DE60038449T2 - Arzneimittelwirkstoffe mit zwei kovalent verknüpften wirkstoffgruppen (natriumkanalblocker/p2y2 rezeptor agonist) zur behandlung von schleimhäuten - Google Patents

Arzneimittelwirkstoffe mit zwei kovalent verknüpften wirkstoffgruppen (natriumkanalblocker/p2y2 rezeptor agonist) zur behandlung von schleimhäuten Download PDF

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Description

  • Verwandte Anmeldungen
  • Diese Anmeldung beansprucht die Rechte der US-Provisional Anmeldung Nr. 60/144,479, eingereicht am 19. Juli 1999.
  • Erklärung zu staatlicher Förderung
  • Diese Erfindung wurde mit staatlicher Förderung unter der Bewilligungsnummer HL51818 des "National Institutes of Health" gemacht. Die Regierung der Vereinigten Staaten hat an dieser Erfindung gewisse Rechte.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Konjugate von Natriumkanalblockern und insbesondere kovalente Konjugate, welche einen Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblocker und eine andere Verbindung, wie einen anderen Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblocker oder einen P2Y2-Rezeptoragonist umfassen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das US-Patent Nr. 4 501 729 von Boucher beschreibt die Verwendung von respirablem oder nicht-respirablem Amilorid, um Atemwegs-Schleimsekretionen zu hydratisieren, und das US-Patent Nr. 5 656 256 von Boucher und Stutts beschreibt die Verwendung von respirablem oder nicht-respirablem Benzamil und Phenamil, um Lungen-Schleimsekretionen zu hydratisieren. Das US-Patent Nr. 5 789 391 von Jacobus beschreibt Verfahren der Behandlung von Sinusitis durch Verabreichung von Uridintriphosphaten (UTP) und verwandten Verbindungen wie P1, P4-Di(uridin-5'-tetraphosphat (U2P4), um den Abfluss von gestauter Flüssigkeit in den Nebenhöhlen zu fördern.
  • Das US-Patent Nr. 5 292 498 von Boucher beschreibt Nukleotide, insbesondere P2Y2-Rezeptor-Agonisten, die verwendet werden können, um Atemwegs-Schleimsekretionen zu hydratisieren. Dinukleotide, die verwendet werden können, um Atemwegs-Schleimsekretionen zu hydratisieren, werden im US-Patent Nr. 5 635 160 von Stutts et al. beschrieben. Zusätzliche Verbindungen, welche P2Y2-Rezeptor-Liganden sind und verwendet werden können, um Atemwegs-Schleimsekretionen zu hydratisieren, werden offenbart in W. Prendergast et al., US-Patent Nr. 5 837 861 , zusammen mit den US-Patenten der Nummern 5 763 447 von Jacobus und Leighton und 5 789 391 von Jacobus et al..
  • Das US-Patent Nr. 3 313 813 von Cragoe offenbart 3-Amino-5,6-disubstituierte Pyrazinoylguanidin-Verbindungen und ihre Verwendung als diuretische und/oder saluretische Agenzien in pharmakologischen Zubereitungen, während WO-A-00/23023 von Boucher ein Verfahren der Hydratisierung von nasalen Atemwegsoberflächen durch topische Anwendung von Natriumkanalblockern, wie einem Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblocker, auf die Atemwegssoberfläche lehrt; optional kann das Verfahren weiterhin die topische Anwendung eines separaten P2Y2-Rezeptor-Agonisten auf der genannten Oberfläche umfassen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung (nachfolgend auch als eine "aktive Verbindung" oder ein "aktives Agens" bezeichnet) der Formel P1-L-P2, worin "P1" ein Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblocker ist, "L" eine Verbindungsgruppe ist, die ausgewählt ist aus Niedrigalkyl, Hydroxy-niedrigalkyl, Phenyl-niedrigalkyl, (Halogenphenyl)-niedrigalkyl, Niedrig-(alkylphenylalkyl), (Niedrigalkoxyphenyl)-niedrigalkyl, Naphthyl-niedrigalkyl, (Octahydro-1-azocinyl)-niedrigalkyl, Pyridyl-niedrigalkyl und Niedrigalkyl-Radikalen, die verknüpft sind, um mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- und eine 4-Niedrigalkyl-piperazinylgruppe zu bilden, und Phenyl, und "P2" ist ausgewählt aus Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblockern und P2Y2-Rezeptor-Agonisten; alternativ ist die Verbindung ein pharmazeutisch verträgliches Salz von diesen.
  • Ein zweiter Aspekt der Erfindung ist eine Zusammensetzung, die eine aktive Verbindung, wie sie oben definiert ist, in einer wirksamen therapeutischen Menge, in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, umfasst.
  • Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung, wie sie oben definiert ist, zur Verwendung bei der Behandlung einer Schleimhautoberfläche in einem Subjekt, das dieser Bedarf. Allgemein wird die Behandlung des Subjekts bedeuten, dass die Schleimhautoberfläche, welche mit einer Verbindung oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung behandelt wird, hydratisiert werden wird, oder, dass die verwendete Verbindung oder Zusammensetzung die Absorption von Flüssigkeit an der Schleimhautoberfläche blockieren oder verzögern wird, oder dass die Schleimhautoberfläche anderweitig ein erhöhtes Flüssigkeitsvolumen auf der Schleimhautoberfläche aufweisen wird.
  • Ein vierter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung, wie sie oben definiert ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer Schleimhautoberfläche bei einem Subjekt, das dieser Bedarf, wie hierin beschrieben ist.
  • Die vorangehenden und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden in der unten dargelegten Beschreibung detailliert erklärt.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine graphische Veranschaulichung des Effekts von apikaler Ausschwemmung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wo die Ausschwemmung mit der zellulären Aufnahme korreliert. Es wird ein Bereich von Reversibilitäten gezeigt, wobei die Verbindung CF-519 vollständig reversibel ist.
  • 2 ist ein Beispiel eines konfokalen Mikroskop-Assays von Arzneimittel-Aufnahme bei kultivierten Atemwegssepithelen. In diesem Assay wird eine Verbindung (10–4 M) auf der Atemwegsoberfläche platziert und Fluoreszenz der Zellen mittels konfokaler x-z-Rastermikroskopie gesammelt. Die links gezeigten Bilder stellen Fluoreszenz in den Zellen 20 Minuten nach Exposition mit Amilorid, Benzamil und Phenamil dar. Die Quantifizierung der Arzneimittel-Aufnahme ist graphisch auf der rechten Seite in Form von Fluoreszenzeinheiten graphisch veranschaulicht.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird nun hierin nachfolgend vollständiger unter Bezugnahme auf die begleitenden Figuren beschrieben, welche weiterhin die hierin beschriebene Erfindung veranschaulichen. Diese Erfindung kann jedoch in verschiedenen Formen ausgeführt werden und sollte nicht als durch die hierin dargelegten Ausführungsbeispiele begrenzt ausgelegt werden. Vielmehr werden diese Ausführungsbeispiele bereitgestellt, so dass diese Offenbarung umfassend und vollständig wird und den Geltungsbe reich der Erfindung einem Durchschnittsfachmann vermittelt.
  • Die Terminologie, die hierin in der Beschreibung der Erfindung verwendet wird, dient nur dazu, spezielle Ausführungsbeispiele zu beschreiben und es nicht beabsichtigt, dass sie die Erfindung begrenzt. Wie in der Beschreibung der Erfindung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, ist beabsichtigt, dass die Singularformen "ein/eine/einer" und "der/die/das" auch die Pluralformen einschließen, sofern der Zusammenhang es nicht eindeutig anders erkennen lässt.
  • Sofern nicht anderweitig definiert, haben alle technischen und wissenschaftlichen Begriffe, die hierin verwendet werden, die gleiche Bedeutung, wie sie üblicherweise von einem Fachmann auf dem Gebiet verstanden wird, zu welchem diese Erfindung gehört. Alle Veröffentlichungen, Patentanmeldungen, Patente und anderen Referenzen, die hierin erwähnt werden, werden in ihrer Gesamtheit als Referenz einbezogen.
  • Der Begriff "Alkyl" oder "Niedrigalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf C1- bis C4-, C6- oder C8-Alkyl, welches linear oder verzweigt sein kann. Cycloalkyl ist hierin im eigentlichen Sinne spezifiziert und ist typischerweise C3-, C4- oder C5- bis C6- oder C8-Cycloalkyl. Alkenyl oder Niedrigalkenyl, wie hierin verwendet, bezieht sich gleichermaßen auf C1- bis C4-Alkenyl, und Alkoxy oder Niedrigalkoxy, wie hierin verwendet, bezieht sich gleichermaßen auf C1- bis C4-Alkoxy. Der Begriff "Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf zyklische, aromatische C3- bis C10-Gruppen, wie Phenyl, Naphthyl und dergleichen, und schließt substituierte Arylgruppen wie Tolyl ein. "Halogen", wie hierin verwendet, bezieht sich auf irgendeine Halogengruppe, wie Chlor, Fluor, Brom oder Iod. Der Begriff "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf lineares oder verzweigtes hydroxysubstituiertes C1- bis C4-Alkyl, d. h. -CH2OH, -(CH2)2OH etc. Der Begriff "Aminoalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf lineares oder verzweigtes aminosubstituiertes C1- bis C4-Alkyl, worin sich der Begriff "Amino" auf die Gruppe NR'R'' bezieht, worin R' und R'' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder Niedrigalkyl, wie oben definiert, d. h. -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2 etc.. Der Begriff "Oxyalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf sauerstoffsubstituiertes C1- bis C4-Alkyl, d. h. -OCH3, und der Begriff "Oxyaryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf sauerstoffsubstituierte, zyklische aromatische C3- bis C10-Gruppen.
  • Die vorliegende Erfindung befasst sich primär mit der Behandlung menschlicher Subjekte, kann aber auch für die Behandlung anderer tierischer Subjekte (d. h. Säugetiere, Vögel) für tiermedizinische Zwecke eingesetzt werden. Säugetiere sind bevorzugt, wobei Menschen insbesondere bevorzugt sind.
  • Die vorliegende Erfindung ist bei der Behandlung von Schleimhautoberflächen bei einem Subjekt verwendbar, das einer solchen Behandlung bedarf. "Behandlung" schließt die Hydratisierung der Schleimhautoberfläche oder das Blockieren oder Verzögern der Absorption von Flüssigkeit an oder in die Schleimhautoberfläche, oder eine Erhöhung des Flüssigkeitvolumens an der Schleimhautoberfläche ein, ob durch Erhöhung von Wasser oder Flüssigkeit an der Schleimhautoberfläche, Erhöhung der Salzmenge auf der Oberfläche oder beides. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist die Schleimhautoberfläche eine Atemwegsoberfläche. Der Begriff "Atemwegsoberfläche", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Atemwegsoberflächen unterhalb des Larynx und in den Lungen (z. B. Bronchial-Passagen, Alveolar-Passagen), wie auch Atemwege im Kopf, einschließlich der Nebenhöhlen und anderer nasaler Atemwege, und in der Region oberhalb des Larynx. Die vorliegende Erfindung kann auch verwendet werden, um andere Schleimhautoberflächen als Atemwegsoberflächen zu behandeln. Solche anderen Schleimhautoberflächen schließen Gastrointestinal-Oberflächen, orale Oberflächen, genito-ureterische Oberflächen, Okular-Oberflächen oder Oberflächen des Auges, des Innenohrs und des Mittelohrs ein.
  • Subjekte, die mittels der erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden können, schließen Patienten ein, die betroffen sind von Mukoviszidose, primärer ziliärer Dyskinesie, chronischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung, künstlich beatmeten Patienten, Patienten mit akuter Pneumonie etc. Subjekte, die mittels der erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden können, schließen auch Patienten ein, denen ergänzend nasal Sauerstoff verabreicht wird (welcher dazu neigt, die Atemwegsoberflächen auszutrocknen), Patienten, die von einer allergischen Krankheit oder Antwort betroffen sind (z. B. eine allergische Antwort auf Pollen, Staub, Tierhaar oder Partikel, Insekten oder Insekten-Partikel etc.), welche die nasalen Atemwegsoberflächen beeinträchtigt, Patienten, die betroffen sind von einer Infektion, die von Mikroorganismen (z. B. Infektionen, die von solchen Organismen wie Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas spp. etc. verursacht werden) der nasalen Atemwegsoberflächen verursacht wird, einer entzündlichen Erkrankung, welche die nasalen Atemwegsoberflächen beeinträchtigt, oder Patienten, die betroffen sind von Sinusitis (wobei das aktive Agens oder die Agenzien verabreicht wird beziehungsweise werden, um den Abfluss von gestauten Schleimsekretionen in den Nebenhöhlen durch Verabreichung einer Menge zu fördern, die wirksam ist, den Abfluss von gestauter Flüssigkeit in den Nebenhöhlen zu fördern).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß hierin beschriebenen Verfahren, wie auch in Übereinstimmung mit bekannten Techniken oder Variationen davon hergestellt werden, was einem Fachmann angesichts der hierin dargelegten Offenbarung offensichtlich sein wird. Siehe z. B. D. Benos et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 8525 (1986); T. Kleyman et al., Am. J. Physiol. 250 (Cell Physiol. 19): C165–C170 (1986); US-Patent Nr. 3 313 813 ; US-Patent Nr. 4 501 729 ; US-Patent Nr. 5 789 391 ; US-Patent Nr. 5 292 498 ; US-Patent Nr. 5 635 160 ; US-Patent Nr. 5 837 861 ; US-Patent Nr. 5 763 447 und US-Patent Nr. 5 789 391 (die Offenbarungen aller hierin zitierten Patentreferenzen werden in ihrer Gesamtheit als Referenz einbezogen).
  • 1. Natriumkanalblocker.
  • Jeder Natriumkanalblocker (d. h. P1 oder P2 in der Formel P1-L-P2) kann verwendet werden, um die vorliegende Erfindung auszuführen. Zahlreiche Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblocker werden im US-Patent Nr. 3 313 813 von Cragoe offenbart. Amilorid, ein spezieller Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblocker, ist im Merck-Index, Registry Nr. 426 (12th Ed. 1996) beschrieben. Benzamil (auch bekannt als 3,5-Diamino-6-chlor-N-(benzylaminoaminomethylen)pyrazincarboxamid) und Phenamil (auch bekannt als 3,5-Diamino-6-chlor-N-(phenylaminoaminomethylen)pyrazincarboxamid) sind bekannte Verbindungen und werden auch im US-Patent Nr. 3 313 813 von E. Cragoe offenbart.
  • Verschiedene zusätzliche Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblocker, die Amilorid-Analoga sind, werden in T. Kleyman und E. Cragoe, J. Membrane Biol. 105, 1–21 (1988) offenbart und beschrieben.
  • Bevorzugte Beispiele aktiver Verbindungen, die verwendet werden können, um die vorliegende Erfindung auszuführen, sind die Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblocker, die im US-Patent Nr. 3 313 813 offenbart werden, das oben als Referenz einbezogen wurde. Solche Verbindungen haben die Formel:
    Figure 00090001
    worin:
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Brom, Iod, Niedrigalkyl, Niedrig-cycloalkyl, das von 3 bis 7 Kohlenstoffe besitzt, Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Z-Thio und Z-Sulfonyl, worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Niedrigalkyl und Phenyl-niedrigalkyl besteht. Bevorzugt ist X Chlor.
  • Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxyl, Mercapto, Niedrigalkyloxy, Niedrigalkylthio, Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl, das von 3 bis 6 Kohlenstoffe besitzt, Phenyl, Amino, das die folgende Struktur besitzt:
    Figure 00090002
    R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Amino, Amidino, Niedrig-cycloalkyl, das 3 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Halogen-niedrigalkyl, Niedrig-(cycloalkylalkyl), das 3 bis 6 Kohlenstoffe im Ring besitzt, Phenyl-niedrigalkyl, Niedrig-(alkylaminoalkyl), Niedrig-alkenyl, Phenyl, Halogenphenyl und Niedrig-alkylphenyl;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl besteht, und zusätzlich
    R und R1 verbunden sein können, um ein Niedrigalkylen zu bilden. Bevorzugt ist Y Amino.
  • R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff und Niedrigalkyl besteht. Bevorzugt sind R, R1 und R2 Wasserstoff.
  • R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Phenyl-niedrigalkyl, (Halogenphenyl)-niedrigalkyl, Niedrig-(alkylphenylalkyl), (Niedrigalkoxyphenyl)-niedrigalkyl, Naphthyl-niedrigalkyl, (Octahydro-1-azocinyl)-niedrigalkyl, Pyridyl-niedrigalkyl und Niedrigalkyl-Radikalen, die verbunden sind, um mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- und ein 4-Niedrigalkyl-piperazinylgruppe zu bilden, und Phenyl besteht. Bevorzugt ist R3 Wasserstoff, Phenyl oder Phenylalkyl. Bevorzugt ist R4 Wasserstoff.
  • Wie unten diskutiert wird, kann R4 durch eine Verbindungsgruppe L ersetzt werden.
  • 2. Verbindungsgruppen.
  • Jede geeignete Verbindungsgruppe (d. h. "L" in Formel P1-L-P2) kann eingesetzt werden. Die Verbindungsgruppe kann ein nicht-absorbierbarer Trägerteil sein. Der nicht-absorbierbare Trägerteil kann ein Kohlenhydrat, Protein, Peptid, Polyamin oder ein wasserlösliches lineares Polymer sein. Wasserlösliche lineare Polymere, die als Trägerteil geeignet sind, schließen Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol, Nonylphenolethoxylate und Polyvinylalkohol ein. Kohlenhydrate, die als Trägerteil geeignet sind, schließen Zucker und Polysaccharide, wie Dextran, Lactose und Mannitol ein. Ein zusätzliches Beispiel ist Agarose. Proteine oder Peptide, die als Trägerteil geeignet sind, schließen Albumin (zum Beispiel, menschliches Serumalbumin) und Protamin ein. Polyamine, die zur Ausführung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Spermin und Spermidin ein.
  • Die Verbindungsgruppen können die gleichen sein wie jene Gruppen, die oben für R4 dargelegt wurden, außer, dass sie eher in divalenter als in monovalenter Form bereitgestellt werden. Verbindungsgruppen können auch Heteroatome sein, wie –O. Demzufolge kann die Verbindungsgruppe ein Alkylen, Alkylencarbonyl, Carbonylalkylen oder eine Carbonylgruppe sein, wie folgt:
    Figure 00110001
    wo n 0 ist, (d. h. eine direkte kovalente Bindung) oder von 1 bis 6 ist. Solche Alkylengruppen können gesättigt oder ungesättigt sein, und können ein-, 2-, 3- oder 4-mal mit C1-C4-Alkyl, Halogen-, Phenyl- oder Halogen-substituiertem Phenyl substituiert sein. Beispiele sind wie folgt:
    Figure 00120001
  • Eine Phenyl- oder Phenylengruppe oder zwei oder mehr verbundene Phenylengruppen können als Verbindungsgruppe bereitgestellt werden, wobei die Phenylengruppe optional ein-, 2-, 3- oder viermal mit einer Halogen- oder Alkylgruppe substituiert sein kann. Beispiele sind wie folgt:
    Figure 00120002
  • Eine substituierte oder unsubstituierte Phenylengruppe kann an einem Ende oder beiden Enden mit einer substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkylencarbonyl-, Carbonylalkylen- oder Carbonylgruppe verbunden sein, wie oben beschrieben, um eine Verbindungsgruppe bereitzustellen. Beispiele sind wie folgt:
    Figure 00120003
    Figure 00130001
  • Eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen-, Alkylencarbonyl-, Carbonylalkylen- oder Carbonylgruppe, wie oben beschreiben, kann an einem Ende oder beiden Enden an eine substituierte oder unsubstituierte Phenylengruppe gebunden sein, wie oben beschrieben, um eine Verbindungsgruppe bereitzustellen. Beispiele sind wie folgt:
    Figure 00130002
    wo "n" wie oben definiert ist. Solche Verbindungen können weiterhin an einem Ende oder beiden Enden substituiert sein durch eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen-, Alkylencarbonyl-, Carbonylalkylen- oder Carbonylgruppe, wie oben beschrieben, um noch weitere Verbindungsgruppen bereitzustellen. Beispiele sind wie folgt:
    Figure 00140001
    wo "n" wie oben definiert ist.
  • 3. P2Y2-Rezeptor-Agonisten.
  • Wie oben erwähnt, kann P2 auch ein P2Y2-Rezeptor-Ligand, wie ein Nukleotid (z. B. ATP, UTP), Dinukleotid (hierin unten detaillierter beschrieben) oder ein Derivat davon sein. P2Y2-Rezeptor-Liganden, die verwendet werden können, um die vorliegende Erfindung auszuführen, schließen alle jene Verbindungen ein, insbesondere die Nukleotide und Dinukleotide, welche P2Y2-Liganden sind und in W. Pendergast et al., US-Patent Nr. 5 837 861 (17. Nov. 1998) offenbart werden, zusammen mit allen Verbindungen, die in den US-Patenten der Nummern 5 763 447 von Jacobus und Leighton, 5 789 391 von Jacobus et al., 5 635 160 von Stutts et al. und 5 292 498 von Boucher offenbart werden, deren Offenbarungen alle hierin in ihrer Gesamtheit als Referenz einbezogen werden.
  • Beispiele solcher Nukleotide werden in den Formeln I–IV dargestellt Formel I
    Figure 00150001
    worin:
    X1, X2 und X3 jeweils unabhängig voneinander entweder O– oder S– sind; bevorzugt sind X2 und X3 O–;
    R1 O, Imido-, Methylen- oder Dihalogenmethylen (z. B. Dichlormethylen oder Difluormethylen) ist; bevorzugt ist R1 Sauerstoff oder Difluormethylen;
    R2 H oder Br ist; bevorzugt ist R2 H; insbesondere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Uridin-5'-triphosphat (UTP) und Uridin-5'-O-(3-thiotriphosphat) (UTPγS).
  • Ein Dinukleotid wird durch die allgemeine Formel II dargestellt: Formel II
    Figure 00160001
    worin:
    X Sauerstoff, Methylen, Difluormethylen, Imido ist;
    n = 0, 1 oder 2 ist;
    m = 0, 1 oder 2 ist;
    n + m = 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und
    B und B' jeweils unabhängig voneinander ein Purinrest oder ein Pyrimidinrest sind, verbunden über die 9- beziehungsweise 1-Position;
    Z = OH oder N3;
    Z' = OH oder N3;
    Y = H oder OH;
    Y' = H oder OH;
    vorausgesetzt, dass wenn Z N3 ist, Y H ist, oder wenn Z' N3 ist, Y' H ist.
  • Der Furanose-Zucker liegt bevorzugt in der β-Konfiguration vor.
  • Der Furanose-Zucker liegt am stärksten bevorzugt in der β-D-Konfiguration vor.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind die Verbindungen der Formel IIa: Formel IIa
    Figure 00160002
    worin
    X = O;
    n + m = 1 oder 2;
    Z, Z', Y und Y = OH;
    B und B' in den Formeln IIc und IId definiert sind;
    X = O;
    n + m = 3 oder 4;
    Z, Z', Y und Y' = OH;
    B = Uracil;
    B' in den Formeln IIc und IId definiert ist; oder
    X = O;
    n + m = 1 oder 2;
    Z, Y und Y' = OH;
    Z' = H;
    B = Uracil;
    B' ist in den Formeln IIc und IId definiert; oder
    X = O;
    n + m = 0, 1 oder 2;
    Z und Y = OH;
    Z' = N3;
    Y' = H;
    B = Uracil;
    B' = Thymin; oder
    X = O;
    n + m = 0, 1 oder 2;
    Z und Z' = N3;
    Y und Y' = H;
    B und B' = Thymin; oder
    X = CH2, CF2 oder NH;
    n und m = 1;
    Z, Z', Y und Y' = OH;
    B und B' sind in den Formeln IIc und IId definiert.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel II sind die Verbindungen der Formel IIb oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze: Formel IIb
    Figure 00180001
    worin:
    X Sauerstoff, Methylen, Difluormethylen oder Imido ist;
    n = 0 oder 1;
    m = 0 oder 1;
    n + m = 0, 1 oder 2; und
    B und B' sind jeweils unabhängig voneinander ein Purinrest, wie in Formel IIc, oder ein Pyrimidinrest, wie in Formel IId, verbunden über die 9- beziehungsweise 1-Position. In dem Fall, dass B und B' Uracil sind, gebunden an die N-1-Position des Ribosylteils, dann kann die Summe von m + n gleich 3 oder 4 sein, wenn X Sauerstoff ist. Die Ribosylteile liegen in der D-Konfiguration vor, wie gezeigt, können aber L-, oder D- und L- sein. Die D-Konfiguration ist bevorzugt.
  • Formel IIc
    Figure 00190001
  • Die substituierten Derivate von Adenin schließen Adenin-1-oxid; 1,N6-(4- oder 5-substituiertes Etheno-)adenin; 6-substitiertes Adenin; oder 8-substituiertes Aminoadenin, wo R' der 6- oder 8-HNR'-Gruppen ausgewählt werden aus: Arylalkyl-(C1-6)-gruppen, wobei der Arylteil optional funktionalisiert ist, wie unten beschrieben; Alkyl- und Alkylgruppen, die funktionelle Gruppen enthalten, wie: ([6-Aminohexyl]carbamoylmethyl)- und ω-acylierte Amino(hydroxy, -thiol und -carboxy)derivate, wo die Acylgruppe ausgewählt ist aus, aber nicht begrenzt ist auf, Acetyl-, Trifluroracetyl-, Benzoyl-, substituiertes Benzoyl etc. ein, oder der Carboxylteil liegt als sein Ester- oder Amidderivat, zum Beispiel der Ethyl- oder Methylester, oder sein Methyl-, Ethyl- oder Benzamidoderivat vor. Der ω-Amino(hydroxy, -thiol)-Teil kann mit einer C1-4-Alkylgruppe alkyliert sein.
  • Desgleichen können B oder B' oder beide in Formel IIb ein Pyrimidin mit der allgemeinen Formel von Figur IId sein, verbunden über die 1-Position: Figur IId
    Figure 00200001
    worin:
    R4 Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Aralkoxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino und Dialkylamino ist, wobei die Alkylgruppen optional verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden;
    R5 Wasserstoff, Acyl, C1-6-Alkyl, Aroyl, C1-5-Alkanoyl, Benzoyl oder Sulfonat ist;
    R6 Hydroxy, Mercapto, Alkoxy, Aralkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-5-disubstituiertes Amino, Triazolyl, Alkylamino oder Dialkylamino ist, wo die Alkylgruppen optional verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden an oder N-3 gebunden sind, um einen optional substituierten Ring zu bilden;
    R7 Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Alkenyl ist, wobei der Alkenylteil optional durch Sauerstoff verbunden ist, um einen Ring zu bilden, der optional an dem Kohlenstoff, der dem Sauerstoff benachbart ist, substituiert ist mit Alkyl- oder Arylgruppen, substituiertem Alkinyl oder Wasserstoff, wo R8 Amino oder substituiertes Amino und Halogen, Alkyl, substituiertes Alkyl, Perhalogenmethyl (z. B. CF3), C2-6-Alkyl, C2-3-Alkenyl oder substituiertes Ethenyl (z. B. Allylamino, Bromvinyl und Ethylpropenoat oder Propensäure), C2-3-Alkinyl oder substituiertes Alkinyl ist, wenn R6 anders als Amino oder substituiertes Amino ist, und zusammen können R5–R6 einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der über N oder O an R6 gebunden ist, wobei ein solcher Ring Substituenten enthalten kann, die selbst Funktionalitäten enthalten;
    R8 Wasserstoff, Alkoxy, Arylalkoxy, Alkylthio, Arylalkylthio, Carboxamidomethyl, Carboxymethyl, Methoxy, Methylthio, Phenoxy oder Phenylthio ist.
  • In der allgemeinen Struktur von Figur IId oben sollen die gepunkteten Linien in den 2- bis 6-Positionen die Anwesenheit von Einfach- oder Doppelbindungen in diesen Positionen anzeigen; die relativen Positionen der Doppel- oder Einfachbindungen werden dadurch bestimmt, ob die R4-, R6- und R7-Substituenten zur Keto-Enol-Tautomerie imstande sind.
  • In den allgemeinen Strukturen von Figur IIc und IId oben umfassen die Arylgruppen vorteilhafterweise Alkanoyl- oder Aroylgruppen. Die Alkylgruppen enthalten vorteilhafterweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die optional durch einen oder mehr geeignete Substituenten substituiert sind, wie unten beschrieben. Die Arylgruppen, welche die Arylteile solcher Gruppen wie Aryloxy einschließen, sind bevorzugt Phenylgruppen, die optional durch einen oder mehr geeignete Substituenten substituiert sind, wie unten beschrieben. Die oben erwähnten Alkenyl- und Alkinylgruppen enthalten vorteilhafterweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome, insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatome, z. B. Ethenyl oder Ethinyl, optional substituiert durch einen oder mehr geeignete Substituenten, wie unten beschrieben. Geeignete Substituenten an den oben erwähnten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Arylgruppen sind vorteilhafterweise ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, C6-12-Arylalkoxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Sulfonamido, Sulfonat, Phosphat, Sulfon, Amino und substituiertem Amino, worin das Amino einfach oder doppelt substituiert ist durch ein C1-4-Alkyl, und wenn es doppelt substituiert ist, sind die Alkylgruppen optional verbunden, um einen Heterocyclus zu bilden.
  • Für die Zwecke der weiteren Verdeutlichung der vorangehenden Beschreibungen der Formeln IIc und IId, können die Beschreibungen auf das Folgende vereinfacht werden:
    R2 ist O oder abwesend; oder
    R1 und R2 zusammengenommen können einen optional substituierten 5-gliedrigen, kondensierten Imidazolring bilden; oder
    R1 der 6-HNR1-Gruppe oder R3 der 8-HNR3-Gruppe ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (a) Arylalkyl-(C1-6)-gruppen, wobei der Arylteil optional substituiert ist,
    • (b) Alkyl,
    • (c) ([6-Aminohexyl]carbamoylmethyl),
    • (d) •-Aminoalkyl (C2-10)
    • (e) •-Hydroxyalkyl (C2-10)
    • (f) •-Thiolalkyl (C2-10),
    • (g) •-Carboxyalkyl (C2-10),
    • (h) den •-acylierten Derivaten von (b), (c) oder (d), worin die Acylgruppe entweder Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoylalkyl(C2-10) ist, und
    • (i) •-Carboxyalkyl (C2-10), wie in (e) oben, worin der Carboxylteil ein Ester oder ein Amid ist;
    Formel IId
    Figure 00230001
    worin:
    R4 Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Aralkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylamino oder Dialkylamino ist, worin die Alkylgruppen des genannten Dialkylamino optional verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden;
    R5 Wasserstoff, Acyl, C1-6-Alkyl, Aroyl, C1-5-Alkanoyl, Benzoyl oder Sulfonat ist;
    R6 Hydroxy, Mercapto, Alkoxy, Aralkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-5-disubstituiertes Amino, Triazolyl, Alkylamino oder Dialkylamino ist, worin die Alkylgruppen des genannten Dialkylamino optional verbunden sind, um einen Heterocyclus zu bilden, oder an N3 gebunden sind, um einen optional substituierten Ring zu bilden;
    R5–R6 gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, verbunden über N oder O an R6, worin der genannte Ring optional substituiert;
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) Cyano,
    • (d) Nitro,
    • (e) Alkenyl, worin der Alkenylteil optional verbunden ist durch Sauerstoff, um einen Ring zu bilden, der optional substituiert ist mit Alkyl- oder Arylgruppen an dem Kohlenstoff, der dem Sauerstoff benachbart ist,
    • (f) substituiertem Alkinyl
    • (g) Halogen,
    • (h) Alkyl,
    • (i) substituiertem Alkyl,
    • (j) Perhalogenmethyl,
    • (k) C2-6-Alkyl,
    • (l) C2-3-Alkenyl,
    • (m) substituiertem Ethenyl,
    • (n) C2-3 Alkinyl und
    • (o) substituiertem Alkinyl, wenn R6 anders ist als Amino oder substituiertes Amino;
    R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Alkoxy,
    • (c) Arylalkoxy,
    • (d) Alkylthio,
    • (e) Arylalkylthio,
    • (f) Carboxamidomethyl,
    • (g) Carboxymethyl,
    • (h) Methoxy,
    • (i) Methylthio,
    • (j) Phenoxy und
    • (k) Phenylthio.
  • CTP und seine Analoga werden durch die allgemeine Formel III dargestellt: Formel III
    Figure 00250001
    worin:
    R1, X1, X2 und X3 wie in Formel I definiert sind;
    R5 und R6 H sind, während R7 nichts ist und eine Doppelbindung zwischen N-3 und C-4 (Cytosin) vorliegt, oder R5, R6 und R7 zusammengenommen -CH=CH- sind, wobei sie einen Ring von N-3 zu N-4 bilden, mit einer Doppelbindung zwischen N-4 und C-4 (3,N4-Ethenocytosin), optional substituiert an der 4- oder 5-Position des Etheno-Rings.
  • ATP und seine Analoga werden durch die allgemeine Formel IV dargestellt: Formel IV
    Figure 00250002
    worin:
    R1, X1, X2 und X3 wie in Formel I definiert sind;
    R3 und R4 H sind, während R2 nichts ist und eine Doppelbindung zwischen N-1 und C-6 (Adenin) besteht, oder
    R3 und R4 H sind, während R2 O ist und eine Doppelbindung zwischen N-1 und C-6 (Adenine-1-oxid) besteht, oder
    R3, R4 und R2 zusammengenommen -CH=CH- sind, wobei sie einen Ring von N-6 zu N-1 bilden, mit einer Doppelbindung zwischen N-6 und C-6 (1,N6-Ethenoadenin).
  • Der Einfachheit halber veranschaulichen die Formeln I, II, III und IV hierin die aktiven Verbindungen in der natürlich vorkommenden D-Konfiguration, aber die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen in der L-Konfiguration und Mischungen von Verbindungen in der D- und L-Konfiguration, solange nichts anderes angegeben ist. Die natürlich vorkommende D-Konfiguration ist bevorzugt.
  • Einige Verbindungen der Formeln I, II, III und IV können mittels Verfahren hergestellt werden, die einem Durchschnittsfachmann wohlbekannt sind, und in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren (P. Zamecnik et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 89: 2370–2373 (1992); K. Ng et al., Nucleic Acids Res. 15: 3572–3580 (1977); K. M. Jacobus et al., US-Patent Nr. 5 789 391 und W. Pendergast et al., internationale Patentanmeldung WO98/34942 )); einige sind kommerziell erhältlich, zum Beispiel von „Sigma Chemical Company, PO Box 14508, St. Louis, MO 63178". Die Syntheseverfahren des US-Patents 5 789 391 und der internationalen Patentanmeldung WO98/34942 werden hierin in ihrer Gesamtheit als Referenz einbezogen.
  • Somit schließen Beispiele von Verbindungen, die verwendet werden können, um die vorliegende Erfindung auszuführen, Verbindungen der Formel I–IV oben ein und schließen Verbindungen ein, welche die folgende allgemeine Formel besitzen:
    Figure 00270001
    worin:
    X O oder S sein kann;
    A eine Purin- oder Pyrimidinbase ist (z. B. Adenin, Guanin, Thymin, Cytosin, Uracil) (jede Purin- oder Pyrimidinbase ist bevorzugt an den Ribose- oder Desoxyribosering durch kovalente Bindung gebunden, an den 9-Stickstoff im Fall von Purinen, oder durch kovalente Bindung an den 1-Stickstoff im Fall von Pyrimidinen);
    R1 H oder OH ist; und
    n von 1 bis 4 oder 6, bevorzugt 2, 3 oder 4 ist.
  • Zusätzliche Beispiele von Rezeptor-Agonisten, die verwendet werden können, um die vorliegende Erfindung auszuführen, sind Dinukleotide, einschließlich jener, welche folgende allgemeine Formel besitzen:
    Figure 00280001
    worin:
    A und B jeweils unabhängig voneinander eine Purin- oder Pyrimidinbase (z. B. Adenin, Guanin, Thymin, Cytosin, Uracil) ist; bevorzugt ist A Uracil und ist B Cytosin;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus H oder OH besteht; und n von 1 bis 6, bevorzugt 3 oder 4 ist.
  • Bei P2Y2-Rezeptor-Liganden, wie hierin beschrieben, kann die Verbindungsgruppe kovalent verbunden sein mit der Purin- oder Pyrimidinbase oder dem korrespondierenden Ribose- oder Desoxyribosering (z. B. der Verbindungen von Formel I–IV oben), oder gebunden sein an den terminalen Phosphatteil von Verbindungen, die durch die Formeln I, II und IV oben repräsentiert werden, durch alle geeigneten Mittel, wie dadurch, dass daran kovalent die Verbindungsgruppe in irgendeiner geeigneten Position (z. B. einem Ringkohlenstoff, wie dem 5-Kohlenstoff in einem Pyrimidin oder dem 2-, 6- oder 8-Kohlenstoff in einem Purin) gebunden wird, wobei der Ligand an die Verbindungsgruppe kovalent gebunden sein kann.
  • 4. Beispiele konjugierter Verbindungen.
  • Spezifische Beispiele aktiver Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wo P2 ein Pyrazinoylguanidin-Natrium kanalblocker ist, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf die folgenden:
    Figure 00290001
  • Zusätzliche Beispiele von konjugierten Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen jene Verbindungen ein, deren Strukturen in Tabelle 1, unten, und in den Beispielen, die folgen, gezeigt werden.
  • Beispiele aktiver Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wo P2 ein P2Y2-Rezeptor-Ligand ist, sind wie folgt:
    Figure 00300001
  • 5. Pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Der Begriff "aktives Agens", wie er hierin verwendet wird, schließt die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung ein, wie (aber nicht begrenzt auf) Benzamilhydrochlorid oder Phenamilhydrochlorid. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind Salze, welche die gewünschte biologische Aktivität der Stammverbindung beibehalten und keine unerwünschten toxikologischen Effekte verleihen. Beispiele solcher Salze sind (a) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen; und Salze, die mit organischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel Essigsäure, Oxazsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Tannin, Palmitinsäure, Alginsäure, Polyglutaminsäure, Naphthalinsulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Polygalacturonsäure und dergleichen; und (b) Salze, die aus elementaren Anionen, wie Chlor, Brom und Iod gebildet werden.
  • Bei aktiven Nukleotid- oder Dinukleotid-Verbindungen können die Verbindungen als ein Alkalimetallsalz hergestellt werden, wie Natrium oder Kalium, ein Erdalkalimetallsalz oder ein Tetraalkylammoniumsalz, NX4 + (worin X eine C1-4-Alkylgruppe ist). Pharmazeutisch verträgliche Salze sind Salze, welche die gewünschte biologische Aktivität der Stammverbindung beibehalten und keine unerwünschten toxikologischen Effekte verleihen.
  • Aktive Agenzien, die verwendet werden, um erfindungsgemäße Zusammensetzungen herzustellen, können alternativ in Form einer pharmazeutisch verträglichen freien Base des aktiven Agens vorliegen. Weil die freie Base der Verbindung weniger löslich ist als das Salz, werden Zusammensetzungen mit der freien Base eingesetzt, um eine stärker verzögerte Freisetzung des aktiven Agens in den Lungen bereitzustellen. Aktives Agens, das in den Lungen in Teilchenform vorliegt, welches nicht in Lösung gegangen ist, ist nicht verfügbar, um eine physiologische Antwort hervorzurufen, dient jedoch als ein Depot von bioverfügbarem Arzneimittel, welches graduell in Lösung geht.
  • 6. Zubereitungen und Verabreichung.
  • Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, welche eine aktive Verbindung, wie oben beschrieben, in einem pharmazeutisch verträglichen Träger (z. B. einer wässrigen Trägerlösung) umfasst. Allgemein ist die aktive Verbindung in der Zusammensetzung in einer Menge eingeschlossen, die wirksam ist, Schleimhautoberflächen zu behandeln, wie um die Reabsorption von Wasser durch Atemwegsoberflächen, einschließlich nasalen Atemwegsoberflächen, zu hemmen.
  • Die hierin offenbarten aktiven Verbindungen können an Schleimhautoberflächen durch jedes geeignete Mittel abgegeben werden, einschließlich topisch, parenteral (z. B. mittels intravenöser, intramuskulärer oder intraperito nealer Injektion), oral, rektal, über Inhalation, transdermal etc.. Zum Beispiel können die aktiven Verbindungen für die Behandlung von Obstipation oral oder rektal an die gastrointestinale Schleimhautoberfläche verabreicht werden. Die aktive Verbindung kann mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in jeder geeigneten Form kombiniert werden, wie steriler physiologischer Kochsalzlösung für eine injizierbare oder topische Lösung, als Tröpfchen, Tablette oder dergleichen für die orale Verabreichung, als Zäpfchen für rektale oder genito-ureterale Verabreichung etc. Hilfsstoffe können in der Zubereitung eingeschlossen sein, um die Löslichkeit der aktiven Verbindung zu steigern, falls es gewünscht wird.
  • Die hierin offenbarten aktiven Verbindungen können an die Atemwegsoberflächen eines Patienten durch jedes geeignete Mittel verabreicht werden, einschließlich als Spray, Nebel oder Tröpfchen der aktiven Verbindungen in einem pharmazeutisch verträglichen Träger wie physiologischer Kochsalzlösung oder destilliertem Wasser. Zum Beispiel können die aktiven Verbindungen als Zubereitungen hergestellt werden und verabreicht werden, wie es im US-Patent Nr. 5 789 391 von Jacobus beschrieben ist, dessen Offenbarung hierin in seiner Gesamtheit als Referenz einbezogen wird.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel werden sie durch Verabreichung einer Aerosol-Suspension oder von respirablen oder nicht-respirablen Partikeln (bevorzugt nicht-respirablen Partikeln) verabreicht, welche aus der aktiven Verbindung bestehen, wobei das Subjekt durch die Nase inhaliert. Die respirablen oder nicht-respirablen Partikel können flüssig oder fest sein. Die Menge an eingeschlossenem aktiven Agens kann eine Menge sein, die ausreichend ist, um gelöste Konzentrationen an aktivem Agens auf den Atemwegsoberflächen des Subjekts von ungefähr 10–9, 10–8 oder 10–7 bis ungefähr 10–3, 10–2 oder 10–1 Mol/Liter und mehr, bevorzugt von ungefähr 10–6 bis ungefähr 10–4 Mol/Liter zu erreichen.
  • In einem Ausführungsbeispiel der Erfindung kann die teilchenförmige Zusammensetzung des aktiven Agens sowohl eine freie Base von aktivem Agens als auch ein pharmazeutisch verträgliches Salz wie Benzamilhydrochlorid oder Phenamilhydrochlorid enthalten, um sowohl frühe Freisetzung als auch verzögerte Freisetzung von aktivem Agens für die Auflösung in den Schleimsekretionen der Nase bereitzustellen. Eine solche Zusammensetzung dient dazu, dem Patienten sowohl eine frühzeitige Erleichterung als auch eine anhaltende Erleichterung über die Zeit bereitzustellen. Es wird erwartet, dass die verzögerte Erleichterung, durch Verminderung der Anzahl von erforderlichen täglichen Verabreichungen, die Akzeptanz des Patienten für einen Ablauf von Behandlungen mit aktivem Agens erhöht.
  • Festes oder flüssiges teilchenförmiges aktives Agens, hergestellt zur Durchführung der vorliegenden Erfindung, sollte wie oben erwähnt, Partikel respirabler oder nicht-respirabler Größe einschließen: da heißt, bei respirablen Partikeln, Partikel einer Größe, die ausreichend klein ist, um Mund und Larynx bei Inhalation in die Bronchien und Alveolen der Lungen zu passieren, und bei nicht-respirablen Partikeln, Partikel, die ausreichend groß sind, um eher in den nasalen Atemwegspassagen zurückgehalten zu werden, als dass sie durch den Larynx und in die Bronchien und Alveolen der Lungen passieren. Allgemein sind Partikel mit einer Größe, die von ungefähr 1 bis 5 Mikron reicht (insbesondere mit einer Größe von weniger als ungefähr 4,7 Mikron) respirabel. Partikel mit nicht-respirabler Größe, besitzen eine Größe von größer als ungefähr 5 Mikron, bis zur Größe sichtbarer Tröpfchen. Folglich kann für die nasale Verabreichung eine Partikelgröße im Bereich von 10–500 μm verwendet werden, um Retention in den Nasenhöhlen sicherzustellen.
  • Die Dosierung der aktiven Verbindung wird in Abhängigkeit vom behandelten Zustand und dem Status des Subjekts variieren, sie kann aber allgemein eine Menge sein, die ausreichend ist, um gelöste Konzentrationen an aktiver Verbindung an den nasalen Atemwegsoberflächen des Subjekts von ungefähr 10–9, 10–8 oder 10–7 bis ungefähr 10–3, 10–2 oder 10–1 Mol/Liter, und stärker bevorzugt von ungefähr 10–6 bis ungefähr 3 × 10–4 Mol/Liter zu erreichen. In Abhängigkeit von der Löslichkeit der speziellen Zubereitung von verabreichter aktiver Verbindung kann die tägliche Dosis aufgeteilt werden in eine oder mehrere Einheitsdosis-Verabreichungen. Die tägliche Dosis als Gewicht ausgedrückt kann von ungefähr 0,1, 0,5 oder 1 bis 10 oder 20 Milligramm Partikel aktives Agens für ein menschliches Subjekt reichen, in Abhängigkeit von Alter und Zustand des Subjekts. Eine gegenwärtig bevorzugte Einheitsdosis ist ungefähr 0,005 Milligramm aktives Agens, das mit einem Regime von vier Verabreichungen pro Tag gegeben wird. Die Dosierung kann als vorgepackte Einheit durch jedes geeignete Mittel bereitgestellt werden (z. B. Einkapselung in einer Gelatinekapsel).
  • Pharmazeutische Zubereitungen, die für die Atemwegsverabreichung geeignet sind, schließen Zubereitungen von Lösungen, Emulsionen und Extrakten ein. Siehe allgemein "J. Nairn, Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts", in Remington: The Science und Practice of Pharmacy, Kapitel 86 (19th ed 1995). Pharmazeutische Zubereitungen, die für die nasale Verabreichung geeignet sind, können hergestellt werden, wie es in den US-Patenten der Nummern 4 389 393 von Schor; 5 707 644 von Illum; 4 294 829 von Suzuki und 4 835 142 von Suzuki beschrieben ist; deren Offenbarungen hierin ihrer Gesamtheit als Referenz einbezogen werden.
  • Bei der Herstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung werden aktive Agenzien oder deren physiologisch verträglichen Salze oder freien Basen typischerweise, unter anderem, mit einem verträglichen Träger vermischt. Der Träger muss natürlich in dem Sinne verträglich sein, dass er kompatibel mit jedem anderen Bestandteil in der Zubereitung ist und darf für den Patienten nicht schädlich sein. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein, und wird bevorzugt mit der Verbindung als Einheitsdosis-Zubereitung, zum Beispiel eine Kapsel, formuliert, welche von 0,5 Gewichts-% bis 99 Gewichts-% aktive Verbindung enthalten kann. Eine aktive Verbindung oder mehr aktive Verbindungen kann beziehungsweise können in den erfindungsgemäßen Zubereitungen eingeschlossen sein, wobei die Zubereitungen mittels irgendeiner der wohlbekannten Techniken der Pharmazie zubereitet werden können, die im Wesentlichen aus dem Vermischen der Komponenten bestehen.
  • Nebel oder Aerosole flüssiger Partikel, welche die aktive Verbindung umfassen, können durch jedes geeignete Mittel hergestellt werden, wie zum Beispiel durch ein einfaches Nasenspray mit dem aktiven Agens in einem wässrigen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie steriler Kochsalzlösung oder sterilem Wasser. Die Verabreichung kann mit einem druckgetriebene Areosol-Vernebler oder Ultraschall-Vernebler geschehen. Siehe z. B. US-Patent Nr. 4 501 729 und 5 656 256 . Geeignete Zubereitungen zur Verwendung in einer Nasentropfen- oder Sprühflasche oder in Verneblern bestehen aus dem aktiven Bestandteil in einem flüssigen Träger, wobei der aktive Bestandteil bis zu 40 Gewichts-% der Zubereitung, aber bevorzugt weniger als 20 Gewichts-% umfasst. Der Träger ist typischerweise Wasser (und am stärksten bevorzugt steriles, pyrogenfreies Wasser) oder eine verdünnte alkoholische Lösung, die bevorzugt istonisch zu den Körperflüssigkeiten durch die Zugabe von zum Beispiel Natriumchlorid eingestellt wurde. Optionale Additive schließen Konservierungsstoffe, wenn die Zubereitung nicht steril hergestellt wurde, zum Beispiel Methylhydroxybenzoat, Antioxidanzien, Aromastoffe, flüchtige Öle, Pufferagenzien und Oberflächenaktivstoffe ein.
  • Nebel oder Aerosole fester Teilchen, welche die aktive Verbindung umfassen, können gleichermaßen mit jedem Aerosol-Generator für feste, teilchenförmige Medikamente hergestellt werden. Aerosol-Generatoren zur Verabreichung fester teilchenförmiger Medikamente an ein Subjekt erzeugen Teilchen, welche respirabel oder nicht-respirabel sind, wie oben erklärt, und erzeugen ein Volumen von Nebel oder Aerosol, welches eine vorbestimmte abgemessene Dosis eines Medikaments enthält, in einer Rate, die für die Verabreichung beim Menschen geeignet ist. Ein beispielhafter Typ von Feststoffteilchen-Aerosol-Generator ist ein Insufflator. Geeignete Zubereitungen zur Verabreichung durch Insufflation schließen fein zerkleinerte Pulver ein, welche mittels eines Insufflators zugeführt werden können oder in die Nasenhöhle wie durch Schnupfen eingeführt werden können. In dem Insufflator ist das Pulver (d. h. eine abgemessene Dosis davon, die wirksam ist, die hierin beschriebenen Behandlungen durchzuführen) in Kapseln oder Patronen enthalten, die üblicherweise aus Gelatine oder Kunststoff hergestellt sind, welche entweder durchlöchert sind oder in situ geöffnet werden, und das Pulver wird mittels Luft zugeführt, die durch die bei Inhalation durch die Vorrichtung gezogen wird, oder mittels einer manuell betriebenen Pumpe. Das in dem Insufflator eingesetzte Pulver besteht entweder ausschließlich aus dem aktiven Bestandteil oder aus einer Pulver-Mischung, welche den aktiven Bestandteil umfasst, einem geeigneten Pulver-Verdünnungsmittel wie Lactose und einem optionalen Oberflächenaktivstoff. Der aktive Bestandteil umfasst typischerweise von 0,1 bis 100 Gewicht/Gewicht der Zubereitung. Ein zweiter Typ von beispielhaftem Aerosol-Generator umfasst einen Dosierinhalator. Dosierinhalatoren sind unter Druck befindliche Aerosol-Spender, die typischerweise eine Suspensions- oder Lösungszubereitung des aktiven Bestandteils in einem verflüssigten Treibmittel enthalten. Während der Verwendung geben diese Vorrichtungen die Zubereitung durch ein Ventil ab, das angepasst ist, um ein abgemessenes Volumen zuzuführen, typischerweise von 10 bis 150 oder 200 μl, um ein feines Partikel-Spray zu erzeugen, welches den aktiven Bestandteil enthält. Geeignete Treibmittel schließen bestimmte Chlorfluorkohlenstoff-Verbindungen ein, zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan und deren Mischungen. Die Zubereitung kann zusätzlich ein oder mehr Co-Lösemittel enthalten, zum Beispiel Ethanol, Oberflächenaktivstoffe (wie Ölsäure oder Sorbitantrioleat), Antioxidanzien und geeignete Aromastoffe.
  • Zusammensetzungen, welche respirable oder nicht-respirable trockene Partikel mikronisierten aktiven Agens enthalten, können hergestellt werden durch Mahlen des trockenen aktiven Agens mit einem Mörser und Pistill und indem dann die mikronisierte Zusammensetzung durch ein Sieb mit der Maschenweite 400 geführt wird, um große Agglomerate zu brechen oder abzutrennen.
  • Die teilchenförmige Zusammensetzung des aktiven Agens kann optional ein Dispergiermittel enthalten, welches dazu dient, die Bildung eines Aerosols zu erleichtern. Ein geeignetes Dispergiermittel ist Lactose, welche mit dem aktiven Agens in jedem geeigneten Verhältnis (z. B. einem 1 zu 1 Gewichtsverhältnis) gemischt werden kann.
  • 7. Kovalentes Konjugat eines Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblockers und eines nicht-absorbierbaren Trägerteils.
  • Zusätzlich zu dem Vorangehenden können die Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblocker, die oben beschrieben sind, an einen nicht-absorbierbaren Trägerteil konjugiert sein, wie oben beschrieben, um Verbindungen bereitzustellen, die aktiv sind bei der Hydratisierung von Schleimhautoberflachen. Einige dieser Verbindungen haben die Formel:
    Figure 00380001
    worin: X, Y, R2 und R3 sind, wie sie oben definiert werden, und Z ein nicht-absorbierbarer Trägerteil ist, wie oben beschrieben, der kovalent mit dem benachbarten Stickstoffatom verbunden ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Solche Verbindungen können hergestellt, zubereitet und verabreicht werden auf die im Wesentlichen gleiche Weise, wie oben beschrieben ist, für die gleichen Verwendungen, wie oben beschrieben.
  • Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen und sollten nicht als deren Begrenzung ausgelegt werden. In diesen Beispielen wurden Protonen-NMR-Spektren (360 MHz) und Kohlenstoff-NMR-Spektren (90 MHz) mittels eines Bruker WM-360 Spektrometers unter Verwendung von Tetramethylsilan als interner Standard erhalten. Flüssigchromatographie-(LC)/Massenspektroskopie (MS) wurde mittels eines Perkin Elmer Sciex API 100 nach einem der folgenden Verfahren durchgeführt:
    • Verfahren A: "YMC Pro C8 Säule", 5 μ, 150 × 4,6 mm; Mobile Phase A = Wasser + 0,4% Essigsäure, B = Acetonitril (MeCN) + 0,4% Essigsäure; Gradient: eine Minute lang 5% B bis 80% B in 7 Minuten, gefolgt von 100% B, 5 Minuten lang.
    • Verfahren B: "YMC Pro C8 Säule", 5 μ, 150 × 4,6 mm; Mobile Phase A = Wasser + 0,4% Essigsäure, B = MeCN + 0,4% Essigsäure; Gradient: eine Minute lang 5% B, ansteigend bis zu 80% B in 5 Minuten.
    • Verfahren C: "Luna C8(2) Säule", 150 × 4,6 mm, 5 μ, Detektor λ = 360 nm, mobile Phase A = Wasser + 0,4% Essigsäure, B = MeCN + 0,4% Essigsäure; Gradient: eine Minute lang 5% B, bis 80% B in 7 Minuten, gefolgt von 5 Minuten langem Auswaschen mit 100% B.
  • Analytische HPLC wurde an einer "Shimadzu HPLC 10Avp" Vorrichtung mittels eines der folgenden Verfahren durchgeführt:
    • Verfahren D: "Luna C18(2) Säule", 5 μ, 250 × 4,6 mm; Detektor λ = 360 nm; Gradient: A = Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure (TFA), B = MeCN + 0,1% TFA, die Konzentration von MeCN steigt von 10 bis 60% während eines Intervalls von 0–11 Minuten, dann 60–100% von 11–12 Minuten.
    • Verfahren E: "Symmetry C8 Säule", 150 × 4,6 mm; Detektor λ = 360 nm; Gradient: A = Wasser + 0,1% TFA, b = MeCN + 0,1% TFA, die Konzentration von B steigt in der A/B-Mischung von 10 bis 60% während des Intervalls von 0–11 Minuten, dann steigt B auf 60–100% von 11–12 Minuten.
  • Präparative HPLC wurde an einer "Gilson CombiChem" Vorrichtung mittels Verfahren durchgeführt, die unten in den Beispielen beschrieben werden.
  • BEISPIEL 1
  • Synthese von dimeren Verbindungen
  • Bezug nehmend auf Schema 1, sind die dimeren Verbindungen von Formel I synthetisiert worden, wie in TABELLE 1 gezeigt wird. Die Synthese beginnt mit 1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-2-methyl-2-thiopseudoharnstoffhydroiodid (Intermediat II, hergestellt, wie es im US-Patent Nr. 4 246 406 von Cragoe et al. beschrieben ist). Intermediat II wurde mit N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid und Triethylamin in N,N-Dimethylformamid (DMF) behandelt, um das Carbobenzyloxy(Cbz)-geschützte Intermediat III zu ergeben. Die Bildung des Cbz-geschützten Dimers V geschieht bei Behandlung von Intermediat III mit dem geeigneten Diamin IV in Anwesenheit von Quecksilber-(II)-chlorid und Triethylamin in DMF (die Bedingungen werden von W. Su, Synth. Comm., 26, 407–413 (1996) für die Herstellung von Cbz-geschützten Guanidinen beschrieben). Die Behandlung von Dimer-Intermediat V mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure entfernt beide Cbz-Schutzgruppen, um Amilorid-Dimer I als das Dihydrobromidsalz zu ergeben. Die Dydrobromidsalze von I könnten in die freie Base von I durch die Behandlung mit einer starken Base wie Kaliumhydroxid in wässrigen Medien überführt werden. Die freie Base kann dann in andere Salzformen (z. B. Hydrochloridsalz oder andere pharmazeutisch verträgliche Salzformen) durch die Behandlung mit der geeigneten Säure überführt werden.
  • TABELLE 1
    Figure 00410001
  • Schema 1
    Figure 00420001
  • BEISPIELE 2 bis 10
  • Herstellung von dimeren Analoge von Amilorid
  • BEISPIEL 2
  • N-Cbz-1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-2-methyl-pseudothioharnstoff (III)
  • 1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-2-methyl-pseudothioharnstoff-Hydroiodid (II, 494 mg, 1,27 mmol) wurden in einer Mischung von wasserfreiem DMF (10 ml) und Triethylamin (3 ml) gelöst, gefolgt von der Behandlung mit N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (470 mg, 1,7 mmol), gelöst in DMF (3 ml). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) suspendiert. Kieselgel (25 g) wurde zu der Lösung hinzugefügt und das Lösemittel wurde abgedampft, um das Kieselgel, imprägniert mit dem Rohprodukt übrig zu behalten, das mittels Flash-Chromatographie mit einem "FlashEluteTM-System" von "Elution Solution" ("P. O. Box 5147, Charlottesville, Virginia 22905") unter Verwendung einer 90 g Kieselgel-Kartusche (Elutionsmittel: Hexane, Ethylacetat = 1:2) gereinigt. Der gereinigte N-Cbz-1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-2-methyl-pseudothioharstoff (III) wurde als schwachgelber Feststoff erhalten: 416 mg (83% Ausbeute); 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 7,39 (m, 10H), 13,7 (s, 1H); API MS m/z = 395 [C15H15ClN6O3S + H]+; LC/MS (Verfahren A) > 99%, tr = 10,1 min.
  • BEISPIEL 3
  • 1,5-Bis[(3,5-diamino-6-chlorpyrazinoyl)guanidino]-3-oxa-pentan-Dihydrobromid (Ia)
  • Eine Lösung von 1,5-Diamino-3-oxa-pentan (IVa, 30 μl, 0,3 mmol) in trockenem DMF (100 μl) wurde zu Intermediat III (226 mg, 0,6 mmol) hinzugefügt und in wasserfreiem DMF (10 ml) gerührt. Triethylamin (480 μl, 3,4 mmol) in DMF (1 ml) und Quecksilber-(II)-chlorid (154 mg, 0,6 mmol) in DMF (100 μl) wurden hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgel filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie mit dem "FlashEluteTM-System" von "Elution Solution" unter Verwendung einer 90 g Kieselgel-Kartusche (Elutionsmittel: Ethylacetat, Hexane = 7:1) gereinigt. Die Fraktionen wurden mittels LC/MS (Verfahren B) analysiert und jene Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und konzentriert, um 1,5-Bis[(N-Cbz-3,5-diamino-6-chlorpyrazinoyl)guanidino]-3-oxa-pentan (Va, 102 mg, 44% Ausbeute) zu ergeben; LC/MS > 99% (Verfahren B); API MS m/z = 797 [C32H34Cl2N14O7+H]+.
  • Zwischenprodukt Va (50 mg) wurde in 30% HBr in Essigsäure (10 ml) gelöst und die Mischung wurde 2 Tage lang gerührt. Das Volumen der Reaktionsmischung wurde reduziert (auf 4 ml), als sich ein Niederschlag bildete. Ethylether (10 ml) wurde zu der Essigsäure/Produkt-Mischung hinzugefügt und der Niederschlag wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt, mit zusätzlichem Ether gewaschen, getrocknet und dann mittels präparativer HPLC an einer "Luna Säule" [C18(2), 5 μ, 250 × 21,2 mm; mobile Phase MeCN/Wasser, 0,1% TFA enthaltend; Gradient: 5% MeCN vom 0–2 Minuten Intervall, erhöht von 5%–40% MeCN von 2–10 Minuten, 40%–80% MeCN von 10–19 Minuten, 40%–80% MeCN von 19–23 Minuten, 80%–100% MeCN und 100% MeCN von 23–25 Minuten] gereinigt. Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden vereinigt, unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 10% HBr wieder gelöst und zur Trockenen abgedampft und mit THF gewaschen. Das Produkt Ia wurde als gelbes Pulver erhalten: 18,9 mg (41% Ausbeute von V); 1H-NMR (360 MHz, DMF-d7) δ 3,80 (m, 4H), 3,88 (m, 4H), 7,51 (br s, 4H), 9,58 (m, 2H), 10,97 (s, 2H). API MS m/z = 529 [C16H22Cl2N14O3 +H]+; HPLC (Verfahren D) > 99%, tr = 6,72 Minuten.
  • BEISPIEL 4
  • 1,4-Bis[(3,5-diamino-6-chlorpyrazinoyl)guanidinolbutan-Dihydrobromid (Ib)
  • Eine Lösung von 1,4-Diaminobutan (IVb, 24 mg, 0,3 mmol) in trockenem DMF (230 μl) wurde zu III (213 mg, 0,54 mmol) in wasserfreiem DMF (10 ml) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (480 μl, 3,4 mmol) in DMF (1 ml) und Quecksilber-(II)-chlorid (146 mg, 0,53 mmol) in DMF (600 μl). Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 30% HBr in Essigsäure (20 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylether (150 ml) gegossen, was zur Bildung eines Niederschlags führte, der mittels Vakuumfiltration isoliert wurde und mit Wasser (3 × 0,5 ml) gewaschen wurde. Der feste Niederschlag wurde mittels präparativer HPLC an einer "Lima C18(2) Säule [5 μ 250 × 21,2 mm; Flussrate = 20 ml/min; die mobile Phase bestand aus MeCN/Wasser, 0,1% TFA enthaltend; Gradient: 10% MeCN vom 0–2 Minuten Intervall, Konzentration von MeCN stieg an von 10%–40% von 2–10 Minuten, 40%–100% MeCN von 10–19 Minuten, 100% MeCN von 19–23 Minuten, MeCN verringerte sich von 100%–10% von 23–25 Minuten] gereinigt. Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden kombiniert und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der in 10% HBr wieder aufgelöst, zur Trockene abgedampft wurde und mit Ethylether gewaschen wurde, um Ib als schwachgelben Feststoff zu ergeben: 19,4 mg (10,1% Ausbeute); 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (br s, 4H), 7,43 (s, 4H), 8,77 (br s, 2H), 8,89 (br s, 2H), 9,24 (s, 2H), 10,48 (s, 2H); 13C-NMR (90 MHz, DMSO-d6) δ 24,8; 40,4; 108,9; 119,5; 153,1; 154,2; 155,9 und 165,1; API MS = 513 [C16H22Cl2N14O2 +H]+; HPLC (Verfahren D) > 99%, tr 6,26 Minuten.
  • BEISPIEL 5
  • 1,5-Bis[(3,5-diamino-6-chlorpyrazinoylguanidino]hexan-Dihydrobromid (Ic)
  • Verbindung Ic wurde hergestellt, indem dem gleichen Verfahren gefolgt wurde, das für Ib beschrieben wurde. Der Cbz-geschützte Pseudothioharnstoff III (226 mg, 0,6 mmol) und 1,6-Diaminohexan (IVc, 34,9 mg, 0,3 mmol) reagierte in Anwesenheit von Triethylamin (480 μl, 3,4 mmol) und Quecksilber-(II)-chlorid (162,9 mg, 0,6 mmol) um das rohe Intermediat Vc zu ergeben, welches mit 30% HBr in Essigsäure behandelt wurde, wie vorher beschrieben wurde. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC an einer "Luna C18(2) Säule [5 μ, 250 × 21,2 mm; Flussrate = 20 ml/min; mobile Phase: MeCN/Wasser (0,1% TFA enthaltend); Gradient: 15% MeCN für das 0–2 Minuten Intervall, ansteigende Konzentration von MeCN von 15%–30% von 2–10 Minuten, 30%–50% MeCN von 10–19 Minuten, 50%–100% MeCN von 19–23 Minuten, dann sinkende Konzentration von MeCN von 100%–15% von 23–25 Minuten] gereinigt. Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der in 10% HBr wieder gelöst wurde und zur Trockene eingedampft wurde und mit Ethylether gewaschen wurde, um Ic zu ergeben: 28,8 mg (13,5% Ausbeute, basierend auf III); 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6,) δ 1,38 (br s, 4H), 1,59 (br s, 4H), 3,38 (m, 2H), 7,44 (s, 4H), 8,75 (br s, 2H), 8,90 (br s, 2H), 9,19 (s, 2H) und 10,47 (s, 2H); 13C-NMR (90 MHz, DMSO-d6) δ 25,5; 27,5; 40,9; 108,9; 119,6; 153,1; 154,2; 155,8 und 165,1; API MS m/z = 541 [C18H26Cl2N14O2+H]+; HPLC (Verfahren D) 95,2%, tr = 7,26 Minuten.
  • BEISPIEL 6
  • 1,3-Bis[(3,5-diamino-6-chlorpyrazinoyl)guanidino]xylylen-Dihydrobromid (Id)
  • Verbindung Id wurde hergestellt, indem dem gleichen Verfahren gefolgt wurde, das für Ib beschrieben wurde. Triethylamin (480 μl, 3,4 mmol) und Quecksilber-(II)-chlorid (192 mg, 0,7 mmol) wurden zu einer Lösung von Cbz-geschütztem Pseudothioharnstoff III (280 mg, 0,7 mmol) und 1,3-Xylylendiamin (IVd, 50 mg, 0,3 mmol) in DMF (30 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 48 Stunden lang gerührt und auf die gleiche Weise aufgearbeitet, wie im Verfahren für Ib, und gefolgt von der Behandlung des rohen Intermediats Vd mit 30% HBr in Essigsäure, wie vorher beschrieben. Das resultierende Rohprodukt (gelber Feststoff) wurde aus Methanol kristallisiert und weiter gereinigt mittels präparativer HPLC an einer "Symmetry C8 Säule" [7 μ, 200 × 40 mm; Flussrate = 40 ml/min; mobile Phase: MeCN/Wasser (0,1% TFA enthaltend); Gradient: Konzentration von MeCN 5% für das Intervall 0–2 Minuten, dann ansteigend von 5%–20% MeCN von 2–10 Minuten, 20%–60% MeCN von 10–30 Minuten, 60%–100% MeCN von 30–33 Minuten und die Konzentration verringerte sich von 100%–5% MeCN von 33–35 Minuten]. Produkt-Isolierung und weitere Behandlung mit HBr, wie vorher beschrieben, ergab das Produkt Id als hellgelben Feststoff: 31,2 mg (12,1% Ausbeute von III); 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6,) δ 4,60 (d, J = 5,2 Hz, 4H), 7,40-7,42 (m, 7h), 9,03 (br s, 4H), 9,61 (s, 2H) und 10,59 (s, 2H); API MS m/z = 561 [C20H22Cl2N14O2+H]+; HPLC (Verfahren E) 97,3%, tr = 5,5 Minuten.
  • BEISPIEL 7
  • 1,5-Bis[(3,5-diamino-6-chlorpyrazinoyl)guanidino]pentan-Dihydrobromid (Ie)
  • Verbindung Ie wurde hergestellt, indem dem gleichen Verfahren gefolgt wurde, das für Ib beschrieben wurde. Der Cbz-geschützte Pseudothioharnstoff III (280 mg, 0,7 mmol) und 1,5-Diaminopentan (IVe, 37 mg, 0,35 mmol) wurden in Anwesenheit von Triethylamin (480 μl, 3,4 mmol) und Quecksilber-(II)-chlorid (192 mg, 0,7 mmol) umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 24 Stunden lang gerührt und genauso aufgearbeitet, wie im Verfahren für Ib, und das resultierende rohe Intermediat Ve wurde mit 30% HBr in Essigsäure 24 Stunden lang behandelt, wie vorher beschrieben wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylether (200 ml) gegossen, der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ether, THF gewaschen und dann zweimal aus 12% HBr kristallisiert, um rohes Ie zu ergeben (117 mg, 87% Reinheit, 47% Ausbeute aus III) als gelben Feststoff zu ergeben. Ein Teil dieses Materials (78 mg) wurde wieder aus 12% HBr kristallisiert, um Ie als gelben Feststoff zu ergeben: 32 mg (12,8% Ausbeute aus III); 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6,) δ 1,39 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 3,31 (m, 4H), 7,44 (br s, 4H), 8,72 (br s, 2H), 8,90 (br s, 2H), 9,20 (s, 2H) und 10,49 (s, 2H); 13C-NMR (90 MHz, DMSO-d6) δ 23,1; 27,3; 40,8; 109,0, 119,7; 153,1; 154,2; 155,9 und 165,2; API MS m/z = 527 [C17H24Cl2N14O2+H]+; HPLC (Verfahren E) 95,3%, tr = 5,72 Minuten.
  • BEISPIEL 8
  • 1,5-Bis[(3,5-diamino-6-chlorpyrazinoyl)guanidino]pentan-Dihydrochlorid (Ie·2HCl)
  • Die vereinigten Mutterlaugen der Kristallisationen von Ie wurden mit KOH-Pulver behandelt, bis die Lösung pH = 11 erreichte. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde mittels Vakuumfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und zweimal aus 10% wässriger HCl umkristallisiert, um Ie·2HCl als schwachgelben Feststoff zu ergeben: 27,3 mg (13% Ausbeute aus III); 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 7,41 (br s, 4H), 8,80 (br s, 2H), 8,93 (br s, 2H), 9,29 (s, 2H) und 10,52 (s, 2H); 13C-NMR (90 MHz DMSO-d6) δ 23,1; 27,3; 40,8; 109,0; 119,7; 153,2; 154,2; 155,9 und 165,2; API MS m/z = 527 [C17H24Cl2N14O2+H]+; HPLC (Verfahren E) 95,2%, tr = 5,78 Minuten.
  • BEISPIEL 9
  • 1,4-Bis[(3,5-diamino-6-chlorpyrazinoyl)guanidino]xylylen-Dihydrobromid (If)
  • Verbindung If wurde hergestellt, indem dem gleichen Verfahren gefolgt wurde, das für Ib beschrieben wurde. Der Cbz-geschützte Pseudoharnstoff III (280 mg, 0,7 mmol) und 1,4-Xylylendiamin (IVf, 50 mg, 0,30 mmol) wurden in Anwesenheit von Triethylamin (480 μl, 3,4 mmol) und Quecksilber-(II)-chlorid (192 mg, 0,7 mmol) umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 4 Tage lang gerührt und dann wurde sie durch Kieselgel filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in wasserfreiem DMF (10 ml) suspendiert und mit Tetrabutylammoniumborhydrid (50 mg, 0,17 mmol) in DMF (1 ml) behandelt und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, um das restliche Quecksilber-(II)-chlorid zu entfernen. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgel filtriert und konzentriert, um einen Rückstand (Vf) zu ergeben, der mit 30% HBr in Essigsäure (20 ml) 7 Tage lang bei RT und einen Tag lang bei 45°C behandelt wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Ether gegossen (200 ml) und der Festsoff, der ausfiel, wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ether, THF gewaschen und zweimal aus Methanol kristallisiert, um einen schwachgelben Feststoff zu ergeben: 74 mg (31% Ausbeute aus III); 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 4,60 (d, J = 4,3 Hz, 4H), 7,45 (s, 4H), 8,91 (br s, 2H), 8,99 (br s, 2H), 9,60 (s, 2H) und 10,56 (s, 2H); 13C-NMR (90 MHz, DMSO-d6) δ 44,1; 109,1; 119,7; 128,1; 135,4; 153,3; 154,3; 156,0 und 165; 3; API MS m/z = 561 [C20H22Cl2N14O2+H]+; HPLC (Verfahren E) 95,7%, tr = 6,31 Minuten.
  • BEISPIEL 10
  • 1,8-Bis[(3, 5-diamino-6-ch1orpyrazinoyl)guanidino]-3,6-dioxa-octan-Dihydrochlorid (Ig)
  • Eine Lösung von 2,2'-(Ethylendioxy)bis(ethylamin) (IVg, 45 mg, 0,3 mmol) in trockenem DMF (100 μl) wurde zu III (240 mg, 0,7 mmol) in trockenem DMF (30 ml) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (480 μl, 3,4 mmol) in DMF (1 ml) und Quecksilber-(II)-chlorid (165 mg, 0,6 mmol) in DMF (600 μl). Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde zusätzliches III (20 mg) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde weitere 8 Stunden lang bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Tetrabutylammoniumborhydrid (50 mg, 0,17 mmol) in DMF (1 ml) unter Rühren 15 Minuten lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgel filtriert, unter reduziertem Druck konzentriert, um einen festen Rückstand zu ergeben. Dieser wurde in 30% HBr in Essigsäure (20 ml) gelöst und 8 Stunden lang bei 40°C gerührt, dann in Ether gegossen (200 ml). Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen. Der Feststoff wurde in Wasser (25 ml) gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in mindestens 10% HBr wieder gelöst und pulverisierte NaOH wird bis pH = 11 hinzugegeben. Ein Niederschlag bildete sich und wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die freie Base (98 mg, 56% Ausbeute) zu ergeben. Ein Teil dieses Materials (58 mg) wurde in 10% HCl gelöst und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Ether gewaschen und getrocknet, um Ig als hellgelben Feststoff zu ergeben: 64 mg (32% Ausbeute aus III); 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 3,56 (br s, 4H), 3,63 (br s, 8H), 7,4 (br s, 4H), 9,09 (br s, 4H), 9,52 (br s, 2H) und 10,70 (s, 2H); 13C-NMR (90 MHz, DMSO-d6) δ 41,1; 67,7; 69,5; 108,9; 119,7; 153,3; 154,2; 155,8 und 165,3; API MS m/z = 573 [C18H26Cl2N14O4 + H]; LC (Verfahren C) 97,6% tr = 4,23.
  • BEISPIEL 11
  • Wirksamkeit dimerer Verbindungen
  • Zwei pharmakologische Assays wurden verwendet, um die relative Wirksamkeit der hierin beschriebenen Dimere zu bestimmen. Der erste Assay untersuchte die Expression der Untereinheiten α, β und γ des rekombinanten apikalen Membran-Epithel-Na+-Kanals (oder "rENaC") in Xenopus Oocyten wie folgt: cRNAs für alle drei ENaC-Untereinheiten wurden in Oocyten mittels konventioneller Mikroinjektionstechniken injiziert. Nach zwei bis drei Tagen wurden Zwei-Elektroden-Spannungsklemmen-Protokolle verwendet, um die ENaC-vermittelten Na+-Ströme zu messen. Testverbindungen wurden unter Verwendung des kumulativen Arzneimittelzugabe-Protokolls untersucht, das im Stand der Technik bekannt ist. Einzelne Oocyten wurden für einzelne Verbindungen verwendet. Die getesteten Verbindungen wurden dann verglichen mit den Dosis-Wirkung-Beziehungen für Amilorid und Benzamil in der gleichen Charge injizierter Eier.
  • In dem zweiten Potenzial-Assay wurden Atemweg-Epithelmonoschichten in Ussig-Kammern befestigt: Der Haupt-Assay bestand aus Tests lumenaler Arzneimittelhemmung von Atemweg-Epithel-Na+-Strömen. Zellen, die von frisch herausgeschnittenen Atemwegen von Mensch oder Hund erhalten wurden, wurden auf "SNAP-well Inserts" ("CoStar") ausgesät, kultiviert unter Luft-Flüssigkeit-(ALI)Bedingungen in hormonell definiertem Medium. Die Zellen wurden auf Na+-Transportaktivität untersucht, während sie in Krebs-Bicarbonat-Ringer (KBR) in den Ussing-Kammern unter Spannungsklammer-Bedingungen gebadet wurden. Alle Testarzneimittel-Zugaben geschahen an dem Schleimhaut-Bad mit Halblog-Dosis Zugabe-Protokollen (10–11 M – 10–5 M). Alle Arzneimittel wurden in Standard-Vorräten von 10–2 M Arzneimittel in DMSO hergestellt. Acht Zubereitungen ließ man typischerweise parallel durchlaufen; zwei Zubereitungen/Durchlauf wurden routinemäßig verwendet, um Amilorid und Benzamil zu untersuchen. Nachdem die maximale Konzentration (10–4 M) verabreicht war, wurde das Lumenalbad dreimal durch frische KBR-Lösung ersetzt, was als der "Ausschwemmungs"-Effekt definiert wurde. Alle Daten der Spannungsklemmen wurden mittels eines Computer-Interface gesammelt und offline analysiert.
  • Dosis-Wirkung Beziehungen für alle Verbindungen wurden berücksichtigt und analysiert mittels des "Prism 3.0" Programms. Die IC50, maximale wirksame Konzentrationen und Prozent Ausschwemmung wurden berechnet und mit jenen von Amilorid und Benzamil als Referenz-Verbindungen verglichen.
  • BEISPIEL 13
  • Absorptions-Assays
  • Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, haben bevorzugt die Eigenschaften der hohen Wirksamkeit und nicht- oder verringerter Absorptionsfähigkeit in Schleimhautoberflächen. Zwei pharmakologische Assays wurden eingesetzt, um die Absorption von Verbindungen zu testen, die in TABELLE 1 veranschaulicht werden.
  • Der erste Assay bezieht sich auf ein Assay der Reversibilität. Empirisch korreliert der Prozentsatz der Ausschwemmung mit der zellulären Aufnahme. Die Beziehung ist komplex weil Reversibilität auch eine Funktion der Potenz ist. Jedoch ist Reversibilität eine schnelle und einfache Überprüfungsmöglichkeit. Ein Beispiel der Information, die mittels eines solchen Assays erhalten wird, ist in 1 gezeigt. Die Verbindungen, die in diesem Assay am besten "reversieren" bezogen auf Bezamil, waren auch die, welche in dem Konfokal-Assay am wenigsten absorbierten, wie unten beschrieben wird.
  • Der zweite Assay nutzt konfokale Mikroskopie bei der Aufnahme von Amilorid-Verwandten: Nahezu alle Amilorideähnlichen Moleküle fluoreszieren im UV-Bereich. Diese Eigenschaft dieser Moleküle wurde verwendet, um direkt die zelluläre Aufnahme, unter Verwendung eines x-z-konfokalen Mikroskops (Leica) zu messen. Ein Beispiel der in diesem Assay erhaltenen Ergebnisse ist in 2 gezeigt. In dem in 2 gezeigten Experiment wurden äquimolare Konzentrationen von Amilorid und Verbindungen mit schneller (Benzamil) und sehr schneller Aufnahme (Phenamil) auf der apikalen Oberfläche von Atemwegskulturen auf der Probenplatte des konfokalen Mikroskops platziert. Serielle x-z-Aufnahmen über die Zeit wurden erhalten und die Stärke der Fluoreszenz, die in dem Zellkompartiment akkumuliert, wurde quantifiziert und aufgezeichnet. Der Assay wurde anschließend optimiert, um Verbindungen zu untersuchen, die in Zellen weniger schnell absorbiert wurden als Ami lorid. Zwei Verbindungen der oben beschrieben Synthesereihe (CF-509 und CF-519) scheinen dieses Kriterium zu erfüllen. Verbindungen, die äquipotent mit oder stärker potent waren als Amilorid wurden auf Ausschwemmung untersucht, wie oben beschrieben ist. Weil jedoch Ausschwemmung sowohl Potenz als auch Zellaufnahme widerspiegeln kann, wurde die Akkumulationsrate der Fluoreszenz (dem spezifischen Fluoreszenz-/Emissionsspektrum jeder Verbindung zugeordnet) in dem Zellkompartiment als Funktion der Zeit auch routinemäßig gemessen. Die relative zelluläre Aufnahme jeder Testverbindung wurde dann mit den Referenzverbindungen (Amilorid, Benzamil) wie für Wirksamkeits-Assays verglichen.
  • Das Vorangehende veranschaulicht die vorliegende Erfindung und ist nicht als deren Begrenzung auszulegen. Die Erfindung wird durch die folgenden Ansprüche definiert, wobei Äquivalente der Ansprüche darin einzuschließen sind.

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel P1-L-P2, worin: P1 ein Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblocker ist; L eine Verbindungsgruppe ist, die ausgewählt ist aus einem Heteroatom; einer Alkylen-, Oxyalkylen-, Alkylencarbonyl-, Carbonylalkylen- oder Carbonylgruppe, worin die genannten Alkylengruppen optional substituiert sind mit 1–4 Gruppen, ausgewählt aus C1-4-Alkyl-, Halogen Phenyl- oder halogensubstituierten Phenylsubstituenten; einer Phenylengruppe oder zwei oder mehr verbundenen Phenylengruppen, worin die genannten Phenylengruppen optional substituiert sind mit 1–4 Gruppen, ausgewählt aus Halogen- oder Alkylsubstituenten; einer optional substituierten Phenylengruppe, die entweder an einem oder beiden Enden verbunden ist durch eine optional substituierte Alkylen-, Alkylencarbonyl-, Carbonylalkylen- oder Carbonylgruppe; oder einer optional substituierten Alkylen-, Alkylencarbonyl-, Carbonylalkylen- oder Carbonylgruppe, die entweder an einem oder beiden Enden gebunden ist an eine optional substituierte Phenylengruppe, und optional weiterhin substituiert ist an entweder einem oder beiden Enden durch eine optional substituierte Alkylen-, Alkylencarbonyl-, Carbonylalkylen- oder Carbonylgruppe; oder C1-8-Alkylradikalen, die verbunden sind, um mit Stickstoffatomen, mit welchen sie verknüpft sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder eine 4-C1-8-Alkyl-Piperazinylgruppe zu bilden; oder ist eine direkte kovalente Bindung; und P2 ausgewählt ist aus Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblockern und P2Y2-Rezeptoragonisten; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die genannte Verbindungsgruppe L eine der folgenden Gruppen umfasst: -O-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, 1,3-Xylylen, 1,4-Xylylen, -(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-,
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    worin, in jedem Fall, "n" von 0 bis 6 ist;
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin P2 ein Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblocker ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin: P1 und P2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Verbindungen der Formel:
    Figure 00580001
    worin: X ausgewählt ist aus Chlor, Brom, Iod, C1-8-Alkyl, Cycloalkyl, das 3 bis 7 Kohlenstoffe besitzt, Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Z-Thio und Z-Sulfonyl, worin Z ausgewählt ist aus C1-8-Alkyl, Oxyalkyl und Phenyl-C1-8-Alkyl; Y ausgewählt ist aus Hydroxyl, Mercapto, C1-8-Alkyloxy, C1-8-Alkylthio, Chlor, C1-8-Alkyl, Cycloalkyl, das von 3 bis zu 6 Kohlenstoffe besitzt, Phenyl und Amino, das die folgende Struktur besitzt:
    Figure 00580002
    worin: R ausgewählt ist aus Wasserstoff, Amino, Amidino, Cycloalkyl, das 3 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, C1-8-Alkyl, Hydroxyl-C1-8-alkyl, Halogen-C1-8-Alkyl, Cycloalkylalkyl, das 3 bis 6 Kohlenstoffe im Ring besitzt, Phenyl-C1-8-alkyl, C1-8-(Alkylaminoalkyl), C1-4-Alkenyl, Phenyl, Halogenphenyl und C1-8-Alkylphenyl; R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkenyl, und zusätzlich R und R1 verbunden sein können, um ein C1-4-Akylen zu bilden; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl; und R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl, Hydroxy-C1-8-alkyl, Phenyl-C1-8-alkyl, (Halogenphenyl)-C1-8-alkyl, (C1-4-Alkoxyphenyl)-C1-8-alkyl, Naphthyl-C1-8-alkyl, (Octahydro-1-azocinyl)-C1-8- alkyl, Pyridyl-C1-8-alkyl und C1-8-Alkylradikalen, die verbunden sind, um mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder eine 4-C1-8-Alkyl-piperazinylgruppe zu bilden, und Phenyl.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das genannte P2 ein Nukleotid- oder Dinukleotid-P2Y2-Rezeptoragonist ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin P2 ein Dinukleotid ist, das die folgende Formel besitzt:
    Figure 00590001
    worin: A und B jeweils unabhängig voneinander eine Purin- oder Pyrimidinbase sind; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus H oder OH ausgewählt sind; X OH, SH, O oder S ist; und n von 1 bis 6 ist; wobei das genannte Dinukleotid kovalent gebunden ist an L mittels kovalenter Bindung an A oder B oder kovalenter Bindung an den Ribose- oder Desoxyribosering, an welchen A und B gebunden sind.
  7. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindung die folgende Struktur hat:
    Figure 00600001
  8. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, worin P1 ausgewählt ist aus Amilorid, Benzamil und Phenamil.
  9. Pharmazeutische Zubereitung in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, umfassend die Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8.
  10. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 9, worin die pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Schleimhäuten in einem Subjekt geeignet ist, das dieser bedarf.
  11. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 10, worin die Schleimhaut eine Atemwegsschleimhaut oder eine gastrointestinale Schleimhaut ist.
  12. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 10 oder 11, worin das Subjekt ein menschliches oder tierisches Subjekt ist.
  13. Pharmazeutische Zubereitung gemäß irgendeinem der Ansprüche 10 bis 12, weiterhin wenigstens eine andere Verbindung umfassend, die bei der Behandlung einer Schleimhaut bei einem Subjekt geeignet ist, das dieser Bedarf.
  14. Pharmazeutische Zubereitung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, worin die pharmazeutische Zubereitung für deren Verabreichung an ein Subjekt geeignet ist.
  15. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 14, worin die pharmazeutische Zubereitung zur topischen Verabreichung, oralen Verabreichung, rektalen Verabreichung, inhalatorischen Verabreichung, transdermalen Verabreichung oder parenteralen Verabreichung geeignet ist.
  16. Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, für die Verwendung bei der Behandlung einer Schleimhaut bei einem Subjekt, das dieser bedarf.
  17. Verbindung wie in Anspruch 16 beansprucht, worin die genannte Schleimhaut eine Atemwegsschleimhaut oder eine gastrointestinale Schleimhaut ist.
  18. Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer Schleimhaut in einem Subjekt, das dieser bedarf.
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