FI66349C - Saosom mellanprodukter vid framstaellning av saosom antitumoermedel anvaendbar 5-(3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido)-1,2,3,4-cyklopentantetrol och dess stereoisomerer anvaendbara nya 5-3-(2-kloretyl)-ureido)-1,2,3,4-cyklopentantetroler samt f oefarande foer deras framstaellning - Google Patents

Description

1 66349 Välituotteina kasvaintenvastaisena aineena käyttökelpoisen 5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureidq/-l,2,3,4-syklopentaa-nitetrolin ja sen stereoisomeerien valmistuksessa käyttökelpoiset uudet 5-/5-(2-kloorietyyli)-ureidq7-l,2,3,4-syklo-5 pentaanitetrolit ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 770719

Keksinnön kohteena ovat välituotteina kasvaintenvastaisena aineena käyttökelpoisen 5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitroso-10 ureido7-l,2,3,4-syklopentaanitetrolin ja sen stereoisomeerien

valmistuksessa käyttökelpoiset uudet 5-/3-(2-kloorietyyli)-urei-d<27-l, 2,3,4-syklopentaanitetrolit, joilla on kaava OH

O

15 Γ \-NH-C-N-CH2CH2C1

HO^ 1 H

OH

ja menetelmä niiden valmistamiseksi.

Kasvaintenvastaisena aineena käyttökelpoista 5-/3-(2-20 kloorietyyli)-3-nitrosoureido7-l,2,3,4-syklopentaanitetrolia ja sen stereoisomeereja sekä niiden valmistusta on käsitelty kantahakemuksessa, ts. suomalaisessa patenttihakemuksessa 770719.

Kirjallisuudessa on esitetty erilaisia nitrosourea-25 yhdisteitä, jotka ovat tehoavia lääkeaineina kokeellisten ja kliinisten neoplasmojen hoidossa. Tästä ryhmästä kliinisen tutkimuksen kohteena ovat olleet etenkin seuraavat kolme yhdistettä: BCNU (1,3-bis-(2-klcörietyyli)-1-nitro-sourea), CCNU (1-(2-kloorietyyli)-3-sykloheksyyli-l-nitro-3q sourea) ja metyyli-CCNU (1-(2-kloörietyyli)-3-(4-metyyli-sykloheksyyli)-1-nitrosourea). Näiden yhdisteiden on osoitettu tehoavan joko yksinään tai muiden aineiden kanssa primäärisiin aivokasvaimiin, tummasyöpään, imukudoskas-vaimiin ja muutamaan määrättyyn kiinteään kasvaimeen.

35 Johnson työryhmineen on julkistanut yhdisteet BCNU, CCNU ja metyyli- CCNU sekä näiden kolmen yhdisteen lukuisia nitrosourea-analogioita (mm. yhdisteitä, joiden kaavassa ® C1CH2CH2V-C-NH- X \

NO R

2 66349 R on vety tai metyyli), J. Med. Chem., 14 (1971) 600-614 ja J. Med, Chem., 9 (1966) 892-911.

Viime aikoina on yritetty valmistaa useiden aminosokerien, esim. JD-glukoosiamiinin, 1-amino-l-deoksi-5 2f3,0-*i$QpropyylideenW>Tribofuranoosin ja 1-amino-l- ; deoksi-D-ribofuranoosin ja 1-amino-l-deoksi-D-ribopyra- i noosin nitrosoureoita (ks, esim. J. Med. Chem., 18 (1) (19751 1Q4-V-106, C.R. Hedb. Seances Acad. Sei., Series D, 279 (81 (19741 7Q3-706 ja 279.(18) (1974) 809-811.

! 10 Schein et ai. ilmoittavat (ks. Cancer Research ' 35(1975) 761-765, että klorotsotosiini, syövänvastäisen, antibioottisen streptotsosiinin 2-kloorietyylianalogi, tehoaa kasvaimiin hiiren L-1210-leukeamiasysteemissä, mutta kliinisessä käytössä sen luuydinmyrkvllisyys näyttää 15 olevan paljon pienempi kuin yllä mainituilla kolmella kasvaimiin tehoavalla nitrosourea-aineella. Klorotsoiinin kemiallinen nimi on 2-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureidq7-2-deoksi-D-rglukopyranoosi ja sen rakenne on 20

CH-OH

M

/ OH WOH

25 oVy

ClCH^H^NH

NO

Suami, ks. Bull, Chem.Soc. Janan, 46 (1973) 30 2562-2564 olettaa, että syklopentaanirengas on sekä hydro- lyvttisesti että entsymaattisesti pysyvämpikuin ribofu-ranosyyliosa ja esittää useita puriniininukleosidien syklopentaaniterolianalogeja.

3 66349

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien 5-/^-(2--kloorietyvli)-ureido/-1,2,3,4-svklopentaanitetrolien valmistamiseksi on tunnusomaista, että 5-amino-l,2,3,4-syklo-pentaanitetroli kondensoidaan 2-kloorietyyli-isosvanaatilla 5 inertissä systeemissä lämpötilassa noin -20...+100°C, edullisesti lämpötilassa noin 0°C.

Suami et.ai., J.Org. Chem., 38 (21)(1973) 3691-3696 ovat esittäneet lähtöaineena käytettävän 5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetrolin ja sen penta-asetyylijohdannaisia.

10 Seuraavassa on esitetty eräitä mahdollisia stereoisomeerejä ja eri isomeerimuotojen merkitsemistapa. Hydroksvylisubsti-tuenttien asema ja rakenne on esitetty syklopentyvlirengas-järjestelmän tason ylä- ja alapuolella olevin viivoin.

15 a) 4 b) i . '0' ό- l/2,3,4,5/0-5-amino-l,2,3,4- l,2,3,4/5-5-amino-l,2;3,4- syklopentaanitetroli syklopentaanitetroli c) d) \_\_/"! 1,4,5/2,3-5-amino-l,2,3,4- 1,4/2,3,5-5-amino-l,2,3,4- 30 syklopentaanitetroli syklopentaanitetroli e) I f) O' O' l,2,3,5/4-5-amino-l,2,3,4- 1,2,4,5/3-5-amino-l ,2,3,4- syklopentaanitetroli syklopentaanitetroli 66349

g) A h) I

θ' θ’ I l,2,3/4,5-5-amirx>“l,2,3,4- 1,2,4/3,5-5-amino-l,2,3,4- sy klopentaanitetroli syklopentaanitetroli ; “ ’ O'· ” O'- l,2,5/3,4-5-amino-l,2,3,4- 1,3,5/2,4-5-amino-l,2,3,4- syklopentaanitetroli svkloDentaanitetroli 15

Yllä olevat Isomeerit 2-d ovet mesanuotoa ja e-j ovat ; raseemisia diastereomeerejä, joista nähdään vain yksi enantiomeeri, Käsiteltävänä olevan keksinnön patentti-20 suojapiiriin kuuluvat yhdisteet, jotka on valmistettu kaa-» vojen a-d mesolähtöainelsta, kaavojen e-j raseemisista iso·' i meereistä ja kaavojen e-^j isomeerien erotetuista epimee-reistä.

Lähtöaineina käytettävät 5*<-amino-l,2,3,4-syklopen-25 taanitetrolit voidaan Suamin mukaan valmistaa vastaavista penta-^asetyylijohdannaisista deasetyloimalla kloori-vetyhapolla.

Menetelmässä kondensointi suoritetaan inertissä liuotinsysteemissä. Esimerkkejä sopivista, inerteistä liuotti-3Q mistä ovat vesi, alemmat alkanolit, kuten metanoli, etanoli, propanoli tai butanoli, veden ja alempien alkanolien seokset, kuten vesi-metanoli tai vesi-etanoli ja inertit orgaaniset liuottimet, kuten dioksaani. Edulliset liuotinsysteemit 5 66349 muodostuvat joko yedestä tai, yesi-alemmasta alkanolista, kuten 50 %?isesta vesietanolista, Kondensointireaktio voi tapahtua XaajaXXa lämpötila-alueella, esim, lämpöä tiXassa n.^-20°,.,100°C, mutta eduXXisesti lämpötilassa 5 n, 0°C ja sekoittaen.

Keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää välituotteena vaimistettaessa kasvaintenvastaisena aineena käyttökeipoista (2-k.l oorietyyli)-3-nitro- soureidq/-!,2,3,4-syklopentaanitetrolia, joiloin suoriko. tetaan nitrosointi tavanomaisin meneteimin (ks.kanta-hakemus 770719) .

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta sekä käyttöä edullisten lopputuotteiden valmistuksessa. Amberlite® IR-120 on voimak-15 kaasti hapan styreeni-divinyylibentseenikationinvaihdin, valmistaja Rohm & Haas, Washington Square, Philadelphia,

Pa, Amberlite ®IRA-400 on voimakkaasti emäksinen sty-reeni-divinyylibentseenianioninvalhdin, valmistaja samoin ilohm & Haas.

20 Esimerkki 1 j (1,4/2,3,5) -5-/5-(2-kloorietyyli) -ureldo7-l ,2,3,4- ! syklopentaanltetroli 1,0 g Bull, Chem. Soc. Japan, 44 (1971) 2222 mukaan:· yalmistettua (1,4/2,3,5)-5-amino-l,2,3,4-syklopentaani-25 tetrolia liuotettiin 20 ml:aan kylmää vettä ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja mekaanisesti sekoittaen 0,84 ml 2-rkloorietyyli-isosyanaattia. Kahden tunnin kuluttua reaktioseoksessa ei ollut lähtöaineksia ohutkerros-kromatografioitaessa käyttäen liuottimena 50 %:ista vesi-30 etanoli seosta. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös | liuotettiin 3,0 mliaan metanolia. Metanoliliuosta seisotettiin jääkaapissa ja saatiin 0,56 g tuotetta. Emäliuoksesta saatiin lisää 0,20 g tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 0,53 g(saanto 31 %)(l,4/2,3,5)-5-/3-(2-kloori- 35 etyylij-ureido7-l,2,3,4-syklopentaanitetrolia, sp. 126-12!^ C.

6 66349 ί

Analyysi C8H15^2^5C^

Laskettu: C 37,73 H 5,9.4 N 11,00 Cl 13,92

Saatu: C 37,38 H 5,85 N 10,77 Cl 13,62 5 Esimerkki 2 (1,2,3,4/5) -5^/3-(2-kloorletyyli)-ureidq7-l,2,3,4,-syklopentaanitetroli A. Kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia 2,14 g J. Org. Chem., 38 (1973) 3691 mukaan valmistettua ^ tetra-O-asetyyli-(1,2,3,4/5)-5-asetamido-l,2,3,4-syklo- pentaanitetrolia 50 ml:ssa 6-n kloorivetyhappoa ja haihdutettiin sitten vakuumissa. Jäännös liuotettiin veteen ja valutettiin pylvään läpi, jossa oli ioninvaihdinta Amberlite IEA-^400 (OH”) . Valunut neste haihdutettiin vakuumissa ja ^ saatiin 0,90 g (1,2,3,4/5)—5-amino-l,2,3,4-syklopentaani-tetrolia vaaleankeltaisena siirappina.

B. Liuotettiin 0,93 g edellä kohdassa A valmistettua tuotetta 17,5 ml:aan jääkylmää vettä ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja mekaanisesti sekoittaen 1,05 ml 2'rkloorietyyli-isosyanaattia. Kahden tunnin kuluttua reak-tioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin 636 mg (saanto 42 %) (l,2,3,4/5)-5-/3-(2-kloorietvyli)- ureido/-rl,2,3,4-syklopentaanitetrolia, sp. 124-128°C.

25

Analyysi C8Hi5N2°5Cl

Laskettu: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92

Saatu: C 37,48 H 5,76 N 10,89 Cl 13,19

Esimerkki 3 DL- (1,2,4/3,5) -5-/3-(2-kloorietyyli) -ureidq/-! ,2,3,4-syklopentaan1tetroli

Liuotettiin 1,81 g Bull, Chem. Soc. Japan, 46 (1973) 2562 mukaan valmistettua DL-(1,2,4/3,5)-5-amino-l,2,3,4-syklopentaanitetrolia 34 ml:aan jääkylmää vettä ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 2,04 ml 2-kloori-35 etyyli-isosyanaattia. Kahden tunnin kuluttua reaktioseos 7 66349 suodattiin, suodos haihdutettiin vakuumissa ja saatettiin kiteinen jäännös. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin 1,90 g (saanto 62%) DL-(1,2,4/3,5)-5-/3-(2-kloo-rietyyli)-ureido_/-1 ,2,3,4-syklopentaanitetrolia, sp.

5 127 - 129°C.

Analyysi: C8H15N2=5Cl

Laskettu: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92

Saatu: C 37,85 H 5,84 N 11,01 Cl 14,07 1 o Esimerkki 4 (1,4/2,3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido7- 1.2.3.4- syklopentaanitetroli 329 mg esimerkissä 1 valmistettua (1,4/2,3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-ureido7~1,2,3,4-syklopentaanitetrolia 15 liuotettiin 5,5 ml:aan 99%:ista muurahaishappoa ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 268 g natriumnitriittiä. Tunnin kuluttua liuokseen lisättiin jääkylmää vettä, liuos deionisoitiin ioninvaihtimella Amberlite IR-120 (H+) ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös 20 liuotettiin metanoliin ja haihdutettiin uudelleen. Tämä käsittely toistettiin useita kertoja muurahaishapon poistamiseksi. Jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja lisättiin eetteriä, kunnes liuos hieman sameni. Jääkaapissa muodostui sakka ja saatiin 148 mg otsikkotuotetta 25 (saanto 40%), sp. 110° - 113°C (hajoaa).

Analyysi: CgH^NgOgCl

Laskettu: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50

Saatu: C 32,11 H 4,57 N 13,85 Cl 13,19

Esimerkki 5 30 (1,2,3,4/5)-5-/3- (2-kloorietyy li)-3-nitrosoureidoJ^- 1.2.3.4- syklopentaanitetroli 575 mg esimerkissä 2 valmistettua (1,2,3,4/5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-ureidq7~1»2,3,4-syklopentaanitetrolia liuotettiin 10 ml:aan 99%:ista muurahaishappoa ja liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 467 mg natriumnitriittiä. Reaktioseosta käsiteltiin kuten j 8 66349 esimerkissä 4 ja saatiin siirappi * Tämä liuotettiin pieneen määrään etanolia ja jääkaapissa muodostui sakka, jolloin saatiin 29Q mg (saanto 45 %) otsikkoyhdistettä, sp. 109°c (hajoaa).

5 Analyysi Cg^j^^OgCl

Laskettu: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50 Saatu: C 34,82 H 5,08 N 14.13 Cl 11,94

Esimerkki 6 10 DL-(1,2,4/3,5) ^5-^/5-r (2-kloorietyyli) -3-nltroso- ureido7 ^1> 2,3,4-syklopentaanitetroli 776 mg esimerkissä 3 valmistettua DL-(1,2,4/3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli)-ureido/-l»2,3,4-syklopentaanitetrolia liuotettiin 14 ml:aan 99 %:ista muurahaishappoa ja liuok-15 seen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 641 mg natriumnitriittiä. Liuosta käsiteltiin kuten esimerkissä 4 ja saatiin kiteinen jäännös. Tätä dlgeroitiin etanolissa ja saatiin 565 mg (saanto 66 %) DL-(1,2,4/3,5)-5-/3-(2-kloorietyyli-3-nitrosoureido7-l,2,3,4-svklopentaanitetrolia. 20 sp. 129-^131°C (hajoaa) .

Analyysi CqH14N306C1

Laskettu: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50

Saatu: C 33,64 H 4,88 N 15,00 Cl 12,28

Claims (3)

1. 66349 Patenttivaatimukset;
2. 1. Välituotteina kasvaintenvastaisena aineena käyttökelpoisen 5-/3-(2-kloorietyyli) ^-3-nitroso-5 uxeido/—1,2,3,4r-syklopentaanitetrolin ja sen stereo- isomeerien valmistuksessa käyttökelpoiset uudet 5-/3-(2-rkloorietyyli) -ureido/^-l , 2,3,4^syklopentaanitetrolit, joilla on kaava OH
3. 10 Hv\ ° NH-C-N-CH-CH-Cl HO H OH X5 2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdis teiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5-amino-l,2 f 3,4^syklopentaanitetroli kondensoidaan 2^kloorietyyli-isosyanaatilla inertissä systeemissä lämpötilassa noin -20...+100°C, edullisesti lämpötilassa 20 noin 0°C.