JP2004518692A - Ｃ−グルコシルエーテル脂質 - Google Patents
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Abstract
下記の式（式中、Ｒ１は、Ｃ１２〜Ｃ２０アルキル又はＣ１２〜Ｃ２０アルケニルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３シクロアルキルであり、Ｘは、窒素含有基である）のＣ−グルコシルエーテル脂質。
Description
【技術分野】
【０００１】
米国政府は、本発明において支払い済みの実施権と、米国国立衛生研究所（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）により与えられたＧＭ５１２１６及びＲＲ０３０３７の条項により規定されている限定された状況下で、特許権者に対して、妥当な条件で他人にライセンスすることを要求する権利とを有する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ｃ−グルコシルエーテル脂質類に関し、Ｃ−グルコシルエーテル脂質類の合成及び使用も本発明に含まれる。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
生物学的に活性なＯ−グリコシド及びＮ−グリコシドのＣ−グリコシド類似体の研究は、成熟した領域にある。アノマー効果及びエキソアノマー効果の重要性についての調査としての、それらの構造的特性及び立体配座的特性が着目されていることに加えて、Ｃ−グリコシド類の重要性は、アノマー炭素が、加水分解的に不安定なＯ−アセタール結合又はＮ−アセタール結合からエーテル結合に変換されるので、Ｃ−グリコシド類が分解に対して実質的に不活性であることである。糖鎖生物学においてＣ−グリコシド類似体を使用するための根底的な前提は、Ｏ−（又はＮ−）結合した天然物質とＣ−結合した類似体との間の立体配座の差異が最小であることである。この最小差異仮説（ｍｉｎｉｍａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）に対する推論は、Ｃ−類似体の認識及び結合が、天然物質のものと同様であろうということである。
【０００４】
多数のＣ−グリコシド類が合成されてきたのとは対照的に、直接のＯ対Ｃの生物学的な活性の比較は、驚くほど僅かしかなかった。最も徹底的な比較は、Ｋｉｓｈｉ及びＳｃｈｍｉｄｔ及びＪｉｍｉｎｅｚ−Ｂａｒｂｅｒｏグループ（彼らは、核オーバーハウザー増強データ及びモデル化結果に焦点を合わせている）により、１９９５年、１９９６年及び１９９８年における重要な論文に報告された、Ｃ−ラクトース／Ｏ−ラクトースのケースについてなされた。基底状態の立体配座と結合立体配座とにおける類似性及び相違性に関して、部分的であるが完全ではない一致が存在する。Ｅｓｐｉｎｏｓａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１１８巻、第１０８６２−１０８７１頁（１９９６年）、Ｅｓｐｉｎｏｓａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１２０巻、第１３０９−１３１８頁（１９９８年）、Ｗｅｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６０巻、第２１６０−２１６９頁（１９９５年）、Ｒａｖｉｓｈａｎｋａｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１２０巻、第１１２９７−１１３０３頁（１９９８年）。最近、本発明者らは、抗増殖性２−デオキシグルコシルグリセロ脂質（化合物（１））とその正確なＣ−類似体（化合物（２））との間の比較を報告した。そこで、Ｃ−グリコシドは、数倍弱い活性を示した。Ｙａｎｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，第１巻、第２１４９−２１５１頁（１９９９年）。
【化１】
Ｃ−グリコシルアミノ化合物は製造されている（Ｇａｕｒａｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第４１巻、第１１８７−１１８９頁（２０００年））が、グルコサミンが親炭水化物（ｐａｒｅｎｔｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ）であるＣ−グリコシドに結合されている脂質の製造はこれまでに存在しない。２−アミノ基を有するＣ−グリコシドを製造するための直接の方法は、「隣接する窒素ベースの官能基が、一般的なグリコシル化方法に不適合であるために（Ｂｅｒｔｏｚｚｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年、第６１巻、第６４４２−６４４５頁）」、達成することが特に困難であるとみなされていることも注目される。
【発明の開示】
【０００５】
（発明の要約）
簡潔に言うと、本発明は、下記の式：
【化２】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１２〜Ｃ２０アルキル又はＣ１２〜Ｃ２０アルケニルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３シクロアルキルであり、Ｘは、窒素含有基である）のＣ−グルコシルエーテル脂質に関する。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１６Ｈ３３又はＣ１８Ｈ３７であり、Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｘは、好ましくは、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ３又はＮＨＳＯ２Ｒ４（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、置換されたフェニル又は置換されたナフチルである）である。更に好ましくは、ＸはＮＨ２であり、Ｒ１はＣ１６Ｈ３３であり、Ｒ２はＣＨ３である。本発明は、また、この式で定義されているＣ−グルコシルエーテル脂質を含む医薬組成物及び抗癌有効量のこの医薬組成物を投与するステップによる、癌にかかっている動物の治療方法に関する。
【０００６】
本発明は、同様に、ａ）ｓｎ−２炭素と該ｓｎ−２炭素に結合したＯ−アルキル又はＯ−シクロアルキル側鎖とを有するエーテル脂質を合成するステップと、ｂ）ステップａ）で合成されたエーテル脂質にグルコース誘導体を硫黄で結合させる（ｓｕｌｆｕｒ―ｌｉｎｋｉｎｇ）ステップと、チオグリコシド中間体を形成するステップとであって、該グルコース誘導体はＣ２位に窒素含有基を有し、ｃ）該チオグリコシド中間体を、ランベルク−ベックルンド転位（Ｒａｍｂｅｒｇ―Ｂａｃｋｌｕｎｄｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）により、Ｃ−グルコシルエーテル脂質に転化するステップとを含む、Ｃ−グルコシルエーテルの合成方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明者らは、新規なＣ−グルコシルエーテル脂質を合成し、試験した。かかるＣ−グルコシルエーテル脂質は、驚くべきことに、インビトロでＯ−グルコシル類似体と同様の抗増殖効果を示した。この結果は、２−デオキシグルコシルグリセロ脂質のＣ−類似体が、２−デオキシグルコシルグリセロ脂質自体よりも数倍弱い活性を示すという本発明者らの以前の研究（Ｙａｎｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，第１巻、第２１４９−２１５１頁（１９９９年））に照らして予期しないことである。インビボでの本発明のＣ−グルコシルエーテル脂質の抗癌効果は、グリコシダーゼによる分解に対してＣ−グルコシル化合物が耐性を示すために、Ｏ−グルコシル類似体の抗癌効果よりも優れていると考えられる。
【０００８】
上述のように、本発明によるＣ−グルコシルエーテル脂質は、式：
【化３】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１２〜Ｃ２０アルキル又はＣ１２〜Ｃ２０アルケニルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３シクロアルキルであり、Ｘは、窒素含有基である）を有する。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１６Ｈ３３又はＣ１８Ｈ３７であり、Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｘは、好ましくは、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ３又はＮＨＳＯ２Ｒ４（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、置換されたフェニル又は置換されたナフチルである）である。更に好ましくは、ＸはＮＨ２であり、Ｒ１はＣ１６Ｈ３３であり、Ｒ２はＣＨ３である。用語「アルキル」及び「アルケニル」には、直鎖状及び分枝状の炭化水素鎖が含まれる。更に、本発明によるＣ−グルコシルエーテル脂質は、Ｒ若しくはＳエナンチオマー又はＲ及びＳエナンチオマーの全ての組合せであってよい。
【０００９】
本発明は、また、上記に定義されたＣ−グルコシルエーテル脂質を含む医薬組成物及び抗癌有効量のこの医薬組成物を投与するステップによる、癌にかかっている動物の治療方法に関する。「医薬組成物」は、本発明のＣ−グルコシルエーテル脂質又はその製薬学的に許容可能な塩、若しくはプロドラッグ並びにリポソーム製剤及びその他の薬物送達ビヒクル／薬物送達技術を含む適切な製薬学的に許容可能な担体を含む全ての組成物である。医薬組成物の「抗癌有効量」は、動物における癌の増殖速度を遅くすることができる任意の量である。
本発明者らは、また、本発明によるＣ−グルコシルエーテル脂質の直接合成方法を見出した。この方法は、窒素ベースの官能基が、典型的なグリコシル化方法と不適合であることにより引き起こされる問題点を回避する。更に、本発明者らの方法は、全ての合成ステップにおいて、実質的に完全な立体選択性を提供する。この方法には、ａ）ｓｎ−２炭素と該ｓｎ−２炭素に結合したＯ−アルキル又はＯ−シクロアルキル側鎖とを有するエーテル脂質を合成するステップと、ｂ）ステップａ）で合成したエーテル脂質にグルコース誘導体を硫黄で結合させるステップと、チオグリコシド中間体を形成するステップとであって、該グルコース誘導体はＣ２位に窒素含有基を有し、ｃ）該チオグリコシド中間体を、ランベルク−ベックルンド転位により、Ｃ−グルコシルエーテル脂質に転化するステップが含まれる。
【化４】
【００１０】
スキーム１
【化５】
（ａ）（１）ＰｈＣＨＯ、ＣＨ（ＯＭｅ）３、（２）ＮａＨ、Ｂｕ４ＮＢｒ、Ｃ１６Ｈ３３Ｂｒ；（ｂ）（１）８０％ＡｃＯＨ、還流、（２）ＴＢＤＭＳＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、イミダゾール；（ｃ）（１）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＴＨＦ、（２）Ｂｕ４ＮＦ、ＴＨＦ；（ｄ）Ｐｈ３Ｐ、Ｉ２、イミダゾール、ＰｈＭｅ、還流。
【００１１】
合成の一般的手順は、２−デオキシ−Ｏ−グリコシド（３）のものと同様である。２−デオキシグリコシド系列において、メチルエーテルは、ランベルク−ベックルンド転位の前に、側鎖ヒドロキシルのＯ−メチル化により、チオグリコシド前駆体の中に導入された。対応するメチル化は、Ｎ−メチル化も生ずるために２−アセトアミノグルコース系においてクリーンではない。そこで、本発明者らは、この順序を、チオグリコシドを製造する前に、Ｏ−メチル側鎖を合成するように変更した。脂質（Ｓ）−４−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−メチル−１−ヨードブタン（９）の合成は、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール（５）から出発して容易に達成された（スキーム１）。この手順は、（５）の選択的保護と、これに続くＯ−アルキル化に基づく。還流で８０％の酢酸を使用する脱保護と、これに続く第一級アルコールの選択的なシリル化により、シリルエーテル（７）が得られた。Ｏ−メチル化と、これに続くＢｕ４ＮＦを使用する脱保護により、第一級アルコール（８）を形成する方に進んだ。（８）及びＩ２／Ｐｈ３Ｐから、トルエン中で還流することにより、４−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−メチル−１−ヨードブタン（９）が製造された。
【００１２】
スキーム２
【化６】
（ａ）（１）ＡｃＣｌ、（２）ＫＳＡｃ、アセトン；（ｂ）ＮＨ２ＮＨ２・ＨＯＡｃ、ＤＭＦ、Ｅｔ３Ｎ、（９）；（ｃ）（１）グアニジン、ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、（２）ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）２、ｐ−ＴｓＯＨ、ＤＭＦ；（ｄ）（１）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、（２）ＭＭＰＰ。
【００１３】
Ｎ−アセチル−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−１−グルコサミン−チオアセテート（１２）は、市販のＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（１０）から２ステップで製造することができる（スキーム２）。Ｈｏｒｔｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第２７巻、第１７９４−１７９９頁（１９６２年）（その関連部分を、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）参照。Ｓ−アセテートは、ＤＭＦ中でＮＨ２ＮＨ２・ＨＯＡｃにより選択的に切断された。Ｅｔ３Ｎ中でのヨウ化物（９）によるアルキル化により、チオグリコシド（１２）が良好な収率で得られた。Ｐａｒｋら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｌｅｔｔ．，第１巻、第１７９−１８４頁（１９９５年）（その関連部分を、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）参照。グアニジンを使用するＯ−アセチル基の選択的脱保護（Ｋｕｎｅｓｃｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第２８巻、第３５６９頁（１９８７年）（その関連部分を、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）参照）、これに続く４，６−ジオールのベンジリデンアセタール保護によって、チオグリコシド（１３）が得られた。アルコール（１３）をＴＢＤＭＳＣｌにより処理し、続いてＭＭＰＰを使用して酸化することによって、スルホン（１４）が得られた。ＣＢｒＦ２ＣＢｒＦ２中における還流下でアルミナ上の２５％のＫＯＨを使用して、スルホン（１４）のランベルク−ベックルンド転位により、アルケン（１５）（Ｚ異性体のみ、これは、核オーバーハウザー効果実験により確認された）が、７８％の収率で得られた（スキーム３）。本発明者らは、デシケーターの中に１ヶ月間貯蔵した材料ではなく、新しく製造したＫＯＨ／Ａｌ２Ｏ３を使用するとき、この反応の収率が遙かに高いことを見出した。
【００１４】
ランベルク−ベックルンド生成物（４）は、２−デオキシグルコース系列のランベルク−ベックルンド生成物よりもより一層安定である。これは、０℃で１ヶ月以上の間、分解することなく貯蔵することができる。Ｈ２及び１０％のＰｄ／Ｃを使用するアルケン（１５）の脱保護及び還元により、β−Ｃ−グリコシド（１６）が８５％の収率で得られた。シリル基の開裂のために試みられた幾つかの方法（例えば、Ｂｕ４ＮＦ、ギ酸、酸性イオン交換樹脂及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ条件）のうち、ＣＨ３ＣＮ中でのＢＦ３・Ｅｔ２Ｏのみが、クリーンな反応を与えた（Ｋｉｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第３６巻、第４５６３頁（１９９５年）（その関連部分を、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）参照）。Ｎ−アセチル基を、２ＮのＫＯＨ／ＥｔＯＨを使用し１２０℃で還流させることにより切断して、最終生成物（４）を得た。
【００１５】
スキーム３
【化７】
（ａ）ＣＢｒＦ２ＣＢｒＦ２、２５％ＫＯＨ／Ａｌ２Ｏ３、ｔ−ＢｕＯＨ、還流；（ｂ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ；（ｃ）ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、０℃、ＣＨ３ＣＮ；（ｄ）２Ｎ ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流。
【００１６】
１９９６年に２−アミノ糖類のＣ−グリコシドの合成について、かなり慎重な見解が述べられたが（Ｒｏｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６１巻、第６４４２−６４４５頁（１９９６年））、幾つかの有用なアプローチが報告されてきた（例えば、Ｇａｕｒａｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第４１巻、第１１８７−１１８９頁（２０００年）、Ｊｕｎｋｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第４０巻、第７０６３−７０６６頁（１９９９年）、Ｃｕｉら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，第３０９巻、第３１９−３３０頁（１９９８年）、Ｕｒｂａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６３巻、第２５０７−２５１６頁（１９９８年）、Ｂｕｒｋｈａｒｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第３９巻、第２５５−２５６頁（１９９８年）、Ｓｃｈａｆｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第６５巻、第２４−２９頁（２０００年）、Ｘｉｅら、Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，第１８巻、第４８１−４９８頁（１９９９年））。しかしながら、これらのアプローチとは違って、本発明の方法は、全ての合成段階において、特に、エキソグリカール（１５）を与えるためのランベルク−ベックルンド系列（Ｒａｍｂｅｒｇ―Ｂａｃｋｌｕｎｄｓｅｑｕｅｎｃｅ）及びＣ−グリコシド（１６）を与えるためのその還元において、実質的に完全な立体選択性を提供する。本発明の方法の他の利点は、本発明の系列中の最も厳しい条件に、最終生成物（４）を与えるための（１７）の脱アシル化が含まれることである。本発明による方法を使用する実際の合成の詳細な説明を、下記の実施例１に示す。
【実施例１】
【００１７】
［実施例１ 合成］
（Ｒ）−２−フェニル−（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン。２．６０ｇ（２０．６ミリモル）の市販（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）製）の（Ｓ）−（−）−１，２，４−ブタントリオール（５）、ベンズアルデヒド（３．４７ｍＬ、２９ミリモル）及びオルトギ酸トリメチル（３．７４ｍＬ、２９ミリモル）のサンプルを、８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、１ｍＬのＣＦ３ＣＯ２Ｈを添加した。この反応混合物を室温で２４時間攪拌した後、反応物を、ＮａＯＭｅ（２０ｍｇ）の添加によってクエンチし、１００ｍＬのエーテルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣を、石油エーテル（ＰＥ）−ＥｔＯＡｃ（５：１から〜１：１）で溶離する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として３．６ｇ（９０％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５２−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １３９．１０，１２９．５８，１２８．９０，１２６．８５，１０１．９６，７８．３５，６７．３６，６６．２９，２７．６９。
【００１８】
（Ｒ）−２−フェニル−（Ｓ）−４−ヘキサデシルオキシメチル−１，３−ジオキサン（６）。３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＮａＨ（３ｇ、鉱油中６０％）の懸濁液に、０℃で１０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）−２−フェニル−（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン（１．４７ｇ、７．６ミリモル）の溶液を添加した。３０分後に、臭化ヘキサデシル（３ｍＬ、９．８８ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．２８ｇ、０．７６ミリモル）を添加した。この混合物を一晩攪拌した後、反応物を５ｍＬのＭｅＯＨの添加によってクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エーテル及び水を添加して、生成物をエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ（５％）で溶離する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として１．５５ｇ（５０％）の（６）を得た。ｍｐ５１〜５４℃。ＭＳ：ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋＋Ｎａ＋）、（Ｃ２７Ｈ４５Ｏ３についての計算値、４１８．６６２）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５１−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），５．５４（ｓ，ＰｈＣＨ−），４．３２−４．２７（ｍ，−ＣＨＯ），４．１０−３．９４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｏ−），３．６５−３．５９（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２Ｏ），１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２６Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １３９．２８，１２９．３２，１２８．７７，１２６．７９，１０１．８８，７７．０９，７４．４４，７２．６１，６７．６１，３２．７４，３０．５１，３０．３０，３０．１８，２９．１８，２６．９３，２３．５１，１４．９４。
【００１９】
（３Ｓ）−４−Ｏ−ヘキサデシル−１，３−ブタンジオール。エーテル（６）（０．８３６ｇ、２．０ミリモル）を、９０℃で８ｍＬの８０％の酢酸中に溶解させた。この混合物を、この温度で１時間還流させ、次いでＮａＨＣＯ３でクエンチした。次いで、この混合物をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ（５０％）で溶離する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．５５ｇ（８２％）の白色固体を得た。ｍｐ４８℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｑ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２，７４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ ７５．０２，７１．８６，７０．４６，６１．２５，３５．３２，３２．２２，２９．９９．２９．７７，２９．６５，２６．４２，２２．９９，１４．４１。
【００２０】
（３Ｓ）−４−Ｏ−ヘキサデシル−１−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−ブタノール（７）。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−Ｏ−ヘキサデシル−１，３−ブタンジオール（０．５０ｇ、１．５２ミリモル）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．２５９ｇ、１．６６ミリモル）、続いてイミダゾール（０．２２７ｇ、３．３３ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この溶液を濃縮し、（２０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥで溶離する）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．６５ｇ（９７％）の化合物（７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２８Ｈ），０．８９（ｍ，１２Ｈ），０．０７（ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ ７５．１７，７１．８１，６９．６９，６１．５４，３５．９２，３２．２３，２９．９９，２９．９１，２９．７８，２９．６５，２６．４３，２６．２０，２２．９９，１８．５１，１４．４１，−５．１３。
【００２１】
４−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−メチル−１−ブタノール（８）。１０ｍＬのＴＨＦ中の６００ｍｇのＮａＨ（鉱油中の６０％）の懸濁液に、１．１８５ｇ（２．６７ミリモル）の化合物（７）を添加した。Ｈ２の発生が終わった後に、０．６７ｍＬ（１０．６７ミリモル）のＣＨ３Ｉを添加し、続いてＢｕ４ＮＩ（ＴＢＡＩ）（１０ｍｇ、０．０３０ミリモル）を添加した。４時間後に、反応物を、２ｍＬのＭｅＯＨの添加によりクエンチした。減圧下で濃縮した後、残渣を２０ｍＬの水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、無色の油（１．２２ｇ）を得た。１０ｍＬのＴＨＦ中の上記の粗製生成物（１．２２ｇ、２．６７ミリモル）の溶液に、５．３ｍＬのＢｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮して残渣を得た。これを水で処理し、Ｅｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥで溶離）により精製した後、０．７５ｇの（８）（２段階について９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．７７（ｑ，２Ｈ），３．５７−３．４０（ｍ，８Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），１．８０（ｑ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，２８Ｈ），０．８８（ｔ．Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ ７９．７０，７２．６７，７２．００，６０．５６，５７．８３，３４．７０，３２．１９，２９．８７，２９．７３，２９．６３，２６．３８，２２．９６及び１４．３９。
【００２２】
４−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−メチル−１−ヨードブタン（９）。トルエン（２０ｍＬ）中のアルコール（８）（０．７４８ｇ、２．１７ミリモル）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（０．６８４ｇ、２．６１ミリモル）及びイミダゾール（０．３２５ｇ、４．１８ミリモル）、続いてヨウ素（０．７１７ｇ、２．８３ミリモル）を添加した。この混合物を、還流（１２０℃）下で１時間加熱した。この反応物を冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を（５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離する）シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、０．７３ｇ（７５％）の生成物（９）；ｍｐ２７〜２８℃；［α］２３−１６．６７°（ｃ６．０、ＣＨＣｌ３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．４４−３．３８（ｍ，８Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．００（ｑ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２８Ｈ），０．８８（ｔ．Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ ７９．９２，７２．０８，７２．０３，５８．２７，３６．３７，３２．２１，２９．９９，２９．７７，２９．６５，２６．４３，２２．９９，１４．４１。
【００２３】
１−Ｓ−アセチル−２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（１１）。２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１０）（２．０ｇ、９．０４ミリモル）及び塩化アセチル（３ｍＬ）の混合物を一晩攪拌した後、３０ｍＬのクロロホルムを添加し、この溶液を２０ｍＬの氷水の中に注いだ。この混合物を急速に振とうし、有機層を、砕いた氷を含有する飽和重炭酸ナトリウム溶液の中に注ぎ、この混合物を最初に攪拌し、次いで酸が中和されるまで振とうした。クロロホルム層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を真空中で濃縮して、２．８８ｇの黄色固体を得、これを精製することなく次の工程で使用した。上記の粗製生成物（２．０ｇ、５．４６ミリモル）、チオ酢酸カリウム（０．６２４ｇ、５．５ミリモル）及び乾燥アセトン（２０ｍＬ）の混合物を、６時間振とうした。この溶液を濾過して、無機物質を除去し、一緒にした濾液及びクロロホルム洗液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離）により精製して、２．０４ｇ（９２％）の生成物（１１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．０１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．１８−５．０６（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｑ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＳＡｃ），２．０５（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．０２（ｓ，６Ｈ，ＯＡｃ），１．９０（ｓ，３Ｈ，ＮＡｃ）。
【００２４】
３（Ｓ）−（３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル−１−ブチルチオ）−２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１２）。３ｍＬのＤＭＦ中の０．６０ｇ（１．４７６ミリモル）のチオアセテート（１１）の脱気した溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・ＨＯＡｃ（０．１４ｇ、１．４８ミリモル）を添加した。この溶液を室温で１時間にわたって脱気した。ヨウ化物（９）（０．６７ｇ、１．４７ミリモル）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４７ミリモル）を添加した。５時間後に、４０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させた後、残渣を、（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、０．８７４ｇ（８７％）のβ−チオグリコシド（１２）を白色固体として得た。ｍｐ１２９−１３１℃。［α］２３−３６．９２°（ｃ６．５、ＣＨＣｌ３）。ＭＳ：ｍ／ｚ７１２（Ｍ＋＋Ｎａ＋）、（Ｃ３５Ｈ６３Ｏ１０ＮＳについての計算値、６８９）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．１２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，８Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．００（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），１．９９（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），１．９２（ｓ，３Ｈ，ＮＡｃ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，２６Ｈ），０．８５（ｔ．Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １７０．９９，１７０．６１，１６９．９９，１６９．２６，８４．５９，７８．７８，７６．０９，７４．１１，７２．５３，７１．９２，６８．７３，６２．５５，５７．９１，５３．５１，３２．１２，３２．０７，２９．９０，２９．７０，２９．５６，２６．５１，２６．３６，２３．４５，２２．９０，２０．９２，２０．８２，１４．３３。
【００２５】
３（Ｓ）−（３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル−１−ブチルチオ）−２−アセトアミド−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１３）。２ｍＬのＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（９：１）中のアセテート（１２）（０．２０５ｇ、０．２９７ミリモル）の溶液に、３６ｍｇ（０．３ミリモル）のグアニジン塩酸塩を添加し、これを塩基性イオン交換樹脂で予備洗浄した。この混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、０．１３ｇの白色固体を得た。１ｍＬのＤＭＦ中の上記の固体（０．１２１ｇ、０．２１４ミリモル）の溶液に、ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）２（９８μＬ、０．６３ミリモル）を添加し、続いてｐ−ＴｓＯＨ（４ｍｇ、０．０２１ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させた後、残渣を、（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、０．１２３ｇ（９０％）のβ−チオグリコシド（１３）を白色固体として得た。［α］２３−６３．６８°（ｃ９．５、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．３５（ｍ，１０Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＮＡｃ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １７１．７４，１３７．３１，１２９．２６，１２８．３５，１２６．５０，１０１．８６，８４．６１，８１．６０，７８．８３，７７．４４，７７．４１，７６．９４，７３．０７，７２．４９，７１．９６，７０．６８，６８．６７，５７．９２，５６．４６，３２．１５，３０．３６，３０．２２，２９．９２，２９．７４，２９．５９，２６．６４，２６．３８，２３．６５，２２．９２，１４．３７。
【００２６】
３（Ｓ）−（３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル−１−ブチルスルホニル）−２−アセトアミド−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１４）。２ｍＬのＤＭＦ中のチオグリコシド（１３）（０．１２ｇ、０．１８５ミリモル）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．０９６ｇ、０．５５ミリモル）を添加し、続いてイミダゾール（０．０５６ｇ、０．８３ミリモル）を添加した。この混合物を室温で５時間攪拌し、次いで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この溶液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＨ−ＰＥで溶離）により精製して、０．６５ｇ（９３％）のチオグリコシド（１４）を無色油として得た。［α］２３−４２．６０°（ｃ１０．０、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．３２（ｍ，１２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ，ＮＡｃ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２６Ｈ），１．０２−０．８４（ｍ，１２Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），−０．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １６９．９８，１３７．３０，１２９．０９，１２８．１９，１２６．４１，１０２．００，８４．４４，８２．５４，７８．７２，７３．１３，７２．６０，７１．９１，７０．６３，６８．８７，５７．９２，５７．８５，３２．１５，２９．９４，２９．７４，２９．５９，２６．６５，２６．３９，２６．１３，２５．９８，２３．９８，２２．９３，１８．３７，−３．７７，−４．５９。
【００２７】
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＭＭＰＡ（０．１６６ｇ、０．３３６ミリモル）の溶液を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の上記のスルフィド（０．１２８ｇ、０．１６８ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を５５℃で１時間攪拌し、次いで真空中で乾固するまで濃縮した。残渣を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。この残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離）により精製して、１．１１ｇ（９５％）の純粋なスルホン（１４）を白色固体として得た。ｍｐ５０−５３℃。［α］２３−１３．００°（ｃ５．０、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，８Ｈ），３．３５−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ＋ｓ，５Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２６Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，１２Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），−０．０５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １７１．５０，１３７．００，１２９．２２，１２８．２４，１２６．４１，１０２．１３，８６．４３，８２．０２，７８．０７，７８．０３，７７．３７，７２．０４，７０．９９，７０．７１，６８．４３，５７．７９，５３．９２，４６．６６，３２．１８，３０．３２，３０．２７，３０．２５，２９．９４，２９．７６，２９．６０，２６．３８，２５．９９，２３．９６，２３．５９，２２．９５，１８．４２，１４．３８，−３．９５，−４．６３。
【００２８】
（３Ｓ）−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル ２’−アセトアミド−４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシリデンブタン（１５）。１．５ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ及び２ｍＬのＣＦ２ＢｒＣＦ２Ｂｒ中の０．１２ｇ（０．１５ミリモル）の（１４）の溶液に、０．３ｇ（２５重量％）のＫＯＨ／Ａｌ２Ｏ３（一日前に製造したもの）を添加した。この混合物を４７℃で一晩加熱した。この溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥで溶離）により精製して、０．０５６ｇ（７０％、Ｚ異性体のみ）の（１５）を無色油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ７５４（Ｍ＋＋Ｎａ＋）、（Ｃ４２Ｈ７３Ｏ７ＮＳｉについての計算値、７３１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ビニルＨ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），３．８０（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，９Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２，０５（ｓ，３Ｈ，ＮＡｃ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），−０．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １６９．４６，１５０．３８，１３７．１５，１２９．１９，１２８．２５，１２６．４１，１０５．６５，１０２．０９，８２．２６，７９．８３，７４．５９，７２．６３，７１．９６，７０．６４，６８．９５，５７．４８，５４．５９，３２．１９，２９．９６，２９．７９，２９．６３，２６．４３，２６．３３，２５．９１，２３．８４，２２．９６，１８．３７，１４．３９，−３．６６，−４．５４。
【００２９】
（３Ｓ）−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル ２’−アセトアミド−４’，６’−Ｏ−ヒドロキシル−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルブタン（１６）。５ｍＬのＥｔＯＡｃ中の３０ｍｇ（０．０４１ミリモル）の（１５）の溶液に、２０ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃを添加した。フラスコをＨ２下で３回脱気した後、この混合物をＨ２の下、室温で一晩攪拌した。触媒を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で溶媒を蒸発させた後、２３ｍｇ（８５％）の（１６）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６６８（Ｍ＋＋Ｎａ＋）、（Ｃ３５Ｈ７１Ｏ７ＮＳｉについての計算値、６４５）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），３．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６），３．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．２８（ｍ，１４Ｈ），２．２０（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），２．１０（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），１．９７（ｓ，３Ｈ，ＮＡｃ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２６Ｈ），０．８８（ｓ，１２Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １６９．８２，７９．８２，７９．００，７８．５０，７７．５７，７２．８５，７１．９５，６３．２０，５７．５６，５６．７７，３２．１９，２９．９６，２９．９１，２９．７７，２７．７９，２７．７２，２６．３９，２６．０５，２４．０６，２２．９６，１８．４２，１４．３９，−３．５５，−４．０９。
【００３０】
（３Ｓ）−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル ２’−アセトアミド−２’−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルブタン（１７）。１ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の（１６）（３０ｍｇ、０．０４６ミリモル）の溶液に、０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２０μＬ）を添加した。１時間後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５：１ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨで溶離）により精製して、２３ｍｇ（９４％）の（１７）を白色固体として得た。ｍｐ１４６−１４９℃。［α］−１１．１８°（ｃ１１、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ１：１）。ＭＳ：ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋＋Ｎａ＋）、（Ｃ２９Ｈ５７Ｏ７Ｎについての計算値、５３１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３及び数滴のＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）：δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，１０Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ブロードピーク），１．９７（ｓ，３Ｈ，ＮＡｃ），１．６３−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｓ，２４Ｈ），０．８４（ｔ．Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １７２．２７，７９．８８，７９．３１，７８．２６，７７．０９，７２．７９，７１．９７，７１．７９，６２．５９，５７．５０，５５．９８，３２．１２，３０．０１，２９．９０，２９．６９，２９．５５，２７．８４，２７．６７，２６．２９，２３．１５，２２．８８，１４．２９。
【００３１】
（３Ｓ）−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル−２’−アミノ−２’−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルブタン（４）。Ｎ−アセチル−β−Ｃ−グリコシド（１７）（２０ｍｇ、０．０３７７ミリモル）を、２ｍＬの２ＮのＫＯＨ／ＥｔＯＨ中に溶解させた。この混合物を脱気し、還流、Ｎ２下で、１２０℃において６時間加熱し、反応物を５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、次いでＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。残渣を、（５：１ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨで溶離する）シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、１３ｍｇ（７４％）の（４）を白色固体として得た。［α］２３−４．６７°（ｃ６．０、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ２：１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３及び数滴のＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）：δ ３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．１７（ｍ，１４Ｈ），２．５２（ブロードピーク），１．７２−１．１．４５（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｓ，２４Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３及び数滴のＭｅＯＨ−ｄ４、７５ＭＨｚ）：δ ７９．９１，７９．６６，７７．５０，７７．４２，７６．４４，７２．７５，７１．９０，７１．１０，６２．２４，５７．６９，３２．０３，２９．８１，２９．６９，２９．４７，２７．４０，２６．９１，２６．１８，２２．８１，１４．１７。
【実施例２】
【００３２】
［実施例２ 抗増殖効果；癌細胞増殖研究］
この研究において、四種のグルコシルエーテル脂質化合物のそれぞれの抗増殖効果を、上皮癌細胞系のパネルで評価した。本発明による二種のＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物（４）及び（１７）を評価した。更に、２’−デオキシＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物（２））及び２’−アミノ−２’−デオキシ−Ｏ−グルコシルエーテル脂質（化合物（３））を評価した。この四種の化合物のそれぞれの３０ｍＭの貯蔵用濃縮物を、エタノール中で調製した。
【００３３】
使用した実験手順は、Ｌｕ，Ｘ．及びＡｒｔｈｕｒ，Ｇ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，第５２巻、第２８０６−２８１２頁（１９９２年）（その関連部分を、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に詳述されている。簡潔に述べると、上皮癌細胞系、即ち、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ及びＳＫ−Ｎ−ＳＨ（神経芽細胞腫）、ＤＵ１４５（前立腺）、Ａ４９８（腎臓）、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＳ５７８ｔ、ＭＣＦ−７及びＢＴ５４９（乳房）を、２４ウエルプレートの中に継代培養し、指数期まで増殖させた。培地を交換し、１０％のＦＢＳ補充培地中にグルコシルエーテル脂質化合物（０〜１５Ｍ）を含有するもので置換した。代表的なウエル内の細胞数を、化合物を添加した時点で決定した。４８時間後に、細胞をトリプシンで分離し、その数をコールター・カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ）で決定した。細胞数における増加を、薬物が存在しないウエル（対照）内のものに対するパーセンテージとして表した。その結果を図１〜９にグラフで示す。これらは、本発明のアミノ置換Ｃ−グリコシドエーテル脂質（４）が、そのＯ−グリコシド対応物（ｃｏｕｎｔｅｒｐａｒｔ）（３）と同様の、癌細胞系のパネルに対する抗増殖効能を示したことを示している。本発明のＮ−アセチル置換Ｃ−グリコシド（１７）及び２−デオキシＣ−グリコシド（２）は、幾つかの細胞系に対して抗増殖効能を示すが、一般的に、評価した他の二種のグリコシドエーテル脂質よりも効能が小さかった。
【実施例３】
【００３４】
［実施例３ 抗増殖効果：ＧＩ５０研究］
本発明者らは、ここで、グルコサミンのＯ−グリセロ脂質及びＣ−グリセロ脂質が、九種の腫瘍細胞系に対する非常に類似したミクロモル抗増殖活性を示す実施例を記載する。以前に本発明者らの一人が、Ｏ−グリコシド（３）が、数種の腫瘍細胞系に対するアッセイにおいてミクロモル抗増殖活性を有していたことを示したので、本発明者らの計画は、グルコサミン誘導体（３）と（４）とを比較することであった。Ｅｒｕｋｕｌｌａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第３９巻、第１５４５−１５４８頁（１９９６年）（その関連部分が、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）参照。表１に、（１７）、（３）、（４）及び（４）の２−デオキシ類似体である（３Ｓ）−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル−２’−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルブタン（化合物（２））（これは、本発明者らの先の論文（Ｙａｎｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，第１巻、第２１４９−２１５１頁（１９９９年））に記載した）についての比較試験結果を要約する。使用した方法は、前記の実施例２に記載したものと同じであり、ＧＩ５０値は、図１〜９に示される結果から外挿した。九個の具体例の全てにおいて、抗増殖活性における、近接した類似性が目立つ。
【００３５】
【表１】
【００３６】
本発明を、本明細書に詳細に記載した実施例について説明したが、これらは例示のためのものであり、本発明は必ずしもそれらに限定されないことを理解すべきである。修正及び変更はこの開示から明らかであり、当業者が容易に理解する本発明の精神から逸脱することなく行うことができる。従って、このような変更及び修正は、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲内であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】神経芽細胞腫細胞系ＳＫ−Ｎ−ＭＣに対する、本発明による二種の化合物（化合物（１７）及び（４））及び二種の比較化合物の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図２】神経芽細胞腫細胞系ＳＫ−Ｎ−ＳＨに対する、本発明による二種の化合物（化合物（１７）及び（４））及び二種の比較化合物の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図３】前立腺癌細胞系ＤＵ１４５に対する、本発明による二種の化合物（化合物（１７）及び（４））及び二種の比較化合物の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図４】腎臓癌細胞系Ａ４９８に対する、本発明による二種のＣ−グルコシルエーテル脂質化合物（化合物（４）及び（１７））、２’−デオキシＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物（２））及び２’−アミノ−２’−デオキシＯ−グルコシルエーテル脂質（化合物（３））の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図５】乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−４６８に対する、本発明による二種のＣ−グルコシルエーテル脂質化合物（化合物（４）及び（１７））、２’−デオキシＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物（２））及び２’−アミノ−２’−デオキシＯ−グルコシルエーテル脂質（化合物（３））の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図６】乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する、本発明による二種のＣ−グルコシルエーテル脂質化合物（化合物（４）及び（１７））、２’−デオキシＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物（２））及び２’−アミノ−２’−デオキシＯ−グルコシルエーテル脂質（化合物（３））の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図７】乳癌細胞系ＨＳ５７８ｔに対する、本発明による二種のＣ−グルコシルエーテル脂質化合物（化合物（４）及び（１７））、２’−デオキシＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物２）及び２’−アミノ−２’−デオキシＯ−グルコシルエーテル脂質（化合物（３））の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図８】乳癌細胞系ＭＣＦ−７に対する、本発明による二種のＣ−グルコシルエーテル脂質化合物（化合物（４）及び（１７））、２’−デオキシＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物（２））及び２’−アミノ−２’−デオキシＯ−グルコシルエーテル脂質（化合物（３））の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図９】乳癌細胞系ＢＴ５４９に対する、本発明による二種のＣ−グルコシルエーテル脂質化合物（化合物（４）及び（１７））、２’−デオキシＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物（２））及び２’−アミノ−２’−デオキシＯ−グルコシルエーテル脂質（化合物（３））の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【０００１】
米国政府は、本発明において支払い済みの実施権と、米国国立衛生研究所（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）により与えられたＧＭ５１２１６及びＲＲ０３０３７の条項により規定されている限定された状況下で、特許権者に対して、妥当な条件で他人にライセンスすることを要求する権利とを有する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ｃ−グルコシルエーテル脂質類に関し、Ｃ−グルコシルエーテル脂質類の合成及び使用も本発明に含まれる。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
生物学的に活性なＯ−グリコシド及びＮ−グリコシドのＣ−グリコシド類似体の研究は、成熟した領域にある。アノマー効果及びエキソアノマー効果の重要性についての調査としての、それらの構造的特性及び立体配座的特性が着目されていることに加えて、Ｃ−グリコシド類の重要性は、アノマー炭素が、加水分解的に不安定なＯ−アセタール結合又はＮ−アセタール結合からエーテル結合に変換されるので、Ｃ−グリコシド類が分解に対して実質的に不活性であることである。糖鎖生物学においてＣ−グリコシド類似体を使用するための根底的な前提は、Ｏ−（又はＮ−）結合した天然物質とＣ−結合した類似体との間の立体配座の差異が最小であることである。この最小差異仮説（ｍｉｎｉｍａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）に対する推論は、Ｃ−類似体の認識及び結合が、天然物質のものと同様であろうということである。
【０００４】
多数のＣ−グリコシド類が合成されてきたのとは対照的に、直接のＯ対Ｃの生物学的な活性の比較は、驚くほど僅かしかなかった。最も徹底的な比較は、Ｋｉｓｈｉ及びＳｃｈｍｉｄｔ及びＪｉｍｉｎｅｚ−Ｂａｒｂｅｒｏグループ（彼らは、核オーバーハウザー増強データ及びモデル化結果に焦点を合わせている）により、１９９５年、１９９６年及び１９９８年における重要な論文に報告された、Ｃ−ラクトース／Ｏ−ラクトースのケースについてなされた。基底状態の立体配座と結合立体配座とにおける類似性及び相違性に関して、部分的であるが完全ではない一致が存在する。Ｅｓｐｉｎｏｓａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１１８巻、第１０８６２−１０８７１頁（１９９６年）、Ｅｓｐｉｎｏｓａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１２０巻、第１３０９−１３１８頁（１９９８年）、Ｗｅｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６０巻、第２１６０−２１６９頁（１９９５年）、Ｒａｖｉｓｈａｎｋａｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１２０巻、第１１２９７−１１３０３頁（１９９８年）。最近、本発明者らは、抗増殖性２−デオキシグルコシルグリセロ脂質（化合物（１））とその正確なＣ−類似体（化合物（２））との間の比較を報告した。そこで、Ｃ−グリコシドは、数倍弱い活性を示した。Ｙａｎｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，第１巻、第２１４９−２１５１頁（１９９９年）。
【化１】
【発明の開示】
【０００５】
（発明の要約）
簡潔に言うと、本発明は、下記の式：
【化２】
【０００６】
本発明は、同様に、ａ）ｓｎ−２炭素と該ｓｎ−２炭素に結合したＯ−アルキル又はＯ−シクロアルキル側鎖とを有するエーテル脂質を合成するステップと、ｂ）ステップａ）で合成されたエーテル脂質にグルコース誘導体を硫黄で結合させる（ｓｕｌｆｕｒ―ｌｉｎｋｉｎｇ）ステップと、チオグリコシド中間体を形成するステップとであって、該グルコース誘導体はＣ２位に窒素含有基を有し、ｃ）該チオグリコシド中間体を、ランベルク−ベックルンド転位（Ｒａｍｂｅｒｇ―Ｂａｃｋｌｕｎｄｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）により、Ｃ−グルコシルエーテル脂質に転化するステップとを含む、Ｃ−グルコシルエーテルの合成方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明者らは、新規なＣ−グルコシルエーテル脂質を合成し、試験した。かかるＣ−グルコシルエーテル脂質は、驚くべきことに、インビトロでＯ−グルコシル類似体と同様の抗増殖効果を示した。この結果は、２−デオキシグルコシルグリセロ脂質のＣ−類似体が、２−デオキシグルコシルグリセロ脂質自体よりも数倍弱い活性を示すという本発明者らの以前の研究（Ｙａｎｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，第１巻、第２１４９−２１５１頁（１９９９年））に照らして予期しないことである。インビボでの本発明のＣ−グルコシルエーテル脂質の抗癌効果は、グリコシダーゼによる分解に対してＣ−グルコシル化合物が耐性を示すために、Ｏ−グルコシル類似体の抗癌効果よりも優れていると考えられる。
【０００８】
上述のように、本発明によるＣ−グルコシルエーテル脂質は、式：
【化３】
【０００９】
本発明は、また、上記に定義されたＣ−グルコシルエーテル脂質を含む医薬組成物及び抗癌有効量のこの医薬組成物を投与するステップによる、癌にかかっている動物の治療方法に関する。「医薬組成物」は、本発明のＣ−グルコシルエーテル脂質又はその製薬学的に許容可能な塩、若しくはプロドラッグ並びにリポソーム製剤及びその他の薬物送達ビヒクル／薬物送達技術を含む適切な製薬学的に許容可能な担体を含む全ての組成物である。医薬組成物の「抗癌有効量」は、動物における癌の増殖速度を遅くすることができる任意の量である。
本発明者らは、また、本発明によるＣ−グルコシルエーテル脂質の直接合成方法を見出した。この方法は、窒素ベースの官能基が、典型的なグリコシル化方法と不適合であることにより引き起こされる問題点を回避する。更に、本発明者らの方法は、全ての合成ステップにおいて、実質的に完全な立体選択性を提供する。この方法には、ａ）ｓｎ−２炭素と該ｓｎ−２炭素に結合したＯ−アルキル又はＯ−シクロアルキル側鎖とを有するエーテル脂質を合成するステップと、ｂ）ステップａ）で合成したエーテル脂質にグルコース誘導体を硫黄で結合させるステップと、チオグリコシド中間体を形成するステップとであって、該グルコース誘導体はＣ２位に窒素含有基を有し、ｃ）該チオグリコシド中間体を、ランベルク−ベックルンド転位により、Ｃ−グルコシルエーテル脂質に転化するステップが含まれる。
【化４】
スキーム１
【化５】
【００１１】
合成の一般的手順は、２−デオキシ−Ｏ−グリコシド（３）のものと同様である。２−デオキシグリコシド系列において、メチルエーテルは、ランベルク−ベックルンド転位の前に、側鎖ヒドロキシルのＯ−メチル化により、チオグリコシド前駆体の中に導入された。対応するメチル化は、Ｎ−メチル化も生ずるために２−アセトアミノグルコース系においてクリーンではない。そこで、本発明者らは、この順序を、チオグリコシドを製造する前に、Ｏ−メチル側鎖を合成するように変更した。脂質（Ｓ）−４−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−メチル−１−ヨードブタン（９）の合成は、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール（５）から出発して容易に達成された（スキーム１）。この手順は、（５）の選択的保護と、これに続くＯ−アルキル化に基づく。還流で８０％の酢酸を使用する脱保護と、これに続く第一級アルコールの選択的なシリル化により、シリルエーテル（７）が得られた。Ｏ−メチル化と、これに続くＢｕ４ＮＦを使用する脱保護により、第一級アルコール（８）を形成する方に進んだ。（８）及びＩ２／Ｐｈ３Ｐから、トルエン中で還流することにより、４−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−メチル−１−ヨードブタン（９）が製造された。
【００１２】
スキーム２
【化６】
【００１３】
Ｎ−アセチル−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−１−グルコサミン−チオアセテート（１２）は、市販のＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（１０）から２ステップで製造することができる（スキーム２）。Ｈｏｒｔｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第２７巻、第１７９４−１７９９頁（１９６２年）（その関連部分を、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）参照。Ｓ−アセテートは、ＤＭＦ中でＮＨ２ＮＨ２・ＨＯＡｃにより選択的に切断された。Ｅｔ３Ｎ中でのヨウ化物（９）によるアルキル化により、チオグリコシド（１２）が良好な収率で得られた。Ｐａｒｋら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｌｅｔｔ．，第１巻、第１７９−１８４頁（１９９５年）（その関連部分を、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）参照。グアニジンを使用するＯ−アセチル基の選択的脱保護（Ｋｕｎｅｓｃｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第２８巻、第３５６９頁（１９８７年）（その関連部分を、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）参照）、これに続く４，６−ジオールのベンジリデンアセタール保護によって、チオグリコシド（１３）が得られた。アルコール（１３）をＴＢＤＭＳＣｌにより処理し、続いてＭＭＰＰを使用して酸化することによって、スルホン（１４）が得られた。ＣＢｒＦ２ＣＢｒＦ２中における還流下でアルミナ上の２５％のＫＯＨを使用して、スルホン（１４）のランベルク−ベックルンド転位により、アルケン（１５）（Ｚ異性体のみ、これは、核オーバーハウザー効果実験により確認された）が、７８％の収率で得られた（スキーム３）。本発明者らは、デシケーターの中に１ヶ月間貯蔵した材料ではなく、新しく製造したＫＯＨ／Ａｌ２Ｏ３を使用するとき、この反応の収率が遙かに高いことを見出した。
【００１４】
ランベルク−ベックルンド生成物（４）は、２−デオキシグルコース系列のランベルク−ベックルンド生成物よりもより一層安定である。これは、０℃で１ヶ月以上の間、分解することなく貯蔵することができる。Ｈ２及び１０％のＰｄ／Ｃを使用するアルケン（１５）の脱保護及び還元により、β−Ｃ−グリコシド（１６）が８５％の収率で得られた。シリル基の開裂のために試みられた幾つかの方法（例えば、Ｂｕ４ＮＦ、ギ酸、酸性イオン交換樹脂及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ条件）のうち、ＣＨ３ＣＮ中でのＢＦ３・Ｅｔ２Ｏのみが、クリーンな反応を与えた（Ｋｉｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第３６巻、第４５６３頁（１９９５年）（その関連部分を、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）参照）。Ｎ−アセチル基を、２ＮのＫＯＨ／ＥｔＯＨを使用し１２０℃で還流させることにより切断して、最終生成物（４）を得た。
【００１５】
スキーム３
【化７】
【００１６】
１９９６年に２−アミノ糖類のＣ−グリコシドの合成について、かなり慎重な見解が述べられたが（Ｒｏｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６１巻、第６４４２−６４４５頁（１９９６年））、幾つかの有用なアプローチが報告されてきた（例えば、Ｇａｕｒａｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第４１巻、第１１８７−１１８９頁（２０００年）、Ｊｕｎｋｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第４０巻、第７０６３−７０６６頁（１９９９年）、Ｃｕｉら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，第３０９巻、第３１９−３３０頁（１９９８年）、Ｕｒｂａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６３巻、第２５０７−２５１６頁（１９９８年）、Ｂｕｒｋｈａｒｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第３９巻、第２５５−２５６頁（１９９８年）、Ｓｃｈａｆｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第６５巻、第２４−２９頁（２０００年）、Ｘｉｅら、Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，第１８巻、第４８１−４９８頁（１９９９年））。しかしながら、これらのアプローチとは違って、本発明の方法は、全ての合成段階において、特に、エキソグリカール（１５）を与えるためのランベルク−ベックルンド系列（Ｒａｍｂｅｒｇ―Ｂａｃｋｌｕｎｄｓｅｑｕｅｎｃｅ）及びＣ−グリコシド（１６）を与えるためのその還元において、実質的に完全な立体選択性を提供する。本発明の方法の他の利点は、本発明の系列中の最も厳しい条件に、最終生成物（４）を与えるための（１７）の脱アシル化が含まれることである。本発明による方法を使用する実際の合成の詳細な説明を、下記の実施例１に示す。
【実施例１】
【００１７】
［実施例１ 合成］
（Ｒ）−２−フェニル−（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン。２．６０ｇ（２０．６ミリモル）の市販（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）製）の（Ｓ）−（−）−１，２，４−ブタントリオール（５）、ベンズアルデヒド（３．４７ｍＬ、２９ミリモル）及びオルトギ酸トリメチル（３．７４ｍＬ、２９ミリモル）のサンプルを、８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、１ｍＬのＣＦ３ＣＯ２Ｈを添加した。この反応混合物を室温で２４時間攪拌した後、反応物を、ＮａＯＭｅ（２０ｍｇ）の添加によってクエンチし、１００ｍＬのエーテルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣を、石油エーテル（ＰＥ）−ＥｔＯＡｃ（５：１から〜１：１）で溶離する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として３．６ｇ（９０％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５２−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １３９．１０，１２９．５８，１２８．９０，１２６．８５，１０１．９６，７８．３５，６７．３６，６６．２９，２７．６９。
【００１８】
（Ｒ）−２−フェニル−（Ｓ）−４−ヘキサデシルオキシメチル−１，３−ジオキサン（６）。３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＮａＨ（３ｇ、鉱油中６０％）の懸濁液に、０℃で１０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）−２−フェニル−（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン（１．４７ｇ、７．６ミリモル）の溶液を添加した。３０分後に、臭化ヘキサデシル（３ｍＬ、９．８８ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．２８ｇ、０．７６ミリモル）を添加した。この混合物を一晩攪拌した後、反応物を５ｍＬのＭｅＯＨの添加によってクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エーテル及び水を添加して、生成物をエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ（５％）で溶離する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として１．５５ｇ（５０％）の（６）を得た。ｍｐ５１〜５４℃。ＭＳ：ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋＋Ｎａ＋）、（Ｃ２７Ｈ４５Ｏ３についての計算値、４１８．６６２）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５１−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），５．５４（ｓ，ＰｈＣＨ−），４．３２−４．２７（ｍ，−ＣＨＯ），４．１０−３．９４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｏ−），３．６５−３．５９（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２Ｏ），１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２６Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １３９．２８，１２９．３２，１２８．７７，１２６．７９，１０１．８８，７７．０９，７４．４４，７２．６１，６７．６１，３２．７４，３０．５１，３０．３０，３０．１８，２９．１８，２６．９３，２３．５１，１４．９４。
【００１９】
（３Ｓ）−４−Ｏ−ヘキサデシル−１，３−ブタンジオール。エーテル（６）（０．８３６ｇ、２．０ミリモル）を、９０℃で８ｍＬの８０％の酢酸中に溶解させた。この混合物を、この温度で１時間還流させ、次いでＮａＨＣＯ３でクエンチした。次いで、この混合物をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ（５０％）で溶離する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．５５ｇ（８２％）の白色固体を得た。ｍｐ４８℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｑ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２，７４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ ７５．０２，７１．８６，７０．４６，６１．２５，３５．３２，３２．２２，２９．９９．２９．７７，２９．６５，２６．４２，２２．９９，１４．４１。
【００２０】
（３Ｓ）−４−Ｏ−ヘキサデシル−１−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−ブタノール（７）。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−Ｏ−ヘキサデシル−１，３−ブタンジオール（０．５０ｇ、１．５２ミリモル）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．２５９ｇ、１．６６ミリモル）、続いてイミダゾール（０．２２７ｇ、３．３３ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この溶液を濃縮し、（２０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥで溶離する）シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．６５ｇ（９７％）の化合物（７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２８Ｈ），０．８９（ｍ，１２Ｈ），０．０７（ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ ７５．１７，７１．８１，６９．６９，６１．５４，３５．９２，３２．２３，２９．９９，２９．９１，２９．７８，２９．６５，２６．４３，２６．２０，２２．９９，１８．５１，１４．４１，−５．１３。
【００２１】
４−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−メチル−１−ブタノール（８）。１０ｍＬのＴＨＦ中の６００ｍｇのＮａＨ（鉱油中の６０％）の懸濁液に、１．１８５ｇ（２．６７ミリモル）の化合物（７）を添加した。Ｈ２の発生が終わった後に、０．６７ｍＬ（１０．６７ミリモル）のＣＨ３Ｉを添加し、続いてＢｕ４ＮＩ（ＴＢＡＩ）（１０ｍｇ、０．０３０ミリモル）を添加した。４時間後に、反応物を、２ｍＬのＭｅＯＨの添加によりクエンチした。減圧下で濃縮した後、残渣を２０ｍＬの水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、無色の油（１．２２ｇ）を得た。１０ｍＬのＴＨＦ中の上記の粗製生成物（１．２２ｇ、２．６７ミリモル）の溶液に、５．３ｍＬのＢｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮して残渣を得た。これを水で処理し、Ｅｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥで溶離）により精製した後、０．７５ｇの（８）（２段階について９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．７７（ｑ，２Ｈ），３．５７−３．４０（ｍ，８Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），１．８０（ｑ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，２８Ｈ），０．８８（ｔ．Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ ７９．７０，７２．６７，７２．００，６０．５６，５７．８３，３４．７０，３２．１９，２９．８７，２９．７３，２９．６３，２６．３８，２２．９６及び１４．３９。
【００２２】
４−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−メチル−１−ヨードブタン（９）。トルエン（２０ｍＬ）中のアルコール（８）（０．７４８ｇ、２．１７ミリモル）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（０．６８４ｇ、２．６１ミリモル）及びイミダゾール（０．３２５ｇ、４．１８ミリモル）、続いてヨウ素（０．７１７ｇ、２．８３ミリモル）を添加した。この混合物を、還流（１２０℃）下で１時間加熱した。この反応物を冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を（５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離する）シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、０．７３ｇ（７５％）の生成物（９）；ｍｐ２７〜２８℃；［α］２３−１６．６７°（ｃ６．０、ＣＨＣｌ３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．４４−３．３８（ｍ，８Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．００（ｑ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２８Ｈ），０．８８（ｔ．Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ ７９．９２，７２．０８，７２．０３，５８．２７，３６．３７，３２．２１，２９．９９，２９．７７，２９．６５，２６．４３，２２．９９，１４．４１。
【００２３】
１−Ｓ−アセチル−２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（１１）。２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１０）（２．０ｇ、９．０４ミリモル）及び塩化アセチル（３ｍＬ）の混合物を一晩攪拌した後、３０ｍＬのクロロホルムを添加し、この溶液を２０ｍＬの氷水の中に注いだ。この混合物を急速に振とうし、有機層を、砕いた氷を含有する飽和重炭酸ナトリウム溶液の中に注ぎ、この混合物を最初に攪拌し、次いで酸が中和されるまで振とうした。クロロホルム層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を真空中で濃縮して、２．８８ｇの黄色固体を得、これを精製することなく次の工程で使用した。上記の粗製生成物（２．０ｇ、５．４６ミリモル）、チオ酢酸カリウム（０．６２４ｇ、５．５ミリモル）及び乾燥アセトン（２０ｍＬ）の混合物を、６時間振とうした。この溶液を濾過して、無機物質を除去し、一緒にした濾液及びクロロホルム洗液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離）により精製して、２．０４ｇ（９２％）の生成物（１１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．０１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．１８−５．０６（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｑ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＳＡｃ），２．０５（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．０２（ｓ，６Ｈ，ＯＡｃ），１．９０（ｓ，３Ｈ，ＮＡｃ）。
【００２４】
３（Ｓ）−（３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル−１−ブチルチオ）−２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１２）。３ｍＬのＤＭＦ中の０．６０ｇ（１．４７６ミリモル）のチオアセテート（１１）の脱気した溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・ＨＯＡｃ（０．１４ｇ、１．４８ミリモル）を添加した。この溶液を室温で１時間にわたって脱気した。ヨウ化物（９）（０．６７ｇ、１．４７ミリモル）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４７ミリモル）を添加した。５時間後に、４０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させた後、残渣を、（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、０．８７４ｇ（８７％）のβ−チオグリコシド（１２）を白色固体として得た。ｍｐ１２９−１３１℃。［α］２３−３６．９２°（ｃ６．５、ＣＨＣｌ３）。ＭＳ：ｍ／ｚ７１２（Ｍ＋＋Ｎａ＋）、（Ｃ３５Ｈ６３Ｏ１０ＮＳについての計算値、６８９）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．１２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，８Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．００（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），１．９９（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），１．９２（ｓ，３Ｈ，ＮＡｃ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，２６Ｈ），０．８５（ｔ．Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １７０．９９，１７０．６１，１６９．９９，１６９．２６，８４．５９，７８．７８，７６．０９，７４．１１，７２．５３，７１．９２，６８．７３，６２．５５，５７．９１，５３．５１，３２．１２，３２．０７，２９．９０，２９．７０，２９．５６，２６．５１，２６．３６，２３．４５，２２．９０，２０．９２，２０．８２，１４．３３。
【００２５】
３（Ｓ）−（３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル−１−ブチルチオ）−２−アセトアミド−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１３）。２ｍＬのＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（９：１）中のアセテート（１２）（０．２０５ｇ、０．２９７ミリモル）の溶液に、３６ｍｇ（０．３ミリモル）のグアニジン塩酸塩を添加し、これを塩基性イオン交換樹脂で予備洗浄した。この混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、０．１３ｇの白色固体を得た。１ｍＬのＤＭＦ中の上記の固体（０．１２１ｇ、０．２１４ミリモル）の溶液に、ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）２（９８μＬ、０．６３ミリモル）を添加し、続いてｐ−ＴｓＯＨ（４ｍｇ、０．０２１ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させた後、残渣を、（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、０．１２３ｇ（９０％）のβ−チオグリコシド（１３）を白色固体として得た。［α］２３−６３．６８°（ｃ９．５、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．３５（ｍ，１０Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＮＡｃ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １７１．７４，１３７．３１，１２９．２６，１２８．３５，１２６．５０，１０１．８６，８４．６１，８１．６０，７８．８３，７７．４４，７７．４１，７６．９４，７３．０７，７２．４９，７１．９６，７０．６８，６８．６７，５７．９２，５６．４６，３２．１５，３０．３６，３０．２２，２９．９２，２９．７４，２９．５９，２６．６４，２６．３８，２３．６５，２２．９２，１４．３７。
【００２６】
３（Ｓ）−（３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル−１−ブチルスルホニル）−２−アセトアミド−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１４）。２ｍＬのＤＭＦ中のチオグリコシド（１３）（０．１２ｇ、０．１８５ミリモル）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．０９６ｇ、０．５５ミリモル）を添加し、続いてイミダゾール（０．０５６ｇ、０．８３ミリモル）を添加した。この混合物を室温で５時間攪拌し、次いで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この溶液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＨ−ＰＥで溶離）により精製して、０．６５ｇ（９３％）のチオグリコシド（１４）を無色油として得た。［α］２３−４２．６０°（ｃ１０．０、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．３２（ｍ，１２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ，ＮＡｃ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２６Ｈ），１．０２−０．８４（ｍ，１２Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），−０．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １６９．９８，１３７．３０，１２９．０９，１２８．１９，１２６．４１，１０２．００，８４．４４，８２．５４，７８．７２，７３．１３，７２．６０，７１．９１，７０．６３，６８．８７，５７．９２，５７．８５，３２．１５，２９．９４，２９．７４，２９．５９，２６．６５，２６．３９，２６．１３，２５．９８，２３．９８，２２．９３，１８．３７，−３．７７，−４．５９。
【００２７】
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＭＭＰＡ（０．１６６ｇ、０．３３６ミリモル）の溶液を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の上記のスルフィド（０．１２８ｇ、０．１６８ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を５５℃で１時間攪拌し、次いで真空中で乾固するまで濃縮した。残渣を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。この残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離）により精製して、１．１１ｇ（９５％）の純粋なスルホン（１４）を白色固体として得た。ｍｐ５０−５３℃。［α］２３−１３．００°（ｃ５．０、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，８Ｈ），３．３５−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ＋ｓ，５Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２６Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，１２Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），−０．０５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １７１．５０，１３７．００，１２９．２２，１２８．２４，１２６．４１，１０２．１３，８６．４３，８２．０２，７８．０７，７８．０３，７７．３７，７２．０４，７０．９９，７０．７１，６８．４３，５７．７９，５３．９２，４６．６６，３２．１８，３０．３２，３０．２７，３０．２５，２９．９４，２９．７６，２９．６０，２６．３８，２５．９９，２３．９６，２３．５９，２２．９５，１８．４２，１４．３８，−３．９５，−４．６３。
【００２８】
（３Ｓ）−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル ２’−アセトアミド−４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシリデンブタン（１５）。１．５ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ及び２ｍＬのＣＦ２ＢｒＣＦ２Ｂｒ中の０．１２ｇ（０．１５ミリモル）の（１４）の溶液に、０．３ｇ（２５重量％）のＫＯＨ／Ａｌ２Ｏ３（一日前に製造したもの）を添加した。この混合物を４７℃で一晩加熱した。この溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥで溶離）により精製して、０．０５６ｇ（７０％、Ｚ異性体のみ）の（１５）を無色油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ７５４（Ｍ＋＋Ｎａ＋）、（Ｃ４２Ｈ７３Ｏ７ＮＳｉについての計算値、７３１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ビニルＨ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），３．８０（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，９Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２，０５（ｓ，３Ｈ，ＮＡｃ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），−０．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １６９．４６，１５０．３８，１３７．１５，１２９．１９，１２８．２５，１２６．４１，１０５．６５，１０２．０９，８２．２６，７９．８３，７４．５９，７２．６３，７１．９６，７０．６４，６８．９５，５７．４８，５４．５９，３２．１９，２９．９６，２９．７９，２９．６３，２６．４３，２６．３３，２５．９１，２３．８４，２２．９６，１８．３７，１４．３９，−３．６６，−４．５４。
【００２９】
（３Ｓ）−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル ２’−アセトアミド−４’，６’−Ｏ−ヒドロキシル−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２’−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルブタン（１６）。５ｍＬのＥｔＯＡｃ中の３０ｍｇ（０．０４１ミリモル）の（１５）の溶液に、２０ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃを添加した。フラスコをＨ２下で３回脱気した後、この混合物をＨ２の下、室温で一晩攪拌した。触媒を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で溶媒を蒸発させた後、２３ｍｇ（８５％）の（１６）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６６８（Ｍ＋＋Ｎａ＋）、（Ｃ３５Ｈ７１Ｏ７ＮＳｉについての計算値、６４５）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），３．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６），３．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．２８（ｍ，１４Ｈ），２．２０（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），２．１０（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），１．９７（ｓ，３Ｈ，ＮＡｃ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２６Ｈ），０．８８（ｓ，１２Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １６９．８２，７９．８２，７９．００，７８．５０，７７．５７，７２．８５，７１．９５，６３．２０，５７．５６，５６．７７，３２．１９，２９．９６，２９．９１，２９．７７，２７．７９，２７．７２，２６．３９，２６．０５，２４．０６，２２．９６，１８．４２，１４．３９，−３．５５，−４．０９。
【００３０】
（３Ｓ）−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル ２’−アセトアミド−２’−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルブタン（１７）。１ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の（１６）（３０ｍｇ、０．０４６ミリモル）の溶液に、０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２０μＬ）を添加した。１時間後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５：１ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨで溶離）により精製して、２３ｍｇ（９４％）の（１７）を白色固体として得た。ｍｐ１４６−１４９℃。［α］−１１．１８°（ｃ１１、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ１：１）。ＭＳ：ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋＋Ｎａ＋）、（Ｃ２９Ｈ５７Ｏ７Ｎについての計算値、５３１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３及び数滴のＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）：δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，１０Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ブロードピーク），１．９７（ｓ，３Ｈ，ＮＡｃ），１．６３−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｓ，２４Ｈ），０．８４（ｔ．Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ １７２．２７，７９．８８，７９．３１，７８．２６，７７．０９，７２．７９，７１．９７，７１．７９，６２．５９，５７．５０，５５．９８，３２．１２，３０．０１，２９．９０，２９．６９，２９．５５，２７．８４，２７．６７，２６．２９，２３．１５，２２．８８，１４．２９。
【００３１】
（３Ｓ）−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル−２’−アミノ−２’−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルブタン（４）。Ｎ−アセチル−β−Ｃ−グリコシド（１７）（２０ｍｇ、０．０３７７ミリモル）を、２ｍＬの２ＮのＫＯＨ／ＥｔＯＨ中に溶解させた。この混合物を脱気し、還流、Ｎ２下で、１２０℃において６時間加熱し、反応物を５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、次いでＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。残渣を、（５：１ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨで溶離する）シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、１３ｍｇ（７４％）の（４）を白色固体として得た。［α］２３−４．６７°（ｃ６．０、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ２：１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３及び数滴のＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）：δ ３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．１７（ｍ，１４Ｈ），２．５２（ブロードピーク），１．７２−１．１．４５（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｓ，２４Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３及び数滴のＭｅＯＨ−ｄ４、７５ＭＨｚ）：δ ７９．９１，７９．６６，７７．５０，７７．４２，７６．４４，７２．７５，７１．９０，７１．１０，６２．２４，５７．６９，３２．０３，２９．８１，２９．６９，２９．４７，２７．４０，２６．９１，２６．１８，２２．８１，１４．１７。
【実施例２】
【００３２】
［実施例２ 抗増殖効果；癌細胞増殖研究］
この研究において、四種のグルコシルエーテル脂質化合物のそれぞれの抗増殖効果を、上皮癌細胞系のパネルで評価した。本発明による二種のＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物（４）及び（１７）を評価した。更に、２’−デオキシＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物（２））及び２’−アミノ−２’−デオキシ−Ｏ−グルコシルエーテル脂質（化合物（３））を評価した。この四種の化合物のそれぞれの３０ｍＭの貯蔵用濃縮物を、エタノール中で調製した。
【００３３】
使用した実験手順は、Ｌｕ，Ｘ．及びＡｒｔｈｕｒ，Ｇ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，第５２巻、第２８０６−２８１２頁（１９９２年）（その関連部分を、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に詳述されている。簡潔に述べると、上皮癌細胞系、即ち、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ及びＳＫ−Ｎ−ＳＨ（神経芽細胞腫）、ＤＵ１４５（前立腺）、Ａ４９８（腎臓）、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＳ５７８ｔ、ＭＣＦ−７及びＢＴ５４９（乳房）を、２４ウエルプレートの中に継代培養し、指数期まで増殖させた。培地を交換し、１０％のＦＢＳ補充培地中にグルコシルエーテル脂質化合物（０〜１５Ｍ）を含有するもので置換した。代表的なウエル内の細胞数を、化合物を添加した時点で決定した。４８時間後に、細胞をトリプシンで分離し、その数をコールター・カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ）で決定した。細胞数における増加を、薬物が存在しないウエル（対照）内のものに対するパーセンテージとして表した。その結果を図１〜９にグラフで示す。これらは、本発明のアミノ置換Ｃ−グリコシドエーテル脂質（４）が、そのＯ−グリコシド対応物（ｃｏｕｎｔｅｒｐａｒｔ）（３）と同様の、癌細胞系のパネルに対する抗増殖効能を示したことを示している。本発明のＮ−アセチル置換Ｃ−グリコシド（１７）及び２−デオキシＣ−グリコシド（２）は、幾つかの細胞系に対して抗増殖効能を示すが、一般的に、評価した他の二種のグリコシドエーテル脂質よりも効能が小さかった。
【実施例３】
【００３４】
［実施例３ 抗増殖効果：ＧＩ５０研究］
本発明者らは、ここで、グルコサミンのＯ−グリセロ脂質及びＣ−グリセロ脂質が、九種の腫瘍細胞系に対する非常に類似したミクロモル抗増殖活性を示す実施例を記載する。以前に本発明者らの一人が、Ｏ−グリコシド（３）が、数種の腫瘍細胞系に対するアッセイにおいてミクロモル抗増殖活性を有していたことを示したので、本発明者らの計画は、グルコサミン誘導体（３）と（４）とを比較することであった。Ｅｒｕｋｕｌｌａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第３９巻、第１５４５−１５４８頁（１９９６年）（その関連部分が、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）参照。表１に、（１７）、（３）、（４）及び（４）の２−デオキシ類似体である（３Ｓ）−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ヘキサデシル−２’−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルブタン（化合物（２））（これは、本発明者らの先の論文（Ｙａｎｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，第１巻、第２１４９−２１５１頁（１９９９年））に記載した）についての比較試験結果を要約する。使用した方法は、前記の実施例２に記載したものと同じであり、ＧＩ５０値は、図１〜９に示される結果から外挿した。九個の具体例の全てにおいて、抗増殖活性における、近接した類似性が目立つ。
【００３５】
【表１】
本発明を、本明細書に詳細に記載した実施例について説明したが、これらは例示のためのものであり、本発明は必ずしもそれらに限定されないことを理解すべきである。修正及び変更はこの開示から明らかであり、当業者が容易に理解する本発明の精神から逸脱することなく行うことができる。従って、このような変更及び修正は、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲内であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】神経芽細胞腫細胞系ＳＫ−Ｎ−ＭＣに対する、本発明による二種の化合物（化合物（１７）及び（４））及び二種の比較化合物の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図２】神経芽細胞腫細胞系ＳＫ−Ｎ−ＳＨに対する、本発明による二種の化合物（化合物（１７）及び（４））及び二種の比較化合物の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図３】前立腺癌細胞系ＤＵ１４５に対する、本発明による二種の化合物（化合物（１７）及び（４））及び二種の比較化合物の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図４】腎臓癌細胞系Ａ４９８に対する、本発明による二種のＣ−グルコシルエーテル脂質化合物（化合物（４）及び（１７））、２’−デオキシＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物（２））及び２’−アミノ−２’−デオキシＯ−グルコシルエーテル脂質（化合物（３））の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図５】乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−４６８に対する、本発明による二種のＣ−グルコシルエーテル脂質化合物（化合物（４）及び（１７））、２’−デオキシＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物（２））及び２’−アミノ−２’−デオキシＯ−グルコシルエーテル脂質（化合物（３））の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図６】乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する、本発明による二種のＣ−グルコシルエーテル脂質化合物（化合物（４）及び（１７））、２’−デオキシＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物（２））及び２’−アミノ−２’−デオキシＯ−グルコシルエーテル脂質（化合物（３））の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図７】乳癌細胞系ＨＳ５７８ｔに対する、本発明による二種のＣ−グルコシルエーテル脂質化合物（化合物（４）及び（１７））、２’−デオキシＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物２）及び２’−アミノ−２’−デオキシＯ−グルコシルエーテル脂質（化合物（３））の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図８】乳癌細胞系ＭＣＦ−７に対する、本発明による二種のＣ−グルコシルエーテル脂質化合物（化合物（４）及び（１７））、２’−デオキシＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物（２））及び２’−アミノ−２’−デオキシＯ−グルコシルエーテル脂質（化合物（３））の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
【図９】乳癌細胞系ＢＴ５４９に対する、本発明による二種のＣ−グルコシルエーテル脂質化合物（化合物（４）及び（１７））、２’−デオキシＣ−グルコシルエーテル脂質（化合物（２））及び２’−アミノ−２’−デオキシＯ−グルコシルエーテル脂質（化合物（３））の、抗増殖評価の結果のグラフ表示である。
Claims (16)
- 式：
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３シクロアルキルであり、
Ｘは、窒素含有基である）のＣ−グルコシルエーテル脂質。 - Ｒ１がＣ１６Ｈ３３又はＣ１８Ｈ３７である、請求項１のＣ−グルコシルエーテル脂質。
- Ｒ２がＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１のＣ−グルコシルエーテル脂質。
- Ｘが、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ３又はＮＨＳＯ２Ｒ４（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、置換されたフェニル又は置換されたナフチルである）である、請求項１のＣ−グルコシルエーテル脂質。
- Ｒ１がＣ１６Ｈ３３又はＣ１８Ｈ３７であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｘが、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ３又はＮＨＳＯ２Ｒ４（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、置換されたフェニル又は置換されたナフチルである）である、請求項１のＣ−グルコシルエーテル脂質。 - ＸがＮＨ２である、請求項１のＣ−グルコシルエーテル脂質。
- Ｒ１がＣ１６Ｈ３３である、請求項１のＣ−グルコシルエーテル脂質。
- Ｒ２がＣＨ３である、請求項１のＣ−グルコシルエーテル脂質。
- Ｒ１がＣ１６Ｈ３３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、ＸがＮＨ２である、請求項１のＣ−グルコシルエーテル脂質。
- 請求項１のＣ−グルコシルエーテル脂質を含む医薬組成物。
- 請求項５のＣ−グルコシルエーテル脂質を含む医薬組成物。
- 請求項９のＣ−グルコシルエーテル脂質を含む医薬組成物。
- 癌にかかっている動物の治療方法であって、抗癌有効量の請求項１０に記載の医薬組成物を、該動物に投与するステップを含む方法。
- 癌にかかっている動物の治療方法であって、抗癌有効量の請求項１１に記載の医薬組成物を、該動物に投与するステップを含む方法。
- 癌にかかっている動物の治療方法であって、抗癌有効量の請求項１２に記載の医薬組成物を、該動物に投与するステップを含む方法。
- グルコース部分のＣ２位に窒素含有基を有し、エーテル脂質部分のｓｎ−２炭素にＯ−アルキル又はＯ−シクロアルキル側鎖を有するＣ−グルコシルエーテル脂質の合成方法であって、
ａ）ｓｎ−２炭素と該ｓｎ−２炭素に結合したＯ−アルキル又はＯ−シクロアルキル側鎖とを有するエーテル脂質を合成するステップと、
ｂ）ステップａ）で合成されたエーテル脂質にグルコース誘導体を硫黄で結合させるステップと、チオグリコシド中間体を形成するステップとであって、該グルコース誘導体はＣ２位に窒素含有基を有し、
ｃ）該チオグリコシド中間体を、ランベルク−ベックルンド転位により、Ｃ−グルコシルエーテル脂質に転化するステップと
を含む方法。
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