SE452980B - Ureidomellanprodukt for framstellning av antitumormedel - Google Patents

Ureidomellanprodukt for framstellning av antitumormedel

Info

Publication number
SE452980B
SE452980B SE8204287A SE8204287A SE452980B SE 452980 B SE452980 B SE 452980B SE 8204287 A SE8204287 A SE 8204287A SE 8204287 A SE8204287 A SE 8204287A SE 452980 B SE452980 B SE 452980B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
day
cyclopentanetetrol
chloroethyl
compound
amino
Prior art date
Application number
SE8204287A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8204287L (sv
SE8204287D0 (sv
Inventor
Tetsuo Suami
Original Assignee
Suami T
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suami T filed Critical Suami T
Publication of SE8204287L publication Critical patent/SE8204287L/sv
Publication of SE8204287D0 publication Critical patent/SE8204287D0/sv
Publication of SE452980B publication Critical patent/SE452980B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/66—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to halogen atoms or to nitro or nitroso groups
    • C07C275/68—N-nitroso ureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

452 980 2 melanom, lymfom och ett fåtal fasta tumörer.
Johnson och hans medarbetare beskriver BCNU, CCNU och metyl- -CCNU och ett stort antal nitrosokarbamidanaloger av dessa tre för- eningar (innefattande föreningar med formeln 0 H clcuzcxzxlxr-c -mvø No R vari R är väte eller metyl) i J. Med. Chem. 15 (1971) 600-614 och J. Med. Chem. 2 (1966) 892-911.
Nyligen har försök gjorts att framställa nitrosokarbamíder av aminosockerföreningar innefattande D-glukosamin, 1-amino-1-deoxi- -2,3-0-isopropyliden-D-ribofuranoS och 1-amino-1-deoxi-D-ribopyranos (se t.ex. J. Med. Chem. lâil) (1975) 104-106 och C.R. Hebd. Seances Acad. Sci., Series D, 279(8) (1974) 703-706 och 279(l8) (1974) 809-811. Schein et al rapporterar i Cancer Research gå (1975) 761- -765 att 5-klorzotocin, 2-kloretylanalogen av den antibiotiska anti- cancerföreningen streptozotocin, har antitumöraktivet gentemot L- -1210-musleukemisystemet men synes ha kraftigt reducerad benmärgs- toxicitet jämfört med de tre ovannämnda nitrosokarbamidantitumörmed- len vid kliniskt bruk. Klorzotocin har den kemiska benämningen 2- -[3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureidg7-2-deoxi-D-glukopyranos och har strukturen OH OH H C1GH2CH2§CNH NO Suami anger i Bull. Chem. Soc. Japan 56 (1973) 2562-2564 att cyklopentanringen är både hydrolytiskt och enzymatiskt mera stabil 452 980 än en ribofuranosylrest och beskriver flera cyklopentantet- rolanaloger av pyrinnukleosider.
Föreliggande uppfinning avser en ureidomellanprodukt för framställning av antitumörmedel med formeln 0 n R-NH-C-T-CHZCHZGI NO (II) vari R betecknar en 2', 3', 4', 5'-tetrahydroxicyklopentyl- grupp, varvid produkten utmärkes av att den har formeln o Il n-na- '_ ..
C »II cazcuzci H vari R har ovan angivna betydelse. Föreningarna med formeln I inhiberar tillväxten av olika tumörsystem hos möss såsom lymfatisk L-1210-leukemi, lymfatisk P-388-leukemi och Lewis lungkarcinomsarkom.
Föreningarna med formeln I kan framställas medelst ett förfarande som innebär att man i tur och ordning (1) kondenserar en 5-amino-1,2,3,4-cyklopentantetrol med 2-kloretylisocyanat i ett inert lösningsmedelssystem vid en temperatur av från ca -20°C till 100°C för bildning av ureidomellanprodukten enligt uppfinningen med formeln II och (2) underkastar mellanprodukten II nitroseríng i ett vattenhaltigt lösníngsmedelssystem vid en temperatur av från ca -20°C till 50°C för bildning av den önskade föreningen med formel I. 5-amino-1,2,3,4-cyklopentantetrolutgångsmaterialen eller pentaacetylderivaten därav beskrives av Suamí et al i J.0rg.Chem. 38(21) (1973) 3691-3696. De tio möjliga ste- reoisomererna visas nedan jämte den nomenklatur som användes för de olika isomera formerna. Posítionen och konfiguratio- nen av hydroxylsubstituenterna anges med linjerna över och under cyklopentylringsystemets plan. 452 980 l,2,3,4,5/0-5-amino-1,2, 3;4-cyklopentantetrol e) lp4|5!2|3-g5"aminÛ~ly2, 3,4-cyklopentantetrol e) l,2,3,5/4-5-amino-1,2 3,4-cyklopentantetrol b) l,2,3,4/5-5-amino-1,2, 3,4-cyklopentantetrol d) 1,4/2,3,5-5-amino-1,2, 3,4-cyklopentantetrol f) I NH l,2,4,5/3-5-amino-1,2, 3,4-cyklopentantetrol 452 980 5 s) h) _ I N52 _ ' Nllz 1,2,3/4 .s-s-aminø-l ,'2, 1, 2,4/3 ,s-s-amino-1, z, 3,4-cyklopentantetrol 3,4-cyklopentantetrol i) - j) N32 NHZ l,2,5/3,4-5-amino~l,2, l,3,5/2,4,5-amino-1,2, 3,4-cyklopentantetrol 3,4-cyklopentantetrol Isomererna a-d ovan är mesoformer, medan isomererna e-j är racemiska diastereomerer, av vilka endast en enantiomer har visats. 5-amino-l,2,3,4êcyklopentantetrolutgångsmaterialen kan er- hållas utgående från motsvarande pentaacetylderivat, som beskrives av Suami, genom defacetylering med klorvätesyra.
Kondensationssteget (1) ovan utföres i ett inert lösnings- medelssystem. Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel är vatten, lägre alkanoler såsom metanol, etanol, propanol och butanol, bland- ningar av vatten och lägre alkanol såsom vattenhaltig metanol, vat- tenhaltig etanol etc. och inerta organiska lösningsmedel såsom dioxan.
De föredragna lösningsmedelssystemen är sådana som innefattar anting- en vatten eller en blandning av vatten och en lägre alkanol, t.ex. en 50%-ig vattenlösning av etanol. Kondensationsreaktionen kan utföras inom ett vitt temperaturintervall, dvs. från ca -ZOOC till 100°C, men 452 980 6 f utföres företrädesvis vid en temperatur av ca 0°C och under omröring.
Nitroseríngssteget (2) utföres i enlighet med konventionella förfaranden. Ureidomellanprodukten II kan således omsättas i ett vat- “ tenhaltigt lösningsmedelssystem med salpetersyrlighet eller en källa därför, t.ex. genom framställning in situ utgående från en nitrit- förening såsom natríumnitrit, kaliumnitrit eller amylnitrit eller dikvävetrioxid och en vattenhaltig organisk syra eller mineralsyra såsom myrsyra, ättiksyra, propionsyra eller klorvätesyra. Temperatu- ren vid nitroseringsreaktionen kan variera från ca -20°C till SOOC och är företrädesvis ca 0°C.
En föredragen förening med formeln I är iso-' meren med den kemiska benämningen (l,4/2,3,3,5)-5-1B-(2-kloretyl)- -3-nitrosoureid§7-l,2,3,4-cyklopentantetrol och med strukturen Q OH H0 ~ TE~5 OH En annan föredragen förening med formeln I är isomeren med den kemiska benämningen (l,2,3,4/5)-5-¿§-(2-kloretyl)- ' -3-nitrosoureidQ7-l,2,3,4-cyklopentantetrol och med strukturen øa “O fi Nuc-T-cH2cn2c1 _ _ TE_6 No Ytterligare en föreåragen förening med formeln I är den racemiska föreningen med den kemiska benämningen 452 980 7 DL-(l,2,4/3,5)-5-[§-(2-kloretyl)-3-nitrosoureidqï-l,2,3,4-cyklopentan- tetrol och med strukturen OH TE-7 f; NHC-n-CHZCHZCI . I NO ' § _ Föreningarna med formeln I har testats med avseende på flera transplanterbara mustumörer, och resultaten av des- sa provningar återges nedan i tabellerna l-6. Den metodik som har an- vänts följer allmänt anvisningarna frân National Cancer Institute för lymfatisk leukemi P-388 och L-1210 och för Lewis'lungkarcinom (se i 'll-EX- Cancer Chemotherapy Rep. äg (1966) 79-84 och Cancer Chemothera- py Rep. Part 3 Q (1972) 1-103). Närmare detaljer om försöksbetingelser- na ges nedan under varje tabell.
Tabell l Effekt av förening TE-5 på P-388-musleukemi Dos MÖT Genom- f För- mg/kg/ da- Effekt snittl. i en- dag gar MÖT vikt- överlevande ing %T/C ändr. i gram på dag 5 fra-s 32 14,0 .:133 d+o,1 e/s TE-5 16 21,0 200 +O,6 6/6 Kon- Salt- É troll- lös- Å prov ning 10,5 -~ +1,4 10/10 § Tumörinokulat: 106 askitiska celler inplanterade intraperitonealt.
Värddjur: Behandling: Utvärdering: Effekt: Kriteria: överlevande: cmsló' med P-ase.
En gång dagligen under 9 dagar med början på dag l.
MÖT = medelöverlevnadstid i dagar._ % T/C = MÖT hos behandlade djur/MÖT hos kontrollgrupp x 100 _ T/CÄE 125 anses såsom signifikant tumörinhibering (förlängning av värddjurets_överlevnadstid) toxicitetsutvärdering.på dag 5, viktändring registrerad 452 980 8 TE-S = förening enligt exempel 1.
Tabell 2 Effekt av TE-S och standardmedel på Lewis' lungkarcinom Behand- Totala Dos Ef- Genom- lings- ant. mg/ MÖT fekt snittlig 6 överlevande .. . . o .
Fo; da lnjek da MÖT Ylkt Dag 5 Dag 60 enlng gar tloner 1113. gar %T/C andring gram rm-ccnu _7.12 2 z, 24 33.5_ 153 _ *°'7 6/6 ' 0/6 m-ccuu 7.12 z - - 16 20.0 150 °°-2 M6 m' ccm, 1,1: ' 2 I so 25,5 :za 60.3 e - 6/6 0/6 m" 1.15 z s: 26.0 120 *M 6/6 'V6 ncNu 7.13 2 39 17.0 85 °°~6 I 6/6 0/6 mm; 1.63 2 26 zh.) los ' ' 00.5 6/6 . 0/6 . mx 7-1/-2138 1. _ :so 22,0 no 60.3 6/6 0/6 1-55 1 16 2 m, m0 eo »ma 6/6 0/6 'n-:s 7:1'~ z 128 12.0 60 *0-7 6/6 ras -Llf- z 66 13,5 m: ~ 41.1 0/6 ' fl n-.s 1.1'- z az JM; ms -m ßlf Vf -rns 1.1/ z 16 - 23,0 ns fo» f-l: àf; rns 7-10 , z a - 20,0 wo -1.o 6/6 I» 'ras 1->11 u 1:e q- --- --~- 0/6 °/'> 11.5 l-wll 11 Gl, 7:: --. ..-- U/G Ü/Û 'rus P-'m u 32 5,5 33 ' -2.1 6/6 Ulf» 'ras 1-*11 n w 12,0 66 -z.6 6/6 0/6 -nzs 1-*11 n u 20,5 M3 -o.9 6/6 0/6 'n-:s 1-“11 11 6 . 31,5 163 -o.:a 6/6 0/6 ms l-Hl n 2 az.o 160 -o.2 6/6 0/6 Kontr 1->n u _.- :m0 ... 40.5 10/10 0/10 prov Tumörinokulat: l x 106 celler från finhackad tumörgröt inplanterad intraperitonealt Värddjur: BDFlP möss.
Me-CCNU = metyl-CCNU CTX = cyklofosfamid 452 980 9 Tabell 3 Effekt av TE-5 och TE-6 på Lewis' lunqkaggjnom Dos Effekt Genomsnittl. överlevande För- mg/kg/ MÖT MÖT viktändring _________-_________ ening dag dagar %T/C i gram Dag 5 Dag 60 TE-5 2 29,5 155 ' ~0,8 6/6 0/6 TE-5 l 21,0 lll -0,3 6/6 0/6 TE-5 0,5 20,0 105 +0,l , 6/6 0/6 TE-6 8 .>60,0 >325 -0,8 6/6 5/6 TE-s 4 I >so,o >32s -o,s 6/6 _ 4/6 TE-6 2 25,5 135 -0,2 6/6 1/6 TE-6 l 22,0 115 -0,9 6/6 0/6 TE-s o,s 21,5 113 -o,1 's/s o/s Kontroll- Salt- prov lösn. 19,0 --- +l,0 10/10 0/10 Tumörinokulat: l x 106 celler från finhackad tumörgröt inplanterade intraperitonealt Värddjur: BDFl OZ möss _ Behandling: En gång dagligen under ll dagar med början på dag 1 TE-6 = förening enligt exempel 2. 452 980 10 Tabell 4 Effekt av kloretylnitrosokarbamidföreningar på L-1210-leukemi Dos Effekt Genomsn. överlevande För- mg/kg/ MÖT MÖT viktändr. _ - ening dag dagar %T/C i gram Dag 5 Dag 30 'rn-s 32 >30.0 >62ß -1.1 6/6 3/6 'rn-s 16 9.5 136 -o.3 ' 6/6 0/6 'na-s 6 7.0 f 100 1.0.6 ' 6/6 0/6 'na-s I» 6.5 93 +1..3 6/6 0/6 'rm-S 2 7.0 100 32.0 6/6 0/6 'na-s e 1 1.0 100 +1.3 6/6 0/6 'na-s 0.5 7.0 100 -1.1 6/6_ . 0/6 111-6 az >30.0 >020 -1..3 ~ 6/6 3/6 'nc-6 16 >30.0 >420 -1.6 6/6- -3/6 'ma-G a 13.0 106 -0.ß 6/6 0/6 'r1a-6 1. 10.5 150 -1z.6 6/6 0/6 'ma~6 - 2 9.0 136 -2.o 6/6 0/6 111-6 1 7.0 1oo +1.3 6/6 o/6 *rm-e 0.5 . 7.0 - 1oo -0.s 6/6 0/6 ccnu 32 _ 14.0 zoo -2.1 6/6 0/6 (Nscvøoav) 16 16.5 236 -1.3 6/6 o/6 s 12.5 119 -0.6 6/6 0/6 I. 6.5 121 -0.3 6/6 0/6 2 7.0 1oo _ .o.6 6/6 o/6 1 7.0 100 ~1.7 6/6 0/6 0.5 6.5 93 +o.a 6/6 0/6 ncnu az 0.0 111. -a.3 ' , 6/6 o/6 (Nscaoswsz) 16 15.0 211» -1.3 5/5 _ 0/5 0 16.0 257 . -2.1 6/6 ' 0/6 I. 12.5 179 - _-1.s 6/6 0/6 2 0.0 116 - o 6/6 0/6 1 7.0 1.00 _ +2.o 6/6 _ o/c, 0.5 7.0 100 +3.3 _ 6/6 0/6 K°fltr°ll~ Salt-l 7.0 --- +o.1 10/10 o/1o Prov = lösn.
Tumörinokulat: 106 askitiska celler inplanterade intraperitonealt Värddjur: BDFI möss.
Behandling: l gång dagligen under 9 dagar med början på dag l. .452 980 ll Tabell 5 Éffekt av kloretylnitrosokarbamidfdreningar på L-1210-leukemi Dos Effekt öv rl aufl mg/kg/ möw MöT G?“°Tsn° e ev n e Förening dag dagar %T/C V1ktandr" i gram Dag 5 Dag 30 10-5 az ~ 10.0 103 -0.3 .0/0 0/0 10-5 10 . 12.0 171 -0.7 0/0 0/0 10-5 0 23.5 330 +0.9 0/0 1/0 1n~s 0 10.0 220 +0.0 0/0 0/0 10-5 “ 2 12.0 111 +1.s 0/0 0/0 TE-5 1 ' 0.0 116 +2.3 G/6 0/6 10-5 0.5 7.5 107 +3.1 0/0 0/0 TE-5 0.25 7.0 100 13.0 0/0 0/0 ' 10-0 52 13.0 100 -0.0 0/0 ' 0/0 10-0 10 >33.o 2 >071 -0.3 0/0 0/0 10-0 5 0 >33.0 >071 +1.0 0/0 3/0 Tu-0 4 17.5 250 +0.0 0/0 1/0 10-0 2 10.0 103 +2.1 0/0 0/6 11-0 1 0.0 _ 110 12.3 0/0 0/0 12-0 0.5 0.0 110 12.3 _0/0 0/0 10-0 0.25 7.5 107 +2.s 0/0 0/0 10-7 32 12.0 171 0 5/5 0/5 TE-7 16 >33.0 >¿71 -0.3 6/6 6/6 Tu-7 ' 0 17.0 203 +0.0 5/5 0/5 10-7 0 10.5 ' 207 +1.1 0/0 1/0 Tu-7 2 15.5 221 +1.1 0/0 0/0 10-7 1 11.0 157 +2.0 0/0 0/0 Tu-7 0.5 0.0 110 , +3.0 0/0 0/0 Tu-1 0.25 0.0 110 +z.9 _ 0/0 0/0 ncuu 32 13.5 103 -0.1 0/0 ' 1/0 (Nsc009902) 10 >33.0 >071 - -0.3 0/0 0/0 0 20.5 293 - +1.0 0/0 0/0 0 13.5 193 +2.1 - 0/0 0/0 2 8.0 114 IJ 42.6 6/6. O/G 1 _ 7.0 100 ' 11.0 5/5 0/5 0.5 7.0 100 _ 13.0 0/0 0/0 0.25 7.0 100 +3.3 0/0 _ 0/0 x@g0r011prov -- 7.0 --- ' +4.2 10/10 0/10 Saltlösning .. 6 Tumorinokulat: 10 askitiska celler inplanterade intraperitonealt Värddjur: BDFl C? möss.
Behandling: En gång dagligen under 8 dagar med början på dag 1. 452 980 12 Tabell 6 Effekt av kloretylnitrosokarbamidföreningar på Lewis' lungkarcinom Dos Effekt Genomsn. mg/kg/ MÖT MÖT viktändr.
'Förening- dag dagar %T/C _i gram _ Dag 5 Dag 60 'rn-e - a >60.0 >272 +o.l» _5/5 4/5 TE-6 4 41.0 186 +0.2 5/5 2/5 TM» 2 t>6p.o >272 +1.s 5/5 _ 3/5 TE-6 1 21.5 98 +1.2 6/6 1/6 TE-6 0.5' 20.0 91 «21, ' _ 6/6 1/6 ' TR-7 16 14.0 Ga -0,6 6/6 , 0/6 TE-7 8 >60.0 >272 +1_1 6/6 6/6 TE-7 L >60.0 >272 +o,1 6/6 4/6 TB-7 2. >60.0 >272 +1,5 _ 6/6 - 6/6 m-7 1 >6o.o >272 _ »om 5/5 4/5 TE-7 0.5 19.5 _ 89 41.3 6/6 0/6 CCNU 16 50.0 227 +0,5 5/5 1/5 (Nscvsosv) a >øo.o >272 -1.a c-/ß 3/6 a 22.0 1oo -z.3 6/6 0/6 2 22.0 100 ~ -0.5 6/6. 2/6 _ _ 1 20.5 93 -o.a 6/6 1/6 Kontroll.. . salt- 22.0 --- -1 7 10/1o 0/10 PIOV n lösn._ Tumörinokulatz 2 x 106 celler från finhackad tumörgröt inplanterade intraperitonealt Värddjur: BDFI Cr möss Behandling: En gång dagligen under ll dagar med början på dag l Preparat: Nyframställt dagligen TE-7 = Förening enligt exempel 3.
Sammanfattning av försöksresultaten Tabell 1: föreningen TE-5 testades med avseende på lymfatisk P-388-leukemi och har befunnits synnerligen aktiv i en dos av 16 mg/kg/ dag och förmodligen toxisk i en dos av 32 mg/kg/dag.
Tabell 2: Lewis'lungkarcinom har visat sig vara synnerligen känsligt för de kliniskt aktiva nitrosokarbamiderna CCNU, BCNU och metyl-CCNU. Samtliga tre föreningar plus cyklofosfamid (CTX) testades 452 980 13 i enlighet med en regimen, som vid försök utförda av Mayo et al i Cancer Chemotherapy Rep. §§ (1972) 183-195 anses vara optimal för vardera substansen. TE-5 testades enligt två scheman: (1) två doser' på dagarna 7 och 14 och (2) en dos dagligen under ll dagar. Detta speciella tumörinokulat var synnerligen resistent, eftersom svaga svar erhölls och BCNU och CTX icke var aktiva alls. Föreningen TE-5 var ak- tiv i endast en dos vid den fördröjda terapin enligt schema (1) och) något aktivare vid dosering dagligen enligt schema (2). Den maximalt tolererbara dosen (MTD) synes vara 4 mg/kg/dag.
Tabell 3: Föreningen TE-6 testades med avseende på Lewis” lungkarcinom jämsides med föreningen TE-5. TE-6 gav slående antitumör- verkningar i en dos av 8 och 4 mg/kg/dag och resulterade i dessa do- ser i en lâng överlevnadstid av 9/12.
Tabell 4: Föreningarna TE-5 och TE-6 testades med avseende på L-1210-leukemi jämsides med föreningarna CCNU och BCNU. Med avseende på TE-5 antages att dosen 32 mg/kg/dag och möjligen dosen 16 mg/kg/dag ligger inom det toxiska omrâdet. Vid det schema som utnyttjade dose- ring dagligen synes TE-6 vara överlägsen föreningarna TE-5, CCNU och BCNU.
Tabell 5: Föreningarna TE-5, TE-6 och TE-7 testades med av- seende på L-1210-leukemi jämsides med föreningen BCNU. Den minsta ef- fektiva dosen (MED) var lägst med TE-7, och den optimala dosen 16 mg/kg/dag gav jämförbara resultat för TE-6, TE~7 och BCNU. TE-5 var något mindre aktiv. .
Tabell 6: Föreningarna TE-6 och TE-7 jämfördes med fören- ingen CCNU vid ett test med avseende på Lewis' lungkarcinom. Fören- ingen TE-7 synes vara överlägsen med en överlevnad för djuren av 20/83 (87 %) vid behandling med doser av 8-1 mg/kg/dag.
Föreningarna -med formeln I uppvisar ett brett effektivitetsintervall med avseende på olika experimentella tu- mörsystem, t.ex. lymfatisk P-388-leukemi, L-1210-leukemi och Lewis' lungkarcinom. Föreningarna kan administreras antingen separat eller i kombination med andra antitumörmedel. De administreras i allmänhet parenteralt i form av farmaceutiska kompositioner, dvs.blandningar av den aktiva beståndsdelen med lämpliga farmaceutiska bärare eller utspädningsmedel. En föreslagen dosering för människa är 6-24 mg/M2/ dag, tillförd intravenöst under upp till 10 dagar under varje behand- lingsperiod. Dessa värden är endast belysande, och läkaren avgör i sista hand den mest lämpliga doseringen för en speciell patient på _ IR-120 är en starkt sur katjonbytare med en styrendivinylbensenmatris 452 980 l4 grundval av sådana faktorer såsom vikt, ålder, symptomens typ och svårighetsgrad och det för administrering avsedda medlet ifråga.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader. Amberlite och tillverkasav Rohm och Haas, Washington Square, Philadelphia, fa.
Amberlite IRA-400 är en starkt basisk anjonbytare med en styrendivin- ylbensenmatris och tillverkas även av Rohm och Haas.
Exempel l (l,4/2,3,5)-5-/3-(kloretyl)-3-nitrosoureidd7-1,2,3,4-cyklo- ä pentantetrol I 3 (TE-5) A. 1,0 g (l,4/2,3,5)-5-amino-l,2,3,4-cyklopentantetrol, framställd enligt Bull. Chem. Soc. Japan gå (1971) 2222, upplöstes i'20 ml iskallt vatten, och 0,84 ml 2-kloretylisocyanat sattes till lösningen under iskylning och mekanisk omröring.Efter 2 timmar vi- sade reaktionsblandningen frånvaro av utgångsmaterialet vid tunnskikts- kromatografering i en 50%-ig vattenlösning av etanol såsom lösnings- medelssystem. Lösningen indunstades under reducerat tryck, och åter- stoden upplöstes i 3,0 ml metanol. Vid förvaring av metanollösning~ en i kylskåp erhölls 0,56 g produkt såsom ett precipitat. Ur moder~ luten erhölls en andra sats av produkt (0,20 g). Om/kristallisation ur etanol gav 0,53 g (31 % utbyte) av (1,4/2,3,5)-5-13-(2-kloretyl)~ ureidq7-1,2,3,4-cyklopentantetraol med smältpunkten 126-l29°C.
Analys Ber. för C8Hl5N2O5Cl: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl l3,92% Funnet: C 37,38 H 5,85 N l0,77 Cl l3,62% B. 329 mg av ureidomellanprodukten från A ovan upplöstes i 5,5 ml 99%-ig myrsyra, och 268 mg natriumnitrit sattes till lösning~ en under iskylning och omröring. Efter l timme sattes iskallt vatten till lösningen, varefter lösningen avjoniserades med Amberlite IR- -l20 (H+) och indunstades under reducerat tryck. Återstoden upplöstes i metanol och indunstades ånyo. Denna behandling upprepades flera gånger för avlägsnande av myrsyra. Återstoden upplöstes i absolut etanol, och eter sattes till lösningen till dess denna blev svagt ' grumlig. Blandningen fick stå i kylskåp och gav därvid 148 mg (40% utbyte) av den 1 rubriken angivna produkten med smältpunkten 110: -113°.(sönaerae1n1ng). 452 980 15 èßëlxä Ber. för C8H14N306Cl: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50 % Funnet: C 32,11 H 4,57 N 13,85 Cl 13,19 % Exempel 2 T1;2,3,4/5)-5-¿3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureidö7-l,2,3,4- -cyklopentantetrol (TE-6) A. 2,14 g tetra-0-acety1-(l,2,3,4/5)-5-acetamido-1,2,3,4-cyklo- pentantetrol framställd enligt J. Org. Chem. âå (1973) 3691 upphet- tades i 50 ml 6N HCl under återflöde 2 timmar, varefter det hela in- dunstades under reducerat tryck. Återstoden upplöstes 1 vatten, och lösningen fick passera en kolonn av Amberlite IRA-400(OH~).Effluentenin- dunstades under reducerat tryck, varvid man erhöll 0,90 g (l,2,3,4/5)- -5-amino-l,2,3,4-cyklopentantetrol såsom en blekgul sirap.
B. 0,93 g av produkten från avdelning A upplöstes i 17,5 ml iskallt vatten, och 1,05 ml 2-kloretylisocyanat sattes till lösning- en under iskylning och mekanisk omröring. Efter 2 timmar filtrerades reaktionsblandningen, och filtratet indunstades under reducerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur metanol, varvid man erhöll 636 mg (42% utbyte) av (l,2,3,4/5)-5-¿3-(2-kloretyl)ureidQ7-1,2,3,4-cyklo- pentantetrol med smältpunkten 124-l28°.
Analys Ber. för csnlsnzoscn c 37,73 H 5,94 N 11,03 cl 13,92 3, nunnan c 37,48 n 5,76 N 10,89 c1 13,19 s C. 575 mg av föreningen från avdelning B upplöstes i 10 ml 99%-ig myrsyra, och 467 mg natriumnitrit sattes till lösningen under iskylning och omröring. Reaktionsblandningen upparbetades på i exem- pel l, avdelning B angivet sätt för erhållande av en sirap. Sírapen upplöstes i en liten volym etanol, och lösningen fick stå i kylskåp, varvid man erhöll 290 mg (45 % utbyte) av den i rubriken angivna pro- dukten med smältpunkten 1090 (sönderdelning).
Analysdata Ber. för C8Hl4N306Cl: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl l2,50% Funnet: C 34,82 H 5,08 N 14,13 Cl ll,94% 452 980 16 Exemgel 3 ' _ DL- (1 , 2 , 4/3 , s) -5113- (z-kloretyl) -s-nitrosoureiag-ljz , 3 , 4- -cyklogentantetrol (TE-7) A. l,8l g DL-(l,2,4/3,5)-5-amino~l,2,3,4-cyklopentantetrol, framställd enligt Bull. Chem. Soc. Japan 4§-(1973) 2562, upplöstes i 34 ml kallt vatten, och 2,04 ml 2-kloretylisocyanat sattes till lös- ningen under iskylning och omröring. Efter 2 timmar filtrerades reak- tionsblandningen, och filtratet indunstades under reducerat tryck för erhållande av en kristallin återstod. Omkristallisation ur metanol gav ' 1,90 g (62% utbyte)av'DL-(l,2,4/3,5)-5-¿É-(2-kloretyl)ureidg7-1,2,3,4- -Cyklopentantetrvl med smäitpunkten 1z7-129°.
Analys Ber. för C8Hl5N2O5Cl: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl l3,92 % Funnet: C 37,85 H 5,84 N 11,01 Cl 14,07 % B. 776 mg av produkten från avdelning A upplöstes i 14 ml 99%-ig myrsyra, och 641 mg natriumnitrit sattes till lösningen under iskylning och omröring. Lösningen upparbetades på i exempel l, avdel- ning B, beskrivet sätt för erhållande av en kristallin återstod. Åter- stoden utrördes med etanol, varvid man erhöll 565 mg (66 % utbyte) av DL-(l,2,4/3,5)-5-[3-(2-kloretyl-3-nitrosoureidQ7-1,2,3,4-cyklopentan- tetrol med smältpunkten 129-1310 (sönderdelning).
Analys Ber. för C8Hl4N3O6Cl: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50 % Funnet: ' C 33,64 H 4,88 N 15,00' Cl 12,28 % Exemgel 4 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upprepades, varvid man istället för den använda föreningen tetra-0-acetyl-(l,2,3,4/5)-5- -acetamido-l,2,3,4-cyklopentantetrol använde en ekvimolâr mängd av följande utgångsmaterial: - Tetra-0-acetyl-DL-(l,2,3,5/4)-acetamido-l,2,3,4- -cyklopentantetrol - Tetra-0-acetyl-(l,4,5/2,3)-5-acetamido-l,2,3,4- -cyklopentantetrol - Tetra-0-acetyl-DL-(1,3,5/2,4)-5-acetamido-l,2,3,4-cyklo- pentantetrol ' - Tetra-0-acetyl-DL-(1,2,4,5/3)-5-acetamido-l,2,3,4- -cyklopentantetrol (J W» 452 980 17 - Tetra-0-acetyl-(l,2,3,4,5/0)-5-acetamido-l,2,3,4- ~cyklopentantetrol - Tetra-0-acetyl-DL-(l,2,3/4,5)-5-acetamido-l,2,3,4- -cyklopentantetrol - Tetra-0-acetyl-DL-(l,2,5/3,4)-5-acetamido-1,2,3,4- -cyklopentantetrol, Därvid erhölls följande produkter: -DL~(l,2,3,5/4)-5-¿3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureidq7- -l,2,3,4-cyklopentantetrol - (l,4,5/2,3)-5-¿3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureidg7- -1,2,3,4-cyklopentantetrol - DL-(l,3,5/2,4)-5-¿É-(2-kloretyl)~3-nitrosoureidg7- -1,2,3,4-cyklopentantetrol - DL-(l,2,4,5/3)-5-L3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureidg7- -l,2,3,4-cyklopentantetrol - (1, 2 , 3 , 4 , s/o) -s-[š- (z-kloretyl) -a-nitrosoureiag- -1,2,3,4-cyklopentantetrol.
- DL-(l,2,3/4,5)-5-¿3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureidg7- -1,2,3,4-cyklopentantetrol och - DL-(l,2,5/3,4)-5-[3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureidg7- -l,2,3,4~cyklopentantetrol.
Ovan angivna utgångsmaterial är beskrivna i litteraturen, t.ex. 1 J. Org. Chem. ål (1966) 4154, Bull. Chem. Soc. Japan gi (1971) 2222-2225 och J. Org. Chem. 38(2l) (1973) 3691-3696.

Claims (1)

1. 452 980 13 PATENTKRAV Ureidomellanprodukt för framställning av antitumörmedel med formeln 8 R-NH-C-N-CH CH Cl 5 | 2 2 (II) NO 10 vari R betecknar en 2',3', 4', 5'-tetrahydroxicyklopentyl- grupp, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har formeln 0 H n-NH-c-ziz-cnzcuzcl n vari R har ovan angivna betydelse. m.
SE8204287A 1976-03-08 1982-07-12 Ureidomellanprodukt for framstellning av antitumormedel SE452980B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/664,844 US4039578A (en) 1976-03-08 1976-03-08 1-Tetrahydroxycyclopentyl-3-nitroso-3-(2-chloroethyl)-urea antitumor agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8204287L SE8204287L (sv) 1982-07-12
SE8204287D0 SE8204287D0 (sv) 1982-07-12
SE452980B true SE452980B (sv) 1988-01-04

Family

ID=24667677

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7702519A SE434263B (sv) 1976-03-08 1977-03-07 Forfarande for framstellning av kloretylnitrosokarbamider med antitumorverkan
SE8204287A SE452980B (sv) 1976-03-08 1982-07-12 Ureidomellanprodukt for framstellning av antitumormedel

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7702519A SE434263B (sv) 1976-03-08 1977-03-07 Forfarande for framstellning av kloretylnitrosokarbamider med antitumorverkan

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4039578A (sv)
JP (2) JPS52128357A (sv)
AU (1) AU508346B2 (sv)
BE (1) BE852128A (sv)
CA (1) CA1078868A (sv)
CH (1) CH629476A5 (sv)
DE (2) DE2760351C2 (sv)
DK (1) DK97877A (sv)
FI (1) FI65234C (sv)
FR (1) FR2343724A1 (sv)
GB (1) GB1524651A (sv)
IE (1) IE44060B1 (sv)
LU (1) LU76899A1 (sv)
NL (1) NL7702362A (sv)
SE (2) SE434263B (sv)
SU (1) SU849999A3 (sv)
ZA (1) ZA771317B (sv)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4148921A (en) * 1977-07-13 1979-04-10 Suami T Antitumor agents
FR2459231A1 (fr) 1979-06-19 1981-01-09 Anvar Nouveaux derives de la cystamine utiles comme medicaments
US4423076A (en) * 1979-08-08 1983-12-27 National Foundation For Cancer Research, Inc. 1-Branched-alkyl-3-(2-haloethyl)-3-nitrosoureas as novel antitumor agents
JPS56120662A (en) * 1980-02-28 1981-09-22 Kowa Co Novel nitrosourea derivative and its preparation
JPS57116043A (en) * 1981-01-12 1982-07-19 Tetsuo Suami New nitrosourea derivative and its preparation
WO1998043628A1 (fr) * 1997-04-02 1998-10-08 Viktor Veniaminovich Tets Remede antitumoral (chlonidane)
EP1590440A4 (en) * 2003-02-03 2009-03-18 Palo Alto Inst Of Molecular Me CELL-KILLING MOLECULES AND METHODS FOR THEIR USE
EP3084445B1 (en) 2013-12-11 2020-10-28 University of Massachusetts Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa)
GB2620358A (en) * 2022-04-14 2024-01-10 Fireco Ltd A device for selectively retaining an object

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3859277A (en) * 1971-06-28 1975-01-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd D-1-1-(' -chloroethyl)-3-(2-oxo-3-hexahydroazepinyl)-1-nitrosourea

Also Published As

Publication number Publication date
ZA771317B (en) 1978-01-25
JPS52128357A (en) 1977-10-27
DE2709497C2 (de) 1986-08-28
IE44060B1 (en) 1981-07-29
JPS61165359A (ja) 1986-07-26
US4039578A (en) 1977-08-02
SE7702519L (sv) 1977-09-09
NL7702362A (nl) 1977-09-12
GB1524651A (en) 1978-09-13
FI65234C (fi) 1984-04-10
AU508346B2 (en) 1980-03-20
FI65234B (fi) 1983-12-30
LU76899A1 (sv) 1977-09-26
CA1078868A (en) 1980-06-03
FR2343724B1 (sv) 1980-02-15
SU849999A3 (ru) 1981-07-23
DK97877A (da) 1977-09-09
CH629476A5 (de) 1982-04-30
AU2296877A (en) 1978-09-14
FI770719A (sv) 1977-09-09
FR2343724A1 (fr) 1977-10-07
BE852128A (fr) 1977-09-05
JPH0144178B2 (sv) 1989-09-26
SE8204287L (sv) 1982-07-12
DE2709497A1 (de) 1977-09-22
IE44060L (en) 1977-09-08
DE2760351C2 (sv) 1988-07-21
JPS6220183B2 (sv) 1987-05-06
SE434263B (sv) 1984-07-16
SE8204287D0 (sv) 1982-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3565815B1 (en) Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents
CA1319931C (en) Antiviral antitumor antimetastatic immune system enhancing nucleosides and nucleotides
US4880784A (en) Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US9315523B2 (en) Cyclic dinucleosides
BRPI0917459B1 (pt) N-methyl-1- [trans-4- [methyl (7h-pyrrol [2,3-d] pyridol [2,3-d] pyrimidine compounds, use of these in therapy and crystalline a form of n-methyl- pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} methanosulphonamide
US7271157B2 (en) A1 adenosine receptor agonists
SE452980B (sv) Ureidomellanprodukt for framstellning av antitumormedel
EP0523100B1 (en) O6 -benzylated guanine, guanosine and 2'-deoxyguanosine compounds possessing o6 -alkylguanine-dna alkyltransferase depleting activity
SE469171B (sv) 2-tioxo-5-pyrimidinkarboxamider, farmaceutisk komposition innehaallande dessa samt foerfarande foer framstaellning daerav
PL150841B1 (en) Purine compounds.
US3920630A (en) 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation
US4182757A (en) Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same
US4148921A (en) Antitumor agents
AU601464B2 (en) Pyrimidine derivatives
JPS63183596A (ja) グルコシルモラノリン誘導体
US4349546A (en) D-Allose derivative and preparation method therefor
CS201010B2 (en) Process for preparing derivatives of bis/nitrosoureido/-polyoles
RU2075477C1 (ru) 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
US3029239A (en) Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
Lewis et al. The preparation and antitumor activity of certain derivatives of 6-mercaptopurine
US7956039B2 (en) Use of amygdalin analogues for the treatment of psoriasis
CA1175815A (en) Ester derivatives of deoxyfluorouridine
US3749783A (en) Uracil thioureas for reviving an animal given an overdose of barbiturate
US4661297A (en) Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production
JPH06172365A (ja) １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8204287-0

Effective date: 19931008

Format of ref document f/p: F