ES2304352T3 - Compuestos farmacologicamente activos con dos principios activos unidos covalentemente (bloqueante de los canales de sodio/agonista del receptor p2y2) para el tratamiento de superficies mucosas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto con la fórmula P1-L-P2, en la que: P1 es un bloqueante de los canales de sodio de piracinoilguanidina; L es un grupo enlazante seleccionado entre un heteroátomo; un grupo alquileno, oxialquileno, alquilencarbonilo, carbonilalquileno o carbonilo, en el que dichos grupos alquileno están opcionalmente sustituidos con 1-4 grupos seleccionados entre sustituyentes alquilo C1 - 4, halo, fenilo, o fenilo sustituido con halo; un grupo fenileno, o dos o más grupos unidos a fenileno, en el que dichos grupos fenileno están opcionalmente sustituidos con 1-4 grupos seleccionados entre sustituyentes halógeno o alquilo; un grupo fenileno opcionalmente sustituido unido a cualquiera o a ambos extremos mediante un grupo alquileno, alquilencarbonilo, carbonilalquileno o carbonilo opcionalmente sustituidos; o un grupo alquileno, alquilencarbonilo, carbonilalquileno o carbonilo opcionalmente sustituidos unido en cualquiera o en ambos extremos a un grupo fenileno opcionalmente sustituido, y opcionalmente sustituido de manera adicional en cualquiera o en ambos extremos mediante un grupo alquileno, alquilencarbonilo, carbonilalquileno o carbonilo opcionalmente sustituidos; o radicales alquilo C1 - 8 unidos para producir junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos un grupo 1-pirrolidinilo, piperidino, o un grupo 4-alquil C1 - 8-piperacinilo; o es un enlace covalente directo; y P2 se selecciona entre bloqueantes de los canales de sodio de piracinoilguanidina y agonistas del receptor P2Y2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos farmacológicamente activos con dos
principios activos unidos covalentemente (bloqueante de los canales
de sodio/agonista del receptor P2Y_{2}) para el tratamiento de
superficies mucosas.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
solicitud provisional de EE.UU. Nº 60/144.479, presentada el 19 de
julio de 1999.
Esta invención fue realizada con financiación
gubernamental mediante la beca con Nº HL51818 del Instituto
Nacional de Salud. El Gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos
derechos sobre esta invención.
La presente invención se refiere a conjugados de
bloqueantes de canales de sodio, y particularmente a conjugados
covalentes que comprenden un bloqueante de los canales de sodio de
piracinoilguanidina y otro compuesto, tal como otro bloqueante de
los canales de sodio de piracinoilguanidina o un agonista del
receptor P2Y_{2}.
La patente de EE.UU. Nº 4.501.726 de Boucher
describe el uso de amilorida respirable o no respirable para
hidratar las secreciones mucosas de las vías respiratorias, y la
patente de EE.UU. Nº 5.656.256 de Boucher y Stutts describe el uso
de benzamilo y fenamilo respirable o no respirable para hidratar las
secreciones de moco pulmonar. La patente de EE.UU. Nº 5.789.391 de
Jacobus describe procedimientos para el tratamiento de la sinusitis
administrando uridintrifosfatos (UTP) y compuestos relacionados
tales como
P^{1},P^{4}-di(uridina-5'-tetrafosfato)
(U_{2}P_{4}) para estimular el drenaje de los fluidos
congestionados en los senos.
La patente de EE.UU. Nº 5.292.498 de Boucher
describe nucleótidos, particularmente agonistas del receptor
P2Y_{2}, que se pueden usar para hidratar las secreciones de moco
de las vías respiratorias. En la patente de EE.UU. Nº 5.635.160 de
Stutts y col. se describen dinucleótidos que se pueden usar para
hidratar las secreciones de moco de las vías respiratorias. En la
patente de EE.UU. Nº 5.837.861 de W. Prendergast y col., junto con
las patentes de EE.UU. Nº 5.763.427 de Jacobus y Leighton, y
5.789.391 de Jacobus y col. se describen compuestos adicionales que
son ligandos del receptor P2Y_{2} y que se pueden usar para
hidratar las secreciones de moco de las vías respiratorias.
La patente de EE.UU. Nº 3.313.813 de Cragoe
describe compuestos de
(3-amino-5,6-disustituidos-piracinoil)guanidina,
y sus usos como agentes diuréticos y/o saluréticos en preparaciones
farmacológicas, mientras que el documento
WO-A-00/23023 de Boucher enseña un
procedimiento de hidratación de las superficies de las vías
respiratorias nasales aplicando tópicamente un bloqueante de los
canales de sodio, tal como un bloqueante de los canales de sodio de
piracinoilguanidina, en la superficie de las vías respiratorias;
opcionalmente, el procedimiento puede comprender adicionalmente la
aplicación tópica de un agonista del receptor P2Y_{2} distinto
sobre dicha superficie.
Un primer aspecto de la presente invención es un
compuesto (en lo sucesivo también denominado "compuesto activo"
o "agente activo") con la fórmula
P_{1}-L-P_{2}, en la que
"P_{1}" es un bloqueante de los canales de sodio de
piracinoilguanidina, "L" es un grupo enlazante seleccionado
entre un alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, fenilalquilo
inferior, (halofenil)alquilo inferior, (alquilfenilalquilo)
inferior, (alcoxifenilo inferior)-alquilo inferior,
naftilalquilo inferior,
(octahidro-1-azocinil)-alquilo
inferior, piridilalquilo inferior, y radicales de alquilo inferior
conectados para producir con el átomo de nitrógeno al cual están
unidos un grupo 1-pirrolidinilo, piperidino,
morfolino, y 4-alquilo
inferior-piperacinilo, y fenilo, y "P_{2}"
se selecciona entre bloqueantes de los canales de sodio de
piracinoilguanidina y agonistas del receptor P2Y_{2};
alternativamente, el compuesto es una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Un segundo aspecto de la invención es una
composición que comprende un compuesto activo como se ha definido
anteriormente en una cantidad terapéutica eficaz, en un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la presente invención es un
compuesto como se ha definido anteriormente para uso en el
tratamiento de una superficie mucosa en un sujeto que lo necesite.
En general, tratamiento del sujeto significará que la superficie
mucosa a tratar con un compuesto o composición de la presente
invención se hidratará, o que el compuesto o composición a usar
bloqueará o retardará de otra forma la absorción de líquido sobre la
superficie mucosa, o que la superficie mucosa presentará de otra
forma un volumen de líquido incrementado sobre la superficie
mucosa.
Un cuarto aspecto de la presente invención es el
uso de un compuesto como se ha definido anteriormente en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una
superficie mucosa en un sujeto que lo necesite, como se describe en
el presente documento.
Los anteriores y otros aspectos de la presente
invención se explican con detalle en la memoria descriptiva
expuesta a continuación.
La fig. 1 es una ilustración gráfica del efecto
del lavado apical de un compuesto de la presente invención, en el
que el lavado se correlaciona con la captación celular. Se presenta
un intervalo de reversibilidades, siendo el compuesto
CF-519 completamente reversible.
La fig. 2 es un ejemplo de un ensayo de
microscopía confocal de captación del fármaco en epitelio de las
vías respiratorias cultivado. En este ensayo, se pone un compuesto
(10^{-4} M) sobre la superficie de las vías respiratorias y se
obtiene la fluorescencia de las células mediante microscopía
confocal de barrido x-z. Las imágenes mostradas a
la izquierda representan la fluorescencia de las células 20 minutos
después de la exposición a amilorida, benzamilo y fenamilo. La
cuantificación de la captación del fármaco se ilustra gráficamente
a la derecha en términos de unidades de fluorescencia.
La presente invención se describirá ahora con
más detalle en lo sucesivo con referencia a las figuras
acompañantes, que ilustran en profundidad la invención descrita en
el presente documento. No obstante, esta invención se puede llevar
a la práctica de diferentes formas y no se debe interpretar que está
limitada a las formas de realización expuestas en el presente
documento. En su lugar, estas formas de realización se proporcionan
para que la descripción sea exhaustiva y completa, y transmitirá
totalmente el alcance de la invención para aquellos expertos en la
materia.
La terminología usada en la descripción de la
invención en el presente documento es sólo con el fin de describir
formas de realización particulares y no se pretende que sea una
limitación de la invención. Como se usa en la descripción de la
invención y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares
"un", y "el" está previsto que incluyan también las
formas plurales, a menos que el contexto indique claramente otra
cosa.
A menos que se defina otra cosa, todos los
términos técnicos y científicos usados en el presente documento
tienen el mismo significado entendido habitualmente por alguien con
conocimientos ordinarios en la materia a la que pertenece esta
invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patentes,
patentes, y otras referencias mencionadas en el presente documento
se incorporan en su totalidad por referencia.
El término "alquilo" o "alquilo
inferior" como se usa en el presente documento se refiere a
alquilo C_{1} a C_{4}, C_{6} o C_{8}, que puede ser lineal
o ramificado. Cicloalquilo se especifica de ese modo en el presente
documento, y normalmente es cicloalquilo C_{3}, C_{4} o C_{5}
a C_{6} o C_{8}. Alquenilo o alquenilo inferior como se usa en
el presente documento asimismo se refiere a alquenilo C_{1} a
C_{4}, y alcoxi o alcoxi inferior como se usa en el presente
documento asimismo se refiere a alcoxi C_{1} a C_{4}. El
término "arilo" como se usa en el presente documento se refiere
a grupos aromáticos cíclicos C_{3} a C_{10} tales como fenilo,
naftilo, y similares, e incluye grupos arilo sustituidos tales como
tolilo. "Halo" como se usa en el presente documento se refiere
a cualquier grupo halógeno, tal como cloro, flúor, bromo, o yodo.
El término "hidroxialquilo" como se usa en el presente
documento se refiere a un alquilo hidroxi sustituido C_{1} a
C_{4} lineal o ramificado, es decir, -CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{2}OH, etc. El término "aminoalquilo"
como se usa en el presente documento se refiere a un alquilo amino
sustituido C_{1} a C_{4} lineal o ramificado, en el que el
término "amino" se refiere al grupo NR'R'', en el que R' y R''
se seleccionan independientemente entre H o alquilo inferior como
se ha definido anteriormente, es decir, -NH_{2}, -NHCH_{3},
-N(CH_{3})_{2}, etc. El término "oxialquilo"
como se usa en el presente documento se refiere a alquilo C_{1} a
C_{4} sustituido con oxígeno, es decir, -OCH_{3}, y el término
"oxiarilo" como se usa en el presente documento se refiere a
grupos aromáticos cíclicos C_{3} a C_{10} sustituidos con
oxígeno.
La presente invención se refiere principalmente
al tratamiento de sujetos humanos, pero también se puede emplear
para el tratamiento de otros sujetos animales (es decir, mamíferos,
aves) para fines veterinarios. Se prefieren los mamíferos, siendo
particularmente preferidos los humanos.
La presente invención es útil en el tratamiento
de las superficies mucosas en un sujeto que necesite de ese
tratamiento. "Tratamiento" incluye la hidratación de la
superficie mucosa, o el bloqueo o retardo de la absorción de
líquido sobre o en la superficie mucosa, o un incremento del volumen
de líquido sobre la superficie mucosa, ya sea incrementando el agua
o el líquido sobre la superficie mucosa, incrementando la cantidad
de sal sobre la superficie, o ambas. En una forma de realización
preferida, la superficie mucosa es una superficie de las vías
respiratorias. El término "superficie de las vías
respiratorias" como se usa en el presente documento se refiere a
las superficies de las vías respiratorias por debajo de la laringe y
en los pulmones (por ejemplo, pasos bronquiales, pasos alveolares),
así como pasos respiratorios en la cabeza, incluyendo los senos y
otras vías respiratorias nasales, y en la región por encima de la
laringe. La presente invención también se puede usar para tratar
superficies mucosas distintas a las superficies de las vías
respiratorias. Esas otras superficies mucosas incluyen superficies
gastrointestinales, superficies orales, superficies
genito-uretrales, superficies oculares o
superficies del ojo, oído interno, y oído medio.
Los sujetos que se pueden tratar mediante los
procedimientos de la presente invención incluyen pacientes afectados
de fibrosis quística, discinesia ciliar primaria, bronquitis
crónica, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias,
pacientes ventilados de forma artificial, pacientes con neumonía
aguda, etc. Los sujetos que se pueden tratar mediante el
procedimiento de la presente invención también incluyen pacientes
suplementados con oxígeno administrado nasalmente (que tiende a
secar las superficies de las vías respiratorias), pacientes
afectados de una enfermedad o una respuesta alérgica (por ejemplo,
una respuesta alérgica al polen, polvo, pelo o partículas de
animales, insectos o partículas de insectos, etc.) que afectan a la
superficies de las vías respiratorias nasales, pacientes afectados
de una infección provocada por un microorganismo (por ejemplo,
infecciones provocadas por organismos tales como Staphilococcus
aureus, Haemophilus influenza, Streptococcus
pneumoniae, Pseudomonas spp. etc.) de las superficies de
las vías respiratorias nasales, una enfermedad inflamatoria que
afecta a las superficies de las vías respiratorias nasales, o
pacientes afectados de sinusitis (en la que el agente o agentes
activos se administran para promover el drenaje de las secreciones
de moco congestionado en los senos administrando una cantidad
eficaz para promover el drenaje del fluido congestionado en los
senos).
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar según los procedimientos descritos en el presente
documento, así como de acuerdo con técnicas conocidas o sus
variaciones que serán evidentes para las personas expertas en vista
de la descripción expuesta en el presente documento. Véanse, por
ejemplo, D. Benos y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 8525
(1986); T. Kleyman y col., Am. J. Physiol. 250 (Cell Physiol. 19):
C165-C170 (1986); patente de EE.UU. Nº 3.313.813;
patente de EE.UU. Nº 4.501.729; patente de EE.UU. Nº 5.789.391;
patente de EE.UU. Nº 5.292.498; patente de EE.UU. Nº 5.635.160;
patente de EE.UU. Nº 5.837.861; patentes de EE.UU. Nº 5.763.447; y
patente de EE.UU. Nº 5.789.391 (las descripciones de todas las
referencias de patente citadas en el presente documento se
incorporan en su totalidad por referencia).
Para llevar a cabo la presente invención se
puede usar cualquier bloqueante de los canales de sodio (es decir,
P_{1} o P_{2} en la fórmula
P_{1}-L-P_{2}). En la patente de
EE.UU. Nº 3.313.813 de Cragoe se describen numerosos bloqueantes de
los canales de sodio de piracinoilguanidina. La amilorida, un
bloqueante particular de los canales de sodio de
piracinoilguanidina, se describe en el índice del registro Merck Nº
426 (12ª edición, 1996). El benzamilo (también conocido como
3,5-diamino-6-cloro-N-(bencilaminoaminometileno)-piracincarboxiamida)
y el fenamilo (también conocido como
3,5-diamino-6-cloro-N-(fenilaminoaminometileno)-piracincarboxiamida)
son compuestos conocidos y también se describen en la patente de
EE.UU. Nº 3.313.813 de E. Cragoe.
En T. Kleyman y E. Cragoe, J. Membrane Biol.
105, 1-21 (1988) se describen diversos bloqueantes
de los canales de sodio de piracinoilguanidina adicionales que son
análogos de la amilorida.
Los ejemplos preferidos de compuestos activos
que se pueden usar para llevar a cabo la presente invención son los
bloqueantes de los canales de sodio de piracinoilguanidina descritos
en la patente de EE.UU. Nº 3.313.813, incorporada por referencia
anteriormente. Dichos compuestos tienen la fórmula:
en la
que:
X se selecciona del grupo constituido por cloro,
bromo, yodo, alquilo inferior, cicloalquilo inferior con entre 3 y
7 carbonos, fenilo, clorofenilo, bromofenilo, Z-tio
y Z-sulfonilo en las que Z se selecciona del grupo
constituido por alquilo inferior y fenilalquilo inferior.
Preferentemente, X es cloro.
Y se selecciona del grupo constituido por
hidroxilo, mercapto, alquiloxi inferior, alquiltio inferior, cloro,
alquilo inferior, cicloalquilo inferior con entre 3 y 6 carbonos,
fenilo, amino con la estructura:
en la
que:
R se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, amino, amidino, cicloalquilo inferior con 3 a 6 átomos
de carbono, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo
inferior, (cicloalquilalquilo) inferior con 3 a 6 carbonos en el
anillo, fenilalquilo inferior, (alquilaminoalquilo) inferior,
alquenilo inferior, fenilo, halofenilo, y alquilfenilo
inferior;
R_{1} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, y
adicionalmente;
R y R_{1} pueden estar unidos para formar un
alquileno inferior. Preferentemente, Y es amino.
R_{2} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno y alquilo inferior.
Preferentemente, R, R_{1}, y R_{2} son
hidrógeno.
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
inferior, hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior,
(halofenil)-alquilo inferior, (alquilfenilalquilo)
inferior, (alcoxifenilo inferior)-alquilo inferior,
naftilalquilo inferior,
(octahidro-1-azocinil)-alquilo
inferior, piridilalquilo inferior, y radicales de alquilo inferior
conectados para producir con el átomo de nitrógeno al cual están
unidos un grupo 1-pirrolidinilo, piperidino,
morfolino, y 4-alquilo
inferior-piperacinilo, y fenilo. Preferentemente,
R_{3} es hidrógeno, fenilo, o fenilalquilo. Preferentemente,
R_{4} es hidrógeno.
Como se describe a continuación, R_{4} se
puede sustituir con un grupo enlazante L.
Se puede emplear cualquier grupo enlazante
adecuado (es decir, "L" en la fórmula
P_{1}-L-P_{2}). El grupo
enlazante puede ser un resto portador no absorbible. El resto
portador no absorbible puede ser un carbohidrato, una proteína, un
péptido, una poliamina, o un polímero lineal soluble en agua. Los
polímeros lineales solubles en agua útiles como restos portadores
incluyen polivinilpirrolidona, polietilenglicol, etoxilatos de
nonilfenol, y alcohol polivinílico. Los carbohidratos útiles como
restos portadores incluyen azúcares y polisacáridos, tales como
dextrano, lactosa, y manitol. Un ejemplo adicional es la agarosa.
Las proteínas o péptidos útiles como restos portadores incluyen
albúmina (por ejemplo, seroalbúmina humana) y protamina. Las
poliaminas útiles para llevar a cabo la presente invención incluyen
espermina y espermidina.
Los grupos enlazantes pueden ser iguales a
aquellos grupos definidos anteriormente para R_{4}, excepto en
que se suministran en forma divalente en lugar de forma univalente.
Los grupos enlazantes también pueden ser heteroátomos, tales como
-O. Así, el grupo enlazante puede ser un grupo alquileno,
alquilencarbonilo, carbonilalquileno, o carbonilo, como sigue:
en las que n es 0 (es decir, un
enlace covalente directo) o está entre 1 y 6. Esos grupos alquileno
pueden ser saturados o insaturados, y pueden estar sustituidos 1,
2, 3, ó 4 veces con alquilo C_{1}-C_{4}, halo,
fenilo, o fenilo sustituido con halo. Los ejemplos son como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Como grupo enlazante se puede proporcionar un
grupo fenilo o fenileno, o dos o más grupos fenileno unidos, cuyo
grupo fenileno puede estar opcionalmente sustituido 1, 2, 3, ó 4
veces con un halógeno o un grupo alquilo. Los ejemplos son como
sigue:
Se puede unir un grupo fenileno sustituido o sin
sustituir a cualquiera o a ambos extremos a un grupo alquileno,
alquilencarbonilo, carbonilalquileno, o carbonilo sustituido o sin
sustituir como se ha descrito anteriormente para proporcionar un
grupo enlazante. Los ejemplos son como sigue:
Se puede unir un grupo alquileno,
alquilencarbonilo, carbonilalquileno, o carbonilo sustituido o sin
sustituir como se ha descrito anteriormente a cualquiera o a ambos
extremos a un grupo fenileno sustituido o sin sustituir como se ha
descrito anteriormente para proporcionar un grupo enlazante. Los
ejemplos son como sigue:
en las que "n" es como se ha
definido anteriormente. Esos compuestos se pueden sustituir
adicionalmente en cualquiera o en ambos extremos mediante un grupo
alquileno, alquilencarbonilo, carbonilalquileno, o carbonilo
sustituido o no sustituido, como se ha descrito anteriormente, para
proporcionar grupos enlazantes adicionales. Los ejemplos son como
sigue:
en las que "n" es como se ha
definido
anteriormente.
Como se ha indicado anteriormente P_{2}
también puede ser un ligando del receptor P2Y_{2}, tal como un
nucleótido (por ejemplo, ATP, UTP), un dinucleótido (descrito con
más detalle a continuación), o uno de sus derivados. Los ligandos
del receptor P2Y_{2} que se pueden usar para llevar a cabo la
presente invención incluyen todos los compuestos, particularmente
nucleótidos y dinucleótidos, que son ligandos de P2Y_{2} y que se
describen en W. Pendergast y col., patente de EE.UU. Nº 5.837.861
(17 de Nov. de 1998), junto con todos los compuestos descritos en
las patentes de EE.UU. Nº 5.763.447 de Jacobus y Leighton, 5.789.391
de Jacobus y col., 5.635.160 de Stutts y col., y 5.292.498 de
Boucher, las descripciones de todas ellas que se incorporan en su
totalidad en el presente documento por referencia.
Los ejemplos de esos nucleótidos están
representados en las Fórmulas I-IV.
en la
que:
X_{1}, X_{2} y X_{3} son cada uno
independientemente cualquiera de O^{-} o S^{-}; preferentemente,
X_{2} y X_{3} son O^{-};
R_{1} es O, imido, metileno, o dihalometileno
(por ejemplo, diclorometileno o difluorometileno); preferentemente,
R_{1} es oxígeno o difluorometileno;
R_{2} es H o Br; preferentemente, R_{2} es
H; los compuestos particularmente preferidos con la Fórmula I son
uridina-5'-trifosfato (UTP) y
uridina-5'-O-(3-tiotrifosfato)
(UTPyS).
\vskip1.000000\baselineskip
Un dinucleótido está representado mediante la
Fórmula general II:
en la
que:
X es oxígeno, metileno, difluorometileno,
imido;
n = 0, 1, ó 2;
m = 0, 1, ó 2;
n + m = 0, 1, 2, 3, ó 4; y
B y B' son cada uno independientemente un
residuo de purina o un residuo de pirimidina unido a través de la
posición 9 ó 1, respectivamente;
Z = OH o N_{3};
Z' = OH o N_{3};
Y = H u OH;
Y' = H u OH;
con la condición de que cuando Z
sea N_{3}, Y es H o cuando Z' sea N_{3}, Y' es
H.
\vskip1.000000\baselineskip
El azúcar de furanosa preferentemente está en
configuración \beta.
El azúcar de furanosa está más preferentemente
en configuración \beta-D.
Los compuestos preferidos con la Fórmula II son
los compuestos con la Formula IIa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X = O;
n + m = 1 ó 2;
Z, Z', Y, e Y' = OH;
B y B' están definidos en las Fórmulas IIc y
IId;
X = O;
n + m = 3 o 4;
Z, Z', Y, e Y' = OH;
B = uracilo;
B' está definido en las Fórmulas IIc y IId;
o
X = O;
n + m = 1 ó 2;
Z, Y, e Y' = OH;
Z' = H;
B = uracilo;
B' está definido en las Fórmulas IIc y IId;
o
X = O;
n + m = 0, 1, ó 2;
Z e Y = OH;
Z' = N_{3};
Y' = H;
B = uracilo;
B' = timina; o
X = O;
n + m = 0, 1, ó 2;
Z y Z' = N_{3};
Y e Y' = H;
B y B' = timina; o
X = CH_{2}, CF_{2}, o NH;
n y m = 1;
Z, Z', Y, e Y' = OH;
B y B' están definidos en las Fórmulas IIc y
IId.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo preferido de compuestos con la
Fórmula II son los compuestos con la Fórmula IIb o sus sales
farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X es oxígeno, metileno, difluorometileno, o
imido;
n = 0 ó 1;
m = 0 ó 1;
n + m = 0, 1, ó 2; y
B y B' son cada uno independientemente un
residuo de purina, como en la Fórmula IIc, o un residuo de
pirimidina, como en la Fórmula IId, unido a través de la posición 9
ó 1, respectivamente. En el caso en el que B y B' sean uracilo,
unidos en posición N-1 al resto ribosilo, entonces
el total de m + n puede ser igual a 3 ó 4 cuando X es oxígeno. Los
restos ribosilo están en configuración D, como se muestra, pero
pueden ser L-, o D- y L-. Se prefiere la configuración D.
Los derivados sustituidos de adenina incluyen
1-óxido de adenina; 1,N^{6}-(4- ó 5-eteno
sustituido)adenina; adenina 6-sustituida; o
aminoadenina 8-sustituida, en la que R' de los
grupos 6- u 8-HNR' se eligen entre: grupos
arilalquilo (C_{1-6}) con el resto arilo
opcionalmente funcionalizado como se describe a continuación;
alquilo; y grupos alquilo con grupos funcionales sobre ellos, tales
como: derivados de
([6-aminohexil]carbamoilmetil)-, y
\omega-acilado-amino(hidroxi,
tiol y carboxi) en los que el grupo acilo se elige entre, pero no
limitado a, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, benzoilo
sustituido, etc., o el resto carboxílico está presente como su
derivado éster o amida, por ejemplo, el éster de etilo o metilo o su
derivado de metilo, etilo o benzamido. El resto
\omega-amino(hidroxi, tiol) se puede
alquilar con un grupo alquilo C_{1-4}.
Asimismo, B o B' o ambos en la Fórmula IIb
pueden ser una pirimidina con la fórmula general de la Figura IId,
unida a través de la posición 1:
en la
que:
R_{4} es hidroxi, mercapto, amino, ciano,
aralcoxi, alcoxi C_{1-6}, alquilamino
C_{1-6}, y dialquilamino, los grupos alquilo
opcionalmente unidos para formar un heterociclo;
R_{5} es hidrógeno, acilo, alquilo
C_{1-6}, aroilo, alcanoilo
C_{1-5}, benzoilo, o sulfonato;
R_{6} es hidroxi, mercapto, alcoxi, aralcoxi,
alquiltio C_{1-6}, amino disustituido
C_{1-5}, triazolilo, alquilamino, o
dialquilamino, en el que los grupos alquilo están opcionalmente
unidos para formar un heterociclo o unidos a N-3
para formar un anillo opcionalmente sustituido;
R_{7} es hidrógeno, hidroxi, ciano, nitro,
alquenilo, con el resto alquenilo opcionalmente unido a través del
oxígeno para formar un anillo opcionalmente sustituido sobre el
carbono adyacente al oxígeno con grupos alquilo o arilo, alquinilo
sustituido o hidrógeno en el que R_{8} es amino o amino sustituido
y halógeno, alquilo, alquilo sustituido, perhalometilo (por
ejemplo, CF_{3}), alquilo C_{2-6}, alquenilo
C_{2-3}, o etenilo sustituido (por ejemplo,
alilamino, bromovinilo y propenoato de etilo, o ácido propenoico),
alquinilo C_{2-3} o alquinilo sustituido cuando
R_{6} es distinto de amino o amino sustituido y
R_{5}-R_{6} juntos pueden formar un anillo
saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros unidos a través de N u O en
R_{6}, ese anillo puede contener sustituyentes que asimismo
contengan funciones;
R_{8} es hidrógeno, alcoxi, arilalcoxi,
alquiltio, arilalquiltio, carboxiamidometilo, carboximetilo, metoxi,
metiltio, fenoxi, o feniltio.
\vskip1.000000\baselineskip
En la estructura general de la Figura IId
anterior, las líneas punteadas en las posiciones 2 a 6 se pretende
que indiquen la presencia de enlaces sencillos o dobles enlaces en
estas posiciones; las posiciones relativas de los enlaces sencillos
o dobles enlaces que están determinadas por si los sustituyentes
R_{4}, R_{6}, y R_{7} son capaces de producir tautomerización
ceto-enólica.
En las estructuras generales de la Figura IIc y
IId anteriores, los grupos acilo comprenden de manera ventajosa
grupos alcanoilo o aroilo. Los grupos alquilo contienen de manera
ventajosa de 1 a 8 átomos de carbono, particularmente de 1 a 4
átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o más
sustituyentes apropiados, como se describe a continuación. Los
grupos arilo que incluyen los restos arilo de esos grupos, tales
como ariloxi, son preferentemente grupos fenilo opcionalmente
sustituidos por uno o más sustituyentes apropiados, como se describe
a continuación. Los grupos alquenilo y alquinilo anteriormente
mencionados contienen de manera ventajosa de 2 a 8 átomos de
carbono, particularmente de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
etenilo o etinilo, opcionalmente sustituidos por uno o más
sustituyentes apropiados como se describe a continuación. Los
sustituyentes apropiados sobre los grupos alquilo, alquenilo,
alquinilo, y arilo anteriormente mencionados se seleccionan de
manera ventajosa entre halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
arilalcoxi C_{6-12}, carboxi, ciano, nitro,
sulfonamido, sulfonato, fosfato, sulfónico, amino, y amino
sustituido en los que el amino está sustituido de manera simple o
doble por un alquilo C_{1-4}, y cuando está
sustituido doblemente, los grupos alquilo están opcionalmente
unidos para formar un heterociclo.
Con el fin de clarificar adicionalmente las
descripciones anteriores de las Fórmulas IIc y IId, las
descripciones se pueden simplificar a las siguientes:
R_{2} es O o está ausente; o
R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente pueden
formar un anillo imidazol fusionado de 5 miembros opcionalmente
sustituido; o
R_{1} del grupo 6-HNR_{1} o
R_{3} del grupo 8-HNR_{3} se eligen del grupo
constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) grupos arilalquilo
(C_{1-6}) con el resto arilo opcionalmente
sustituido,
(b) alquilo,
(c)
([6-aminohexil]carbamoilmetilo),
(d) \omega-aminoalquilo
(C_{2-10}),
(e) \omega-hidroxialquilo
(C_{2-10}),
(f) \omega-tiolalquilo
(C_{2-10}),
(g) \omega-carboxialquilo
(C_{2-10}),
(h) los derivados
\omega-acilados de (b), (c) o (d) en los que el
grupo acilo es cualquiera de acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, o
benzoilalquilo (C_{2-10}) sustituido, y
(i) \omega-carboxialquilo
(C_{2-10}) como en (e) anteriormente en el que el
resto carboxílico es un éster o una amida;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{4} es hidroxi, mercapto, amino, ciano,
aralcoxi, alquiltio C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6} o
dialquilamino, en el que los grupos alquilo de dicho dialquilamino
están opcionalmente unidos para formar un heterociclo;
R_{5} es hidrógeno, acilo, alquilo
C_{1-6}, aroilo, alcanoilo
C_{1-5}, benzoilo, o sulfonato;
R_{6} es hidroxi, mercapto, alcoxi, aralcoxi,
alquiltio C_{1-6}, amino disustituido
C_{1-5}, triazolilo, alquilamino, o
dialquilamino, en el que los grupos alquilo de dicho dialquilamino
están opcionalmente unidos para formar un heterociclo o unidos a
N^{3} para formar un anillo opcionalmente sustituido;
R_{5}-R_{6} juntos forman un
anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 unidos a través de N u O en
R_{6}, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido;
R_{7} se selecciona del grupo constituido
por:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) hidrógeno,
(b) hidroxi,
(c) ciano,
(d) nitro,
(e) alquenilo, en el que el resto alquenilo está
opcionalmente unido a través del oxígeno para formar un anillo
opcionalmente sustituido con grupos alquilo o arilo sobre el carbono
adyacente al oxígeno,
(f) alquinilo sustituido,
(g) halógeno,
(h) alquilo,
(i) alquilo sustituido,
(j) perhalometilo,
(k) alquilo C_{2-6},
(l) alquenilo C_{2-3},
(m) etenilo sustituido,
(n) alquinilo C_{2-3} y
(o) alquinilo sustituido cuando R_{6} es
distinto de amino o amino sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{8} se selecciona del grupo constituido
por:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) hidrógeno,
(b) alcoxi,
(c) arilalcoxi,
(d) alquiltio,
(e) arilalquiltio,
(f) carboxiamidometilo,
(g) carboximetilo,
(h) metoxi,
(i) metiltio,
(j) fenoxi, y
(k) feniltio.
\vskip1.000000\baselineskip
El CTP y sus análogos están representados con la
Fórmula general III:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{1}, X_{1}, X_{2} y X_{3} se definen
como en la Fórmula I;
R_{5} y R_{6} son H, cuando R_{7} no es
nada y hay un doble enlace entre N-3 y
C-4 (citosina), o
R_{5}, R_{6} y R_{7} tomados conjuntamente
son -CH=CH-, que forman un anillo de N-3 a
N-4 con un doble enlace entre N-4 y
C-4 (3,N^{4}-etenocitosina)
opcionalmente sustituido en la posición 4 ó 5 del anillo eteno.
El ATP y sus análogos están representados por la
Fórmula general IV:
en la
que:
R_{1}, X_{1}, X_{2} y X_{3} se definen
como en la Fórmula I;
R_{3} y R_{4} son H, cuando R_{2} no es
nada y hay un doble enlace entre N-1 y
C-6 (adenina), o
R_{3} y R_{4} son H, cuando R_{2} es O y
hay un doble enlace entre N-1 y C-6
(1-óxido de adenina), o
R_{3}, R_{4} y R_{2} tomados conjuntamente
son -CH=CH-, que forman un anillo de N-6 a
N-1 con un doble enlace entre N-6 y
C-6 (3,N^{6}-etenocitosina).
Para simplificar, las Fórmulas I, II, III, y IV
en el presente documento ilustran los compuestos activos en la
configuración D que se produce de manera natural, pero la presente
invención también engloba compuestos con la configuración L, y
mezclas de compuestos con las configuraciones D y L, a menos que se
especifique otra cosa. Se prefiere la configuración D que se
produce de manera natural.
Algunos compuestos con las Fórmulas I, II, III,
y IV se pueden preparar mediante procedimientos que son muy
conocidos por aquellos expertos en la materia de acuerdo con
procedimientos conocidos (Zamecnik, P., y col., Proc. Natl Acad.
Sci. USA 89:2370-2373 (1992); Ng, K., y col.,
Nucleic Acids Res. 15:3572-3580 (1977); Jacobus,
K.M., y col., patente de EE.UU. Nº 5.789.391 y Pendergast, W., y
col., Solicitud de Patente Internacional WO98/34942); algunos están
disponibles comercialmente, por ejemplo, en la Sigma Chemical
Company, PO Box 14508, St. Louis, MO 63178. Los procedimientos
sintéticos de la patente de EE.UU. 5.789.391 y la solicitud de
patente internacional WO98/34942 se incorporan en su totalidad en
el presente documento por referencia.
Así, los ejemplos de los compuestos que se
pueden usar para llevar a cabo la presente invención incluyen
compuestos con la Fórmula I-IV anterior, e incluyen
compuestos con la fórmula general:
en la
que:
X puede ser O ó S;
A es una base de purina o pirimidina (por
ejemplo, adenina, guanina, timina, citosina, uracilo) (cada base de
purina o pirimidina está preferentemente unida al anillo de ribosa o
desoxiribosa mediante un enlace covalente con el nitrógeno 9 en el
caso de las purinas, o mediante un enlace covalente al nitrógeno 1
en el caso de las pirimidinas);
R_{1} es H u OH; y
n está entre 1 y 4 ó 6, preferentemente 2, 3 ó
4.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos adicionales de agonistas del
receptor que se pueden usar para llevar a cabo la presente invención
son dinucleótidos, incluyendo aquellos con la fórmula general:
en la
que:
A y B son cada uno independientemente una base
de purina o pirimidina (por ejemplo, adenina, guanina, timina,
citosina, uracilo); preferentemente, A es uracilo y B es
citosina;
R_{1} y R_{2} cada uno se selecciona
independientemente del grupo constituido por H u OH; y n está entre
1 y 6, preferentemente 3 ó 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los ligandos del receptor P2Y_{2} como se
ha descrito en el presente documento, el grupo enlazante puede
estar covalentemente unido a la base de purina o pirimidina, o al
anillo de ribosa o desoxiribosa correspondiente (por ejemplo, de
los compuestos con la Fórmula I-IV anterior), o
conectados al resto fosfato terminal de los compuestos
representados mediante las Fórmulas I, II y IV anteriores, mediante
cualquier medio adecuado, tal como uniendo covalentemente el grupo
enlazante a los mismos en cualquier posición adecuada (por ejemplo,
un carbono del anillo tal como el carbono 5 en una pirimidina, o el
carbono 2, 6 u 8 en una purina), a cuyo grupo enlazante el ligando
puede estar covalentemente conectado.
Los ejemplos específicos de compuestos activos
de la presente invención, en los que P_{2} es un bloqueante de
los canales de sodio de piracinoilguanidina, incluyen, pero no están
limitados a los siguientes:
Ejemplos adicionales de compuestos conjugados
útiles en la presente invención incluyen aquellos compuestos cuyas
estructuras se muestran en la Tabla 1, a continuación, y en los
Ejemplos siguientes.
Los ejemplos de compuestos activos de la
presente invención, en los que P_{2} es un ligando del receptor
P2Y_{2}, son los siguientes:
El término "agente activo" como se usa en
el presente documento incluye las sales farmacéuticamente aceptables
del compuesto, tales como (pero no limitadas a) clorhidrato de
benzamilo y clorhidrato de fenamilo. Las sales farmacéuticamente
aceptables son sales que retienen la actividad biológica deseada del
compuesto parental y no confieren efectos toxicológicos no
deseados. Los ejemplos de esas sales son (a) sales de adición de
ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido nítrico y similares; y sales formadas con ácidos orgánicos
tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido
tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido
benzoico, ácido tánnico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido
poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluensulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido
poligalacturónico, y similares; y (b) sales formadas a partir de
aniones elementales tales como cloro, bromo, y yodo.
Para los compuestos activos nucleótidos o
dinucleótidos, los compuestos se pueden preparar en forma de sal de
metal alcalino tal como sodio o potasio, una sal de un metal
alcalino-térreo, o una sal de amonio o
tetraalquilamonio, NX_{4}^{+} (en la que X es un grupo alquilo
C_{1-4}). Las sales farmacéuticamente aceptables
son sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto
parental y no confieren efectos toxicológicos no deseados.
Los agentes activos usados para preparar las
composiciones para la presente invención alternativamente pueden
estar en forma de base libre farmacéuticamente aceptable del agente
activo. Debido a que la base libre del compuesto es menos soluble
que la sal, las composiciones de base libre se emplean para
proporcionar una liberación más sostenida del agente activo en los
pulmones. El agente activo presente en los pulmones en forma
particulada que no se ha disuelto no está disponible para inducir
una respuesta fisiológica, pero sirve como depósito de fármaco
biodisponible a medida que se va disolviendo gradualmente.
Un tercer aspecto de la presente invención es
una formulación farmacéutica, que comprende un compuesto activo
como se ha descrito anteriormente en un vehículo farmacéuticamente
aceptable (por ejemplo, una disolución vehículo acuosa). En
general, el compuesto activo está incluido en la composición en una
cantidad eficaz para tratar las superficies mucosas, de manera que
inhibe la reabsorción de agua por las superficies de las vías
respiratorias, incluyendo las superficies de las vías respiratorias
nasales.
Los compuestos activos descritos en el presente
documento se pueden administrar a las superficies mucosas por
cualquier medio adecuado, incluyendo tópica, parenteral (por
ejemplo, mediante inyección intravenosa, intramuscular, o
intraperitoneal), oral, rectalmente, por inhalación,
transdérmicamente, etc. Por ejemplo, para el tratamiento del
resfriado, los compuestos activos se pueden administrar oral o
rectalmente en la superficie mucosa gastrointestinal. El compuesto
activo se puede combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable
en cualquier forma adecuada, tal como una solución salina
fisiológica estéril para disolución inyectable o tópica, en forma
de gotitas, comprimidos o similares para la administración por vía
oral, en forma de supositorios para la administración por vía
rectal o genito-uretral, etc. En la formulación se
pueden incluir excipientes para mejorar la solubilidad de los
compuestos activos, según se desee.
Los compuestos activos descritos en el presente
documento se pueden administrar en las superficies de las vías
respiratorias de un paciente por cualquier medio adecuado,
incluyendo un pulverizador, niebla, o gotitas de los compuestos
activos en un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como una
solución salina fisiológica o agua destilada. Por ejemplo, los
compuestos activos se pueden preparar como formulaciones y se pueden
administrar como se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.789.391
de Jacobus, cuya descripción se incorpora en su totalidad en el
presente documento por referencia.
En una forma de realización preferida se
administran mediante la administración de una suspensión en aerosol
de partículas respirables o no respirables (preferentemente
partículas no respirables) constituidas del compuesto activo, que
el sujeto inhala a través de la nariz. Las partículas respirables o
no respirables pueden ser líquidas o sólidas. La cantidad de agente
activo incluido puede ser una cantidad suficiente para conseguir
concentraciones disueltas del agente activo sobre las superficies de
las vías respiratorias del sujeto de entre 10^{-9}, 10^{-8}, o
10^{-7} aproximadamente a 10^{-3}, 10^{-2}, o 10^{-1}
mol/litro aproximadamente, y más preferentemente entre 10^{-6}
aproximadamente y 10^{-4} mol/litro aproximadamente.
En una forma de realización de la invención, la
composición con el agente activo particulado puede contener tanto
una base libre del agente activo como una sal farmacéuticamente
aceptable, tal como clorhidrato de benzamilo o clorhidrato de
fenamilo, para proporcionar una liberación temprana y una liberación
sostenida del agente activo por disolución en las secreciones de
moco de la nariz. Esa composición sirve para proporcionar tanto un
alivio inmediato al paciente, como un alivio sostenido a lo largo
del tiempo. El alivio sostenido, con la reducción del número de
administraciones diarias necesarias, se espera que incremente el
cumplimiento del paciente con el régimen de tratamientos del agente
activo.
El agente activo particulado sólido o líquido
preparado para llevar a la práctica la presente invención debería
incluir, como se ha indicado anteriormente, partículas de tamaño
respirable o no respirable: esto es, para partículas respirables,
partículas de un tamaño suficientemente pequeño para pasar a través
de la boca y la laringe tras su inhalación y hacia los bronquios y
los alvéolos de los pulmones, y para partículas no respirables,
partículas de un tamaño suficientemente grande para ser retenidas en
los pasos respiratorios nasales en lugar de pasar a través de la
laringe y hacia los bronquios y los alvéolos de los pulmones. En
general, las partículas que tienen un tamaño entre 1 y 5
micrómetros aproximadamente (más particularmente, con un tamaño
inferior a 4,7 micrómetros aproximadamente) son respirables.
Partículas de tamaño no respirable tienen un tamaño superior a 5
micrómetros aproximadamente, hasta el tamaño de gotitas visibles.
Así, para la administración por vía oral se puede usar un tamaño de
partícula en el intervalo de 10-500 \mum para
asegurar su retención en la cavidad nasal.
La dosificación del compuesto activo variará
dependiendo de la dolencia tratada y el estado del paciente, pero
generalmente puede ser una cantidad suficiente para conseguir
concentraciones disueltas del compuesto activo sobre las
superficies de las vías respiratorias nasales del sujeto de entre
10^{-9}, 10^{-8}, o 10^{-7} aproximadamente a 10^{-3},
10^{-2}, o 10^{-1} mol/litro aproximadamente, y más
preferentemente entre 10^{-6} aproximadamente y 3 x 10^{-4}
mol/litro aproximadamente. Dependiendo de la solubilidad de la
formulación particular del compuesto activo administrado, la dosis
diaria se puede dividir entre una o varias administraciones de
dosis unitarias. La dosis diaria en peso puede abarcar entre 0,1,
0,5 ó 1 a 10 ó 20 miligramos aproximadamente de partículas del
agente activo para un sujeto humano, dependiendo de la edad y la
dolencia del sujeto. Una dosis unitaria preferida actualmente es de
0,005 mg aproximadamente de agente activo dada a un régimen de
cuatro administraciones al día. La dosificación se puede
proporcionar en forma de unidad preempaquetada por cualquier medio
adecuado (por ejemplo, encapsulando en una cápsula de gelatina).
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para
la administración a las vías respiratorias incluyen formulaciones
de disoluciones, emulsiones, suspensiones y extractos. Véase, en
general, J. Nairn, Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts,
en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Cap. 86 (19ª ed.
1995). Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la
administración por vía oral se pueden preparar como se describe en
las patentes de EE.UU. Nº 4.389.393 de Schor; 5.707.644 de Illum;
4.294.829 de Suzuki; y 4.835.142 de Suzuki; cuyas descripciones se
incorporan en su totalidad en el presente documento por
referencia.
En la fabricación de una formulación según la
invención, los agentes activos o las sales fisiológicamente
aceptables o sus bases libres normalmente se administran con, entre
otros, un vehículo aceptable. El vehículo, naturalmente, debe ser
aceptable en el sentido de ser compatible con el resto de principios
de la formulación y no debe ser perjudicial para el paciente. El
vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y
preferentemente se formula con el compuesto en forma de formulación
de dosificación unitaria, por ejemplo, una cápsula, que puede
contener entre el 0,5% y el 99% en peso del compuesto activo. En las
formulaciones de la invención se pueden incorporar uno o más
compuestos activos, cuyas formulaciones se pueden preparar mediante
cualquiera de las técnicas de farmacia muy conocidas que consisten
esencialmente en la mezcla de los componentes.
Las nieblas o aerosoles de partículas líquidas
que comprenden el compuesto activo se pueden producir por cualquier
medio adecuado, tal como, mediante un pulverizador nasal simple con
el agente activo en un vehículo farmacéuticamente aceptable acuoso,
tal como solución salina estéril o agua estéril. La administración
puede realizarse con un nebulizador en aerosol a presión o un
nebulizador ultrasónico. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU.
N^{ros} 4.501.729 y 5.656.256. Las formulaciones adecuadas para
uso en gotitas nasales o una botella pulverizadora o en
nebulizadores constan del principio activo en un vehículo líquido,
el principio activo que comprende hasta el 40% en p/p de la
formulación, pero preferentemente menos del 20% en p/p. El vehículo
normalmente es agua (y lo más preferentemente agua estéril exenta
de pirógeno) o una disolución alcohólica acuosa diluida,
preferentemente hecha isotónica con los fluidos corporales mediante
la adición de, por ejemplo, cloruro sódico. Aditivos opcionales
incluyen conservantes si la formulación no es estéril, por ejemplo,
hidroxibenzoato de metilo, antioxidantes, agentes aromatizantes,
aceites volátiles, agentes tamponantes y tensioactivos.
Las nieblas o aerosoles de partículas sólidas
que comprenden el compuesto activo asimismo se pueden producir con
cualquier generador de aerosoles para medicamentos particulados
sólidos. Los generadores de aerosoles para la administración de
medicamentos particulados sólidos a un sujeto producen partículas
que son respirables o no respirables, como se ha explicado
anteriormente, y generan un volumen de niebla o aerosol que contiene
una dosis medida predeterminada de un medicamento a una velocidad
adecuada para la administración a humanos. Un tipo ilustrativo de
generador de aerosol particulado sólido es un insuflador. Las
formulaciones adecuadas para la administración por insuflación
incluyen polvos finamente divididos que se pueden administrar por
medio de un insuflador o se pueden llevar a la cavidad nasal en
forma de inspirador. En el insuflador, el polvo (por ejemplo, su
dosis medida eficaz para llevar a cabo los tratamientos descritos en
el presente documento) está contenido en cápsulas o cartuchos,
normalmente hechos de gelatina o plástico, que se agujerean o se
abren in situ y el polvo se administra arrastrando aire a
través del dispositivo por inhalación o por medio de una bomba
accionada manualmente. El polvo empleado en el insuflador consta
solamente del principio activo o de una mezcla en polvo que
comprende el principio activo, un diluyente en polvo adecuado, tal
como lactosa, y un tensioactivo opcional. El principio activo
normalmente comprende del 0,1 al 100% en p/p de la formulación. Un
segundo tipo de generador de aerosol ilustrativo comprende un
inhalador de dosis medida. Los inhaladores de dosis medida son
dispensadores en aerosol presurizados, que normalmente contienen una
formulación en suspensión o disolución del principio activo en un
propelente licuado. En uso, estos dispositivos descargan la
formulación a través de una válvula adaptada para suministrar un
volumen medido, normalmente entre 10 y 150 ó 200 \mul para
producir una pulverización de partículas finas que contienen el
principio activo. Los propelentes adecuados incluyen ciertos
compuestos de clorofluorocarbono, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano y sus mezclas. La formulación adicionalmente
puede contener uno o más codisolventes, por ejemplo, etanol,
tensioactivos (tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán),
antioxidantes y agentes aromatizantes adecuados.
Las composiciones que contienen partículas secas
respirables y no respirables del agente activo micronizado se
pueden preparar moliendo el agente activo seco con un mortero y una
mano de mortero, y a continuación pasando la composición
micronizada a través de un tamiz malla 400 para romper o separar los
aglomerados grandes.
La composición del agente activo particulado
opcionalmente puede contener un agente dispersante que sirve para
facilitar la formación de un aerosol. Un agente dispersante adecuado
es la lactosa, que se puede mezclar con el agente activo en
cualquier relación adecuada (por ejemplo, una relación 1 a 1 en
peso).
Además de lo anterior, los bloqueantes de los
canales de sodio de piracinoilguanidina descritos anteriormente se
pueden conjugar con un resto portador no absorbible como se ha
descrito anteriormente para proporcionar compuestos que son activos
en la hidratación de las superficies mucosas. Algunos de estos
compuestos tienen la fórmula:
en la que: X, Y, R_{2} y R_{3}
son como se han definido anteriormente, y Z es un resto portador no
absorbible como se ha descrito anteriormente unido covalentemente
al átomo de nitrógeno adyacente; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Esos compuestos se pueden preparar,
formular y administrar esencialmente de la misma forma que se ha
descrito anteriormente para usos idénticos a los descritos
anteriormente.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para
ilustrar la presente invención, y no se deben interpretar como una
limitación de la misma. En estos Ejemplos, los espectros de RMN de
protón (360 MHz) y los espectros de RMN de carbono (90 MHz) se
obtuvieron en un espectrómetro Bruker WM-360 usando
tetrametilsilano como patrón interno. La cromatografía líquida
(LC)/espectroscopía de masas (MS) se llevó a cabo en un Perkin Elmer
Sciex API 100 mediante uno de los siguientes procedimientos:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A: columna YMC Pro C8, 5\mu, 150
x 4,6 mm; Fase móvil A = agua + ácido acético al 0,4%, B =
acetonitrilo (MeCN) + ácido acético al 0,4%; Gradiente: 5% de B
durante 1 min, hasta el 80% de B en 7 min, seguido del 100% de B
durante 5 min.
Procedimiento B: columna YMC Pro C8, 5\mu, 150
x 4,6 mm; Fase móvil A = agua + ácido acético al 0,4%, B = MeCN +
ácido acético al 0,4%; Gradiente: 5% de B durante 1 min, subiendo
hasta el 80% de B en 5 min.
Procedimiento C: columna Luna C8 (2), 150 x 4,6
mm, 5\mu, detector \lambda = 360 nm, fase móvil A = agua +
ácido acético al 0,4%, B = MeCN + ácido acético al 0,4%; Gradiente:
5% de B durante 1 min, hasta el 80% de B en 7 min, seguido de la
elusión con el 100% de B durante 5 min.
\vskip1.000000\baselineskip
La HPLC analítica se llevó a cabo en un Shimadzu
HPLC 10Avp mediante uno de los siguientes procedimientos:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento D: columna Luna C18 (2), 5\mu,
250 x 4,6 mm; detector \lambda = 360 nm; Gradiente: A = agua +
ácido trifluoroacético al 0,1% (TFA), B = MeCN + TFA al 0,1%, la
concentración de MeCN se incrementa desde el 10 hasta el 60%
durante un intervalo de 0-11 min, y a continuación
al 60-100% en 11-12 min.
Procedimiento E: columna Symmetry C8, 150 x 4,6
mm; detector \lambda = 360 nm; Gradiente: A = agua + TFA al 0,1%,
B = MeCN + TFA al 0,1%, la concentración de B se incrementa en la
mezcla A/B desde el 10 hasta el 60% durante un intervalo de
0-11 min, y a continuación B se incrementa al
60-100% en 11-12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
La HPLC preparativa se llevó a cabo en un Gilson
CombiChem mediante los procedimientos descritos a continuación en
los Ejemplos.
En referencia al Esquema 1, los compuestos
diméricos con la Fórmula I se han sintetizado como se muestra en la
Tabla 1. La síntesis comienza con yodhidrato de
1-(3,5-diamino-6-cloropiracinoil)-2-metil-2-tiopseudourea
(intermedio II, preparado como se describe en la patente de EE.UU.
Nº 4.246.406 de Cragoe y col.). El intermedio II se trató con
N-(benciloxicarboniloxi)succinimida y trietilamina en
N,N-dimetilformamida (DMF) para dar el intermedio
III carbobenciloxi(Cbz)-protegido. La
formación del dímero V Cbz-protegido se produce tras
el tratamiento del intermedio III con la diamina IV apropiada en
presencia de cloruro de mercurio (II) y trietilamina en DMF
(condiciones propuestas por W. Su, Synth. Comm., 26,
407-413 (1996) para la preparación de guanidinas
Cbz-protegidas). El tratamiento del intermedio
dimérico V con ácido bromhídrico en ácido acético elimina ambos
grupos protectores Cbz para dar el dímero de amilorida I en forma de
la sal de dibromhidrato. Las sales de bromhidrato de I se pueden
convertir a la base libre de I por tratamiento con una base fuerte
como hidróxido de potasio en medio acuoso. A continuación la base
libre se puede convertir a otras formas salinas (por ejemplo, sal
de clorhidrato u otras formas salinas farmacéuticamente aceptables)
por tratamiento con un ácido apropiado.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos 2 a
10
Ejemplo
2
Se disolvió yodhidrato de
1-(3,5-diamino-6-cloropiracinoil)-2-metil-pseudotiourea
(II, 494 mg, 1,27 mmol) en una mezcla de DMF anhidra (10 ml), y
trietilamina (3 ml) seguido por tratamiento con
N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (470 mg, 1,7 mmol)
disuelta en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante toda
la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla
de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se
suspendió en acetato de etilo (30 ml). Se añadió gel de sílice (25
g) a la disolución y el disolvente se evaporó para dejar el gel de
sílice impregnado con el producto en bruto que se purificó por
cromatografía súbita en un sistema FlashElute^{TM} de Elution
Solution (P.O. Box 5147, Charlottesville, Virginia 22905) usando un
cartucho de gel de sílice de 90 g (eluyente: hexanos, acetato de
etilo = 1:2). La
N-Cbz-1-(3,5-diamino-6-cloropiracinoil)-2-metil-pseudotiourea
(III) purificada se obtuvo como un sólido amarillo pálido: 416 mg
(83% de rendimiento); RMN ^{1}H (360 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,33 (s, 3H), 2,61 (s, 3H),
4,99 (s, 2H), 7,39 (m, 10H), 13,7 (s, 1H); API MS m/z = 395
[C_{15}H_{15}ClN_{6}O_{3}S + H]^{+}; LC/MS
(Procedimiento A) >99%, t_{r} = 10,1 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una disolución de
1,5-diamino-3-oxa-pentano
(IVa, 30 \mul, 0,3 mmol) en DMF seca (100 \mul) se añadió a un
intermedio III (226 mg, 0,6 mmol) y se agitó en DMF anhidra (10 ml).
Se añadieron trietilamina (480 \mul, 3,4 mmol) en DMF (1 ml) y
cloruro de mercurio (II) (154 mg, 0,6 mmol) en DMF (100 \mul) y la
mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice
y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía súbita en un sistema FlashElute^{TM}
de Elution Solution usando un cartucho de gel de sílice de 90 g
(eluyente: acetato de etilo, hexanos = 7:1). Las fracciones se
analizaron por LC/MS (procedimiento B) y aquellas fracciones que
contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron para
dar
1,5-bis[(N-Cbz-3,5-diamino-6-cloropiracinoil)guanidino]-3-oxa-pentano
(Va, 102 mg, 44% de rendimiento); LC/MS >99% (Procedimiento B);
API MS m/z = 797 [C_{32}H_{34}Cl_{2}N_{14}O_{7} +
H]^{+}.
El intermedio Va (50 mg) se disolvió en HBr al
30% en ácido acético (10 ml) y la mezcla se agitó durante 2 días.
El volumen de la mezcla de reacción se redujo (hasta 4 ml), momento
en el que se formó un precipitado. Se añadió etiléter (10 ml) a la
mezcla de ácido acético/producto y el precipitado se recogió por
filtración sobre vacío, se lavó con éter adicional, se secó y a
continuación se purificó por HPLC preparativa sobre una columna
Luna [C18(2), 5\mu, 250 x 21,2 mm; fase móvil MeCN/agua que
contiene TFA al 0,1%; gradiente: 5% de MeCN en el intervalo de
0-2 min, se incrementa al 5% - 40% de MeCN en
2-10 min, 40% - 80% de MeCN en 10-19
min, 40% - 80% de MeCN en 19-23 min, 80% - 100% de
MeCN y 100% de MeCN en 23-25 min.]. Las fracciones
que contienen el compuesto objetivo se combinaron, se concentraron
a presión reducida y el residuo se redisolvió en HBr al 10% y se
evaporó hasta sequedad y se lavó con THF. El producto Ia se obtuvo
como un polvo amarillo: 18,9 mg (41% de rendimiento a partir de V);
RMN ^{1}H (360 MHz, DMF-d_{7}) \delta 3,80 (m,
4H), 3,88 (m, 4H), 7,51 (sa, 4H), 9,58 (m, 2H), 10,97 (s, 2H). API
MS m/z =
529 [C_{16}H_{22}Cl_{2}N_{14}O_{3} + H]^{+}; HPLC (Procedimiento D) >99%, t_{r} = 6,72 min.
529 [C_{16}H_{22}Cl_{2}N_{14}O_{3} + H]^{+}; HPLC (Procedimiento D) >99%, t_{r} = 6,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Una disolución de
1,4-diaminobutano (IVb, 24 mg, 0,3 mmol) en DMF seca
(230 \mul) se añadió a III (213 mg, 0,54 mmol) en DMF anhidra (10
ml), seguido de la adición de trietilamina (480 \mul, 3,4 mmol) en
DMF (1 ml) y cloruro de mercurio (II) (146 mg, 0,53 mmol) en DMF
(600 \mul). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a
temperatura ambiente, y a continuación se filtró a través de gel de
sílice. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se
disolvió en HBr al 30% en ácido acético (20 ml) y se agitó durante
toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se echó
en etiléter (150 ml) dando como resultado la formación de un
precipitado que se aisló por filtración sobre vacío y se lavó con
agua (3 x 0,5 ml). El precipitado sólido se purificó por HPLC
preparativa en una columna Luna C18 (2) [5\mu, 250 x 21,2 mm;
velocidad de flujo = 20 ml/min; la fase móvil consiste en MeCN/agua
que contiene TFA al 0,1%; gradiente: 10% de MeCN en el intervalo de
0-2 min, la concentración de MeCN se incrementa al
10% - 40% en 2-10 min, 40% - 100% de MeCN en
10-19 min, 100% de MeCN en 19-23
min, el MeCN se reduce del 100% - 10%
en 23-25 min]. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo que se redisolvió en HBr al 10% y se evaporó hasta sequedad y se lavó con etiléter para dar Ib como un sólido amarillo pálido: 19,4 mg (10,1% de rendimiento); RMN ^{1}H (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,62 (sa, 4H), 7,43 (s, 4H), 8,77 (sa, 2H), 8,89 (sa, 2H), 9,24 (s, 2H), 10,48 (s, 2H); RMN ^{13}C (90 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 24,8, 40,4, 108,9, 119,5, 153,1, 154,2, 155,9 y 165,1; API MS = 513 [C_{16}H_{22}Cl_{2}N_{14}O_{2} + H]^{+}; HPLC (Procedimiento D) >99%, t_{r} =
6,26 min.
en 23-25 min]. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo que se redisolvió en HBr al 10% y se evaporó hasta sequedad y se lavó con etiléter para dar Ib como un sólido amarillo pálido: 19,4 mg (10,1% de rendimiento); RMN ^{1}H (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,62 (sa, 4H), 7,43 (s, 4H), 8,77 (sa, 2H), 8,89 (sa, 2H), 9,24 (s, 2H), 10,48 (s, 2H); RMN ^{13}C (90 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 24,8, 40,4, 108,9, 119,5, 153,1, 154,2, 155,9 y 165,1; API MS = 513 [C_{16}H_{22}Cl_{2}N_{14}O_{2} + H]^{+}; HPLC (Procedimiento D) >99%, t_{r} =
6,26 min.
Ejemplo
5
El compuesto Ic se preparó siguiendo el mismo
procedimiento descrito para Ib. La pseudotiourea
Cbz-protegida III (226 mg, 0,6 mmol) y el
1,6-diaminohexano (IVc, 34,9 mg, 0,3 mmol) se
hicieron reaccionar en presencia de trietilamina (480 \mul, 3,4
mmol) y cloruro de mercurio (II) (162,9 mg, 0,6 mmol) para dar el
intermedio Vc en crudo, que se trató con HBr al 30% en ácido
acético como se ha descrito previamente. El producto en bruto se
purificó por HPLC preparativa en una columna Luna C18 (2) [5\mu,
250 x 21,2 mm; velocidad de flujo = 20 ml/min; fase móvil:
MeCN/agua (que contiene TFA al 0,1%); gradiente: 15% de MeCN durante
un intervalo de 0-2 min, incremento de la
concentración de MeCN en 15%-30% en 2-10 min, 30% -
50% de MeCN en 10-19 min, 50% - 100% de MeCN en
19-23 min, y a continuación se reduce la
concentración de MeCN del 100% - 15% en 23-25 min].
Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se combinaron y
se concentraron a presión reducida para dar un residuo que se
redisolvió en HBr al 10% y se evaporó hasta sequedad y se lavó con
etiléter para dar Ic: 28,8 mg (13,5% de rendimiento basado en III);
RMN ^{1}H (360 MHz, DMSO-d_{6},) \delta 1,38
(sa, 4H), 1,59 (sa, 4H), 3,38 (m, 2H), 7,44 (s, 4H), 8,75 (sa, 2H),
8,90 (sa, 2H), 9,19 (s, 2H) y 10,47 (s, 2H); RMN ^{13}C (90 MHz,
DMSO-d_{6},) \delta 25,5, 27,5, 40,9, 108,9,
119,6, 153,1,
154,2, 155,8 y 165,1; API MS m/z = 541 [C_{18}H_{26}Cl_{2}N_{14}O_{2} + H]^{+}; HPLC (Procedimiento D) 95,2%, t_{r} = 7,26 min.
154,2, 155,8 y 165,1; API MS m/z = 541 [C_{18}H_{26}Cl_{2}N_{14}O_{2} + H]^{+}; HPLC (Procedimiento D) 95,2%, t_{r} = 7,26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El compuesto Id se preparó siguiendo el mismo
procedimiento descrito para Ib. La trietilamina (480 \mul, 3,4
mmol) y el cloruro de mercurio (II) (192 mg, 0,7 mmol) se añadieron
a una disolución de pseudotiourea Cbz-protegida III
(280 mg, 0,7 mmol) y 1,3-xililendiamina (IVd, 50 mg,
0,3 mmol) en DMF (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas y se trabajó de la misma
manera que en el procedimiento para Ib, seguido por el tratamiento
del intermedio Vd en crudo con HBr al 30% en ácido acético como se
ha descrito previamente. El producto en bruto resultante (sólido
amarillo) se cristalizó en metanol y se purificó adicionalmente por
HPLC preparativa en una columna Symmetry C8 [7\mu, 200 x 40 mm;
velocidad de flujo = 40 ml/min; fase móvil: MeCN/agua (que contiene
TFA al 0,1%); gradiente: concentración de MeCN al 5% durante un
intervalo de 0-2 min, y a continuación se incrementa
al 5% - 20% de MeCN en 2-10 min, 20% - 60% de MeCN
en 10-30 min, 60% - 100% de MeCN en
30-33 min y se reduce la concentración del 100% - 5%
de MeCN en 33-35 min]. El aislamiento del producto
y el tratamiento posterior con HBr como se ha descrito previamente
dio el producto Id como un sólido amarillo pálido: 31,2 mg (12,1%
de rendimiento a partir de III); RMN ^{1}H (360 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 4,60 (d, J = 5,2 Hz, 4H),
7,40-7,42 (m, 7H), 9,03 (sa, 4H), 9,61 (s, 2H) y
10,59 (s, 2H); API MS m/z = 561
[C_{20}H_{22}Cl_{2}N_{14}O_{2} + H]^{+}; HPLC
(Procedimiento E) 97,3%, t_{r} =
5,5 min.
5,5 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El compuesto Ie se preparó siguiendo el mismo
procedimiento descrito para Ib. La pseudotiourea
Cbz-protegida III (280 mg, 0,7 mmol) y el
1,5-diaminopentano (IVe, 37 mg, 0,35 mmol) se
hicieron reaccionar en presencia de trietilamina (480 \mul, 3,4
mmol) y cloruro de mercurio (II) (192 mg, 0,7 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se
trabajó de la misma manera que en el procedimiento para Ib y el
intermedio Ve en bruto resultante se trató con HBr al 30% en ácido
acético durante 24 horas como se ha descrito previamente. La mezcla
de reacción se echó en etiléter (200 ml), el precipitado se recogió
por filtración, se lavó con éter, THF y a continuación se
cristalizó dos veces en HBr al 12% para dar Ie en bruto (117 mg,
87% de pureza, 47% de rendimiento a partir de III) como un sólido
amarillo. Una fracción de este material (78 mg) se cristalizó de
nuevo en HBr al 12% para dar Ie como un sólido amarillo pálido: 32
mg (12,8% de rendimiento a partir de III); RMN ^{1}H (360 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (m, 2H), 1,61 (m, 4H),
3,31 (m, 4H), 7,44 (sa, 4H), 8,72 (sa, 2H), 8,90 (sa, 2H), 9,20 (s,
2H) y 10,49 (s, 2H); RMN ^{13}C (90 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 23,1, 27,3, 40,8, 109,0,
119,7, 153,1, 154,2, 155,9 y 165,2; API MS m/z = 527
[C_{17}H_{24}Cl_{2}N_{14}O_{2} + H]^{+}; HPLC
(Procedimiento E) 95,3%, t_{r} = 5,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Los líquidos madre combinados procedentes de la
cristalización de Ie se trataron con KOH en polvo hasta que la
disolución alcanzó un pH = 11. El precipitado formado se recogió por
filtración sobre vacío, se lavó con agua, y se recristalizó dos
veces en HCl acuoso al 10% para dar Ie\cdot2HCl como un sólido
amarillo pálido: 27,3 mg (13% de rendimiento a partir de III); RMN
^{1}H (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,40 (m,
2H), 1,61 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 7,41 (sa, 4H), 8,80 (sa, 2H), 8,93
(sa, 2H), 9,29 (s, 2H) y 10,52 (s, 2H); RMN ^{13}C (90 MHz
DMSO-d_{6}) \delta 23,1, 27,3, 40,8, 109,0,
119,7, 153,2, 154,2, 155,9 y 165,2; API MS m/z = 527
[C_{17}H_{24}Cl_{2}N_{14}O_{2} + H]^{+}; HPLC
(Procedimiento E) 95,2%, t_{r} = 5,78 min.
Ejemplo
9
Se preparó el compuesto If siguiendo el mismo
procedimiento descrito para Ib. La pseudotiourea
Cbz-protegida III (280 mg, 0,7 mmol) y la
1,4-xililendiamina (IVf, 50 mg, 0,30 mmol) se
hicieron reaccionar en presencia de trietilamina (480 \mul, 3,4
mmol) y cloruro de mercurio (II) (192 mg, 0,7 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y a
continuación se filtró a través de gel de sílice y se concentró a
presión reducida. El residuo se suspendió en DMF anhidra (10 ml) y
se trató con borohidruro de tetrabutilamonio (50 mg, 0,17 mmol) en
DMF (1 ml) y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente para
eliminar el cloruro de mercurio (II) residual. La mezcla de
reacción se filtró a través de gel de sílice y se concentró para dar
un residuo (Vf) que se trató con HBr al 30% en ácido acético (20
ml) durante 7 días a temperatura ambiente y 1 día a 45ºC. La mezcla
de reacción se echó en éter (200 ml) y el sólido precipitado se
recogió por filtración, se lavó con éter, THF y se cristalizó dos
veces en metanol para dar un sólido amarillo pálido: 74 mg (31% de
rendimiento a partir de III); RMN ^{1}H (360 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 4,60 (d, J = 4,3 Hz, 4H),
7,45 (s, 4H), 8,91 (sa, 2H), 8,99 (sa, 2H), 9,60 (s, 2H) y 10,56
(s, 2H); RMN ^{13}C (90 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 44,1, 109,1, 119,7, 128,1, 135,4, 153,3, 154,3, 156,0 y
165,3; API MS m/z = 561
[C_{20}H_{22}Cl_{2}N_{14}O_{2} + H]^{+}; HPLC
(Procedimiento E) 95,7%, t_{r} = 6,31 min.
Ejemplo
10
Una disolución de
2,2'-(etilendioxi)bis(etilamina) (IVg, 45 mg, 0,3
mmol) en DMF seca (100 \mul) se añadió a III (240 mg, 0,7 mmol)
en DMF seca (30 ml), seguido de la adición de trietilamina (480
\mul, 3,4 mmol) en DMF (1 ml) y cloruro de mercurio (II) (165 mg,
0,6 mmol) en DMF (600 \mul). La mezcla de reacción se agitó 16
horas a temperatura ambiente y a continuación se añadió III
adicional (20 mg) y la mezcla de reacción se agitó 8 horas más a
40ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
trató con borohidruro de tetrabutilamonio (50 mg, 0,17 mmol) en DMF
(1 ml) con agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice, y se
concentró a presión reducida para dar un residuo sólido. Éste se
disolvió en HBr al 30% en ácido acético (20 ml) y se agitó durante 8
horas a 40ºC, y a continuación se echó en éter (200 ml). El
precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua.
El sólido se disolvió en agua (25 ml), la disolución se filtró, y
el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante
se disolvió de nuevo en la mínima cantidad de HBr al 10% y se añadió
NaOH pulverizado hasta pH = 11. Se formó un precipitado y se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar la base
libre (98 mg, 56% de rendimiento). Una fracción de este material
(52 mg) se disolvió en HCl al 10% y a continuación se concentró a
presión reducida. El residuo se lavó con éter y se secó para dar Ig
como un sólido amarillo pálido: 64 mg (32% de rendimiento a partir
de III); RMN ^{1}H (360 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 3,56 (sa, 4H), 3,63 (sa, 8H), 7,4 (sa, 4H), 9,09 (sa, 4H),
9,52 (sa, 2H) y 10,70 (s, 2H); RMN ^{13}C (90 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 41,1, 67,7, 69,5, 108,9,
119,7, 153,3, 154,2, 155,8 y 165,3; API MS m/z = 573
[C_{18}H_{26}Cl_{2}N_{14}O_{4} + H]^{+}; LC
(Procedimiento C) 97,6%, t_{r} = 4,23.
Se usaron dos ensayos farmacológicos para
determinar la potencia relativa de los dímeros descritos en el
presente documento. El primer ensayo examina la expresión de las
subunidades \alpha, \beta, y \gamma de canales de Na^{+}
epiteliales recombinantes de la membrana apical (o "rENaC") en
oocito de Xenopus, como sigue: se inyectó ARNc para las tres
subunidades ENaC en oocitos mediante técnicas de microinyección
convencionales. Después de dos a tres días se usaron protocolos de
fijación del potencial de membrana con dos electrodos para medir
corrientes de Na^{+} mediadas por ENaC. Los compuestos de prueba
se sometieron a ensayo usando protocolos conocidos en la materia de
adición acumulativa de fármacos. Se usaron oocitos aislados para
compuestos únicos. A continuación se compararon las relaciones
dosis-efecto de los compuestos probados para la
amilorida y el benzamilo en el mismo lote de huevos inyectados.
En el segundo ensayo de potencia, las monocapas
de epitelio de las vías respiratorias montadas estaban en cámaras
de Ussing: el ensayo principal consta de pruebas de inhibición
lumenal por el fármaco de las corrientes de Na^{+} epitelial de
las vías respiratorias. Las células obtenidas a partir de vías
respiratorias humanas o de perro recién extraídas se sembraron
sobre insertos de pocillos SNAP (CoStar), cultivadas en condiciones
de aire-líquido (ALI) en un medio hormonalmente
definido. Las células se sometieron a ensayo para la actividad de
transporte de Na^{+} mientras estaban bañadas en tampón de
bicarbonato Kerbs-Ringer (KBR) y en las cámaras de
Ussing en condiciones de fijación del potencial de membrana. Todas
las adiciones del fármaco de prueba se hicieron al baño de mucosa
con protocolos de adición de dosis semi-logarítmicos
(10^{-11} M - 10^{-5} M). Todos los fármacos se prepararon en
lotes estándar de fármaco 10^{-2} M en DMSO. Normalmente se
corrieron ocho preparaciones en paralelo; rutinariamente se usaron
dos preparaciones/carriles para someter a ensayo la amilorida y el
benzamilo. Después de administrar la concentración máxima (10^{-4}
M), el baño lumenal se cambió tres veces con disolución KBR fresca,
que se definió como efecto del "lavado". Todos los datos de la
fijación del potencial de membrana se recogieron a través de una
interfaz computerizada y se analizaron fuera de línea.
Se consideraron y se analizaron las relaciones
dosis-efecto para todos los compuestos mediante el
programa Prism 3.0. La CI_{50}, concentraciones máximas
efectivas, y el porcentaje de lavado se calcularon y se compraron a
aquellos de la amilorida y el benzamilo como compuestos de
referencia.
Los compuestos útiles en la presente invención
preferentemente tienen las características de una potencia elevada
y sin capacidad de absorción o una capacidad de absorción reducida
en las superficies mucosas. Se emplearon dos ensayos farmacológicos
para demostrar la absorción de los compuestos ilustrados en la Tabla
1.
El primer ensayo se refiere a un ensayo de
reversibilidad. Empíricamente, el porcentaje de lavado se
correlaciona con la captación celular. La relación es compleja
debido a que la reversibilidad también es una función de la
potencia. No obstante, la reversibilidad es un filtro rápido y
simple. Un ejemplo de la información obtenida mediante ese ensayo
se muestra en la Figura 1. Los compuestos que "revierten" mejor
en este ensayo en referencia al benzamilo también fueron los menos
absorbidos en el ensayo confocal, como se describe a
continuación.
El segundo ensayo utiliza microscopía confocal
de captación de un congénere de la amilorida: virtualmente todas
las moléculas similares a la amilorida emiten fluorescencia en el
espectro UV. Esta propiedad de estas moléculas se usó para medir
directamente la captación celular, usando un microscopio confocal
x-z (Leica). Un ejemplo de los resultados obtenidos
mediante este ensayo se muestra en la figura 2. En el experimento
mostrado en la figura 2, se pusieron concentraciones equimolares de
amilorida y de compuestos de captación rápida (benzamilo) y muy
rápida (fenamilo) en la superficie apical de cultivos de las vías
respiratorias sobre la plataforma del microscopio confocal. Se
obtuvieron imágenes x-z en serie cuantificando y
representando el tiempo y la magnitud de la fluorescencia acumulada
en el compartimento celular. Posteriormente el ensayo se optimizó
para probar los compuestos que se absorben en las células menos
rápidamente que la amilorida. Dos compuestos de las series de
síntesis descritas anteriormente (CF-509 y
CF-519) parecen satisfacer este criterio. Los
compuestos que eran igual de potentes o superiores a la amilorida
se probaron para el lavado como se ha descrito anteriormente. No
obstante, debido a que el lavado puede reflejar tanto la potencia
como la captación celular, también se midió rutinariamente la
velocidad de acumulación de la fluorescencia (indexada al espectro
específico de fluorescencia/emisión de cada compuesto) en el
compartimento celular en función del tiempo. A continuación se
comparó la acumulación celular relativa de cada compuesto de prueba
a los compuestos de referencia (amilorida, benzamilo) como para los
ensayos de potencia.
Lo anterior es ilustrativo de la presente
invención, y no se debe interpretar como una limitación de la misma.
La invención está definida mediante las siguientes
reivindicaciones, con equivalentes de las reivindicaciones a
incluir en las anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para comodidad del lector. No forma parte del
documento de patente europea. Aunque se ha tenido mucho cuidado en
la compilación de las referencias, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina toda responsabilidad en este sentido.
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Claims (18)
1. Un compuesto con la fórmula
P_{1}-L-P_{2}, en la que:
P_{1} es un bloqueante de los canales de sodio
de piracinoilguanidina;
L es un grupo enlazante seleccionado entre un
heteroátomo; un grupo alquileno, oxialquileno, alquilencarbonilo,
carbonilalquileno o carbonilo, en el que dichos grupos alquileno
están opcionalmente sustituidos con 1-4 grupos
seleccionados entre sustituyentes alquilo C_{1-4},
halo, fenilo, o fenilo sustituido con halo; un grupo fenileno, o
dos o más grupos unidos a fenileno, en el que dichos grupos fenileno
están opcionalmente sustituidos con 1-4 grupos
seleccionados entre sustituyentes halógeno o alquilo; un grupo
fenileno opcionalmente sustituido unido a cualquiera o a ambos
extremos mediante un grupo alquileno, alquilencarbonilo,
carbonilalquileno o carbonilo opcionalmente sustituidos; o un grupo
alquileno, alquilencarbonilo, carbonilalquileno o carbonilo
opcionalmente sustituidos unido en cualquiera o en ambos extremos a
un grupo fenileno opcionalmente sustituido, y opcionalmente
sustituido de manera adicional en cualquiera o en ambos extremos
mediante un grupo alquileno, alquilencarbonilo, carbonilalquileno o
carbonilo opcionalmente sustituidos; o radicales alquilo
C_{1-8} unidos para producir junto con los átomos
de nitrógeno a los cuales están unidos un grupo
1-pirrolidinilo, piperidino, o un grupo
4-alquil
C_{1-8}-piperacinilo; o es un
enlace covalente directo; y
P_{2} se selecciona entre bloqueantes de los
canales de sodio de piracinoilguanidina y agonistas del receptor
P2Y_{2};
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que dicho grupo enlazante L comprende uno de los siguientes
grupos:
-O-,
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-,
-(CH_{2})_{6}-, 1,3-xilileno,
1,4-xilileno,
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que, en cada caso, "n"
está entre 0 y
6.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que P_{2} es un bloqueante de los canales de sodio de
piracinoilguanidina.
\newpage
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que:
P_{1} y P_{2} cada uno se selecciona
independientemente entre compuestos con la fórmula:
en la
que:
X se selecciona entre cloro, bromo, yodo,
alquilo C_{1-8}, cicloalquilo con entre 3 y 7
carbonos, fenilo, clorofenilo, bromofenilo, Z-tio y
Z-sulfonilo en las que Z se selecciona entre alquilo
C_{1-8}, oxialquilo, y fenilalquilo
C_{1-8};
Y se selecciona entre hidroxilo, mercapto,
alquiloxi C_{1-8}, alquiltio
C_{1-8}, cloro, alquilo C_{1-8},
cicloalquilo con entre 3 y 6 carbonos, fenilo, y amino con la
estructura:
en la
que:
R se selecciona entre hidrógeno, amino, amidino,
cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
cicloalquilalquilo con 3 a 6 carbonos en el anillo, fenilalquilo
C_{1-8}, (alquilaminoalquilo)
C_{1-8}, alquenilo C_{1-4},
fenilo, halofenilo, y alquilfenilo C_{1-8};
R_{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{1-4}, y
adicionalmente;
R y R_{1} se pueden unir para formar un
alquileno C_{1-4}.
R_{2} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-8}; y
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
fenilalquilo C_{1-8},
(halofenil)-alquilo C_{1-8},
(alcoxifenilo C_{1-4})-alquilo
C_{1-8}, naftilalquilo C_{1-8},
(octahidro-1-azocinil)-alquilo
C_{1-8}, piridilalquilo C_{1-8},
y radicales de alquilo C_{1-8} conectados para
producir junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un
grupo 1-pirrolidinilo, piperidino, o un grupo
4-alquilo
C_{1-8}-piperacinilo, y
fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dicho P_{2} es un nucleótido o un dinucleótido agonista
del receptor P2Y_{2}.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que P_{2} es un dinucleótido con la fórmula:
en la
que:
A y B son cada uno independientemente una base
de purina o pirimidina;
R_{1} y R_{2} cada uno se selecciona
independientemente entre H u OH;
X es OH, SH, O, o S; y n está entre 1 y 6.
con dicho dinucleótido
covalentemente unido a L por un enlace covalente a A o B o un enlace
covalente al anillo ribosa o desoxiribosa al cual están unidos A y
B.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto tiene la
estructura:
8. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que P_{1} se selecciona entre
amilorida, benzamilo y fenamilo.
9. Una formulación farmacéutica en una
disolución vehículo farmacéuticamente aceptable, que comprende el
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, en el que la formulación farmacéutica es útil para
el tratamiento de una superficie mucosa en un sujeto que lo
necesite.
11. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 10, en el que la superficie mucosa es una superficie
mucosa de las vías respiratorias o una superficie mucosa
gastrointestinal.
12. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 10 u 11, en el que el sujeto es un sujeto humano o
animal.
13. La formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, que comprende
adicionalmente al menos otro compuesto útil en el tratamiento de
una superficie mucosa en un sujeto que lo necesite.
14. La formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la formulación
farmacéutica es adecuada para su administración a un sujeto que lo
necesite.
15. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 14, en el que la formulación farmacéutica es adecuada
para la administración tópica, administración oral, administración
rectal, administración por inhalación, administración transdérmica
o administración parenteral.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de una superficie
mucosa en un sujeto que lo necesite.
17. Un compuesto según la reivindicación 16 en
el que dicha superficie mucosa es una superficie mucosa de las vías
respiratorias o una superficie gastrointestinal.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de una superficie mucosa en un sujeto que
lo necesite.
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