durch die Realtionsfähigkeit der |
| potentiell aktiven Substituenten des Acylteils des |
| Moleküls bestimmt. So sind bei den Estern einer |
| gegebenen Säure die niederen aliphatischen Alkvl- |
| ester reaktion-sfähiger als die, höheren AlkvIes;er |
| und stellen daher die bevorzugte Art dar, wobei die |
| Methylester das bevorzugte Glied der niederen |
| Allkylester darstellen. In (lern Fall eines bochaktiven |
| Esters der Art des Methyldichloracetats ist die Re- |
| aktion in einer Zeit von 1/2 bis 4 Stunden bei Tern- |
| peraturen schwankend von ioo bis 5o' im wesent- |
| lichen vollständig. Auf der anderen Seite reagiert |
| ein relativ inerter Ester, wie T'\fet'Iivlbeii(zoat, mit |
| dem Aminodiolausgangsstoff nicht innerhalb prak- |
| tischer Zeitbereiche, so (laß eiti Katalysator, wie |
| cin Alkalialkoltolat, zugefügt wird, um (lies in eitler |
| anIgemüssenen Zeit zu erreichen. \\7 ledertim
während |
| beim Erhitzen init den Ainino- |
| (liol-ei i unter Bildung von Ainid ohne Neben- |
| reaktionen reagiert, reagiert das Bromatorn des ent- |
| sprechenden Metthyldihromacetats bei ioo' weiter |
| unter Bildung cyclisclier Amidather, die uner- |
| Produkte sind. Diese Nel>#-nrealt,ion wird |
| z. B. durch Verwendung einer tieferen Reaktions- |
| temperatur, (t. li. 4o bis 6o', oder durch Anwendung |
| eines inerten Verdünnungsinittels, wie Alkoliol, ver- |
| mieden. |
| Wenn die Acyjicrung unter \'er\veii,cliiii#g eines |
| -#\cvlail-Iivdricls oder Acylbalogenids tiiitvr im we- |
| sentlichen wasserfreien lk(linguii#,eii durchgefülirt |
| wi rd, sollte die Temperatur unter etwa 15' und vor- |
| zugsweise in der Nähe von etwa o` gehalten werden. |
| Es ist auch vom Gesichtspunkt #n-Iiiihter .,\usl)üuteii |
| und leichter Temperaturregeliiii,- vorzuziehen, die |
| ]Zeaktion in einem inerten or-aniscben Lösungs- |
| mittel durchzuführen. Eiiii""e für diesen Zweck ge- |
| ei"liet-e Lösungsmittel sind Estür von niederen Fett- |
| sauren, wieÄt'hylacetat, nic(leie alipliatisch-e Ketorie, |
| Nvie Aceton und cycliscbe Ätlier, |
| wie Dioxaii, Kohlcnwasser-gtoti(#, \vie Benzol und |
| Toltiol ', halogenierte alij#Iiatische Kohlenwasscr- |
| stoffe, wie Äthylendichlori(1 und Chloroform. |
| Die Acylierung in einem widirigen ]Zeaktions- |
| niediiiin unter Verwendung voii oder |
| \cvlanliv(Irid als Acvliertiii,#siiiittcl wird bei einem |
| pM-Wert größer als 7 und bei einer Temperatur |
| unterhalb (1,es Siedepunktes des Gemisches ausge- |
| führt. Wasser allein oder zus.untnen mit einem mit |
| Wasser mischbareii oder mit Wasser nichtmisch- |
| baren or-anischen Löstiti#,sniltt##"l wird als Reak- |
| tionsinedium verwendet. Im all-eineinen ist 'Wasser |
| allein iii den meisten Nur, |
| wenn der Amin-odiolausgangsstoff völli,- unlöslich |
| ist, ist es manchmal vorteilhaft, .",iii init Wasscr |
| inischbares organisches Lösun,#sinittel, wie Metha- |
| nol, Äthanol oder Aceton, zuztigeben, um seine |
| züi erhöhen iiii(1 die lZeaktion zu |
| erleichterit. In andereit Fälleii jedoch, wenn (las |
| Acylierungsmittel sehr reaktiousfähig ist, ist es |
| inanchmal vorzuzielhen, eiti 7\\-(!iI)iiaseii-,vstem zu |
| verwenden. tun einen Kontakt des l'Aidproduktes mit |
| Acylierungsmittel züi ver- |
| mindern. Dics wird erreicht, indem man die Real,- |
| tion in einem Gerniscb ins Wasser und einem mit |
| \Vasser iiichtinischbaren orgainschen Usungs- |
| mittel, wie Äthylacetat, Äther, Benzol, Nylol, |
| Chloroform, TetracIlilorkohlenstoff u. dgl. chirch- |
| führt. Eiiii-e der zur Aufrecliterhaltung der Alkali- |
| t#it des 1'\,cal\tiotisgetniscii,#-s verwendbaren alkali- |
| Stotie sind Alkaliacetate, -1)icarl)oilate, -car- |
| hollate, und -1#hospliate, Erdalkali- |
| 1)\,(lrox\(lt, und or-anische Basen, wie Pvridin, |
| '-\'-Ätli\-ltiiorl)liollii, Triäthylanlin u. dgl. |
| 01)-leich verschiedene unterschiedliche Arbeits- |
| (#iSell fül- diC 1 )Urchführung der N-,#loiioacNlliertiiig |
| der Amitio(holausgangsstoffe oben 4eschrieben wur- |
| (Icil, -ibt es natürlich Fälle, in denen die Verwen- |
| (hin g chies Verfahrens ()der einer Arheitsweise vor- |
| ztizieli"-ii ist. In :ihnlIcher Weise künnen die opti- |
| inalen und die in Verbindung mit |
| einem Verfahren verwendeten Reagenzien in den |
| citizelti(-ii etwas schwanken. Zum Beispiel ist, |
| eine die wenigstens ein a-Halogen- |
| atoln Unth: |
| ält, all dein .\iiiiiiostick-stoffatotii des End- |
| produktes wird, die Wabl der Acylie- |
| iii emein -ewissen Ausmaß von der |
| (Ivs odür der Halogenatorne ab- |
| In dein lall der 'Mono-, Di- und Trifluor- |
| und sind die Halogene relativ |
| iiicrt, und (lie -#c"-i#iiiii(lodiole nach der Erfindung |
| nach einer dür oben beschriebenen Arbeits- |
| Mit etwa #lIcicheni Erfol- her-estellt wer(1--ii. |
| jedoch (Iie Ilalo-etiat(iiiie rcaktionsfähig##i- |
| sind, wic In dein Fall der in a-Stellung bromierten |
| tind jt)#ll-vi-tuti S'itiren. so ist die 1)c\-or- |
| ZLI#I'tC IIII(I l>CSte Methode der Herstellung der ent- |
| sprechenden -\iiiiii(->d#iol mit einem |
| 1 in einem IIII wesentlichen |
| 1,('istlii-slllittcl, wie Ätfivl- |
| ;tcct#it. 11111zUsetzl(111. |
| 1 );L, Produkte nach (1(#i- Erfindung sind als |
| für die 1 lerstellung anderer orga- |
| wertvoll. Sie sind von beson- |
| derein \\'(#i-t Iwi dür 1 lerstelltin- or-anischer |
| die eine antIblotische Wirksamkeit gegen |
| #ii'kr(x)i-g#iiiisin,cii voni Rickettsien-Typ besitzen. |
| (Iieser Produkte sind selbst Antibiotica und |
| üIK-ii cHiv "tiitil)lotiscli(# #VIrksanikeit gegen \-er#cliie- |
| (lene kickettsien iiii(1 <,i-aiiiii.2gative Bakterien aus. |
| Zwei (Icr Produkte, clic in dieser Beziehung beson- |
| Silld (hls 1-ii'-I-[4-Bipheiivlvl]- |
| 3-di01 und sein opti- |
| (11-ej'-1-[4-Bil)Ilcnvl#11-2-dicfilor- |
| ;tct-taiiii(lol)#rol)aii-i, 3-(Iio1. |
| )1.L, wird durch die folgenden Beispiele |
| 1 -2--,IMitIK)prnpill-1/ 3-di01 |
| Mit 3 ccl" \letli\-1(Ilc'Iilot-,icetat
auf dein |
| Stmidu erhitzt. Das Reaktionsgernisch |
| ipl im \';tl#iiiiiii zur eingedampft und der |
| a11-# 1111ter Gewinnung des ge- |
| \\-ÜllSCIlt,Cil 1-ki,-1-[-1-Bipllellylyl]-2-di#hlorac-etarnido- |
| propan- 1, 3-diols der Formel |
| u ink ri s t al 1 i s iert. |
| 13 ei S P ie 1 '2 |
| 2gdl-#i,-i- [4-Iiiplllellylyl]-2,amiiiopropan-1, 3-dicol |
| werden mit 5 ccm Methyl,dichloracetat auf dem |
| #Vasserbad etwa 1/2 Stunde erhitzt. Das Reakt#ions- |
| gemisch wird im Vakuum zur Trockene ein-gedampft |
| und der Rückstand aus Wasser unter Gewinnung |
| des gewünschten dl-V-i-14-Biphenylyl]-2-dichlor- |
| ac,etaiiii(1,c)propaii-I. 3-diols, F. 149 his i5o', um- |
| 1.zristallisivrt. Diese Verbindung hat die Formel |
| ]je i S P i C 1 3 |
| o,oOS Ky in Meth# 1,il!k-(iliol gc]i3stes Natrium
werden |
| zU eillen, Gelnisch -,Ins 1 9 1-1/1-I-[4-Biplieiiylyl]- |
| 2-aiiiiiiopropan-1, 3-diol und 7 9 Methylbenzoat in |
| ct%\-a #5o ccm Methanol zugegelwil, und das Gemisch |
| wird 2o Minuten auf (lern Wasserbad erhitzt. Die |
| Lösung wird mit 3 Volumina in-Salzs-i'ture ver- |
| dünnt, der sich verfesfigende ölige Niederschlag ge- |
| sammelt und durch Urnkristallisation aus Wasser |
| oder Ätlivlacetat oder einem Gemisch beider ge- |
| rcinigt. lias so erhaltene Pro(Ittlt ist 1-111-144-13i- |
| phen#,1\-11-2-1)eii.-amidoprol)aii#-i,3-diol, welches dlie |
| Forniel |
| besitzt# |
| Beispiel 4. |
| Ein Z weiphasensystern aus 6occiii 0,511-Kalilauge |
| und einem gleichen Volumen Äther, 1,2,5
g dl-y,- |
| 1-[4-1)i1)11en\IIVII-2-aininopropaii-i,3-(lioluiid0,93,<' |
| l#-Nitr(#lx#iizovlcblori(1 wird bei o' io Minuten ge- |
| schüttelt. Das sich aus dem Rcaktionsgemisch ab- |
| scheidende unlösliche Produkt wird gesammelt, mit |
| Wasser gewaschen und durch Ui-nk-ris#all#isatioti aus |
| Alkohol gereinigt. Diescs Produkt ist |
| 1)liellVi#'11 -2- [p'-nitrobenzamidol -propan-1, 3-diol |
| (-l-er Üo'rmel |
| Beispiel 5 |
| Igdl-91-1-[4-Bipheii3,Ivl]-2-ami#rlopropan-1,3-diol |
| in etwa 30 ccm Äthylacetat wird mit i ccm Furoyl- |
| chlorid bei o' behandelt. Nach '/2 Stunde wird |
| Wasser zugegeben, die Äthylacetatschicht abge- |
| trennt, mit verdünnter Säure, dann mit Natrium- |
| bicarbonatlösung und schließlich mit Wasser ge- |
| waschen. Das Athylacetat- wird durch Destillation |
| im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Wasser |
| unter Gewinnung des gewünschten dl-V-i-[4-Bi- |
| pherivlyl]-2-furamidopropan-I,3-diols der Formel |
umkristallisiert. B e i s
p i
e 1 6
0,0,34
9 Natriummet!hylat
werden zu -einer Lösung aus 2,49
9 dl-V-I-[4-Biphenylyl]-2-aminopropan-1,
3-diol und
3 - Äthyl-fl, fl-dimet#hylacrvlat in etma 7.s ccm trockenem Methanol
zugegeben, und das Gemisch wird 1/2 Stunde erhitzt. Das Alkali wird mit i ccm i
n-Salzsäurie neutralisiert, und das .\lef,hatiol verdampft. Der Rückstand, der aus
Natriumchlorid und, dem gewünschten Produkt besteht, wird mit Äthylend(ichlorid
extrahiert, die Ex -trakte werden filtriert, und die gewünschte Verbindun'-, wird
aus den Filtraten kristallisiert. Umkristallisation aus Wasser ergibt das reine
dl-ipi-[4-Biplienylyl]-2-ß, fl-dimethylacrylamidopropan-1, 3-diol der Formel
Beispiel
7
i
g Bernsteinsäureanhydrid wird
ZU 2,4
g dl-ip-I-[4-Biph-enylyl]-2-aminopropan-I. 3-di01 in der Mindestmenge Wasser
zugegeben und das Gemisch
30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgernisch läßt
man über Nacht bei
25' stehen, und das kristalline dl-V- i
- [4-Biphenylyl]
- 2 - ß - carboxypropionamidopropan-1, 3-di01 wirtt
gesammelt. Das Prodrukt hat die Formel
| und kann, falls gewünscht, durch Um#kristallisation |
| aus Wasser gereinigt werden. |
| Beispiel 8 |
| 5gdl-9,-i-[3-Biphenylyl]-2-aminopropan-i,3-diol |
| und 5,3 9 Methyl#dibromacetat in 2o ccm Methanol |
| werden etwa i Stunde auf 5o' erhitzt. Das Reak- |
| lionsgernisch wird zur Trockene eingedampft, mit |
| 17,etraclilorkohlenstoff gewaschen und der Rück- |
| stand unter Gewinnung des gewünschten di-tp- |
| 1-[3-Biph-en.ylyl]-2-dibremacetarnidopropan-I, 3-di- |
| ols der Formel |
umkristallisiert. B e i s
p i e
1 9
igMethoxyacetylehl#oridwirdzueinerLösungaus
2,7 g,dl-V-i- [4'-MethoxY-4-biph#etiylyl]-2-aminopropan-i, 3-diol gelöst
in Äthylacetat bei o' zugegeben. Nach
30 Minuten wird das Reaktionsgemisch
mit einer kleinen Menge Wasser, dann mit einerkleinen Menge gesättigter Natriumbicarbonat#-lösung
und schließlich mit einer frischen Portion Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht
wird getrocknet, auf das Volumen von wenigen, Kubikzenrimetern eingeengt und mit
Petroläther verdünnt, bis die Lösung trüb wird. Die Lösung läßt man im Kühlschrank
stehen, bis sich das kristalline- cU-V-i
- [Methoxy-4-biphenylyl]
- 2-nietlioxvacetamidopropan-I, 3-diol abscheidet. Dieses Projukt, das die
Formel
| hat, wird -csammelt, mit einer kleinen MengeÄthyl- |
| acetat rewaschen und getrocknet. |
| Bei sp i el io |
| E, ine 1,ösung aus 2,7 g dl-ip-i- [4-Methoxy-4-bi- |
| 1-)IICII##lN#IJ-2-aMi(lopropan,-I,3-di01, 2g Äthyleyan- |
wird gesammelt, mit etwas Wasser gewaschen, und Beispiel il o,o54
g Natriummethylat
werden zu einer Lösung ans
2,7- dl-7p-i- [4'-MetIlOxY-4-bi#htnylyl] -2-aminopropan-I,
3-(Ii01 und
2 g Äthyllactat in ioo ccm trockenem Methanoi gegeben.
Das Gemisch wird '12 Stunde am Rückfluß erhitzt, i ccrn in-Salzsäure zugegeben und
das Mttlianol durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in heißem
Äthylacetat aufgenommen, der Extrakt zur Entfernung von Natriumchlorid filtriert
und das Filtrat gekühlt. Das so erhaltene kristalline Produkt wird gesammelt und
getrocknet. Dieses Produkt ist
dl - ii,
- i
- [4'-,#tethoxv-4-biphenylyll
-2-lactamidopropan-i. 3-diol der Formel
| Beispiel 12 |
| 1,--in (3einisch aus 5 g dl-ip-i-[4'-NitrO-4-bi- |
| 1)liCnylVI]-2-aMinopropan-1, 3-diol unK1 18 ccm |
| .\fetlivl(licliloi-acetat wird auf dem Dampfbad etwa |
| s tunde erliitzt# 1 Das Reaktionsgemisch wird
im |
| aktium zur Trockene eingedampft uM- der Rück- |
| stand aus Wasser unter Gewinnung des gewünsch- |
| tun (II-fi'-1-[4'-Nitro-4-biplienylvl]-2-dichloracet- |
| aiiii(14)i)roi)#iii-i. 3-diols der Formel |
| inikristallisiert. |
| B ei S P ie 1 13 |
| 49 1-ii--I-[4'-Nitro-4-biphenylyl]-2-aMidopropaii- |
| 1. 3-diol werden züi io ccm Methyldichloracetat ge- |
| acetat, o,o,5 g Natriummethylat und hinreichend |
| -.\/let'Iiaiiol, um eine Lösung sicherzustellen, wird |
| 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt; i ccm i rirSal,z- |
| säure wird zugegeben, das Methanoi verdampft und |
| der Rücilstand mit 25 ccm o,i nr-Salzsäure verdünnt. |
| Das unlösliche dl-V-i-[,4!-MethoXY-4-biphenylyl]- |
| 2-CVanacetamidopropan#-I, 3-diol der Formel |
geben, und das resultierende Gemisch wird etwa 11.2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt.
Das Reaktionsgernisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Wasser
unter Gewinnung des ge-,vünschten 1-ii,-i-[,4'-Nitro-,4-biphenylyl]-2-dichlor--icetamidopropaii-I,
3-diOls in reiner Form umkristall,isiert. Die Formel dieses Produktes ist
Die als Ausgangsstoffe für die Durchführung der Erfindung verwendeten i-Biphenylyl-2-aMinopropan-1,
3-diole, für deren Herstellung ein Schutz hier nidlit 1,)eansprucht wird, können
auf einer Anzahl von verschiedenen Wegen hergestellt werden. Einer dies-er Wege
kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
Ilieriii fiaben R und n die gleiche Bedeutung wie oben, X ist ein Halogenatom und
HY ist ein Äqui-\-alent einer Mineralsäure. Wenn optisch aktiN-e ,\usgarigsstoffe
erwünscht sind, werden die racemischen Aminodiole in ihre einzelnen optischen Isonicre
über Salze mit einer optisch aktiven organischen Säure aufgespalten.