ES2374130T3 - Bloqueantes de los canales de sodio. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula: en la que X es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C8), fenilo no sustituido o sustituido con halo, alquil (C1-C8)- tio, fenil-alquil (C1-C8)-tio, alquil (C1-C8)-sulfonilo, o fenil-alquil (C1-C8)-sulfonilo; Y es hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi (C1-C8), alquil (C1-C8)-tio, halógeno, alquilo (C1-C8), arilo mononuclear no sustituido o sustituido con halo o -N(R2)2; R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C8); cada R2 es, de forma independiente, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, - (CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Z8-R7,-(CH2)m-NR10-CH2 (CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, o R3 y R4 son cada uno, de forma independiente, hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (A), alquilo (C1- C8), hidroxi alquilo (C1-C8), fenilo, fenil-alquilo (C1-C8), (halofenil)-alquilo (C1-C8), (alquil (C1-C8)-fenilalquilo), (alcoxi (C1-C8)-fenil)-alquilo (C1-C8), naftil-alquilo (C1-C8) o piridil- alquilo (C1-C8), con la condición de que al menos uno de R3 y R4 sea un grupo representado por la fórmula (A): en la que cada RL es, de forma independiente, -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH20)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucuronida, -O-glucosa, o cada o es, de forma independiente, un número entero de 0 a 10; cada p es un número entero de 0 a 10; con la condición de que la suma de o y p en cada cadena contigua varíe de 1 a 10; cada x es, de forma independiente, O, NR10, C(=O), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R10, o representa un enlace sencillo; R5 es -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucuronida, -O-glucosa, o cada R6 es, de forma independiente, -R7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucuronida, -O-glucosa, o en la dos R6 son -OR11 y están localizados adyacentes entre sí en un anillo fenilo, los restos alquilo de los dos R6 pueden estar unidos juntos formando un grupo metilendioxi; cada R7 es, de forma independiente, hidrógeno o alquilo (C1-C8); cada R8 es, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1-C8), -C(=O)-R11, glucuronida, 2-tetrahidropiranilo, o cada R9 es, de forma independiente, -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3, o -C(=O)R7; cada R10 es, de forma independiente, -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7 o -CH2-(CHOH)n-CH2OH; cada Z es, de forma independiente, CHOH, C(=O), CHNR7R10, C=NR10 o NR10; cada R11 es, de forma independiente, alquilo (C1-C8); cada g es, de forma independiente, un número entero de 1 a 6; cada m es, de forma independiente, un número entero de 1 a 7; cada n es, de forma independiente, un número entero de 0 a 7; cada Q es C-R5 o C-R6 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y incluyendo todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas del mismo.

Description

Bloqueantes de los canales de sodio
Campo de la invención
La presente invención se refiere a bloqueadores de los canales de sodio. La presente invención también divulga una variedad de procedimientos de tratamiento usando estos bloqueadores de los canales de sodio de la invención.
Descripción de los antecedentes
En las superficies mucosas de contacto entre el medio ambiente y el organismo se han desarrollado una serie de "defensas innatas", es decir, mecanismos de protección. Una forma principal de dichas defensas innatas es la limpieza de estas superficies con líquido. En general, la cantidad de la capa de líquido en la superficie mucosa refleja el equilibrio entre la secreción de líquido epitelial, que refleja a menudo la secreción de aniones (Cl– y/o HCO3–) junto con agua (y un contraión catiónico), y la absorción de líquido epitelial, que refleja a menudo la absorción de Na+, junto con agua y un contraión aniónico (Cl– y/o HCO3–). Muchas enfermedades de superficies mucosas están provocadas por la presencia de una cantidad demasiado baja de líquido protector sobre estas superficies mucosas causada por el desequilibrio entre secreción (demasiado baja) y absorción (relativamente demasiado elevada). Los procesos defectuosos de transporte de sales que caracterizan estas disfunciones mucosas se encuentran en la capa epitelial de la superficie mucosa.
Un enfoque para reponer la capa de líquido protector en las superficies mucosas consiste en "reequilibrar" el sistema bloqueando los canales de Na+ y la absorción de líquido. La proteína epitelial que media en la etapa limitante de la velocidad de absorción de Na+ y líquido es el canal de Na+ epitelial (ENaC). La ENaC se encuentra en la superficie apical del epitelio, es decir, la superficie mucosa de contacto con el medio ambiente. Por lo tanto, para inhibir la absorción de Na+ y líquido mediada por ENaC, se debe suministrar un bloqueador de ENaC de la clase amilorida (que bloquea desde el dominio extracelular de ENaC) a la superficie y, de forma importante, mantenerlo en este sitio, para lograr una utilidad terapéutica. La presente invención describe enfermedades caracterizadas por un nivel demasiado pequeño de líquido en las superficies mucosas y bloqueadores de los canales de sodio "tópicos” diseñados para mostrar una potencia aumentada, una absorción mucosa reducida y una disociación lenta (“desunión" o descomposición) de ENaC requerida para la terapia de estas enfermedades.
La bronquitis crónica (CB), que incluye la forma genética letal más común de bronquitis crónica, la fibrosis quística (CF), son enfermedades que reflejan la incapacidad del organismo para limpiar de forma normal el moco de los pulmones, lo que en última instancia provoca la infección crónica de las vías respiratorias. En un pulmón normal, la defensa principal contra la infección crónica de vías respiratorias intrapulmonares (bronquitis crónica) está mediada por la eliminación continua de moco procedente de las superficies de las vías respiratorias bronquiales. Esta función, en un estado saludable, elimina eficazmente las toxinas y patógenos potencialmente nocivos del pulmón. Datos recientes indican que el problema inicial, es decir, “el defecto básico" tanto en CB como en CF es la incapacidad de limpiar el moco de las superficies de las vías respiratorias. La incapacidad de limpiar moco refleja un desequilibrio entre la cantidad de líquido y mucina en las superficies de las vías respiratorias. Este "líquido superficial de las vías respiratorias" (ASL) está compuesto principalmente por sales y agua en proporciones similares al plasma (es decir, isotónicas). Las macromoléculas de mucina se organizan en una, bien definida, “capa de moco” que normalmente atrapa bacterias inhaladas y que es transportada al exterior de las vías pulmonares por la actividad de cilios que se mueven en una solución acuosa de viscosidad baja denominada “líquido periciliar” (PCL). En un estado de enfermedad, existe un desequilibrio en las cantidades de moco como ASL en las superficies de las vías respiratorias. Esto provoca una reducción relativa de ASL que causa un aumento de la concentración de moco, la reducción de la actividad lubricante del PCL y la incapacidad de limpiar moco por medio de la actividad ciliar de la boca. La reducción de la eliminación mecánica de moco de los pulmones da como resultado la colonización bacteriana crónica del moco adherido a las superficies de las vías respiratorias. Es la retención crónica de bacterias, la incapacidad de las sustancias antimicrobianas locales para destruir bacterias atrapadas en moco sobre una base crónica y las consiguientes respuestas inflamatorias crónicas del organismo para este tipo de infección de superficie lo que provoca los síndromes de CB y CF.
La población actual afectada en los Estados Unidos con la forma adquirida (principalmente por la exposición al humo del tabaco) de bronquitis crónica es de 12.000.000 pacientes y de aproximadamente 30.000 pacientes con la forma genética, fibrosis quística. En Europa se presentan números aproximadamente iguales de ambas poblaciones. En Asia no existe mucha presencia de CF, pero la incidencia de CB es alta y, como en el resto del mundo, está aumentando.
Existe actualmente una gran necesidad médica no satisfecha de productos que traten específicamente CB y CF en el nivel del defecto básico que provoca estas enfermedades. Las terapias actuales para bronquitis crónica y fibrosis quística se enfocan en el tratamiento de los síntomas y/o los efectos tardíos de estas enfermedades. De este modo, para bronquitis crónica, �–agonistas, esteroides inhalados, agentes anticolinérgicos e inhibidores orales de teofilinas y fosfodiesterasa están todos en fase de desarrollo. No obstante, ninguno de estos fármacos trata eficazmente el problema fundamental de la incapacidad de limpiar el moco de los pulmones. De forma similar, en fibrosis quística, se usa el mismo espectro de agentes farmacológicos. Estas estrategias se han complementado con estrategias más recientes diseñadas para limpiar el pulmón con CF del ADN ("Pulmozyme"; Genentech) que se ha depositado en el pulmón mediante neutrófilos que han intentado inútilmente destruir las bacterias que crecen en masas de moco adheridas y con el uso de antibióticos inhalados ("TOBI") diseñados para aumentar los mecanismos de destrucción de bacterias propios del pulmón para limpiar las placas de mocos adheridas de bacterias. Un principio general del organismo es que si la lesión de iniciación no se trata, es este caso la retención/obstrucción de moco, las infecciones bacterianas se convierten en crónicas y son cada vez más resistentes a la terapia antimicrobiana. De este modo, una necesidad terapéutica principal no satisfecha para las enfermedades pulmonares CB y CF es un medio eficaz de rehidratación del moco de las vías respiratorias (por ejemplo, restaurando/expandiendo el volumen del ASL) y promoviendo su eliminación, junto con las bacterias, del pulmón.
R.C.
Boucher, en el documento U.S. 6.264.975, describe el uso del bloqueador de los canales de sodio pirazinoilguanidina para hidratar las superficies mucosas. Estos compuestos, tipificados por los diureticos, bien conocidos, amilorida, benzamilo y fenamilo, son eficaces. No obstante, estos compuestos tiene la significativa desventaja de que son (1) relativamente impotentes, lo que es importante porque la masa de fármaco que puede inhalarse por los pulmones es limitada; (2) se absorben rápidamente, lo que limita la semivida del fármaco en la superficie mucosa; y (3) se pueden disociar libremente del ENaC. Con la suma de las desventajas que presentan estos diuréticos bien conocidos se obtiene como resultado compuestos con una potencia y/o semivida eficaz en las superficies mucosas insuficientes para tener un beneficio terapéutico en la hidratación de las superficies mucosas.
J.
VELLY y col.: "Effects of amiloride and its analogues on [3H]batrachotoxinin–A 20–Alpha benzoate binding, [3H]tetracaine binding and 22Na influx" EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 149, Nº 1–2, 1988, páginas 97–105, divulga los análogos de amilorida benzamilo y 3’–4’–diclorobenzamilo, que son inhibidores del influjo de 22Na más potentes que la misma amilorida.
Claramente, lo que se precisa son fármacos que sean más eficaces en la restauración de la eliminación de moco de los pulmones de pacientes con CB/CF. El valor de estas nuevas terapias se reflejará en mejoras en la calidad de vida y en su duración tanto para poblaciones con CF como con CB.
Otras superficies mucosas en el organismo y en su superficie muestran diferencias sutiles en la fisiología normal de los líquidos protectores superficiales en sus superficies, pero la patofisiología en estado de enfermedad refleja un asunto común, es decir, un nivel demasiado bajo de líquido superficial protector. Por ejemplo, en xerostomía (boca seca), la cavidad oral se encuentra sin líquido debido a la incapacidad de las glándulas parótidas, sublinguales y submandibulares para segregar líquido a pesar del transporte de Na+ (ENaC) continuo mediado por la absorción de líquido desde la cavidad oral. De forma similar, la queratoconjuntivitis seca (ojo seco) está provocada por la incapacidad de las glándulas lacrimales para segregar líquido ante la absorción continua de líquido dependiente de Na+ en las superficies conjuntivales. En rinosinusitis existe un desequilibrio, tal como en CB, entre la secreción de mucina y la reducción relativa de ASL. Finalmente, en el tracto gastrointestinal, la incapacidad para segregar Cl– (y líquido) en el intestino delgado, en combinación con la adsorción aumentada de Na+ (y líquido) en el íleon terminal provoca el síndrome de obstrucción intestinal distal (DIOS). En pacientes ancianos la absorción excesiva de Na+ (y el volumen) en el colon descendente provoca estreñimiento y diverticulitis.
Quince millones de estadounidenses y cientos de millones de personas en todo el mundo padecen tensión arterial alta y secuelas derivadas que provocan insuficiencia cardiaca congestiva y un aumento de la mortalidad. Es la causa principal de mortalidad en los países industrializados y existe la necesidad de nuevas medicinas para tratar estas enfermedades. De este modo, además, algunos de los bloqueadores de los canales de sodio nuevos de las presente invención pueden diseñarse para dirigirse al riñón y, como tales, pueden usarse como diuréticos para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva (CFH) y otras enfermedades cardiovasculares. Estos agentes nuevos pueden usarse solos o en combinación con bloqueadores beta, inhibidores de ACE, inhibidores de HMGCoA reductasa, bloqueadores de los canales de calcio y otros agentes cardiovasculares.
Sumario de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que sean más potentes y/o se absorban menos rápidamente desde las superficies mucosas y/o sean menos reversibles en comparación con compuestos conocidos.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar compuestos que sean más potentes y/o se absorban menos rápidamente y/o muestren menos reversibilidad en comparación con compuestos tales como amilorida, benzamilo y fenamilo. Por lo tanto, los compuestos proporcionarán una semivida farmacodinámica prolongada en las superficies mucosas en comparación con compuestos conocidos.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que (1) se absorban menos rápidamente desde las superficies mucosas, especialmente desde las superficies de las vías respiratorias, en comparación con compuestos conocidos y; (2) cuando se absorban desde las superficies mucosas después de la administración a las superficies mucosas, se conviertan in vivo en derivados metabólicos de los mismos que tengan una eficacia reducida en el bloqueo de los canales de sodio en comparación con el compuesto progenitor administrado. Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que sean más potentes y/o se absorban menos rápidamente y/o muestren menos reversibilidad en comparación con compuestos tales como amilorida, benzamilo y fenamilo. Por lo tanto, dichos compuestos proporcionarán una semivida farmacodinámica prolongada en las superficies mucosas en comparación con compuestos anteriores.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que se dirijan al riñón para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
En el presente documento se divulgan procedimientos de tratamiento que se aprovechan de las propiedades farmacológicas de los compuestos descritos anteriormente, en particular procedimientos de tratamiento que se basan en la rehidratación de superficies mucosas.
En el presente documento también se divulgan procedimientos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Los objetos de la presente invención se pueden llevar a cabo con una clase de compuestos de pirazinoilguanidina representados por la fórmula (I):
en la que
X es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1–C8), fenilo no sustituido o sustituido con halo, alquil (C1–C8)–tio, fenil–alquil (C1–C8)–tio, alquil (C1–C8)–sulfonilo o fenilalquil (C1–C8)–sulfonilo;
Y es hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi (C1–C8), alquil (C1–C8)–tio, halógeno, alquilo (C1–C8), arilo mononuclear no 15 sustituido o sustituido con halo o –N(R2)2; R1 es hidrógeno o alquilo (C1–C8);
cada R2 es, de forma independiente, –R7, –(CH2)m–OR8, –(CH2)m–NR7R10, –(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, – (CH2CH2O)m–R8, –(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –(CH2)n–C(=O)NR7R10, –(CH2)n–Z8–R7,–(CH2)m–NR10– CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2O–R8, –(CH2)n–CO2R7, o
20 R3 y R4 son cada uno, de forma independiente, hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (A), alquilo (C1–C8), hidroxi alquilo (C1–C8), fenilo, fenil–alquilo (C1–C8), (halofenil)–alquilo (C1–C8), (alquilfenilalquilo) (C1–C8), (alcoxi (C1–C8) fenil)–alquilo (C1–C8), naftil–alquilo (C1–C8), o piridil–alquilo (C1–C8), con la condición de que al menos uno de R3 y R4 es un grupo representado por la fórmula (A):
25 en la que
cada R1 es, de forma independiente, –R7, –(CH2)n–OR8, –O–(CH2)m–OR8, –(CH2)n–NR7R10, –O–(CH2)m–NR7R10, – (CH2)n(CHOR8) (CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2CH2O)m–R8, –O–(CH2CH2O)m–R8, – (CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –O–(CH2CH2O)m–CH2CH2NR10, –(CH2)n–C(=O)NR7R10, –O–(CH2)m–C(=O)NR7R10, –(CH2)n– (Z)g–R7, –O–(CH2)m–(Z)g–R7, –(CH2)n–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–
30 CH2–OR8, –(CH2)n–CO2R7, –O–(CH2)m–CO2R7, –OSO3H, –O–glucuronida, –O–glucosa, cada o es, de forma independiente, un número entero de 0 a 10;
cada p es un número entero de 0 a 10;
con la condición de que la suma de o y p en cada cadena contigua varía de 1 a 10;
5 cada x es, de forma independiente, O, NR10, C(=O), CHOH, C(=N–R10), CHNR7R10, o representa un enlace sencillo;
cada R5 es, de forma independiente, –O–(CH2)m–OR8, –(CH2)n–NR7R10, –O–(CH2)m–NR7R10, –(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n– CH2OR8, –O–(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2CH2O)m–R8, –O–(CH2CH2O)m–R8, –(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –O–(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –(CH2)n–C(=O)NR7R10, –O–(CH2)m–C(=O)NR7R10, –(CH2)n–(Z)g–R7, –O–(CH2)m–(Z)g–R7, – (CH2)n–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m–CO2–R7, –
10 OSO3H, –O–glucuronida, –O–glucosa,
o
cada R6 es, de forma independiente, –R7, –OR11, –N(R7)2, –(CH2)m–OR8, –O–(CH2)m–OR8, –(CH2)n–NR7R10, –O–(CH2)m– NR7R10, –(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2CH2O)m–R8, –O– (CH2CH2O)m–R8, –(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –O–(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –(CH2)n–C(=O)NR7R10, –O–(CH2)m–
15 C(=O)NR7R10, –(CH2)n–(Z)g–R7, –O–(CH2)m–(Z)g–R7, –(CH2)n–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m–NR10– CH2(CHOR8) (CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2)n–CO2R7, –O–(CH2)m–CO2R7, –OSO3H, –O–glucuronida, –O–glucosa,
en la que cuando dos R6 son –OR11 y están localizados adyacentes entre sí en un anillo fenilo, los restos alquilo de los dos R6 20 pueden estar unidos juntos formando un grupo metilendioxi; cada R7 es, de forma independiente, hidrógeno o alquilo inferior; cada R8 es, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1–C8), –C(=O)–R11, glucuronida, 2–tetrahidropiranilo, o
cada R10 es, de forma independiente, –H, –SO2CH3, –CO2R7, –C(=O)NR7R9, –C(=O)R7, o –CH2–(CHOH)n–CH2OH;
cada Z es, de forma independiente, CHOH, C(=O), CHNR7R10, C=NR10 o NR10;
cada R11 es, de forma independiente, alquilo (C1–C8);
cada g es, de forma independiente, un número entero de 1 a 6;
cada m es, de forma independiente, un número entero de 1 a 7;
cada n es, de forma independiente, un número entero de 0 a 7;
cada Q es, de forma independiente, C–R5, C–R6,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y incluyendo todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas de los mismos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto descrito
antes. Así, la presente invención, proporciona también el uso de al menos un compuesto descrito antes para la fabricación de un medicamento para promover la hidratación de las superficies mucosas:
-
promover la hidratación de superficies mucosas. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a una superficie mucosa de un sujeto,
-
restaurar la defensa de las mucosas. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando por vía tópica una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a una superficie mucosa de un sujeto que lo necesita,
-
bloquear EnaC. Por ejemplo, y dicha puesta en contacto no es un objeto de la invención, poniendo en contacto los canales de sodio con una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I),
-
promover despejar de moco en las superficies mucosas. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a una superficie mucosa de un sujeto,
-
tratar bronquitis crónica. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
-
tratar fibrosis quística. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
-
tratar rinosinusitis. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
-
tratar deshidratación nasal, en particular cuando la deshidratación nasal se produce por administración de oxígeno seco a un sujeto. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a las fosas nasales de un sujeto que lo necesita,
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tratar sinusitis. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad
eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
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tratar neumonía. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
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prevenir neumonía inducida por ventilación. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando un compuesto eficaz representado por la fórmula (I) a un sujeto por medio de un respirador,
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tratar asma. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
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tratar discinesia ciliar primaria. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
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tratar otitis media. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita.
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inducir esputos con fines diagnósticos. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
-
tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
-
tratar enfisema. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
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tratar ojo seco. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) al ojo del sujeto que lo necesita,
-
promover la hidratación ocular. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) al ojo del sujeto,
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promover la hidratación corneal. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) al ojo del sujeto,
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tratar enfermedad de Sjögren. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
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tratar sequedad vaginal. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) al conducto vaginal de un sujeto que lo necesita,
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tratar sequedad de la piel. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a la piel de un sujeto que lo necesita,
-
tratar sequedad de la boca (xerostomia). Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a la boca del sujeto que lo necesita,
-
tratar síndrome de obstrucción intestinal distal. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
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tratar esofagitis. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
-
tratar estreñimiento. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita, preferentemente por vía oral o por medio de un supositorio o enema,
-
tratar diverticulitis crónica. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
-
tratar hipertensión. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando el compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
-
reducir la tensión arterial. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando el compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
-
tratar edema. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando el compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita,
-
promover la diuresis. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando el compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita.
-
promover la natriuresis. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando el compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita.
-
promover la saluresis. Por ejemplo, y dicha administración no es un objeto de la invención, administrando el compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesita.
Breve descripción de las figuras
Se conseguirá fácilmente una apreciación más completa de la invención y muchas de sus ventajas asociadas puesto que la misma se comprenderá con más detalle por referencia a la siguiente descripción detallada considerada en combinación con las siguientes figuras:
Figura 1: Efecto de un compuesto de la presente invención sobre MCC a t = 0 horas tal como se describe en el Ejemplo 32 en el presente documento.
Figura 2: Efecto de un compuesto de la presente invención sobre MCC a t = 4 horas tal como se describe en el Ejemplo 32 en el presente documento.
Figura 3: Efecto de un compuesto de la presente invención sobre MCC a t = 0 horas tal como se describe en el Ejemplo 32 en el presente documento.
Figura 4: Efecto de un compuesto de la presente invención sobre MCC a t = 4 horas tal como se describe en el Ejemplo 32 en el presente documento.
Figura 5: Efecto de un compuesto de la presente invención sobre MCC a t = 0 horas tal como se describe en el Ejemplo 32 en el presente documento.
Figura 6: Efecto de un compuesto de la presente invención sobre MCC a t = 4 horas tal como se describe en el Ejemplo 32 en el presente documento.
Figura 7: Efecto de un compuesto de la presente invención sobre MCC a t = 0 horas tal como se describe en el Ejemplo 32 en el presente documento.
Figura 8: Efecto de un compuesto de la presente invención sobre MCC a t = 4 horas tal como se describe en el Ejemplo 32 en el presente documento.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I) son más potentes y/o se absorben menos rápidamente desde las superficies mucosas, especialmente de las superficies de las vías respiratorias, y/o son menos reversibles a partir de interacciones con ENaC en comparación con compuestos tales como amilorida, benzamilo y fenamilo. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) tienen una semivida más prolongada en las superficies mucosas en comparación con estos compuestos.
La presente invención se basa también en el descubrimiento de que determinados compuestos comprendidos en la fórmula (I) se convierten in vivo en derivados metabólicos de los mismos que tienen una eficacia reducida en el bloqueo de los canales de sodio en comparación con el compuesto progenitor administrado, después de que sean absorbidos desde las superficies mucosas después de su administración. Esta importante propiedad significa que los compuestos tendrán una tendencia más reducida a provocar efectos secundarios no deseados al bloquear los canales de sodio ubicados en localizaciones del organismo del paciente a las que no están dirigidos, es decir, en los riñones.
La presente invención también se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos comprendidos por la fórmula (I) están dirigidos al riñón y, de este modo, se pueden usar como agentes cardiovasculares.
En los compuestos representados por la fórmula (I), X puede ser hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, fenilo no sustituido o sustituido, alquil inferior–tio, fenil–alquil inferior–tio, alquil inferior–sulfonilo, o fenil–alquil inferior–sulfonilo. Se prefiere halógeno.
Ejemplos de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferentes son cloro y bromo. Se prefiere de forma particular cloro. Esta descripción es aplicable al término “halógeno” tal como se usa a lo largo de la presente divulgación.
Tal como se usa en el presente documento, “alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo que tiene menos de 8
átomos de carbono. Este intervalo incluye todos los valores especificados de átomos de carbono y subintervalos, tales como 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 átomos de carbono. El término “alquilo” incluye todos los tipos de tales grupos, por ejemplo, grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos. Esta descripción se puede aplicar al término “alquilo inferior” tal como se usa en la presente divulgación. Ejemplos de grupos alquilo inferior adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, etc.
Sustituyentes para el grupo fenilo incluyen halógenos. Sustituyentes halógeno particularmente preferentes son cloro y bromo.
Y puede ser hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi inferior, alquil inferior–tio, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo mononuclear, o –N(R2)2. El resto alquilo de los grupos alcoxi inferior es el mismo que se ha descrito antes. Ejemplos de arilo mononucleares incluyen grupos fenilo. El grupo fenilo puede estar no sustituido o estar sustituido como se ha descrito antes. La identidad preferente de Y es –N(R2)2. Se prefieren de forma particular compuestos en los que cada R2 es hidrógeno.
R1 puede ser hidrógeno o alquilo inferior. Se prefiere hidrógeno para R1.
Cada R2 puede ser, de forma independiente, –R7, –(CH2)m–OR8, –(CH2)m–NR7R10, –(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, – (CH2CH2O)m–R8, –(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, (CH2)n–C(=O)NR7R10, –(CH2)n–Zg–R7,–(CH2)m–NR10–CH2(CHOR8) (CHOR8)n–CH2OR8, (CH2)n–CO2R7, o
Se prefieren hidrógeno y alquilo inferior, en particular, alquilo C1–C3 para R2. Se prefiere de forma particular hidrógeno.
R3 y R4 pueden ser, de forma independiente, hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (A), alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, fenilo, fenil–alquilo inferior, (halofenil)–alquilo inferior, (alquil inferior–fenilalquilo), (alcoxi inferior– fenil)–alquilo inferior, naftil–alquilo inferior o piridil–alquilo inferior, con la condición de que al menos uno de R3 y R4 sea un grupo representado por la fórmula (A).
Compuestos preferentes son aquellos en los que uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro está representado por la fórmula (A).
En la fórmula (A), el resto –(C(RL)2)o–x–(C(RL)2)p– define un grupo alquileno unido al anillo aromático. Las variables o y p pueden ser cada una un número entero de 0 a 10, sujeto a la condición de que la suma de o y p en la cadena varíe de 1 a 10. Así, o y p pueden ser cada uno 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. Preferentemente, la suma de o y p varía de 2 a 6. En una realización particularmente preferente, la suma de o y p es 4.
El grupo de unión en la cadena alquileno, x, pueden ser, de forma independiente, O, NR10, C(=O), CHOH, C(=N–R10, CHNR7R10, o representa un enlace sencillo;
Por tanto, cuando x representa un enlace sencillo, la cadena alquileno unida al anillo está representada por la fórmula –(C(RL)2)o+p–, en la que la sume o+p varía de 1 a 10.
Cada RL puede ser, de forma independiente, –R7, –(CH2)n–OR8, –O–(CH2)m–OR8, –(CH2)n–NR7R10, –O–(CH2)m–NR7R10, – (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2CH2O)m–R8, –O–(CH2CH2O)m–R8, – (CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –O–(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –(CH2)n–C(=O)NR7R10, –O–(CH2)m–C(=O)NR7R10, – (CH2)n–(Z)g–R7, –O–(CH2)m–(Z)g–R7, –(CH2)n–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m–NR10–CH2(CHOR8) (CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2)n–CO2R7, –O–(CH2)m–CO2R7, –OSO3H, –O–glucuronida, –O–glucosa,
40 Los grupos RL preferentes incluyen –H, –OH, –N(R7)2, en especial cuando cada R7 es hidrógeno.
En la cadena alquileno en la fórmula (A), se prefiere que cuando un grupo RL unido a un átomo de carbono es distinto de hidrógeno, entonces el otro RL unido a dicho átomo de carbono es hidrógeno, es decir, la fórmula –CHRL–. También se prefiere que como máximo dos grupos RL en una cadena alquileno sean distintos de hidrógeno, siendo los otros grupos RL en la cadena hidrógeno. Incluso de forma más preferente, solo un grupo RL en una cadena
5 alquileno es distinto de hidrógeno, siendo los otros grupos RL en la cadena hidrógeno. En estas realizaciones, se prefiere que x represente un enlace sencillo.
En otra realización particular de la invención, todos los grupos RL en la cadena alquileno son hidrógeno. En estas realizaciones, la cadena alquileno se representa por la fórmula
–(CH2)o–x–(CH2)p–.
10 Cada R5 pueden ser, de forma independiente, –(CH2)m–OR8, –O–(CH2)m–OR8, –(CH2)n–NR7R10, –O–(CH2)m–NR7R10, – (CH2)n (CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2CH2O)m–R8, –O–(CH2CH2O)m–R8, – (CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –O–(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –(CH2)n–C(=O)NR7R10, –O–(CH2)m–C(=O)NR7R10, – (CH2)n–(Z)g–R7, –O–(CH2)m–(Z)g–R7, –(CH2)n–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m–NR10–CH2(CHOR8) (CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2)n–CO2R7, –O–(CH2)m–CO2R7, – OSO3H, –O–glucuronida, –O–glucosa,
Así, R5 puede ser uno de los siguientes: –(CH2)m–OR8, para–(CH2)4–OH, –O–(CH2)m–OR8,
20 para–O–(CH2)4–OH, –(CH2)n–NR7R10, para–NHSO2CH3, para–CH2NH(C=O)–(OCH3)3, para–NH(C=O)CH3,
25 para–CH2NH2, para–NH–CO2C2H5, para–CH2NH(C=O)CH3, para–CH2NHCO2CH3,
para–CH2NHSO2CH3, para–(CH2)4–NH(C=O)O(CH3)3, para–(CH2)4–NH2, para–(CH2)3–NH(C=O)O(CH3)3, para–(CH2)3–NH2, –O–(CH2)m–NR7R10, para–OCH2CH2NHCO2(CH3)3, para–OCH2CH2NHCO2C2H5, Para–O–(CH2)3–NH–CO2–(CH3)3, para–O(CH2)3–NH2, para–OCH2CH2NHSO2CH3, –(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, para–OCH2CHOHCH2O–glucuronida, para–OCH2CH2CHOHCH2OH, para–OCH2–(a–CHOH)2CH2OH, para–OCH2–(CHOH)2CH2OH, –(CH2CH2O)m–R8, –O–(CH2CH2O)m–R8, –(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –O–(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –(CH2)n–C(=O)NR7R10, para–C(=O)NH2, –O–(CH2)m–C(=O)NR7R10, para–O–CH2–(C=O)NHCH2CHOH, para–O–CH2–(C=O)NHCH2CHOHCH2OH, para–O–CH2(C=O)NHCH2(CHOH)2CH2OH, para–O–CH2C(C=O)NHSO2CH3, para–O–CH2(C=O)NHCO2CH3, para–O–CH2–C(C=O)NH–C(C=O)NH2, –O–CH2–(C=O)NH–(C=O)CH3, –(CH2)n–(Z)g–R7, –(CH2)n(C=N)–NH2, para–(C=NH)NH2, –(CH2)n–NH–C(=NH)–NH2, para–(CH2)3–NH–C(=NH)–NH2, para–CH2NH–C(=NH)–NH2,
–(CH2)n–CONHCH2(CHOH)n–CH2OH,
–NH–C(=O)–CH2–(CHOH)nCH2OH,
–NH–(C=O)–NH–CH2(CHOH)2CHOH,
para–NHC(C=O)NHCH2CH2OH,
–O–(CH2)m–(Z)g–R7,
–O–(CH2)m–NH–C(=NH)–N(R7)2,
para–O(CH2)3–NH–C(=NH)–NH2,
–O–(CH2)m–CHNH2–CO2NR7R10,
para–OCH2–CHNH2–CO2NH2,
–O–(CH2)m–CHNH2–CO2NR7R10, en la que el compuesto es el enantiómero (R),
–O–(CH2)m–CHNH2–CO2NR7R10, en la que el compuesto es el enantiómero (S),
para–OCH2CHOH–CH2NHCO2(CH3)3,
–(CH2)n–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8,
para–NHCH2(CHOH)2CH2OH,
–O–(CH2)m–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8,
–O–(CH2)m–CO2R7,
para–OCH2CH2CO2(CH3)3,
para–OCH2CO2H,
para–OCH2CO2C2H5,
–O–(CH2)m–Boc,
–(CH2)m–Boc,
–O–(CH2)m–NH–C(=NH)–N(R7)2,
–(CH2)n–NH–C(=NH)–N(R7)2,
–(CH2)m–NH–C(=O)–OR7,
–O–(CH2)m–NH–C(=O)–OR7,
–(CH2)n–NH–C(=O)–R11,
–O–(CH2)m–NH–C(=O)–R11,
–O–(CH2)m–C(=O)N(R7)2,
–(CH2)m–CHOH–CH2–NHBoc,
–O–(CH2)m–CHOH–CH2–NHBoc,
–(CH2)m–NHC(O)OR7,
–O–(CH2)m–NHC(O)OR7,
–O–(CH2)m–C(=NH)–N(R7)2,
–(CH2)n–C(=NH)–N(R7)2. En otra realización, R5 se selecciona del grupo que consiste en –O–(CH2)3–OH, –NH2, –O–CH2–(CHOH)2–CH2OH –O– CH2–CHOH–CH2OH, –O–CH2CH2–O–tetrahidropiran–2–ilo, –O–CH2CHOH–CH2–O–glucuronida, –O–CH2CH2OH, –O– (CH2CH2O)4–CH3, –O–CH2CH2OCH3, –O–CH2–(CHOC(=O)CH3)–CH2–OC(=O)CH3, –O–(CH2CH2O)2–CH3,– OCH2–CHOH– CHOH–CH2OH, –CH2OH, –CO2CH3, y
En otra realización, R5 se selecciona del grupo que consiste en para–O–(CH2)3–OH, para –NH2, para–O–CH2–(CHOH)2– CH2OH, orto–O–CH2–CHOH–CH2OH, meta–O–CH2–CHOH–CH2OH, para–O–CH2CH2–O–tetrahidropiran–2–ilo, para–O– CH2CHOH–CH2–O–glucuronida, para–O–CH2CH2OH, para–O–(CH2CH2O)4–CH3, para–O–CH2CH2OCH3, para–O–CH2– (CHOC(=O)CH3)–CH2–OC(=O)CH3, para–O–(CH2CH2O)2–CH3, –OCH2–CHOH–CHOH–CH2OH, para–CH2OH, para– CO2CH3, para–SO3H, para–O–glucuronida, para
10 y para
En una realización preferente, cada –(CH2)n–(Z)g–R7 está dentro del alcance de las estructuras descritas antes y es, 15 de forma independiente, –(CH2)n–(C=N)–NH2, –(CH2)n–NH–C(=NH)NH2, –(CH2)n–CONHCH2(CHOH)n–CH2OH, o
–NH–C(=O)–CH2–(CHOH)nCH2OH. En otra realización preferente, cada –O–(CH2)m–(Z)g–R7 está dentro del alcance de las estructuras descritas antes y es, de forma independiente, –O–(CH2)m–NH–C(=NH)–N(R7)2, o
–O–(CH2)m–CHNH2–CO2NR7R10.
En otra realización preferente, R5 puede ser uno de los siguientes: –O–CH2CHOHCH2O–glucuronida, –OCH2CHOHCH3, –OCH2CH2NH2, –OCH2CH2NHCO(CH3)3, –CH2CH2OH, –OCH2CH2OH, –O–(CH2)m–Boc,
–(CH2)m–Boc,
–OCH2CH2OH, –OCH2CO2H, –O–(CH2)m–NH–C(=NH)–N(R7)2,
–(CH2)n–NH–C(=NH)–N(R7)2, –NHCH2(CHOH)2–CH2OH, –OCH2CO2Et, –NHSO2CH3, –(CH2)m–NH–C(=O)–OR7,
–O–(CH2)m–NH–C(=O)–OR7,
–(CH2)n–NH–C(=O)–R11,
–O–(CH2)m–NH–C(=O)–R11, –O–CH2C(=O)NH2, –CH2NH2, –NHCO2Et, –OCH2CH2CH2CH2OH, –CH2NHSO2CH3, –OCH2CH2CHOHCH2OH, –OCH2CH2NHCO2Et, –NH–C(=NH2)–NH2, –OCH2–(a–CHOH)2–CH2OH –OCH2CHOHCH2NH2, –(CH2)m–CHOH–CH2–NHBoc,
–O–(CH2)m–CHOH–CH2–NHBoc,
–(CH2)m–NHC(O)OR7, –O–(CH2)m–NHC(O)OR7, –OCH2CH2CH2NH2, –OCH2CH2NHCH2(CHOH)2CH2OH,
5 –OCH2CH2NH(CH2[(CHOH)2CH2OH)]2, –(CH2)4–NHBoc, –(CH2)4–NH2, –(CH2)4–OH, –OCH2CH2NHSO2CH3,
10 –O–(CH2)m–C(=NH)–N(R7)2, –(CH2)n–C(=NH)–N(R7)2, –(CH2)3–NH Boc, –(CH2)3NH2, –O–(CH2)m–NH–NH–C(=NH)–N(R7)2,
15 –(CH2)n–NH–NH–C(=NH)–N(R7)2, o –O–CH2–CHOH–CH2–NH–C(=NH)–N(R7)2; Existen cuatro grupos R6 presentes en el anillo en la fórmula (A). Cada R6 puede ser, de forma independiente, –R7, – OR11, –N(R7)2, –(CH2)m–OR8, –O–(CH2)m–OR8, –(CH2)n–NR7R10, –O–(CH2)m–NR7R10,
20 –(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2CH2O)m–R8, –O–(CH2CH2O)m–R8, –(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –O–(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –(CH2)n–C(=O)NR7R10, –O–(CH2)m–C(=O)NR7R10, –(CH2)n–(Z)g–R7, –O–(CH2)m–(Z)g–R7, –(CH2)n–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8,
25 –O–(CH2)m–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2)n–CO2R7, –O–(CH2)m–CO2R7, –OSO3H, –O–glucuronida, –O–glucosa, o
Además, uno o más de los grupos R6 puede ser uno de los grupos R5 que esté dentro de la amplia definición de R6 expuesta antes.
30 Cuando dos R6 son –OR11 y están localizados adyacentes entre sí en el anillo fenilo, los restos alquilo de los dos grupos R6 pueden estar unidos juntos formando un grupo metilendioxi, es decir, un grupo de la fórmula –O–CH2–O–.
Como se ha descrito antes, R6 puede ser hidrógeno. Por tanto, 1, 2, 3 o 4 grupos R6 pueden ser distintos de hidrógeno. Preferentemente, como máximo 3 de los grupos R6 son distintos de hidrógeno.
Cada g es, de forma independiente, un número entero de 1 a 6. Por tanto, cada g puede ser 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Cada m es un número entero de 1 a 7. Por tanto, cada m puede ser 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7. Cada n es un número entero de 0 a 7. Por tanto, cada n puede ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7.
Cada Q en la fórmula (A) es C–R5, C–R6, o un átomo de nitrógeno, en el que como máximo tres Q en un anillo son átomos de nitrógeno. Así, puede haber 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en un anillo. Preferentemente, como máximo dos Q son átomos de nitrógeno. Más preferentemente, como máximo un Q es un átomo de nitrógeno. En una realización particular, el átomo de nitrógeno está en la posición 3 del anillo. En otra realización de la invención, cada Q es C–R5 o C–R6, es decir, no hay átomos de nitrógeno en el anillo.
Ejemplos más específicos de grupos adecuados representados por la fórmula (A) se muestran a continuación en las fórmulas (B)–(E):
en la que o, x, p, R5 y R6, son como se han definido antes;
en la que n es un número entero de 1 a 10 y R5 es como se ha definido antes;
15 en la que n es un entero de 1 a 10 y R5 es como se ha definido antes;
en la que o, x, p, y R5 son como se han definido antes. En una realización preferente de la invención, Y es –NH2. En otra realización preferente, R2 es hidrógeno.
20 En otra realización preferente, R1 es hidrógeno. En otra realización preferente, X es cloro. En otra realización preferente, R3 es hidrógeno. En otra realización preferente, RL es hidrógeno. En otra realización preferente, o es 4.
25 En otra realización preferente, p es 0. En otra realización preferente, la suma de o y p es 4. En otra realización preferente, x representa un enlace sencillo. En otra realización preferente, R6 es hidrógeno.
En otra realización preferente, como máximo un Q es un átomo de nitrógeno. En otra realización preferente, ningún Q es un átomo de nitrógeno. En una realización preferente de la presente invención:
X es halógeno; 5 Y es –N(R7)2;
R1 es hidrógeno o alquilo C1–C3;
R2 es –R7, –OR7, CH2OR7, o –CO2R7;
R3 es un grupo representado por la fórmula (A); y R4 es hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (A), o alquilo inferior;
10 En otra realización preferente de la presente invención: X es cloro o bromo; Y es –N(R7)2; R2 es hidrógeno o alquilo C1–C3; como máximo tres R6 son distintos de hidrógeno como se ha descrito antes;
15 como máximo tres RL son distintos de hidrógeno como se ha descrito antes; y como máximo dos Q son átomos de nitrógeno. En otra realización preferente de la presente invención: Y es –NH2; En otra realización preferente de la presente invención:
20 R4 es hidrógeno; como máximo uno RL es distinto de hidrógeno como se ha descrito antes; como máximo dos R6 son distintos de hidrógeno como se ha descrito antes; y como máximo uno Q es un átomo de nitrógeno.
Los compuestos de formula (I) pueden prepararse y usarse en forma de bases libres. Alternativamente, los
25 compuestos pueden prepararse y usarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Sales farmacéuticamente aceptables son sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto progenitor y no tienen excesivos efectos toxicológicos. Ejemplos de dichas sales son (a) sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; (b) sales formadas con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido
30 tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p–toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido poligalactorúnico, ácido malónico, ácido sulfosalicílico, ácido glucólico, 2–hidroxi–3–naftoato, pamoato, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido ftálico, ácido mandélico, ácido láctico y similares; y (c) sales formadas a partir de aniones, por ejemplo de cloro, bromo y yodo.
35 Se debe indicar que todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas de los compuestos que se encuentran dentro del ámbito de la fórmula (I) están comprendidos en la presente invención. Todas las mezclas de dichos enantiómeros y diastereómeros están dentro del ámbito de la presente invención.
Sin limitarse a una teoría en particular, se cree que los compuestos de fórmula (I) actúan in vivo como bloqueadores de los canales de sodio. Al bloquear los canales de sodio epiteliales presentes en las superficies mucosas, los
40 compuestos de fórmula (I) reducen la absorción de agua por las superficies mucosas. Este efecto aumenta el volumen de líquidos protectores sobre las superficies mucosas, reequilibra el sistema y, de este modo, trata la enfermedad.
La presente invención también divulga procedimientos de tratamiento que se aprovechan de las propiedades de los compuestos de fórmula (I) que se han tratado anteriormente en el presente documento. De este modo, los sujetos 45 que pueden tratarse mediante los procedimientos divulgados en la presente invención incluyen, pero no están
limitados a, pacientes que sufren de fibrosis quística, disquinesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad crónica obstructiva de las vías respiratorias, pacientes con ventilación artificial, pacientes con neumonía aguda, etc. La presente invención puede usarse para obtener una muestra de esputo de un paciente mediante administración de los compuestos activos a al menos un pulmón del paciente y, a continuación, induciendo o recogiendo una muestra de esputo de dicho paciente. En general, la invención se administrará a las superficies mucosas respiratorias mediante aerosol (líquido o polvos secos) o lavado.
Los sujetos que pueden tratarse usando el procedimiento divulgado en la presente invención también incluyen pacientes a los que se está administrando oxígeno suplementario nasalmente (un régimen que tiende a secar las superficies de las vías respiratorias); pacientes afectados por una enfermedad o respuesta alérgica (por ejemplo, una respuesta alérgica al polen, al polvo, al pelo o a partículas de animales, a insectos o a partículas de insectos, etc.) que afecta a las superficies de la vías respiratorias nasales; pacientes afectados por una infección bacteriana, por ejemplo, infecciones por estafilococos tales como infecciones por Staphylococcus aureus, infecciones por Hemophilus influenza, infecciones por Streptococcus pneumoniae, infecciones por Pseudomonas aeuriginosa, etc.) de las superficies de las vías respiratorias nasales; pacientes afectados por una enfermedad inflamatoria que afecta a las superficies de las vías respiratorias nasales; o pacientes afectados por sinusitis (en la que el agente o agentes activos se administran para promover el drenaje de secreciones de moco congestionadas en el seno nasal administrando una cantidad eficaz para promover el drenaje del fluido congestionado en el seno nasal), o en combinación, rinosinusitis. La invención puede administrarse a superficies rinosinusales mediante administración tópica, incluidos aerosoles y gotas.
La presente invención puede usarse para hidratar otras superficies mucosas diferentes a las superficies de las vías respiratorias. Dichas otras superficies mucosas incluyen superficies gastrointestinales, superficies orales, superficies genitouretrales, superficies oculares o superficies del ojo, el oído interno y el oído medio. Por ejemplo, los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio adecuado, incluidos localmente/tópicamente, oralmente o rectalmente, en una cantidad eficaz.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar una variedad de funciones relacionadas con el sistema cardiovascular. De este modo, los compuestos de la presente invención son útiles para usar como antihipertensores. Los compuestos también pueden usarse para reducir la tensión arterial y para tratar edemas. Además, los compuestos de la presente invención también son útiles para promover diuresis, natriuresis y saluresis. Los compuestos pueden usarse solos o en combinación con bloqueadores beta, inhibidores de ACE, inhibidores de HMGCoA reductasa, bloqueadores de los canales de calcio y otros agentes cardiovasculares para tratar hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva y reducir la mortalidad cardiovascular.
La presente invención se ocupa principalmente del tratamiento de sujetos humanos, pero también puede usarse para el tratamiento de otros sujetos mamíferos, tales como perros o gatos, para fines veterinarios.
Tal como se ha tratado anteriormente, los compuestos usados para preparar las composiciones de la presente invención pueden estar en forma de una base libre farmacéuticamente aceptable. Debido a que la base libre del compuesto es generalmente menos soluble en soluciones acuosas que la sal, las composiciones de base libre se usan para proporcionar una liberación más prolongada del agente activo en los pulmones. Un agente activo presente en los pulmones en forma particulada que no se ha disuelto en la solución no está disponible para inducir una respuesta fisiológica, pero sirve como depósito de fármaco biodisponible que se disuelve gradualmente en la solución.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, una solución vehículo acuosa). En general, el compuesto de fórmula (I) está incluido en la composición en una cantidad eficaz para inhibir la reabsorción de agua por parte de las superficies mucosas.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse conjuntamente con un agonista del receptor P2Y2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (también denominado algunas veces en el presente documento un “agente activo”). La composición puede comprender, además, un agonista del receptor P2Y2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (también denominado algunas veces en el presente documento un “agente activo”). El agonista del receptor P2Y2 se incluye generalmente en una cantidad eficaz para estimular la secreción de cloruro y agua por parte de las superficies de las vías respiratorias, particularmente las superficies de las vías respiratorias nasales. Los agonistas del receptor P2Y2 adecuados se describen en las columnas 9–10 de los documentos U.S. 6.264.975, U.S. 5.656.256 y U.S. 5.292.498,
También pueden usarse en combinación con compuestos de la presente invención broncodilatadores. Estos broncodilatadores incluyen, pero no están limitados a, agonistas –adrenérgicos, incluidos, pero sin limitarse a, epinefrina, isoproterenol, fenoterol, albutereol, terbutalina, pirbuterol, bitolterol, metaproterenol, iosetarina, xinafoato de salmeterol, así como agentes anticolinérgicos que incluyen, pero no están limitados a, bromuro de ipratropio, así como compuestos tales como teofilina y aminofilina. Estos compuestos pueden administrarse de acuerdo con técnicas conocidas, antes de, o simultáneamente con, los compuestos activos que se describen en el presente documento.
Otro aspecto de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto activo tal como se ha descrito anteriormente en un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, una solución vehículo acuosa). En general, el compuesto activo se incluye en la composición en una cantidad eficaz para tratar superficies mucosas, tal como para inhibir la reabsorción de agua desde las superficies mucosas, incluidas las vías respiratorias y otras superficies.
Los compuestos activos divulgados en el presente documento pueden administrarse a superficies mucosas por cualquier medio adecuado, incluidos tópicamente, oralmente, rectalmente, vaginalmente, ocularmente y dérmicamente, etc. Por ejemplo, para el tratamiento del estreñimiento, los compuestos activos pueden administrarse oralmente o rectalmente a la superficie mucosa gastrointestinal. El compuesto activo puede combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable en cualquier forma adecuada, tal como solución salina o tópica fisiológica o diluida estéril, como gotas, comprimidos o similares para administración oral, como supositorio para administración rectal o genitouretral, etc. Si se desea, pueden incluirse excipientes en la formulación para potenciar la solubilidad de los compuestos activos.
Los compuestos activos divulgados en el presente documento pueden administrarse a las superficies de las vías respiratorias de un paciente por cualquier medio adecuado, incluidos pulverización, niebla o gotas de los compuestos activos en un vehículo farmacéuticamente adecuado tal como soluciones salinas diluidas o fisiológicas o agua destilada. Por ejemplo, los compuestos activos pueden prepararse como formulaciones y administrarse tal como se describe en el documento de patente de Estados Unidos Nº 5.789.391 por Jacobus.
Los agentes activos particulados sólidos o líquidos preparados para llevar a la práctica la presente invención podrían, como se ha indicado anteriormente, incluir partículas de tamaño respirable o no respirable, es decir, para partículas respirables, partículas de un tamaño suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y la laringe después de la inhalación y llegar a los bronquios y a los alveolos pulmonares, y para partículas no respirables, partículas lo suficientemente grandes para ser retenidas en los pasajes de las vías respiratorias nasales más que para pasar a través de la laringe y llegar a los bronquios y los alveolos pulmonares. En general, las partículas que varían de aproximadamente 1 a 5 micrómetros de tamaño (más particularmente con un tamaño inferior a aproximadamente 4,7 micrómetros) son respirables. Las partículas de tamaño no respirables son más grandes que aproximadamente 5 micrómetros de tamaño, hasta el tamaño de gotas visibles. De este modo, para administración nasal, un tamaño de particular en el intervalo de 10 a 500 μm puede usarse para asegurar la retención en la cavidad nasal.
En la fabricación de una formulación de acuerdo con la invención, los agentes activos o las sales fisiológicamente aceptables o las bases libres del mismo se mezclan, generalmente, con, entre otras cosas, un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser compatible con cualesquiera otros ingredientes de la formulación y no debe ser perjudicial para el paciente. El vehículo debe ser sólido o líquido, o ambos, y estar formulado preferentemente con el compuesto en forma de una formulación de dosis unidad, por ejemplo, una cápsula, que puede contener del 0,5 % al 99 % en peso del compuesto activo. Pueden incorporarse uno o varios compuestos activos a las formulaciones de la invención, pudiendo prepararse las formulaciones mediante cualquiera de las técnicas de farmacia bien conocidas que consista esencialmente en mezclar los componentes.
Las composiciones que contienen partículas secas respirables o no respirables de agente activo micronizado pueden prepararse triturando el agente activo seco con un mortero y, a continuación, haciendo pasar la composición micronizada a través de un tamiz de malla de 400 para disgregar o separar los aglomerados grandes.
La composición de agente activo particulado puede contener opcionalmente un dispersante que sirve para facilitar la formulación de un aerosol. Un dispersante adecuado es la lactosa, que puede mezclarse con el agente activo en cualquier proporción adecuada (por ejemplo, una proporción 1:1) en peso.
Los compuestos activos divulgados en el presente documento pueden administrarse a las superficies de vías respirables incluidos los pasajes nasales, senos nasales y pulmones de un sujeto usando cualquier medio conocido en la técnica, tal como gotas nasales, nieblas, etc. En una realización de la invención, los compuestos activos de la presente invención se administran mediante lavado transbroncoscópico. En una realización preferente de la invención, los compuestos activos de la presente invención se depositan en las superficies de las vías respiratorias pulmonares administrando una suspensión en aerosol de partículas respirables que comprenden el compuesto activo que el sujeto inhala. Las partículas respirables pueden ser líquidas o sólidas. Se conocen numerosos inhaladores para administrar partículas en aerosol a los pulmones de un sujeto.
Pueden usarse inhaladores tales como los desarrollados por Inhale Therapeutic Systems, Palo Alto, California, Estados Unidos, incluidos, pero sin limitarse a, los divulgados en las patentes de Estados Unidos Nº 5,740.794, 5.654.007, 5.458.135, 5.775.320 y 5.785.049. Pueden usarse inhaladores tales como los desarrollados por Dura Pharmaceuticals, Inc., San Diego, California, Estados Unidos, incluidos, pero sin limitarse a, los divulgados en las patentes de Estados Unidos Nº 5.622.166, 5.577.497, 5.645.051 y 5.492.112. Adicionalmente pueden usarse inhaladores tales como los desarrollados por Aradigm Corp., Hayward, California, Estados Unidos, incluidos, pero sin limitarse a, los divulgados en las patentes de Estados Unidos Nº 5.826.570, 5.813.397, 5.819.726 y 5.655.516. Estos aparatos son particularmente adecuados como inhaladores de partículas secas.
Los aerosoles de partículas líquidas que comprenden el compuesto activo pueden producirse por cualquier medio adecuado, tal como con un nebulizador de aerosol accionado por presión o un nebulizador ultrasónico. Véase el documento de patente de Estados Unidos 4.501.729. Los nebulizadores son dispositivos disponibles comercialmente que transforman soluciones o suspensiones del ingrediente activo en niebla de aerosol terapéutica por medio de la aceleración de gas comprimido, generalmente aire u oxígeno, a través de un orificio difusor estrecho, o mediante agitación ultrasónica. Las formulaciones adecuadas para usar en nebulizadores constan de un ingrediente activo en un vehículo líquido, comprendiendo el ingrediente activo hasta el 40 % p/p de la formulación, pero preferentemente menos del 20 % p/p. El vehículo es generalmente agua (y más preferentemente agua estéril exenta de pirógeno) o solución alcohólica acuosa diluida. Se pueden usar también vehículos de perfluorocarbono. Los aditivos opcionales incluyen conservantes si la formulación no se ha fabricado estéril, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo, antioxidantes, agentes aromatizantes, aceites volátiles, agentes tamponadores y tensioactivos.
Los aerosoles de partículas sólidas que comprenden el compuesto activo también pueden producirse con cualquier generador de aerosol de medicamentos particulados sólidos. Los generadores de aerosol para la administración de medicamentos particulados sólidos a un sujeto producen partículas que son respirables tal como se ha explicado anteriormente, y generan un volumen de aerosol que contiene dosis medidas predeterminadas de medicamento a una velocidad adecuada para la administración a seres humanos. Un tipo ilustrativo de generador de aerosol particulado sólido es un insuflador. Las formulaciones adecuadas para la administración por insuflación incluyen polvos finamente triturados que pueden administrarse por medio de un insuflador o pueden introducirse en la cavidad nasal del mismo modo en que se toma el rape. En el insuflador, el polvo (por ejemplo, una dosis medida del mismo eficaz para realizar los tratamientos que se describen en el presente documento) está incluido en cápsulas o cartuchos, generalmente fabricados de gelatina o plástico, que se agujerean o se abren in situ y se administra el polvo mediante arrastre con aire a través del dispositivo durante la inhalación o por medio de una bomba manual. Los polvos que se usan en el insuflador constan de solamente el ingrediente activo o de una mezcla en polvo que comprende el ingrediente activo, un diluyente de polvos adecuado, tal como lactosa, y un tensioactivo opcional. El ingrediente activo comprende generalmente del 0,1 al 100 % p/p de la formulación. Un segundo tipo de generador de aerosol ilustrativo comprende un inhalador de dosis medida. Los inhaladores de dosis medidas son dispensadores de aerosol presurizado que generalmente contienen una formulación en suspensión o solución de ingrediente activo en un propulsor licuado. Durante su uso, estos dispositivos descargan la formulación a través de una válvula adaptada para administrar un volumen medido, generalmente de 10 a 150 μl, para producir una pulverización de partículas finas que contiene el ingrediente activo. Los propulsores adecuados incluyen determinados compuestos de clorofluorocarbono, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y mezcla de los mismos. La formulación puede contener adicionalmente uno o varios codisolventes, por ejemplo, etanol, tensioactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, antioxidantes y agentes aromatizantes.
El aerosol, si está formado de partículas sólidas o líquidas, puede producirse por un generador de aerosol a una velocidad de aproximadamente 10 a 150 litros por minuto, más preferentemente de 30 a 150 litros por minuto y del modo más preferente de aproximadamente 60 litros por minuto. Los aerosoles que contienen cantidades más elevadas de medicamento pueden administrarse más rápidamente.
La dosis de los compuestos activos que se divulgan en el presente documento variará dependiendo de la afección que se va a tratar y el estado del sujeto, pero generalmente puede ser de 0,01, 0,03, 0,05, 0,1 a 1, 5, 10 ó 20 mg de agente farmacéutico, que se deposita en las superficies de las vías respiratorias. La dosis diaria puede dividirse entre una o múltiples administraciones de dosis unidad. El objetivo es lograr una concentración de los agentes farmacéuticos en las superficies de las vías respiratorias pulmonares entre 10–9 y 104 M.
En otra realización, los compuestos activos se administran administrando una suspensión en aerosol de partículas respirables o no respirables (preferentemente partículas no respirables) que comprende el compuesto activo que el sujeto inhala a través de la nariz. Las partículas respirables o no respirables pueden ser líquidas o sólidas. La cantidad de agente activo incluido puede ser una cantidad suficiente para lograr concentraciones disueltas de agente activo en las superficies de las vías respiratorias del sujeto de aproximadamente 10–9, 10–8 o 10–7 a aproximadamente 10–3, 10–2, 10–1 moles/litro, y más preferentemente de aproximadamente 10–9 a aproximadamente 10–4 moles/litro.
La dosis de compuesto activo variará dependiendo de la afección que se va a tratar y del estado del sujeto, pero generalmente puede ser una cantidad suficiente para lograr concentraciones disueltas de compuesto activo en las superficies de las vías respiratorias nasales del sujeto de aproximadamente 10–9, 10–8, 10–7 a aproximadamente 10–3, 10–2 ó 10–1 moles/litro, y más preferentemente de aproximadamente 10–7 a aproximadamente 10–4 moles/litro. Dependiendo de la solubilidad de la formulación particular de compuesto activo administrada, la dosis diaria puede dividirse en una o varias administraciones de dosis unidad. La dosis diaria en peso puede variar de aproximadamente 0,01, 0,03, 0,1, 0,5 ó 1,0 a 10 ó 20 miligramos de partículas de agente activo para un sujeto humano, dependiendo de la edad del sujeto y de la afección que padece. Una dosis unidad preferente actualmente es de aproximadamente 0,5 miligramos de agente activo, que se administra en un régimen de 2–10 administraciones por día. La dosis puede proporcionarse en forma de una unidad preenvasada mediante cualquier medio adecuado (por ejemplo, encapsulando una cápsula de gelatina).
En una realización de la invención, la composición de agente activo particulado puede contener tanto una base libre de agente activo como una sal farmacéuticamente aceptable para proporcionar tanto una liberación temprana como una liberación mantenida del agente activo para disolución en las secreciones de moco de la nariz. Dicha composición sirve para proporcionar tanto un alivio inmediato como un alivio mantenido en el tiempo al paciente. Con el alivio mantenido, al disminuir el número de administraciones diarias requeridas, se espera que aumente el cumplimiento por parte del paciente con el transcurso de los tratamientos con agente activo.
5 Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración a las vías respiratorias incluyen formulaciones de soluciones, soluciones, suspensiones y extractos. Véase, en general, J. Nairn, Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 86 (19ª edición, 1995), . Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración nasal pueden prepararse tal como se describe en los documentos de patente de Estados Unidos Nº 4.389.393 por Schor, 5.707.644 por Illum, 4.294.829 por Suzuki y 4.835.142 por
10 Suzuki.
Las nieblas o aerosoles de partículas líquidas que comprenden el compuesto activo pueden producirse por cualquier medio adecuado, tal como una pulverización nasal sencilla de agente activo en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, tal como una solución salina estéril o agua estéril. La administración puede ser con un nebulizador de aerosol activado por presión o un nebulizador ultrasónico. Véanse, por ejemplo, los documentos de 15 patente de Estados Unidos Nº 4.501.729 y 5.656.256. Las formulaciones adecuadas para usar en un recipiente de gotas o pulverización nasales o en nebulizadores constan de un ingrediente activo en un vehículo líquido, comprendiendo el ingrediente activo hasta el 40 % p/p de la formulación, pero preferentemente menos del 20 % p/p. El vehículo es generalmente agua (y más preferentemente agua estéril exenta de pirógeno) o solución alcohólica acuosa diluida, fabricada preferentemente en un solución de cloruro de sodio a del 0,12 % al 0,8 %. Los aditivos
20 opcionales incluyen conservantes si la formulación no se ha fabricado estéril, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo, antioxidantes, agentes aromatizantes, aceites volátiles, agentes tamponadores, agentes osmóticamente activos (por ejemplo, manitol, xilitol, eritritol) y tensioactivos.
Las composiciones que contienen partículas secas respirables o no respirables de agente activo micronizado pueden prepararse triturando el agente activo seco con un mortero y, a continuación, haciendo pasar la composición 25 micronizada a través de un tamiz de malla de 400 para disgregar o separar los aglomerados grandes.
La composición particulada puede contener opcionalmente un dispersante que sirve para facilitar la formulación de un aerosol. Un dispersante adecuado es la lactosa, que puede mezclarse con el agente activo en cualquier proporción adecuada (por ejemplo, una proporción 1:1) en peso.
Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Un 30 procedimiento de síntesis representativo se muestra en el esquema siguiente:
Estos procedimientos se describen, por ejemplo, en E.J. Cragoe, "The Synthesis of Amiloride and Its Analogs" (capítulo 3) in Amiloride and Its Analogs, páginas 25–36 . Otros procedimientos de preparación de compuestos se describen en, por ejemplo, el documento U.S. 3.313.813, que se incorpora el presente documento por referencia.
35 Véanse, en particular, los procedimientos A, B, C y D descritos en el documento U.S. 3.313.813. Pueden usarse otros ensayos para caracterizar los compuestos de la presente invención. A continuación se tratan ensayos representativos.
Medida in vitro de la actividad y reversibilidad del bloqueo de los canales de sodio
Un ensayo que se usa para valorar el mecanismo de acción y/o potencia de los compuestos de la presente invención
40 implica la determinación de la inhibición de fármaco luminal de corrientes de sodio epiteliales en las vías respiratorias medida en corriente de circuito corto (ISC) usando monocapas epiteliales de vías respiratorias montadas en cámaras de Ussing. Las células obtenidas de vías respiratorias humanas, de perro, de oveja o de roedor recién escindidas se siembran en insertos Snapwell™ porosos de 0,4 micrómetros (CoStar), se cultivan en condiciones de interfaz aire–líquido (ALI) en medio definido hormonalmente y se analizan para evaluar la actividad de transporte de
45 sodio (ISC) mientras se someten a un baño en bicarbonato Krebs–Ringer (KBR) en cámaras de Ussing. Todas las adiciones de fármaco de ensayo son al baño luminal con protocolos de adición de dosis semilogarítmicos (de 1 x 10– 11 M a 3 x 10–5 M), y el cambio acumulado se registró en ISC (inhibición). Todos los fármacos se prepararon en dimetil sulfóxido como soluciones madre a una concentración 1 x 10–2 M y se almacenaron a –20 ºC. Se desarrollaron en paralelo ocho preparaciones; dos preparaciones de cada desarrollo incorporan amilorida y/o benzamilo como
50 controles positivos. Después de administrar la concentración maxima (5 x 10–5 M), el baño luminal se cambia tres veces con solución de KBR recién preparada exenta de fármaco, y la ISC resultante se mide después de cada lavado durante aproximadamente 5 minutos de duración. La reversibilidad se define como el porcentaje de retorno al valor de la línea base de la corriente de sodio después del tercer lavado. Todos los datos de pinzamiento de voltaje se recogen mediante una interfaz informática y se analizan fuera de línea.
Se consideran las relaciones dosis–efecto para todos los compuestos y se analizan usando el programa Prism 3.0. Se calculan los valores de CI50, las concentraciones eficaces máximas y la reversibilidad y se comparan con amilorida y benzamilo como controles positivos.
Ensayos farmacológicos de absorción
(1)
Ensayo de desaparición apical
Se sembraron células bronquiales (células de perro, humanas, de oveja o de roedor) a una densidad de 0,25 x 106/cm2 en una membrana porosa recubierta de colágeno Transwell–Col con un área de crecimiento de 1,13 cm2 cultivado en una interfaz aire–líquido en medio definido hormonalmente que promueve un epitelio polarizado. De 12 a 20 días después del desarrollo de una interfaz aire–liquido (ALI) se espera que los cultivos estén ciliados en más de un 90 % y las mucinas se acumula sobre las células. Para asegurar la integridad de preparaciones celulares epiteliales de vías respiratorias primarias, se midieron la resistencia transepitelial (Rt) y las diferencias de potencial transepitelial (PD), que son indicadores de la integridad de naturaleza polarizada del cultivo. Los sistemas de células humanas son preferentes para estudios de velocidad de absorción de superficies apicales. El ensayo de desaparición se realiza en condiciones que imitan las películas "finas" in vivo (–25 μl) y se inicia añadiendo bloquedores de canales de sodio experimentales o controles positivos (amilorida, benzamilo, fenamilo) a la superficie apical a una concentración inicial 10 μM. Una serie de muestras (5 μl de volumen por muestra) se recogió en diversos puntos temporales, incluidos 0, 5, 20, 40, 90 y 240 minutos. Las concentraciones se determinan midiendo la fluorescencia intrínseca de cada bloqueador de canales de sodio usando un fluorímetro de microplacas Fluorocount
o HPLC. El análisis cuantitativo usa una curva estándar generada a partir de materiales estándar de referencia válidos de concentración y pureza conocidas. Los análisis de la velocidad de desaparición se realiza usando regresión no lineal, un decaimiento de fase exponencial (Prism V 3.0).
2.
Ensayo de microscopía confocal de absorción de congéneres de amilorida
Virtualmente, todas las moléculas similares a amilorida presentan fluorescencia en el intervalo ultravioleta. Esta propiedad de estas moléculas puede usarse para medir directamente la actualización celular usando microscopía confocal x–z. Las concentraciones equimolares de compuestos experimentales y controles positivos que incluyen amilorida y compuestos que han demostrado una absorción rápida en el compartimiento celular (benzamila y fenamilo) están situados en la superficie apical de cultivos de vías respiratorias en la plataforma del microscopio confocal. Se obtiene una serie de imágenes x–z con respecto al tiempo y la magnitud de fluorescencia que se acumula en el compartimiento celular se cuantifica y se crea un gráfico del cambio de la fluorescencia frente al tiempo.
3.
Ensayos in vitro del metabolismo de compuestos
Las células epiteliales de vías respiratorias tienen la capacidad de metabolizar fármacos durante el proceso de absorción transepitelial. Además, aunque menos probable, es posible que puedan metabolizarse fármacos en las superficies epiteliales de la vías respiratorias mediante la actividad específica de ectoenzimas. Quizás más probable como un acontecimiento ectosuperficial, los compuestos pueden metabolizarse por secreciones infectadas que ocupan los lúmenes de vías respiratorias de pacientes con enfermedad pulmonar, por ejemplo fibrosis quística. De este modo, se realiza una serie de ensayos para caracterizar el metabolismo del compuestos que se obtiene como resultado de la interacción de los compuestos de ensayo con el epitelio de vías respiratorias humanas y/o productos luminales epiteliales de vías respiratorias humanas.
En la primera serie de ensayos, la interacción de los compuestos de ensayo en KBR como un estimulante "ASL" se aplica a la superficie apical de células epiteliales de vías respiratorias humanas cultivadas en el sistema de inserto T– Col. Para la mayor parte de los compuestos, el metabolismo (la generación de nuevas especies) se analiza usando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para resolver las especies químicas y las propiedades de fluorescencia endógenas de estos compuestos para estimar las cantidades relativas de compuesto de ensayo y metabolitos nuevos. Para un ensayo típico, una solución de ensayo (25 μl de KBR que contienen una concentración 10 μM de compuesto de ensayo) se sitúa en la superficie luminal epitelial. Se obtienen muestras secuenciales de 5 a 10 μl a partir de los compartimientos serosales y luminales para el análisis HPLC de (1) la masa de compuesto de ensayo que permea a partir del baño luminal al serosal y (2) la formación potencial de metabolitos a partir del compuesto progenitor. En los casos en los que las propiedades de fluorescencia de la molécula de ensayo no son adecuadas para dichas caracterizaciones, se usan para estos ensayos compuestos radioetiquetados. A partir de los datos de HPLC, se cuantifican la velocidad de desaparición y/o formación de compuestos metabolitos nuevos en la superficie luminal y la aparición de compuesto de ensayo y/o metabolito nuevo en la solución basolateral. Los datos relativos a la movilidad cromatográfica de metabolitos potencialmente nuevos con respecto al compuesto progenitor también se cuantifican.
Para analizar el metabolismo potencial de compuestos de ensayo por esputo de CF, se ha recogido una mezcla "representativa" de esputo de CF expectorada obtenida de 10 pacientes con CF (con aprobación del IRB). El esputo se ha solubilizado en una mezcla 1:5 de solución KBR con agitación vigorosa, siguiendo lo cual la mezcla se dividió en una parte alícuota de esputo “neta” y una parte alícuota sometida a ultracentrifugación de tal modo que se obtuvo una parte alícuota “sobrenadante” (“neta” = celular; sobrenadante = fase líquida). Los estudios típicos del metabolismo de compuestos por esputo de CF implican la adición de masas conocidas de compuestos de ensayo a esputo de CF “neto” y partes alícuotas de esputo de CF “sobrenadante” se incuban a 37 ºC, seguido del muestreo
5 secuencial de partes alícuotas de cada tipo de esputo para la caracterización del metabolismo/estabilidad del compuesto por análisis por HPLC tal como se ha descrito anteriormente. Como anteriormente, se realizaron a continuación los análisis de desaparición de compuesto, velocidades de formación de metabolitos nuevos y movilidades HPLC de metabolitos nuevos.
4. Efectos farmacológicos y mecanismo de acción del fármaco en animales
10 El efecto de compuestos para potenciar la eliminación mucociliar (MCC) puede medirse usando un modelo in vivo descrito por Sabater y col., Journal of Applied Physiology, 1999, páginas 2191 –2196/.
Ejemplos
Habiendo descrito de forma general la invención, se puede obtener una comprensión más detallada por referencia a ciertos ejemplos específicos que se proporcionan en el presente documento únicamente con fines ilustrativos y sin
15 pretender ser limitantes a no ser que se especifique de otro modo.
Preparación de Bloqueantes de los canales de sodio
Materiales y procedimientos. Todos los reactivos y disolventes se adquirieron de Aldrich Chemical Corp. y se usaron sin purificación posterior. Los espectros de RMN se obtuvieron en un aparato Bruker WM 360 (RMN de 1H a 360 MHz yRMN de 13C a 90 MHz) o en un Bruker AC 300 (RMN de 1H a 300 MHz y RMN de 13C a 75 MHz). La 20 cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo en un sistema Flash Elute™ de Elution Solution (PO Box 5147, Charlottesville, Virginia 22905) cargado con un cartucho de gel de sílice de 90 g (40M FSO–0110–040155, 32–63 μm) a 1,378 x 105 Pa (N2). El análisis de CG se llevó a cabo en un Shimadzu CG–17 equipado con una columna capilar Heliflex (Alltech); Fase: AT–1, Longitud: 10 metros, DI: 0,53 mm, Película: 0,25 micrómetros. Parámetros de la CG: Inyector a 320 ºC, Detector a 320 ºC, caudal de gas FID: H2 a 40 ml/min., Aire a 400 ml/min. Gas portador: Relación
25 de división 16:1, caudal de N2 a 15 ml/min., velocidad de N2 a 18 cm/sec. El programa de temperatura es 70 ºC durante 0–3 min, 70–300 ºC desde 3–10 min, 300 ºC desde 10–15 min.
El análisis HPLC se llevó a cabo en una Gilson 322 Pump, detector UV/Vis – 156 a 360 nm, equipado con unacolumna Microsorb MV C8, 100 Å, 25 cm. Fase móvil: A = acetonitrilo con TFA al 0,1%, B = agua con TFA al 0,1%. Programa de gradiente: B:A 95:5 durante 1 min, luego hasta B:A 20:80 durante 7 min, luego hasta A al 100%
30 durante 1 min, seguido por lavado con A al 100% durante 11 min, caudal: 1 ml/min.
Ejemplo 1
Clorhidrato de 4–(4–carboximetilfenil)butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (9)
Éster 4–(4–carboximetilfenil)butílico del ácido metanosulfónico (6).
35 El compuesto 6 se preparó de acuerdo con el procedimiento publicado1. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,75 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,98 (d, 2H)
4–(4–Carboximetilfenil)butilazida (7). Procedimiento típico C.
Se disolvió el compuesto 6 (6 g, 0,02 mol) en 80 ml de DMF seco y luego se añadió azida de sodio (1,8 g, 0,027 mol). La suspensión se agitó a 80 ºC (baño de aceite) durante 3 h. El disolvente se eliminó entonces a presión
40 reducida y el aceite residual se trató con CH2Cl2 (100 ml). La solución resultante se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a presión reducida y luego el residuo se volvió a disolver en una mezcla 1:1 de acetato de etilo/hexanos (200 ml) y se hizo pasar a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se eliminó a presión reducida dando 4,1 g (85 %) de 7 como un aceite transparente. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,68 (m, 4H), 2,22 (t, 2H), 3,29 (t, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,98 (d, 2H).
4–(4–Carboximetilfenil)butilamina (8).
Se disolvieron azida 7 (1,7 g, 7,2 mmol) y trifenilfosfina (1,9 g, 7,2 mmol) en una solución al 10% de agua en THF (66 ml) y se agitó durante la noche a 25 ºC. Luego se añadió más trifenilfosfina (0,8 g, 3 mmol) y se prolongó el calentamiento a 60 ºC (baño de aceite) durante 6 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trató
5 con HCl 2M (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fracción acuosa se recogió y se añadió hidróxido amónico hasta que el pH llegó aproximadamente a 13. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) luego la fracción orgánica se lavó con salmuera, agua y se secó con sulfato sódico. El acetato de etilo se eliminó a presión reducida dando 0,8 g (53%) de amina 8.
Clorhidrato de 4–(4–carboximetilfenil)butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (9). Procedimiento 10 típico D.
Se añadió yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil–2–metil–pseudotiourea (0,2 g, 0,5 mmol)) a una solución de 8 (0,7 g, 3,4 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 6 h, luego se evaporó el disolvente y el aceite resultante se trató con HCl al 10% (15 ml). El precipitado se aisló y cristalizó dos veces en etanol dando 9 (53 mg, 25%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,59 (s ancho, 4H), 2,71
15 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,48 (s ancho, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,92 (s ancho, 2H), 9,00 (s ancho, 1H), 9,48 (s ancho, 2H), 10,55 (s, 1H). EM IQPA m/z = 420 [C18H22ClN7O3 + H]+.
Ejemplo 2
4–(4–Sulfatofenil)butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (10)
20 4–(4–Sulfatofenil)butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (10).
Se disolvió clorhidrato de 4–(4–hidroxifenil)butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida 5 (0,2 g, 0,5 mmol) en 5 ml de piridina seca y se añadió azufretrióxido de piridina (450 mg, 2,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el precipitado que se formó se aisló por filtración y se lavó con acetato de etilo (2 x 25 ml) dando 10 bruto (180 mg, 39%, pureza 87 % por HPLC). Se purificó una alícuota de 10 bruto (67 mg)
25 por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 6:3:0,1) dando 10 como un sólido amarillo (9,3 mg, 4% en base al compuesto de partida 5). RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,59 (s ancho, 4H), 2,58 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 7,08 (s, 4H), 7,1–7,9 (m, 6H). EM IEP m/z = 456 [C16H20ClN7O5S – H].
Ejemplo 3
30 Clorhidrato de 4–[4–(2,3–Dihidroxipropiloxil)fenil]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (33)
N–Cbz–4–(4–hidroxifenil)butilamina (29). A una suspensión intensamente agitada de 4 (10,5 g, 0,043 mol) en THF (aprox. 150 ml) se añadió
hidrogenocarbonato sódico (11 g, 0,13 mol) y luego agua hasta que se obtuvo una solución transparente (aproximadamente 50 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 ºC luego se añadió cloroformiato de bencilo (10 ml, 0,07 mol) y la reacción se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y luego se añadió al residuo acetato de etilo (aproximadamente 100 ml). Los orgánicos se lavaron con HCl (solución 2 M, 2 x 30 ml), agua (2 x 50 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:1) proporcionando 29 (10 g, 85%) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,55 (s ancho, 4H), 2,53 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 6,73 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,38 (m, 5H).
N–Cbz–4–(4–aliloxifenil)butilamina (30).
Se añadieron terc–butóxido potásico (1,7 g, 15,2 mmol) y 18–corona–6 (0,1 g, 0,3 mmol) a una solución de 29 (4,3 g, 14,3 mmol) en MeCN seco (80 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añadió bromuro de alilo (1,2 ml, 14,3 mmol) en MeCN (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y luego el precipitado se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se reunieron, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó dos veces por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:1) proporcionando el compuesto 30 (3,4 g, 71 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,55 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,50 (d, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 6,06 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,33 (s, 5H).
N–Cbz–4–[(2,3–dihidroxipropiloxi)fenil] butilamina (31).
Se añadió una solución de tetraóxido de osmio (50 mg, 0,2 mmol) en terc–butanol (8 ml) a una solución de N–óxido de 4–metil–morfolina monohidratado (1,2 g, 9,1 mmol) en 100 ml de solución (1:1) de acetona/agua y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añadió 30 (3,1 g, 9,0 mmol) en 50 ml de solución (1:1) de acetona/agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se añadió NaHSO3 (0,5 g) y la agitación continuo durante 15 min. La acetona se evaporó y el pH se ajustó hasta 5,5 mediante la adición de HCl 2N y luego se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La fracción orgánica se aisló, se secó con sulfato sódico y se filtró a través de gel de sílice. El compuesto 31 (2,1 g, 62%) se aisló como un sólido blanco después de eliminar el disolvente y secar a vacío. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,48 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,33 (s, 5H).
4–[(2,3–Dihidroxipropiloxi)fenilbutilamina (32).
Se disolvió la amina protegida con Cbz 31 (2,1 g, 5,6 mmol) en metanol (50 ml) y se añadió Pd/C (0,46 g, 5% húmedo) en metanol (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 1,03 x 105 Pa de hidrógeno, y luego la solución se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se evaporó entonces dando la amina libre 32 (0,9 g, 66%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,37 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 3,22–4,05 (s ancho, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,07 (d, 2H).
Clorhidrato de 4–[4–(2,3–dihidroxipropiloxil)fenil]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (33). (Procedimiento general Z)
Se añadió yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil–2–metil–pseudotiourea (1,5 g, 3,8 mmol) a una solución de 32 (0,9 g, 3,7 mmol) en una mezcla de THF (50 ml) y diisopropiletilamina (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo (66 ºC) durante 4 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado formado se aisló como un sólido amarillo. El sólido obtenido se lavó con HCl al 5%, agua y se secó a vacío dando 33 (0,88 g) como un sólido amarillo. Las aguas madres se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado 5:1:0,5). El compuesto de amina libre aislado se trató con HCl al 5% dando una porción adicional de 33 (0,12 g). El rendimiento total de 33 fue 53%. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,56 (m, 4H), 2,56 (s ancho, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 4,32 (s ancho, 4H), 6,84 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,45 (s ancho, 2H), 8,81 (s ancho, 1H), 8,94 (s ancho, 1H), 9,25 (s ancho, 1H), 10,52 (s, 1H). EM IQPA m/z = 452 [C19H26ClN7O4 + H]+.
Ejemplo 4
3,5–Diamino–6–cloropirazincarboxamida amidinas sustituidas (cont) Preparación alternativa de la amina 32
4–(4–Metoxifenil)butiramida (117).
Se combinó ácido 4–(4–metoxifenil)butírico (1) (450 g, 2,32 mol) con THF seco (4 l) y 4–metilmorfolina (268 ml, 2,43 mol) en un matraz de tres bocas de 12 litros con agitación mecánica, un baño de enfriamiento de hielo–metanol y atmósfera de nitrógeno. Se usaron pequeños trozos de hielo seco para llevar la temperatura del baño por debajo de –20 ºC. Se añadió cloroformiato de isobutilo a una velocidad tal que no se superara la temperatura interna de –10 ºC. Después de agitar durante 30 minutos de –10 a –20 ºC, se añadió en una porción una solución 4,7 M de amoníaco en metanol (990 ml, 4,64 mol). Durante la adición, la temperatura de reacción ascendió hasta 0 ºC. La reacción se dejó agitando durante 30 minutos y luego se dejó reposar durante la noche. La mezcla de producto se traspasó a un embudo de separación de 22 litros con acetato de etilo (6 l) y solución de cloruro sódico al 10% (1,5 l). Las fases se separaron y la solución orgánica se lavó con solución de cloruro sódico al 10% (4 x 1 l) y luego salmuera (3 x 500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó y se colocó bajo alto vacío durante la noche. Esto proporcionó 432 g (97%) de la amida pura (117) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,81–1,93 (m, 2H), 2,20 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 2,57 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,82 (d, J= 8,7 Hz), 7,09 (d, J= 8,7 Hz, 1H). EM IQ m/z = 194 [C11H15NO2 + H]+.
10 Bromhidrato de 4–(4–hidroxifenil)butilamina (4).
Se reunieron 4–(4–metoxifenil)butiramida (117) (200 g, 1,0 mol) y THF (300 ml) en un matraz de tres bocas de 12 l que estaba equipado con una manta de calentamiento, un termómetro interno y un condensador de reflujo. La suspensión se agitó lentamente de forma mecánica mientras se añadía gota a gota un complejo de borano 1 M y THF (1 l, 1 mol) mediante un embudo de adición igualando la presión durante 20 min. Se añadieron gota a gota otros 15 2,2 l (2,2 mol) de complejo de borano 1 M • THF durante 20 min. La temperatura de reacción se elevó hasta 45 ºC durante la adición. La reacción se agitó y se calentó hasta reflujo durante 1 h, a reflujo durante 2 h y luego se dejó enfriar durante 2 h. Se añadió gota a gota lentamente y de forma cuidadosa metanol (500 ml) a la reacción. Se observó una copiosa generación de H2. La reacción se calentó a reflujo durante 2 h y se dejó enfriar durante la noche. La reacción se evaporó y luego se evaporó junto con tolueno (500 ml) hasta un aceite espeso. Se añadió 20 lentamente y con cautela HBr al 48% (3 l) a la reacción. Se observó burbujeo y espumación durante esta adición que fue exotérmica. Después de la adición, la reacción pudo agitarse, y se agitó a reflujo durante 7 h. La reacción se dejó
enfriar con agitación durante la noche. La reacción se agitó con enfriamiento en baño de hielo y luego se filtró con succión recogiendo un sólido blanquecino. El sólido se evaporó junto con tolueno/metanol (1:1) y luego se secó a vacío a 60 ºC durante la noche. Esto proporcionó 197 g (77%) de (4) como un sólido cristalino blanquecino.
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,66 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 6,70 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,01 (d, J= 8,5, Hz, 2H). EM IQ m/z =166 [C10H15NO + H]+.
N–Cbz 4–(4–hidroxifenil)butilamina (29).
Se reunieron bromhidrato de 4–(4–hidroxifenil)butilamina (4) (197 g, 0,80 mol), agua (1 l), 1,4–dioxano (1 l) y bicarbonato sódico (336 g, 4 mol) y se agitó mientras se enfriaba en un baño de enfriamiento de hielo–metanol. Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (141 ml, 0,96 mol) durante 5 minutos a –2 ºC sin que se observara exotermia apreciable. Esto se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente según se descongelaba el baño de enfriamiento durante la noche. Se añadió gota a gota una cantidad adicional de cloroformiato de bencilo (8 ml, 0,54 mol) y se dejó agitando durante 2 h. La mezcla producto se evaporó a continuación hasta aproximadamente 500 ml y se traspasó a un embuto de separación de 2 l con acetato de etilo mientras se decantaban los sólidos. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 l). Los extractos se reunieron, se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó proporcionando 265 g del producto bruto. Se sometió una porción del producto bruto (130 g) a cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo 5:1) usando tolueno para cargar la columna. El material bruto restante se cristalizó en tolueno/heptano 1:1. Este material se filtró con succión para recoger el sólido y se lavó con tolueno/heptano 1:1.
Este material se secó a vacío a 45 ºC durante 2 h. El rendimiento combinado de compuesto (29) fue de 150 g (62%) de un sólido cristalino blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,43 – 1,65 (m, 4H), 2,52 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 3,19 (q, J= 6,4 Hz, 2H), 4,78 (s ancho, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,77 (s, 1H), 6,74 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (s, 5). EM IQ m/z = 300 [C18H21NO3) + H]+.
N–Cbz–4–[4–(2,3–dihidroxipropiloxi)fenil]butilamina (31).
Se agitaron a reflujo bajo argon durante 2 horas N–Cbz–4–(4–hidroxifenil)butilamina (31) (30 g, 0,10 mol), glicidol (8,0 ml, 0,12 mol) etanol (30 ml) y trietilamina (0,7 ml, 0,005 mol). La mezcla producto se evaporó, se recogió en acetato de etilo caliente y se filtró con succión a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. Después de evaporar hasta un sólido blanco, este sólido se volvió a cristalizar en tolueno proporcionando 21,8 g (58%) de compuesto (31).
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,42 – 1,65 (m, 4H), 2,54 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,11 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,58–3,71 (m, 2H), 3,88–4,04 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,32 (s, 5H).
4–[4–(2,3–propanodiol–1–oxi)fenil]butilamina (32).
Se agitaron N–Cbz–4–[4–(2,3–dihidroxipropiloxi)fenil]butilamina (31) (67 g, 0,179 mol), etanol (900 ml), ácido acético (50 ml) y paladio al 10% humedecido al 50% sobre carbón (10 g) a presión atmosférica bajo H2. Después de agitar durante la noche, la reacción se purgó con nitrógeno y se filtró con succión a través de una almohadilla de celite. Esto se evaporó y luego se evaporó tres veces junto con etanol (500 ml). El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 100:10:1) proporcionando 38 g (89%) de compuesto puro (32). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,42 – 1,55 (m, 2H), 1,55– 1,68 (m, 2H), 2,56 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,58–3,72 (m, 2H), 3,89–4,05 (m, 3H), 6,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Ejemplo 5
4–[4–(2,3–Diacetoxipropiloxi)fenil]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (36) N–Cbz–4–[(2,3–diacetoxipropiloxi)fenil]butilamina (34).
Se añadió anhídrido acético (0,6 ml, 6 mmol) a solución de 31 (0,55 g, 1,5 mmol) en piridina seca (50 ml) bajo agitación. La mezcla de reacción se agitó 3 h a 25 ºC y 3 h a 40 ºC (baño de aceite). Después de este tiempo, la reacción se inactivó con HCl 2N (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con agua y se
5 secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 34 (0,6 g 86%) como un polvo blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDlC3) 5 1,55 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,80 (s ancho, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,38 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,35 (s, 5H).
4–[(2,3–diacetoxipropiloxi)fenil]butilamina (35).
Se disolvió la amina protegida con Cbz 34 (0,6 g, 1,3 mmol) en metanol (25 ml) que contenía ácido acético al 1% y
10 luego se añadió Pd/C (0,22 g, 5% de humedad). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h bajo hidrógeno (1,013 x 105 Pa), y luego la solución se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el disolvente se evaporó dando la amina 35 (0,37 g, 86%) como un aceite transparente.
4–[4–(2,3–Diacetoxipropiloxi)fenil] butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (36).
Se añadió yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil–2–metil–pseudotiourea (0,37 g, 0,95 mmol) a una solución de
15 35 (0,27 g, 0,7 mmol) en una mezcla de THF (40 ml) y diisopropiletilamina (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo (66 ºC) durante 6 h. Después de este tiempo, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH. Se añadió gel de sílice (25 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida adsorbiendo el compuesto sobre el gel de sílice. Este gel de sílice se añadió a la parte superior de una columna de gel de sílice y se llevó a cabo una cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado 10:1:0,1) obteniendo 36
20 bruto (128 mg). Una segunda cromatografía dio 36 puro (14 mg, 3,7%) como un polvo amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,56 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 5,28 (s ancho, 1H), 6,58 (s ancho, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,10 (m, 2H). EM IQPA m/z = 536[C23H30CIN706 + H]+.
Ejemplo 6
4–[4–(2,2–Dimetil–[1,3]dioxolan–4–il)metiloxifenil]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (37)
4–[4–(2,2–Dimetil–[1,3]dioxolan–4–il)metiloxifenil]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (37).
El compuesto 33 (150 mg, 0,3 mmol) se suspendió en acetona seca (50 ml) y luego se añadió metanol hasta que se
formó una solución transparente (aproximadamente 15 ml). Se añadió ácido p–toluensulfónico monohidratado (25
mg) junto con tamices moleculares (5 Å) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. 30 Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró, se añadió gel de sílice (20 ml) y el disolvente se eliminó a
presión reducida. Este gel de sílice con la mezcla de reacción adsorbida se añadió a la parte superior de una
columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice. El compuesto 37 (120 mg, 81%) se aisló por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado 10:1:0,1) como un sólido amarillo.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,30 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,52 (s ancho, 4H), 2,56 (s ancho, 2H), 3,13 (s ancho, 35 2H), 3,71 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 6,64 (s ancho, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,12 (m, 2H). EM IQPA
m/z = 492 [C22H30ClN7O4 + H]+.
Ejemplo 7
4–[4–(Metil–2,3,4–tri–O–acetil–glucopiranonuronato–1–O–il)fenil]butilamidino–3,5–diamino–6– cloropirazincarboxamida (40)
5 Éster metílico del ácido 2,3,4–tri–O–acetil–1–O–[4–(4–benciloxicarbonilaminobutil)fenil]glucopiranurónico (38).
Se añadió tricloroimidato del éster metílico del ácido 2,3,4–tri–O–acetil–a–D–glucurónico (1,6 g, 3,3 mmol) bajo argon para proteger el aminofenol 29 en cloruro de metileno seco (40 ml) y luego la solución se enfrió hasta –25 ºC. Después de agitar durante 10 min, se añadió BF3•OEt2 (0,045 ml, 0,33 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla de reacción se agitó 1,5 h a –25 ºC, y luego se dejó calentar hasta –10 ºC y se continuó agitando 1 h a dicha 10 temperatura. Después de este tiempo, la temperatura se incrementó hasta 25 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se inactivó con cloruro amónico saturado (25 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y luego la fracción orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:2) proporcionando 38 (1,5 g, 72%) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,41 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,99–2,02 (m, 9H), 2,54 (m,
15 2H), 3,00 (m,2H), 3,63 (s, 3H), 4,69 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 5,04–5,10 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 7 12 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,33 (s, 5H). EM IQPA m/z = 616 [C31H37NO12 + H]+.
Éster metílico del ácido 2,3,4–tri–O–acetil–1–O–[4–(4–aminobutil)fenil]glucopiranurónico (39).
Se disolvió glucuronida 38 (1,5 g, 2,4 mmol) en metanol seco (100 ml) y se añadió Pd/C (0,62 g, 5%). La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno (1,013 x 105 Pa) durante 2,5 h a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la
20 solución se hizo pasar a través de una almohadilla de gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida dando la amina 39 (0,94 g, 84%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,46 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,08 (m, 9H), 2,58 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,14 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,34 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,12 (d, 2H).
4–[4–(Metil–2,3,4–tri–O–acetil–glucopiranonuronato–1–O–il)fenil]butilamidino–3,5–diamino–6–
cloropirazincarboxamida (40).
25 Se añadió yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil–2–metil–pseudotiourea (0,30 g, 0,8 mmol) a una solución de 39 (0,4 g, 0,8 mmol) en una mezcla de THF (40 ml) y diisopropiletilamina (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo (66 ºC) durante 2 h. Después de este tiempo, el disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en THF. Se añadió gel de sílice (15 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Este gel de sílice se traspasó a la parte superior de una columna cromatográfica de gel de sílice. El compuesto deseado 40 (0,32 g, 48%) se purificó por
30 cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado 12:1:0,1) y se aisló como un polvo amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,61 (s ancho, 4H), 2,05 (s, 9H), 2,55 (m, 2H), 3,49 (s ancho, 2H), 3,71 (m, 3H), 4,22 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,34 (m, 3H), 6,88 (m, 2H), 7 04 (d, 2H). EM IQPA m/z = 694 [C29H36ClN7O11 + H]+.
Ejemplo 8 4–[4–(5–Carboxi–glucopiranonuronato–1–O–il)–fenil]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (41)
5 4–[4–(5–Carboxi–2,3,4–tri–O–acetil–glucopiranonuronato–1–O–il)fenil]butilamidino–3,5–diamino–6–cloro– pirazincarboxamida (41).
El compuesto 40 (0,31 g, 0,44 mmol) se añadió a una mezcla de THF/agua (1:1, 40 ml) y la solución turbia resultante se enfrió hasta –10 ºC. Se añadió una solución de NaOH en agua (4 ml de solución 1,24 N) y se continuó agitando a 10 ºC durante 1,5 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y
10 el THF se eliminó a presión reducida. El pH de la solución que quedó se ajustó hasta 6 mediante adición gota a gota de HCl 1N. El precipitado formado se recogió por centrifugación y se lavó con agua fría (3 x20 ml). El compuesto 41 (0,18 g, 75%) se aisló como un polvo amarillo después de secar a vacío durante 48 h. RMN de 1H (300 MHz, DMSO– d6) 5 1,56 (s ancho, 4H), 2,56 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,15 –3,40 (s ancho, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,10–5,40 (d ancho, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,06 (m, 2H). EM IQPA m/z = 554 [C29H36ClN7O11 + H]+.
15 Ejemplo 9
Trifluoroacetato de 4–[4–(5–carboxi–glucopiranonuronato–1–O–il)fenil]butilamidino–3,5–diamino–6– cloropirazincarboxamida (42) Éster 4–(4–metoxifenil)butílico del ácido 4–metilfenilsulfónico (1).
Se añadió gota a gota piridina (15 ml) a una solución enfriada de 4–(4–metoxifenil)butanol (10,0 g, 0,055 mol) y cloruro de p–toluenosulfonilo (13,6 g, 0,072 mol) en cloroformo seco (100 ml) bajo agitación. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con HCl al 10% (300 ml) y se extrajo con cloroformo. La fracción orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: hexano/ acetato de etilo 15:1) proporcionando 12,9 g (66%) de 1 como un aceite transparente. RMN de 1H (360 MHz, CDCl3) 5 1,61 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
4–(4–Metoxifenil)butilazida (2).
Se añadió azida de sodio (3,07 g, 0,047 mol) a una solución de 1 (12,9 g, 0,04 mol) en DMF anhidro (70 ml) y la mezcla de reacción se agitó 12 h a 80 ºC (baño de aceite). A continuación el disolvente se eliminó a presión reducida y el aceite residual se trató con una mezcla de CH2Cl2/éter 3:1 (100 ml). La solución resultante se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a presión reducida y se obtuvieron 7,6 g (95%) de 2. La pureza de 2 (99%) se determinó por CG y CPD (eluyente: hexano/ acetato de etilo 1:1), Rf= 0,84.
4–(4–Metoxifenil)butilamina (3). Procedimiento típico A
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (LAH) (55 ml de una solución 1,0 M en THF, 0,055 mol) a una solución de 2 (7,6 g, 0,037 mol) en THF seco (70 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argon y luego la mezcla se trató con agua (1,5 ml), luego con NaOH al 15% (1,5 ml), luego con más agua (3 ml) y se filtró. El precipitado sólido se lavó con THF. Las fracciones orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a presión reducida dando 6,2 g (94%) de 3. La pureza de 3 (99%) se determinó por CG. RMN de 1H (360 MHz, DMSO–d6) 5 1,34 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,83 (d, 2H), 7,08 (d, 2H). 13C (90 MHz, DMSO–d6) 5 28,6, 330, 34,1, 41,5, 54,8, 113,1, 129,1, 132,2, 157,3
Bromhidrato de 4–(4–hidroxifenil)butilamina (4). Procedimiento típico B
Se agitó la amina 3 (2,32 g, 0,012 mol) en HBr al 48% en ebullición (50 ml) durante 3 h. Después de completarse la reacción, se burbujeó argon a través de la solución y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo sólido se secó sobre KOH proporcionando 3,1 g (90%) de 4. EM IQPA m/z = 166[C10H15NO +H]+
Clorhidrato de 4–(4–hidroxifenil)butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (5).
Se añadió yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil–2–metil–pseudotiourea (0,4 g, 1,03 mmol) a una suspensión de bromhidrato de 4–(4–hidroxifenil)butilamina (4) (0,8 g, 32 mmol) en una mezcla de THF (35 ml) y trietilamina (3 ml). La mezcla de reacción se agitó en el disolvente a ebullición durante 3 h, y luego se separó el líquido sobrenadante y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo oleoso se lavó con agua (2 x 30 ml), éter (3 x 30 ml) y luego se añadió HCl al 10% (40 ml). La mezcla se agitó intensamente durante 10 min y luego se separó por filtración el sólido amarillo, se secó y se recristalizó dos veces en etanol dando 5 (0,18 g, 41%) como sólido amarillo. La pureza es de 98% por HPLC, el tiempo de retención es 9,77 min. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,56 (s ancho, 4H), 2,48 (s ancho, 2H), 3,35 (m, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,50 (s ancho, 2H), 8,75 (s ancho, 1H), 9,05 (s ancho, 1H), 9,33 (s ancho, 2H), 10,55 (s, 1H). RMN de 13C (75 MHz, CD3OD) 28,7, 29,8, 35,4, 42,4, 111,2, 116,1, 122,0, 130,0, 134,0, 155,0, 156,1, 156,8, 157,5, 167,0. EM IQPA m/z = 378 [C16H20ClN7O2 + H]+.
Trifluoroacetato de 4–[4–(5–carboxi–glucopiranonuronato–1–O–il)fenil]butilamidino–3,5–diamino–6– cbloropirazincarboxamida (42).
El compuesto 5 (29 mg, 0,07 mmol) se disolvió en DMF (2 ml). Se preparó una solución tampón TRIS A 100 mM, pH 7,5, que contenía MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, sacarolactona 10 mM y CMP (citidina–mono–fosfato) 2 mM. Se disolvieron 176 mg de UDP–GA (uridina–di–fosfo–ácido glucurónico) en la solución tampón (30 ml) y se añadió a 600 mg de microsomas de hígado bovino (producidos en AMRI Biocatalysis Division) en un frasco de boca ancha de 50 ml. La solución en DMF de 5 se añadió para iniciar la reacción. La reacción se ejecutó a temperatura ambiente removiendo periódicamente con la mano y se detuvo mediante la adición de un volumen igual de MeCN después de 42 h. La solución de reacción se dividió en dos tubos de centrífuga (50 ml) y se centrifugó para separar la enzima. La enzima precipitada se volvió a suspender en MeCN (40 ml) y se centrifugó de nuevo. Este lavado con enzima se repitió tres veces hasta que el análisis por CL/EM mostró solo cantidades minoritarias de producto restante. Los líquidos sobrenadantes se reunieron y el MeCN acuoso se eliminó a vacío a 30 ºC. El jarabe resultante se diluyó mediante la adición de MeCN y se secó de nuevo a vacío durante la noche. Después de secar, el jarabe se purificó por RP–HPLC (Luna C18 (2) 250 x 21, 2 mm, 5 mm) con un gradiente de agua/acetonitrilo (ambos conteniendo TFA al 0,1%). Las fracciones apropiadas se reunieron y se secaron bajo vacío proporcionando 42 (14,8 mg , 28,2%) con una pureza de 98,4% (por análisis HPLC) como un sólido blanco. EM IQPA m/z = 554 [C29H36ClN7O11 + H]+, m/z = 552 [C29H36ClN7O11 –H]–.
Ejemplo 10 Clorhidrato de 4–[4–(1,4–dioxapent–1–il) fenil] butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (66)
N–Cbz–4–[4–(1,4–dioxapent–1–il)fenil]butilamina (64).
5 A una solución intensamente agitada de 29 (4 g, 0,013 mol) en THF anhidro (150 ml) bajo nitrógeno a 0 ºC se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,64 g, 0,016 mol). La mezcla se agitó durante 15 min y luego se añadieron yoduro de tetrabutilamonio (0,5 g, 0,0013 mol) y éter 2–bromoetil metílico (2,04 g, 0,015 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno/ acetato de etilo 10:1) proporcionando 64
10 (3,1 g, 64%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,60 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,47 (s, 5H).
4–(1,4–Dioxapent–1–il)fenilbutilamina (65).
A una solución de 64 (2,27 g, 6,4 mmol) en etanol (60 ml) con ácido acético (1 % en peso) se añadió catalizador de Pd/C (300 mg, 10% de humedad) y luego la mezcla se agitó durante 18 h a 2,067 x 105 Pa de hidrógeno en un
15 hidrogenador de Parr. Se liberó la presión y el catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 65 (1,3 g, 92%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,60 (s ancho, 4H), 2,00 (s, 2H) 2,55 (s ancho, 2H), 2,85 (s ancho, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,08 (d, 2H).
Clorhidrato de 4–[4–(1,4–dioxapent–1–il) fenil] butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (66).
20 Se añadió yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil–2–metil–pseudotiourea (0,3 g, 0,77 mmol) a una solución en THF anhidro (20 ml) de 65 (0,48 g, 2,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 11 h luego se evaporó el disolvente. El residuo se purificó en un sistema Biotage (gel de sílice, cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado 10:1:0,1). Las fracciones apropiadas se recogieron, el disolvente se evaporó y el residuo se trató con HCl al 3%. El precipitado amarillo que se formó se separó y se lavó con acetato de etilo, agua y se secó
25 proporcionando 66 (160 mg, 34%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,57 (s ancho, 4H), 2,52 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 4,03 (m, 2H) 6,85 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,46 (s ancho, 2H), 8,00 (s ancho, 1H), 8,85 (s ancho, 1H), 8,99 (s ancho, 1H), 9,32 (s ancho, 1H), 10,03 (s, 1H). EM IQPA m/z 436 [C19H26ClN7O3+H]+.
Ejemplo 11
Clorhidrato de 4–(4–hidroximetilfenil)butilamidino–3,5–diamino–6– cloropirazincarboxamida (68)
4–(4–Hidroximetilfenil)butil amina (67).
Se añadió hidruro de litio y aluminio (35 ml de una solución 1,0 M en THF, 0,035 mol) gota a gota a una solución
intensamente agitada de 4–(4–carboximetilfenil)butilazida 8 (2,4 g, 0,010 mol) en THF seco (120 ml) a 0 ºC y se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Para romper el agua de coordinación (1,5 ml), se añadieron NaOH al 15% (1,5 ml) y agua (4,5 ml) gota a gota a la mezcla de reacción fría. El precipitado sólido blanco se separó por filtración y se lavó con THF. Todas las fases orgánicas se reunieron y evaporaron. El
5 material se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado 2:1:0,05) proporcionando 67 (1,17 g, 64%) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,15 (s ancho, 2H), 1,54 (s ancho, 2H) 1,70 (s ancho, 2H), 2,60 (m, 4H), 3,77 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,60 (s, 2H).
Clorhidrato de 4–(4–hidroximetilfenil)butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (68).
Se añadió yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil–2–metil–pseudotiourea (0,2 g, 0,52 mmol) a una suspensión
10 en THF anhidro (20 ml) de 67 (0,37 g, 2,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h luego se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con acetato de etilo (3 x 15 ml), se secó y se trató con HCl al 3% (15 ml). El sólido amarillo que se formó se filtró, se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó proporcionando 68 (216 mg, 98%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,57 (s ancho, 4H), 2,62 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,73 (s ancho, 4H), 4,45 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 8,85 (s ancho, 1H), 9,98 (s ancho, 1H), 9,32 (s ancho, 1H), 10,55 (s, 1H). EM IQPA m/z 392
15 [C17H22ClN7O3+H]+.
Ejemplo 12
Clorhidrato de 4–{4–[(2R)–2,3–dihidroxipropiloxi]fenil]}butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (71)
N–Cbz–4–{[(2R)–2,3–dihidroxipropiloxi]fenil}butilamina (69).
20 A N–Cbz–4–(4–aliloxifenil)butilamina 30 fría (0º C) (1,94 g, 5,7 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió AD– Mix–a frío (0 ºC) (12 g) en terc–butanol (100 ml) y agua (100 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó a continuación son sulfito sódico saturado (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró dando 69 (2 g, 95%) como un sólido beige. RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 5 1,40 (m, 2H), 1,54 (m, 2H) 2,55 (s ancho, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,94
25 (m, 1H), 4,68 (s ancho, 1H), 4,93 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,30 (s ancho, 1H), 7,35 (s, 5H).
4–{[(2R)–2,3–dihidroxipropiloxi]fenil}butilamina (70).
A una solución intensamente agitada de 69 (2 g, 5,4 mmol) en metanol (60 ml) bajo nitrógeno se añadió Pd/C (10% de humedad, 0,5 g). La mezcla se agitó 2 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno y luego se liberó la presión y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se eliminó y el residuo
30 se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado 2:1:0,2) proporcionando 70 (1,18 g, 92%) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,32 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,82 (m, 3H), 3,94 (m, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,08 (d, 2H).
Clorhidrato de 4–{4–[(2R)–2,3–dihidroxipropiloxi]fenil]}butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (71).
35 Se añadió yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil–2–metil–pseudotiourea (0,4 g, 1,03 mmol) se añadió a una suspensión en THF anhidro (50 ml) de 70 (0,49 g, 2,00 mmol)). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 h y luego la mezcla se enfrió y el precipitado que se formó se recogió y se lavó con HCl al 3% (2 x 5 ml) y luego se secó proporcionando 71 (290 mg, 58%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,57 (s, 4H), 2,55 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,90 (m, 5H), 6,82 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,47 (s ancho, 2H), 8,75 (s ancho, 1H), 8,90 (s
40 ancho, 1H), 10,5 (s, 1H). EM IQPA m/z 452 [C19H26ClN7O4+H]+.
Ejemplo 13 Clorhidrato de 4–{4–[(2S)–2,3–dihidroxipropiloxil]fenil]}butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida
(74)
5 N–Cbz–4–{[(2S)–2,3–dihidroxipropiloxi]fenil}butilamina (72).
A N–Cbz–4–(4–aliloxifenil)butilamina 30 fría (0 ºC) (1,53 g, 4,5 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió AD– Mix– frío (0 ºC) (9,2 g) en terc–butanol (100 ml) y agua (100 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con sulfito sódico saturado (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró proporcionando 72 (1,67 g, 99%) como un sólido beige. RMN de 1H
10 (300 MHz, CDCl3) 5 1,54 (m, 4H) 2,55 (s ancho, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,73 (s ancho, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,35 (s, 5H).
4–{[(2S)–2,3–dihidroxipropiloxi]fenil}butilamina (73).
El compuesto 73 se preparó de una forma similar a la síntesis del compuesto 70 partiendo del compuesto 72 (1,67 g, 4,5 mmol). Se aisló la amina 73 (1,06 g, 99%) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,32 (m, 15 2H), 1,54 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,75 (m, 3H), 3,94 (m, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,08 (d, 2H).
Clorhidrato de 4–{4–[(2S)–2,3–dihidroxipropiloxi]fenil]}butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (74).
El compuesto 74 se preparó de una forma similar a la síntesis del compuesto 71 partiendo del compuesto 73 (0,74 g, 3,09 mmol). El compuesto 74 (0,38 g, 76%) se aisló como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 20 1,57 (s, 4H), 2,55 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,85 (m, 5H), 6,82 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,47 (s ancho, 2H), 8,75 (s ancho, 1H), 8,90 (s ancho, 1H), 10,5 (s, 1H). EM IQPA m/z 452 [C19H26ClN7O4+H]+.
Ejemplo 14
Clorhidrato de 4–(4–aminofenil)etilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (83)
25 Clorhidrato de 4–(4–aminofenil)etilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (83).
Se agitó una mezcla de clorhidrato de clorhidrato de 1H–pirazolcarboxamidina (2,8 g, 19 mmol), 4–aminoetilanilina (1,3 ml, 9 mmol) y diisopropiletilamina (1,3 ml) en DMF seco (5 ml) bajo argon durante 18 h. Después de este tiempo, se añadió éter (30 ml) para producir un aceite transparente. El aceite obtenido (82) se lavó con éter y se secó a vacío (40 mTorr) durante la noche. Después de secar se recogieron 70 mg de aceite en metanol seco (3 ml) y
se añadió NaOH al 25% (0,14 ml). El volumen de reacción se redujo hasta 1,0 ml y se añadió éster metílico del ácido 3,5–diamino–6–cloropirazin–2–carboxílico (0,1 g, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se disolvió otra porción de 82 (0,1 g) en metanol (1 ml), se trató con NaOH al 25% (0,15 ml) y la solución resultante se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó 3 h a reflujo, y luego se enfrió hasta 5 temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en un volumen mínimo de DMF y se separó por HPLC preparativa. Las fracciones obtenidas se analizaron por CL/EM. Las fracciones que contenían producto con M+H = 349 se recogieron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en HCl al 10% y se evaporó hasta sequedad produciendo 83 (23,5 mg, 11%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (360 MHz, DMSO–d6) 5 2,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,42 (m, 4H), 9,02 (s ancho, 2H), 9,41 (s ancho,
10 1H), 10,56 (s, 1H). RMN de 13C (90 MHz, DMSO–d6) 33. 1, 42,0, 108,9, 119,6, 120,7, 129,9 (2C), 131,0 (2C), 153,1, 154,1, 155,8, 165,2. API MS m/z = 349 [C14H17ClN8O + H]+.
Se llevó a cabo una HPLC preparativa en un Gilson Combichem usando una columna Luna C18(2), 5μ, 250 x 21,2 mm; Caudal = 20 ml/min; La fase móvil consiste en MeCN/agua que contiene TFA al 0,1%; Gradiente: MeCN al 10% desde el intervalo de 0–2 min, concentración de MeCN aumenta desde 10 a 40% de 2–10 min, de 40 a 100%
15 MeCN de 10–19 min, MeCN al 100% desde 19–23 min, MeCN disminuye desde 100 a 10% de 23–25 min.
Ejemplo 15
Clorhidrato de 4–[4–(1,4,7–trioxaoct–1–il)fenil]–butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (108).
4–[4–(1,4,7–Trioxaoct–1–il)fenil]–N–benciloxicarbonilbutilamina (106).
20 Se reunieron en acetona (20 ml) 4–(4–hidroxifenil)–N–benciloxicarbonilbutilamina (29) (1,0 g, 3,3 mmol), 1–bromo–2–(2– metoxietoxi)etano (0,67 g, 3,7 mmol) y carbonato potásico (0,60 g, 4,3 mmol) y se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se dejó enfriar y luego se filtró y se evaporó. El residuo se volvió a someter en metil etil cetona (10 ml), 1– bromo–2–(2–metoxietoxi)etano (0,91 g, 5,0 mmol), carbonato potásico (0,74 g, 5,3 mmol) y yoduro sódico (0,5 g, 3,3 mmol) con agitación a reflujo durante 2,5 h. La reacción se dejó enfriar y se filtró y evaporó. El residuo se volvió a
25 someter en DMF (10 ml), con 1–bromo–2–(2–metoxietoxi)etano (1,8 g, 9,8 mmol), carbonato potásico (1,60 g, 11,6 mmol) y yoduro sódico (0,4 g, 2,7 mmol), durante la noche con agitación a 70 ºC. La reacción se evaporó para eliminar el disolvente y luego se disolvió en acetato de etilo (70 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó sobre carbonato potásico y se filtró. La evaporación proporcionó 1,1 g de un aceite que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/ acetato de etilo 2:1) proporcionando 800 mg (70%) de 106
30 producto puro. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,42 – 1,68 (m, 4H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,20 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,55–3,60 (m, 2H), 3,69 – 3,74 (m, 2H), 3,82–3,87 (m, 2H), 4,11 (t, 5,3 Hz, 2H), 4,71 (s ancho, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (s, 5H). EM IQ m/z = 402 [C23H31NO5 + H]+.
4–[4–(1,4,7–Trioxaoct–1–il)fenil]butilamina (107).
El compuesto 106 (800 mg, 2,0 mmol) en etanol (20 ml), se sometió a 1,013 x 105 Pa de H2 en presencia de paladio
35 al 10% sobre carbón (100 mg, cat.) con agitación durante 5 h. Después de reposar durante la noche, la reacción se purgó con N2 y luego se filtró con succión a través de celite y se eliminó el celite lavando con cloruro de metileno. Los disolventes se evaporaron y se sometieron a cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 200:10:1) proporcionando 530 mg (>99%) de la amina 107. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,31 (s ancho, 2H), 1,41–1,52 (m, 2H), 1,55–1,67 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,39 (s,
40 3H), 3,58 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,84 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07(d, J = 8,7 Hz, 2H). EM IQ m/z = 268 [C15H25NO3 + H]+.
Clorhidrato de 4–[4–(1,4,7–trioxaoct–1–il)fenil]–butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (108).
Se reunieron en THF (5 ml) la amina 107 (200 mg, 0,75 mmol), yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil–2–metil– pseudotiourea (296 mg, 0,76 mmol) y trietilamina (0,52 ml, 3,73 mmol) y se agitó a reflujo bajo N2 durante 1,5 h. 45 Después de agitar a temperatura ambiente durante dos días, la reacción se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, elución con gradiente desde 400:10:1 a 200:10:1 de cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado) proporcionando la base libre del producto (290 mg). Este material se agitó en metanol (20 ml) a 0 ºC y luego se añadió HCl 1 M (3 ml). La solución se evaporó sin calentamiento y luego se volvió a evaporar junto con metanol. El residuo se disolvió en metanol y luego precipitó mediante la adición de acetato de etilo. Este precipitado se centrifugó y se decantó el líquido sobrenadante. El sedimento de tipo gel se
5 evaporó, se evaporó de nuevo junto con agua (2 ml) y luego se colocó a alto vacío durante la noche. Esto proporcionó 129 mg (42%) de compuesto 108 como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 1,58 (m, 4H), 2,58 (s ancho, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 4,92 (s ancho, 4H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,10 a 7,26 (m ancho, 3H), 8,94 (d ancho, 2H), 9,32 (s ancho, 1H), punto de fusión =110–125 ºC. EM IQPA m/z = 480 [C21H30ClN7O4 + H]+.
10 Ejemplo 16
Clorhidrato de 4–[4–(1,4,7,10,13–pentoxatetradec–1–il)fenil]–butilamidino–3,5–diamino–6– cloropirazincarboxamida (112).
Éter O–tosiltetraetilenglicol metílico (109).
15 Se combinó éter monometílico de tetraetilenglicol (2,0 g, 9,6 mmol) con piridina (0,93 ml, 11,5 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a 0 ºC. Se añadió gota a gota cloruro de p–toluenosulfonilo (2,2 g, 11,5 mmol) disuelto en cloruro de metileno (10 ml) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente según se descongelaba el baño de hielo. Después de agitar nueve días, la mezcla producto se traspasó a un embudo de separación con agua (70 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Los extractos se reunieron y se
20 evaporaron. El residuo (3,3 g) se sometió a cromatografía (gel de sílice, elución con gradiente desde 4:1 a 3:1, cloruro de metileno/ acetato de etilo) proporcionando 2,5 g (70%) de compuesto 109 como un aceite. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,56 (s ancho, 4H), 2,42 (s ancho, 2H), 3,34 (s ancho, 4H), 6,05 (s, 3H), 7,09 (s, 0,5H), 7,26 (s, 0,5H), 7,42 (s ancho, 2H), 7,70 (s ancho, 2H), 8,87 (d ancho, 2H), 9,07 (s, 2H), 9,22 (s ancho, 1H), 10,51 (s, 1H). EM IQ m/z = 363 [C16H26O7S + H]+.
25 4–[4–(1,4,7,10,13–pentoxatetradec–1–il)fenil]–N–benciloxicarbonilbutilamina (110).
Se reunieron 4–(4–hidroxifenil)–N–benciloxicarbonilbutilamina (29) (0,30 g, 1,0 mmol), éter metílico de O– tosiltetraetilenglicol (109) (1,45 g, 4,0 mmol), carbonato potásico (0,69 g, 5 mmol) y yoduro sódico (0,6 g, 4,0 mmol) en DMF (5 ml) y se agitó a 55 ºC durante la noche. Se añadió carbonato de cesio (0,33 g, 1,0 mmol) y la reacción se agitó a 70 ºC durante la noche. La mezcla se dejó enfriar y luego se repartió entre tolueno/ acetato de etilo 1:1 (70
30 ml) y agua (20 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (4 x 10 ml), salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno/ acetato de etilo 3:1) proporcionó 400 mg (81 %) del compuesto 110. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,44 – 1,67 (m, 4H), 2,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,20 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,61 – 3,75 (m, 10H), 3,84 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,10 (t, 5,5 Hz, 2H), 4,71 (s ancho, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,34 (s, 5H).
35 4–[4–(1,4,7,10,13–pentoxatetradec–1–il)fenil]butilamina (111).
Este compuesto se preparó de una forma similar a la síntesis de la amina 107 a partir del compuesto 110 (385 mg, 0,78 mmol) dando 266 mg (95%) del compuesto 111. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,41 – 1,54 (m, 2H), 1,60 (s ancho, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,51–3,58 (m, 2H), 3,60 – 3,77 (m, 10H), 3,84 (m, 2H), 4,10 (t, 5,5 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 (d, J=8,7 Hz, 2H).
40 Clorhidrato de 4–[4–(1,4,7,10,13–pentoxatetradec–1–il)fenil]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (112).
Este compuesto se preparó de una forma similar a la síntesis del compuesto 108 a partir del compuesto 111 (250 mg, 0,70 mmol) y yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil–2–metil–pseudotiourea (200 mg, 0,51 mmol) dando 130 mg (46%) del compuesto 112. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,57 (s ancho, 4H), 2,55 (s ancho, 2H), 3,05 a
45 3,90 (m, 21H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,44 (s ancho, 1H), 8,10 – 7,40 (m, 2H), 8,93 (d ancho, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,55 (s, 1H). EM IQPA m/z = 568 [C25H38 ClN7O6S + H]+.
Ejemplo 17 Clorhidrato de 4–[4–(2–hidroxietiloxi)fenil)]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (116).
N–{4–[4–(2–hidroxietiloxi)fenil]but–3–in–1–il}ftalimida (113).
5 Se disolvieron 2–(4–bromofenoxi)etanol (3 g, 14,5 mmol), cloruro de paladio (II) (0,2 g, 1,1 mmol) y trifenilfosfina (0,6 g, 2,2 mmol) en trietilamina (70 ml) y luego se añadieron yoduro de cobre (I) (0,45 g, 2,1 mmol) y N–(but–3–in) ftalimida (3,2 g, 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a temperatura ambiente y 5 h a 50 ºC (baño de aceite), y luego se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (150 ml) al residuo y la mezcla se lavó con HCl 2N, salmuera y agua. La fracción orgánica se aisló, se secó con sulfato sódico y el
10 disolvente se eliminó a presión reducida. El producto 113 (1,7 g, 43%) se aisló por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo/hexanos 10:1:2) como un aceite marrón. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 2,80 (m, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,08 (m, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,88 (m, 2H).
N–{4–[4–(2–hidroxietiloxi)fenil]butil}ftalamida (114).
Se colocó una solución de 113 (1,7 g, 5,1 mmol) en una mezcla de metanol/ acetato de etilo (80 y 10 ml
15 respectivamente) en un matraz de Parr de 0,5 l y se añadió paladio sobre carbón (1,1 g, 5% de humedad. Pd/C). La mezcla de reacción se removió a 3,446 x 105 Pa de presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el disolvente se eliminó a presión reducida dando 114 bruto (1,2 g) como un aceite marrón. El producto 114 bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación posterior.
20 4–[4–(2–hidroxietiloxi)fenil]butil amina (115).
La amina bruta protegida 114 (1,2 g, 35 mmol) se disolvió en 40 ml de una solución 2 N de metil amina en metanol seco y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloroformo/metanol/ hidróxido amónico concentrado 5:1:0,1) dando la amina libre 115 (0,25 g, 35%) como un aceite
25 transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,58 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,82 (s, 1H).
Clorhidrato de 4–[4–(2–hidroxietiloxi)fenil)]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida (116).
Se añadió yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil–2–metil–pseudotiourea (0,32 g, 0,8 mmol) a una solución de la amina 115 (0,25 g, 1,2 mmol) en una mezcla de THF (15 ml), metanol (5 ml) y diisopropiletilamina (1 ml). La 30 mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3,5 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado formado se aisló, se lavó con acetato de etilo (2 x 5 ml) y se trató con HCl al 5% (10 ml). El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando el compuesto 116 (0,25 g, 73%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,56 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 4,90 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,45 (s, 2H), 8,70 (s ancho, 1H), 8,88 (s ancho, 1H), 9,12 (s ancho, 1H) 10,45 (s, 1H). EM
35 IQPA m/z = 422 [C18H24ClN7O3+H]+.
Ejemplo 18
Clorhidrato de 4–[4–(2–Hidroxipropiloxi)fenil)]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida
Usando el procedimiento general Z, se convirtió 4–[4–(2–hidroxipropiloxi)fenil]butil amina en clorhidrato de 4–[4–(2– hidroxipropiloxi)fenil)]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida, punto de fusión 212–214 ºC, EM IQPA, M/Z=436 [C19H26ClN7O3+H]+.
Ejemplo 19 Clorhidrato de 4–[4–(3–hidroxipropiloxi)fenil)]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida
Usando el procedimiento general Z, se convirtió 4–[4–(3–hidroxipropiloxi)fenil]butil amina en clorhidrato de 4–[4–(3– hidroxipropiloxi)fenil)]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida, punto de fusión 211–213 ºC, EM IQPA, 10 M/Z=436 [C19H26ClN7O3+H]+.
Usando el procedimiento general Z, se convirtió 4–[4–(2– {tetrahidropiran–2–il} oxietiloxi)fenil]butil amina en 4–[4–(2– 15 {tetrahidropiran–2–il}oxietiloxi)fenil)]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida, punto de fusión 161 ºC, Espectro de masas IQPA, M/Z=506 [C23H32ClN7O4+H].+
Ejemplo 21 Clorhidrato de 4–[3–(2–,3–dihidroxipropiloxil)fenil)]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida
Usando el procedimiento general Z, se convirtió 4–[3–(2,3–dihidroxipropiloxi)fenil]butilamina en clorhidrato de 4–[3–(2,3– di–hidroxipropiloxi)fenil]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida, punto de fusión 91–93 ºC, Espectro de masas IQPA, M/Z=452 [C19H26ClN7O4+H]+.
Ejemplo 22 Clorhidrato de 4–[2–(2–,3–dihidroxipropiloxi)fenil)]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida
10 Usando el procedimiento general Z, se convirtió 4–[2–(2,3–dihidroxipropiloxi)fenil]butilamina en clorhidrato de 4–[2–(2,3– di–hidroxipropiloxi)fenil]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida, punto de fusión 200–205 ºC, Espectro de masas IQPA, M/Z=452 [C19H26ClN7O4+H]+.
Ejemplo 23 Clorhidrato de 4–[4–(2,3,4–trihidroxibutiloxi)fenil)]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida
Usando el procedimiento general Z, se convirtió 4–[4(2,3,4–trihidroxibutiloxi)fenil]butilamina en clorhidrato de 4–[4–
(2,3,4–trihidroxibutiloxi)fenil]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida. Punto de fusión 148 ºC (descomposición), Espectro de masas IQPA, M/Z=482 [C20H28ClN7O5+H].+
Ejemplo 24 Clorhidrato de 4–[4–(4–amino)fenil)]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida
Usando el procedimiento general Z, se convirtió 4–[(4–amino)fenil]butilamina en clorhidrato de 4–[4–(4– amino)fenil]butyla–midino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida. Punto de fusión 195–200 ºC (descomposición), Espectro de masas IQPA, M/Z=377 [C16H21ClN8O4+H+].+
Ejemplo 25 10 Clorhidrato de 4–[4–(2–aminoetiloxi) fenil)butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida
Usando el procedimiento general Z, se convirtió 4–[4–(2 {t–butoxicarbonilamino}etiloxi)fenil]butil amina en 4–[4–(2–{t– butoxicarbonilamino}etiloxi)fenil)]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida, punto de fusión 118 ºC, EM IQPA M/Z=521 [C23H33ClN8O4+H]+, que se hidrolizó y acidificó con HCl dando clorhidrato de 4–[4–(2–aminoetiloxi)
15 fenil)butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida, punto de fusión >178 ºC (descomposición), M/Z=421 [C18H25ClN8O2].
Ejemplo 26
Clorhidrato de 4–{4–(2–hidroxietil)fenil)butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida
20 Usando el procedimiento general Z, se convirtió 4–[4–(2–hidroxietil)fenil)]butil amina en clorhidrato de 4–[4–(2– hidroxietil)fenil)]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida, punto de fusión 218 – 219 ºC, IPA M/Z = 406 [C18H24ClN7O2H]+.
Ejemplo 27 Clorhidrato de 4–[3–(2–hidroxietiloxi)fenil)butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida
Usando el procedimiento general Z, se convirtió Z,4–[3–(2–hidroxietiloxi)fenil)butil amina en clorhidrato de 4–[(3–(2– 5 hidroxietiloxi)fenil)]butilamidino–3,5–diamino–6–cloropirazincarboxamida, punto de fusión 161–163 ºC (descomposición), EM IPA M/Z = 422[C18H24ClN7O3+H].+
Referencias:
1.
Taylor, E.C.; Harrington, P.M.; Schin,C. Heterocycles, 1989, 28, 1169,
2.
Widsheis et al, Synthesis, 1994, 87–92.
10 Actividad bloqueante de los canales de sodio
Los compuestos mostrados en las siguientes tablas se ensayaron para determinar la potencia en epitelios bronquiales caninos usando el ensayo in vitro descrito antes. También se ensayó amilorida en este ensayo como control positivo. Los resultados para los compuestos de la presente invención se presentan como el número de veces que se potencia la acción con respecto a amilorida.
15 Ejemplo 28
n
Posición de R R Nº de veces que se potencia la acción respecto a amilorida
2
4 NH2 12,7
Ejemplo 29
R
Nº de veces que se potencia la acción respecto a amilorida
H H3CxCH3*
124 36 91
* = los grupos R están unidos entre sí a través de –C(CH3)2–
Ejemplo 30
n
Nº de veces que se potencia la acción respecto a amilorida
1 2 4
87 42 28,7
Ejemplo 31
R5
Nº de veces que se potencia la acción respecto a amilorida
40 –O–SO3H Sal Na+ de –O–Glucuronida –CH2OH –CO2CH3
65 27,7 11,2 57 26,5
Ejemplo 32
Efecto del compuesto (33) del Ejemplo 3 sobre MCC
5 Estos experimentos se llevaron a cabo con el compuesto (33) del Ejemplo 3, y el vehículo como control. Los resultados se muestran en las Figuras 1 (t = 0 horas) y 2 (t = 4 horas).
Procedimientos
Preparación para animales: Se mantuvieron ovejas adultas (con una variación en peso de 25 a 35 kg) en posición erguida en un arnés corporal especializado adaptado a un carrito de compra modificado. La cabeza de los animales
10 se inmovilizó y se indujo anestesia local del pasaje nasal con lidocaína al 2 %. A continuación se entubó a los animales nasalmente con un tubo endotraqueal (ETT) de 7,5 mm de diámetro interno. El manguito del ETT se situó justo debajo de las cuerdas vocales y su posición se verificó con un broncoscopio flexible. Después de la intubación se permitió a los animales equilibrarse durante aproximadamente 20 minutos antes de iniciar las mediciones de la eliminación mucociliar.
15 Administración de radioaerosol: Se generaron aerosoles de 99mTc–albúmina de suero humano (3,1 mg/ml; que contenía aproximadamente 20 mCi) usando un nebulizador Raindrop que produce una gota con un diámetro aerodinámico con una mediana de 3,6 μm. El nebulizador se conectó a un sistema de dosimetría constituido por una válvula solenoide y una fuente de aire comprimido (20 psi (137,9 kPa)). La salida del nebulizador se dirigió al interior de un conector en T de plástico; un extremo del cual se conectó al tubo endotraqueal, el otro se conectó a un
20 respirador de pistón. El sistema se activó durante un segundo al inicio del ciclo inspiratorio del respirador. El respirador se ajustó a un volumen de respiración de 500 ml, una relación inspiratoria:expiratoria de 1:1 y a una velocidad de 20 respiraciones por minuto para maximizar la deposición central de vías respiratorias. Las ovejas respiraron el aerosol radioetiquetado durante 5 minutos. Se usó una cámara gamma para medir la eliminación de99mTc–albúmina de suero humano de las vías respiratorias. La cámara se posicionó sobre el lomo del animal con la
25 oveja en una posición erguida natural mantenida en un carrito de tal modo que el campo de la imagen era perpendicular a la médula espinal del animal. Los marcadores radioetiquetados externos se situaron sobre la oveja para asegurar el alineamiento apropiado debajo de la cámara gamma. Todas las imágenes se almacenaron en un ordenador integrado en la cámara gamma. Se rastreó una región de interés con la imagen correspondiente al pulmón derecho de la oveja y se registraron las cuentas. Las cuentas se corrigieron por el decaimiento y se
30 expresaron como porcentaje de radioactividad presente en la imagen de línea base inicial. El pulmón izquierdo se excluyó del análisis debido a que su silueta se superpone al estómago y las cuentas pueden tragarse y entrar en el estómago como moco radioetiquetado.
Protocolo de tratamiento (valoración de la actividad a t–cero): Se obtuvo una imagen de deposición de línea base inmediatamente después de la administración de radioaerosol. A tiempo cero, después de la toma de la imagen de 35 línea base, el control vehículo (agua destilada), el control positivo (amilorida) o compuestos experimentales se aerosolizaron a partir de un volumen de 4 ml usando un nebulizador Pari LC JetPlus a animales de respiración libre.
El nebulizador se accionó mediante aire comprimido con un flujo de 8 litros por minuto. El tiempo de administración de la solución fue de 10 a 12 minutos. Los animales se extubaron inmediatamente después de la administración de la dosis total con el fin de evitar elevaciones falsas en cuentas provocadas por la aspiración de radiorrastreador del ETT. Las imágenes en serie del pulmón se obtuvieron a intervalos de 15 minutos durante las 2 primeras horas
5 después de la dosificación y cada hora durante las siguientes 6 horas después de la dosificación durante un periodo total de observación de 8 horas. Un periodo de eliminación por lavado de al menos 7 días separó las sesiones de dosificación con agentes experimentales diferentes.
Protocolo de tratamiento (valoración de la actividad a t–4 horas): La variación siguiente del protocolo estándar se usó para evaluar la durabilidad de respuesta siguiendo una exposición única al control vehículo (agua destilada), 10 compuestos de control positivo (amilorida o benzamilo) o agentes de investigación. A tiempo cero, el control vehículo (agua destilada), el control positivo (amilorida) o compuestos de investigación se aerosolizaron a partir de un volumen de 4 ml usando un nebulizador Pari LC JetPlus a animales de respiración libre. El nebulizador se accionó mediante aire comprimido con un flujo de 8 litros por minuto. El tiempo de administración de la solución fue de 10 a 12 minutos. Los animales se mantuvieron en posición erguida en un arnés corporal especializado durante 4 horas. Al 15 finalizar el periodo de 4 horas los animales recibieron una dosis única de 99mTc–albúmina de suero humano aerosolizada (3,1 mg/ml; que contenía aproximadamente 20 mCi) desde un nebulizador Raindrop. Los animales se extubaron inmediatamente después de la administración de la dosis total de radiorrastreador. Una imagen de deposición de línea base se obtuvo inmediatamente después de la administración de radioaerosol. Se obtuvieron imágenes en serie del pulmón obtenidas a intervalos de 15 minutos durante las primeras 2 horas después de la
20 administración del radiorrastreador (que representaban las horas 4 a 6 después de la administración del fármaco) y cada hora durante las 2 horas siguientes después de la dosificación durante un periodo total de observación de 4 horas. Un periodo de eliminación por lavado de al menos 7 días separó las sesiones de dosificación con agentes experimentales diferentes.
Se analizaron los datos estadísticos usando SYSTAT para Windows, versión 5. Los datos se analizaron usando un
25 ANOVA repetido de dos vías (para evaluar los efectos generales), seguido de un ensayo en t pareado para identificar las diferencias entre pares específicos. Se aceptó significancia cuando P fue inferior o igual a 0,05. Los valores de pendientes (calculados a partir de los datos recogidos durante los 45 minutos iniciales después de la dosificación en la valoración a t–cero) para curvas MCC medias se calcularon usando regresión linear de mínimos cuadrados para evaluar las diferencias en las velocidades iniciales durante la fase de eliminación rápida
30 Ejemplo 33
Síntesis de diclorhidrato de N–(3,5–diamino–6–cloropirazin–2–carbonil)–N’–{4–[4–(2–guanidinoetoxi)–fenil]butil} guanidina (9518)
Éster bencílico del ácido {4–[4–(2–terc–butoxicarbonilaminoetoxi)fenil]butil}carbámico ácido (1).
35 Se añadió gota a gota durante 45 minutos azodicarboxilato de diisopropilo (132 ml) a una mezcla agitada de éster bencílico del ácido [4–(4–hidroxifenil)butil]carbámico (50 g, 0,167 mol), éster terc–butílico del ácido (2– hidroxietil)carbámico (103,4 ml, 0,668 mol) y THF (150 ml) con enfriamiento con baño de hielo–metanol enfriando desde 15 a 35 ºC. Cuando cesó la reacción exotérmica, se retiró el baño de enfriamiento y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se aplicó a una
40 columna de 1 kg de gel de sílice y eluyó con cloruro de metileno. La cromatografía se repitió dos veces. El residuo, después de evaporación se lavó con hexanos (1,5 l), y el sólido resultante se volvió a cristalizar en una mezcla de hexanos y cloruro de metileno (4:1, 1 l) proporcionando 54 g (73%) del producto puro como un sólido blanco. Una segunda tanda proporcionó otros 10 g (13%) del producto. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,45 (s, 9H), 1,56 (m, 4H), 2,56 (t, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,75 (s ancho, 1H), 5,00 (s ancho, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,80
45 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,34 (m, 5H).
Éster terc–butílico del ácido {2–[4–(4–aminobutil)fenoxi]etil}carbámico (2).
Se sometieron éster bencílico del ácido {4–[4–(2–terc–butoxicarbonilaminoetoxi)fenil]butil}carbámico 1 (2,5 g, 5,60 mmol), etanol (20 ml) y paladio al 10% sobre carbón (1 g), a una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas y luego se dejó reposar durante la noche. Después de agitar bajo purga de nitrógeno, se separó el catalizador filtrando la mezcla de reacción a través de Celite y aclarando con cloruro de metileno. La evaporación después de 3 horas bajo alto vacío proporcionó el producto (1,7 g, 98%) como un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,45 (s, 9H), 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,75 (s ancho, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 5,07 (s ancho, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,08 (d, 2H).
Éster terc–butílico del ácido [2–(4–{4–[N’–(3,5–diamino–6–cloropirazin–2–carbonil)guanidino]butil}fenoxi)etil]– carbámico (3).
Se reunieron en THF (18 ml) éster terc–butílico del ácido {2–[4–(4–aminobutil)fenoxi]etil}carbámico 2 (1,7 g, 5,5 mmol), yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloro–pirazin–2–carbonil)–2–metilisotiourea (2,6 g, 6,6 mmol) y trietilamina (3,1 ml). La reacción se agitó a reflujo bajo argon durante 1,5 h. La mezcla producto se dejó enfriar y el disolvente se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado, 100: 10: 1) proporcionó 2,65 g (92%) del producto puro como un sólido espumoso amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,44 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,75 (s ancho, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 5,07 (s ancho, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,08 (d, 2H).
N–14–[4–(2–Aminoetoxi)fenil]butil}–N’–(3,5–diamino–6–cloropirazin–2–carbonil)–guanidina (4, 9308).
Se disolvió éster terc–butílico del ácido [2–(4– {4–[N’–(3,5–diamino–6–cloropirazin–2–carbonil)guanidino]butil}fenoxi)etil]– carbámico 3 (2,63 g, 5,0 mmol) en metanol (25 ml). Se añadió HCl 12N (30 ml) en porciones de 10 ml. Después de agitar durante 1 h, la reacción se completó por TLC (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado, 100:10:1). El disolvente se evaporó y se añadió metanol (300 ml) y, se repitió este proceso. El residuo se colocó bajo alto vacío durante la noche proporcionando el producto (2,65 g, 99%) como un sólido amarillo, que se usó sin manipulación posterior. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,58 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 8,45 (s ancho, 3H), 9,03 (s ancho, 2H), 9,46 (t, 1H), 10,63 (s, 1H).
N–(4–{4–[2–(N’,N"–Di–terc–butoxicarbonilguanidino)etoxi]fenil}butil)–N’–(3,5–diamino–6–cloro–pirazin–2– carbonil)guanidina (5).
Se añadió gota a gota, mediante una jeringa, trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) a una solución agitada de N–{4–[4–(2– aminoetoxi) fenil]butil}–N’–(3,5–diamino–6–cloro–pirazin–2–carbonil)guanidina 4 (500 mg, 0,943 mmol) en metanol (3 ml). A esta solución agitada se añadió 1,3–diBoc–2–(trifluorometanosulfonil)guanidina (reactivo de Goodman) (406 mg, 1,04 mmol), y se dejó agitar esta a temperatura ambiente. Después de 2 h, la TLC indicó la ausencia de reactivo de Goodman. Se añadieron 40 mg más de reactivo de Goodman y la reacción se agitó durante una hora más. Después de evaporar por debajo de 35 ºC, el producto bruto se sometió a cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado, 100:10:1) obteniendo el producto bruto como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,49 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 1,67 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,82 (q, 2H), 4,05 (t, 2H), 5,22 (s ancho, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 8,73 (t, 1H), 11,47 (s ancho, 1H).
Diclorhidrato de N–(3,5–Diamino–6–cloropirazin–2–carbonil)–N’–{4–[4–(2–guanidinoetoxi)fenil]butil}–guanidina (6).
Se añadió HCl 12N (15 ml) gota a gota a una solución enfriada en hielo de N–(4–{4–[2–(N,N"–di–terc– butoxicarbonilguanidino)etoxi]fenil}butil)–N’–(3,5–diamino–6–cloropirazin–2–carbonil)–guanidina 5 (370 mg, 0,56 mmol) en metanol (15 ml) durante 1 min. Después de la adición, se retiró el baño de enfriamiento se eliminó, y la reacción se dejó agitando durante 30 min. La TLC (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado, 3:3:1) indicó una lenta progresión de la reacción. Se añadieron otros 15 ml de HCl 12N, gota a gota a temperatura ambiente y, después de 2 h, la TLC indicó la finalización de la reacción. El disolvente se evaporó y se añadió metanol (100 ml) y luego se evaporó por debajo de 30 ºC, este proceso se repitió otras tres veces y luego se colocó el residuo a vacío a 40 ºC durante 2 días proporcionando 300 mg (96%) del producto puro como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,57 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,60 (s ancho, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,41 (m, 8H), 7,91 (t, 1H), 8,93 (m, 2H), 9,33 (t, 1H), 10,55 (s, 1H). Punto de fusión 223–230. m/z (ESI) = 463 [C19H27ClN10O2 + H]+.
Ejemplo 34
Diclorhidrato de N–[4–(4–{2–[bis–((2S,3R)–2,3,4–trihidroxibutil)amino]etoxi}fenil)butil]–N’–(3,5–diamino–6– cloropirazin–2–carbonil)guanidina (10833)
5 Procedimiento A: mediante la reacción de éster bencílico del ácido {4–[4–(2–aminoetoxi)fenil)butil}carbámico 7 con D– (–)–eritrosa.
Clorhidrato de {4–[4–(2–aminoetoxi)fenil]butil}carbámico (7).
Se disolvió éster bencílico del ácido {4–[4–(2–terc–butoxicarbonilaminoetoxi)fenil]butil}carbámico 1 (11,0 g, 24,9 mmol) en metanol (110 ml) y THF (20 ml). Se añadió, gota a gota, ácido clorhídrico 12N (40 ml), y la reacción se dejó
10 agitando. Después de 1,5 h, se añadió éter (200 ml), y la reacción se filtró con succión para recoger un precipitado blanco. El sólido se lavó con éter, se secó al aire y se secó a vacío. Esto proporcionó 7,6 g, (82%) de 7 como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,39 (s ancho, 11H), 1,52 (m, 2H),
4–[N,N–bis–((2S,3R)–2,3,4–trihidroxibutil)–2–aminoetoxi]fenilbutilamina (9).
Se añadieron secuencialmente a una suspensión clorhidrato de éster bencílico del ácido {4–[4–(2–aminoetoxi)fenil]–
15 butil}carbámico 7 (0,58 g, 1,54 mmol) en metanol (20 ml) ácido acético (0,18 ml, 3,08 mmol) y D–(–)–eritrosa (0,74 g, 6,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y bajo atmósfera de nitrógeno; y luego se añadió cianoborohidruro sódico (0,39 g, 6,16 mmol) a –78 ºC. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por Flash™ (BIOTAGE, Inc) (cartucho de gel de sílice de 90 g 40M, cloroformo/metanol/hidróxido amónico
20 concentrado 5:1:0,1) proporcionando 8 (0,61 g, 72%) como un sólido blanco. m/z (IQPA) = 551 [C28H42N2O9 + H]+.
El compuesto 8 (0,30 g, 0,55 mmol) se disolvió en metanol (30 ml) y se agitó con paladio al 10% sobre carbón (0,24
g. húmedo) durante 4 h a temperatura ambiente y presión atmosférica de hidrógeno. La mezcla se filtró a continuación a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se evaporó proporcionando 9 (0,21 g, 92%) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,55 (m, 2H), 1,66 (m, 2H,) 2,58 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,92
25 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,08 (d, 2H).
Diclorhidrato de N–[4–(4–{2–[bis–((2S,3R)–2,3,4–trihidroxibutil)amino]etoxi}fenil)butil]–N’–(3,5–diamino–6– cloropirazin–2–carbonil)guanidina (10).
Se añadieron secuencialmente yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil)–2–metilisotiourea (0,196 g, 0,5 mmol) y
30 trietilamina (0,077 ml, 0,55 mmol) en una suspensión de 9 (0,21 g, 0,5 mmol) en 10 ml de etanol. La mezcla de reacción se agitó a 65 ºC durante 3 h; el disolvente se evaporó a continuación. La base libre del compuesto deseado 10 (0,166 g, 52%) se purificó por Flash™ (BIOTAGE, Inc) (cartucho de gel de sílice de 90 g 40M, cloroformo/etanol/ hidróxido amónico concentrado 3:1:0,3) como un sólido amarillo. A continuación se trató este con HCl al 3% (2 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con cloruro de metileno (4 x 5 ml), y luego se recogió en agua (2 ml) y
35 se secó por congelación durante la noche proporcionando 152 mg (44%) de 10 como un polvo amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,70 (s ancho, 4H), 2,64 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,32 (s ancho, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,55–3,80 (m, 8H), 3,87 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). m/z (IQPA) = 629 [C26H41ClN8O8 + H]+, [a]D25 = –12,6 0 (c = 1,03, MeOH).
Procedimiento B: a través de la reacción de N–{4–[4–(2–aminoetoxi)fenil]butil}–N’–(3,5–diamino–6–cloropirazin–2– 40 carbonil) guanidina 4 con D–(–)–eritrosa.
El compuesto 4 (0,2 g, 0,48 mmol) se suspendió en 7 ml de metanol y se añadió D–(–)–eritrosa (0,17 g, 1,4 mmol) disuelta en 0,9 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de este tiempo se añadieron 25 μl de ácido acético dando una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió hasta –78 ºC y se añadió cianoborohidruro sódico (0,084 g, 1,4 mmol). La reacción se agitó a –78 ºC durante 2 h y a temperatura ambiente durante 3 d. Después de este tiempo el disolvente se eliminó a presión reducida y se añadieron 15 ml de agua al residuo oleoso. El aceite se transformó en un sólido amarillo después de 18 horas en el frigorífico. El sólido se aisló por centrifugación, se lavó con agua y se disolvió en MeOH que contenía 0,05 ml de TFA. Se añadió gel de sílice (aproximadamente 20 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El gel de sílice impregnado se sometió a purificación usando Flash™ (Biotage Inc., cartucho de gel de sílice de 90 g, eluyente: cloroformo/metanol/hidróxido amónico = 4:1:0,2). El sólido amarillo resultante se disolvió en 10 ml de HCl al 5% y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto 10 (100 mg, 30%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,70 (s ancho, 4H), 2,64 (m, 2H), 3,29–3,70 (m, 20H), 4,07 (m, 2H) 4,37 (s ancho, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). m/z (IQPA) = 629 [C26H41ClN8O8 + H]+.
Procedimientos C: a través de 2,4–etiliden–D–eritrosa
Procedimiento C.1 – precursor (11) construido directamente a partir de la amina previamente ensamblada (4)
N–[4–(4–{2–Bis–((2R,4S,5R)–5–hidroxi–2–metil[1,3]dioxan–4–ilmetil)amino]–etoxi}fenil)butil]–N’–(3,5–di–amino–6– cloropirazin–2–carbonil)–guanidina (11).
Se suspendió la base libre 4 (0,15 g, 0,35 mmol) en 6 ml de metanol. Se añadió 2,4–etiliden–D–eritrosa1 (0,15 g, 1,05 mmol) en 2 ml de metanol, seguido por la adición de 20 μl (0,35 mmol) de ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se formó una solución transparente (aproximadamente 10 min). La solución de reacción se enfrió hasta –78 ºC y se añadió cianoborohidruro sódico (0,07 g, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a –78 ºC durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 días. Después de este tiempo, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por Flash™ (Biotage Inc., cartucho de gel de sílice de 90 g, eluyente: cloroformo/ metanol/ hidróxido amónico = 10:1:0,1) dando 0,17 g (70 %) de 11 como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,21 (m, 6H), 1,65 (s ancho, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,92–3,60 (m, 12H), 4,03 (m, 4H), 6,84 (d, 2H), 7,10 (d, 2H). m/z (IQPA) = 681 [C30H45ClN8O9 + H]+.
Procedimiento C.2 – precursor (11) construido después del ensamblaje de la cadena lateral
Éster bencílico del ácido 4–(4–{2–[bis–((2R,4S,5R)–5–hidroxi–2–metil[1,3]dioxan–4–ilmetil)amino]etoxi}fenil)– butilcarbámico (12).
El compuesto 7 (0,5 g, 1,32 mmol) se suspendió en 8 ml de metanol. Se añadió 2,4–etiliden–D–eritrosa (0,6 g, 4,1 mmol) en 2 ml de metanol, seguido por la adición de 80 μl (1,32 mmol) de ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se formó una solución transparente (aproximadamente 10 min). La solución de reacción se enfrió hasta –78 ºC y se añadió cianoborohidruro sódico (0,260 g, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a –78 ºC durante 2 h y a temperatura ambiente durante 18 h. Después de este tiempo, el disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto deseado 12 (0,6 g, 80%) se aisló por Flash™(Biotage Inc., cartucho de gel de sílice 90, eluyente: diclorometano/metanol/ hidróxido amónico = 17:1:0,1) como un aceite transparente. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,24 (m., 2H), 1,50 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,1 (m, 4H), 3,31–3,48 (m, 6H), 4,02 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,0,5 (d, 2H), 7,23 (m, 5H). m/z (IQPA) = 603 [C32H46ClN2O9 + H]+.
4–(4–{2–[Bis–((2R,4S,5R)–5–hidroxi–2–methyl[1,3]dioxan–4–ilmetil)amino]etoxi}fenil)–butilamina (13).
Se agitó la amina protegida 12 a temperatura ambiente durante la noche en 25 ml de metanol con Pd/C (186 mg, 10% de humedad) bajo hidrógeno (1,013 x 105 Pa). Después de este tiempo, se separó el catalizador por filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida dando la amina 13 (0,49 g, 93%) como un aceite transparente. La pureza de 13 se confirmó por TLC sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol/ hidróxido amónico = 2,5:1:0,1).
N–[4–(4–{2–[Bis–((2R,45,5R)–5–hidroxi–2–metil[1,3]dioxan–4–ilmetil)amino]etoxi)–fenil)butil]–N’–(3,5–di–amino–6– cloropirazin–2–carbonil)–guanidina (11).
Se añadió yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil–2–metilisotiourea (0,39 g, 1,0 mmol) a una solución de 13 (0,49 g, 1,07 mmol) en THF (8 ml) que contenía diisopropiletilamina (0,18 ml, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2,5 h y a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo marrón se lavó con éter (2 x 30 ml) y cloruro de metileno (2 x 10 ml). El residuo se disolvió en un volumen mínimo de metanol (aproximadamente 2 ml) y se vertió en agua. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó durante la noche dando 11 bruto (0,5 g) como un sólido amarillo. El compuesto 11 (0,4 g, 54%) se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol/hidróxido amónico = 10:1:0,1) como un sólido amarillo. [a]D25 = –20,40 (c =1,0, MeOH).
Diclorhidrato de N–[4–(4–{2–[bis–((2S,3R)–2,3,4–trihidroxibutil)amino]etoxi}fenil)butil]–N’–(3,5–diamino–6– cloropirazin–2–carbonil)guanidina (10).
El compuesto 11 (0,18 g, 0,26 mmol) se disolvió en 15 ml de HCl al 10% y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de este tiempo el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se secó durante la noche y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol/hidróxido amónico = 3:1:0,3) dando 66 mg de un sólido amarillo. El sólido se disolvió en 2,5 ml de HCl al 5% y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,5 ml de metanol y la solución de metanol se vertió en alcohol 2–propílico. El precipitado formado se recogió, se lavó con cloruro de metileno y se secó a vacío. Se obtuvieron 34 mg (18%) de diclorhidrato 10. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,71 (s ancho, 4H),
5 2,64 (m, 2H), 3,29–3,70 (m, 20H), 4,07 (m, 2H), 4,36 (s ancho, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,16 (d, 2H). m/z (IQPA) = 629 [C26H41ClN8O8 + H]+; [a]D25= –12,60 (c =1,0, MeOH).
Procedimiento D: a través de (2R,3S)–3,4–epoxibutan–1,2–diol
4–(4–{2–[Bis–((2S,3R)–2,3,4–trihidroxibutil)amino]etoxi}fenil)butilamina (69).
Se calentó a 70 ºC durante la noche una solución formada por éter terc–butílico del ácido {4–[4–(2–
10 aminoetoxi)fenil]butil}carbámico 161 (0,21 g, 0,681 mmol) y (2R,3S)–3,4–epoxibutan–1,2–diol2 (68) (0,177 g, 1,702 mmol) en etanol (5 ml). A continuación, éste se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se trató con ácido clorhídrico concentrado (12N, 6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se recogió en etanol (3 ml) y la solución resultante se concentró de nuevo a vacío. El procedimiento se repitió dos veces más para garantizar que no queda disolvente acuoso. El residuo se sometió a cromatografía
15 sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de hidróxido amónico concentrado (0–10%), metanol (0–30%) y cloruro de metileno (100–60%), proporcionando 0,273 g (89%) del producto 69 como un aceite viscoso incoloro. [a]D25 = – 33,1º (c 1,0, MeOH). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,49–1,61 (m, 4H), 2,53–2,73 (m, 5H), 2,90–3,04 (m, 4H), 3,52– 3,73 (m, 17H), 4,07 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H). m/z (IQPA) = 417 [C20H36N2O7 + H]+.
20 Diclorhidrato de N–[4–(4–{2–[Bis–((2S,3R)–2,3,4–trihidroxibutil)amino]etoxi}fenil)butil]–N’–(3,5–diamino–6– cloropirazin–2–carbonil)guanidina (70, ALB 10833).
El compuesto 69 (0,112 g, 0,269 mmol) se mezcló con etanol (5 ml). La mezcla se calentó a 65 ºC durante 15 min para conseguir la disolución completa. A la solución transparente se añadió secuencialmente trietilamina (23 μl, 0,161 mmol) y yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil)–2–metilisotiourea (0,105 g, 0,269 mmol). La mezcla se 25 calentó a 65 ºC durante otras dos horas más. Mientras estaba caliente, ésta se añadió a éter metil terc–butílico (MTBE, 25 ml) enfriado por un baño de hielo. Se formó inmediatamente un precipitado amarillo claro tras la adición de la mezcla de reacción. Se dejó calentar la suspensión hasta temperatura ambiente retirando el baño de hielo, y la agitación continua durante una hora más. El sólido se filtró a vacío, se lavó con MTBE (3 x 5 ml), y se secó a vacío durante 4 horas. El material seco (0,155 g) se suspendió seguidamente en etanol (3 ml), y se trató con HCl 30 concentrado (1 ml). Se añadió agua (3 ml) para disolver totalmente el sólido. La solución resultante se concentró hasta sequedad a vacío. El residuo se recogió en metanol (2 ml). La solución metanólica resultante se añadió a alcohol 2–propílico (15 ml) a temperatura ambiente. La suspensión amarillo claro resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró luego a vacío, se lavó con alcohol 2–propílico (3 x 3 ml) y se secó bajo vacío. Se obtuvieron 0,093 g (49%) del compuesto 70 como un sólido amarillo claro. [a]D25 = –13,9º (c 1,0, MeOH).
35 RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,46–1,68 (m, 4H), 2,50–2,57 (m, 2H), 3,26–3,70 (m, 15H), 3,88–4,98 (m, 2H), 4,35–4,72 (m, 2H), 4,98–5,10 (s ancho, 2H), 5,50–6,70 (s ancho, 2H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45 (s ancho, 2H), 7,84–8,06 (s ancho, 1H), 8,61 (s ancho, 1H), 8,81 (s ancho, 1H), 8,93 (s ancho, 1H), 9,25 (s ancho, 1H), 10,51 (s ancho, 1H). m/z (IQPA) = 629 [C26H41ClN8O8 + H]+.
Ejemplo 35
40 Diclorhidrato de N–[4–(4–{2–[bis–((2R,3S)–2,3,4–trihidroxibutil)amino]etoxi)fenil)–butil]–N’–(3,5–diamino–6– cloropirazin–2–carbonil)guanidina (14143, el enantiómero de 10833)
Éster bencílico del ácido (2–bromoetil)carbámico (14).
Se añadió cloroformiato de bencilo (26 ml, 0,176 mol) en una porción a una mezcla agitada de bromhidrato de
bromoetilamina (44 g, 0,21 mol), trietilamina (64 ml, 0,46 mol) y cloruro de metileno (1 l) por debajo de – 40 ºC. Después de la adición, se retiró el baño de enfriamiento, y la reacción se dejó agitando durante 3 h. La mezcla se traspasó a un embudo de separación de 2 litros y se lavó secuencialmente con agua (2 x 500 ml), HCl 2N (250 ml) y agua (500 ml). La solución resultante se filtró con succión a través de una almohadilla de 100 g de gel de sílice y se lavó con cloruro de metileno. La evaporación de los disolventes proporcionó el producto 14 (40 g, 89%) como un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 3,46 (t, 2H), 3,60 (q, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,20 (s ancho, 1H), 7,35 (m, 5H).
Éster terc–butílico del ácido {4–[4–(2–benciloxicarbonilaminoetoxi)fenil]butil}carbámico (15).
Se reunieron en DMF (200 ml) éster terc–butílico del ácido [4–(4–hidroxifenil)butil]carbámico (38 g, 0,143 mol), carbonato de cesio (84 g, 0,257 mol) y éster bencílico del ácido (2–bromoetil)carbámico 14 (59 g, 0,23 mol). La mezcla se agitó mecánicamente bajo nitrógeno a 63 ºC durante 5,5 h, y se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron una cantidad adicional de éster bencílico del ácido (2–bromoetil)carbámico 14 (5 g, 0,019 mol) y carbonato de cesio (7,1 g, 0,21 mol), y la reacción se agitó de nuevo a 65 ºC durante 1 h. Se añadió tolueno a continuación y la mezcla de dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró con succión a través de un embudo de Buchner de vidrio sinterizado medio y se lavó con tolueno. Los disolventes se eliminaron a vacío a 75 ºC. El aceite resultante se lavó con hexanos (2 x 400 ml), y luego se disolvió en éter (500 ml) y se lavó con una mezcla de agua y salmuera (10:1, 4 x 100 ml). La solución que quedó se filtró con succión a través de una almohadilla de 30 g de gel de sílice y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con hexanos (3 x 400 ml), y luego se colocó bajo vacío durante 2 h proporcionando 61,8 g del producto 15 que se usó sin purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,45 (s, 9H), 1,54 (m, 4H), 2,56 (t, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,75 (s ancho, 1H), 5,00 (s ancho, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,34 (m, 5H).
Éster terc–butílico del ácido {4–[4–(2–aminoetoxi)fenil]butil}carbámico (16).
Se agitó éster terc–butílico del ácido {4–[4–(2–benciloxicarbonilaminoetoxi)fenil]butil}carbámico 15 (61,8 g) en etanol (500 ml) con paladio al 10% sobre carbón (6 g, húmedo), bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de agitar durante más de 6 h, la TLC (gel de sílice, cloruro de metileno/THF, 20:1) indicó que se había completado la reacción. La reacción completa se llenó con nitrógeno y se filtró con succión a través de una almohadilla de celite, y se lavó la almohadilla con cloruro de metileno. El residuo (41 g), después de evaporación del cloruro de metileno, se cargó en una almohadilla de 800 g de gel de sílice y seguidamente eluyó con una mezcla de THF y cloruro de metileno (1,4 l, 2:1), y una mezcla de cloruro de metileno, metanol, y hidróxido amónico concentrado (30:10:1, 2 l). La fracción que contenía el producto se recogió. La evaporación proporcionó el producto bruto 16 (32,8 g, 74% en la 2 etapas). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,44 (s, 9H), 1,50 (s ancho, 2H), 1,55 (m, 4H), 2,56 (t, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,75 (s ancho, 1H), 5,00 (s ancho, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,34 (m, 5H).
Éster terc–butílico del ácido [4–(4–{2–(Bis–((2R,3S)–2,3,4–trihidroxibutil)amino]etoxi}fenil)butil]carbámico (18).
Se calentó a 60 ºC durante la noche una solución formada por el compuesto 16 (0,4 g, 1,297 mmol) y (2S,3R)–3,4– epoxibutan–1,2–diol2 (17) (0,405 g, 3,891 mmol) en etanol (6 ml). A continuación se concentró a vacío. El residuo se cargó sobre gel de sílice y eluyó con una mezcla de hidróxido amónico concentrado (0–3%), metanol (0–30%), y cloruro de metileno (100–67%) proporcionando 0,592 g (88%) del producto 18 como un aceite incoloro viscoso. [a]D25=+19,9º (c 0,84, MeOH). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,32–1,67 (m, 13H), 2,54 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,72– 2,79 (m, 2H), 2,94 (dd, J = 13,2 Hz, 3,3Hz, 2H), 3,02–3,09 (m, 2H), 3,51–3,55 (m, 4H), 3,59 (d, J = 3,0Hz, 2H), 3,67– 3,74 (m, 4H), 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,63 (ancho, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H).m/z (IQPA) = 517 [C25H44N2O9 + H]+.
4–(4–{2–[Bis–((2R,3S)–2,3,4–trihidroxibutil)amino]etoxi}fenil)butilamina (19).
A una solución que contenía el compuesto 18 (0,502 g, 0,972 mmol) en etanol (10 ml) se añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado (12N, 2 ml). La solución transparente se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se recogió en etanol (3 ml) y la solución resultante se concentró de nuevo a vacío. Se repitió el procedimiento dos veces más para garantizar que no quedaba disolvente acuoso. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de hidróxido amónico concentrado (0–10%), metano (0–30%), y cloruro de metileno (100–60%), proporcionando 0,396 g (98%) del producto 19 como un sólido blanco de bajo punto de fusión. [a]D25= +24,2º (c 0,265, MeOH). RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6): 5 1,32–1,52 (m, 4H), 2,46– 2,55 (m, 4H), 2,74–2,79 (m, 2H), 2,84–2,96 (m, 2H), 3,31–3,99 (m, 16H), 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,40 (s ancho, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H). m/z (IQPA) = 417 [C20H36N2O7 + H]+.
N–[4–(4–{2–[Bis–((2R,3S)–2,3,4–trihidroxibutil)amino]etoxi}fenil)butil]–N’–(3,5–diamino–6–cloropirazin–2– carbonil)guanidina (20, ALB 14143).
El compuesto 19 (0,15 g, 0,331 mmol) se mezcló con etanol (5 ml). La mezcla se calentó a 65 ºC durante 15 min para conseguir la disolución completa. A la solución transparente se añadieron secuencialmente diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,505 mmol) y yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil)–2–metilisotiourea (0,117 g, 0,301 mmol). La mezcla se calentó a 65 ºC durante otras dos horas más y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de hidróxido amónico concentrado (1–7%), metanol (10–30%) y cloruro de metileno (89–63%), proporcionando 0,152 g (80%) de la base libre de 20 como un sólido amarillo. Punto de fusión 78–80 ºC (descomposición), [a]D25= +19,3º(c 1,075, MeOH). RMN de 1H (300 MHz, DMSO– d6): 5 1,46–1,68 (m, 4H), 2,48–2,62 (m, 2H), 2,74–2,95 (m, 4H), 3,08–3,19 (m, 2H), 3,26–3,70 (m, 12H), 4,03 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,35–4,72 (m, 6H), 6,60–6,74 (s ancho, 3H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 9,05 (s ancho, 2H). m/z (IQPA) = 629 [C26H41ClN8O8 + H]+.
5 Se trató una muestra de la base libre del compuesto 20 (0,2 g) con HCl 2N (8 ml). La solución se concentró hasta sequedad a vacío. El residuo se recogió en metanol (2 ml). La solución metanólica resultante se añadió a alcohol 2– propílico (15 ml) a temperatura ambiente, dando lugar a una suspensión amarillo claro. El sólido se filtró a vacío, se lavó con alcohol 2–propílico (3 x 3 ml) y se secó a vacío. Se obtuvieron 0,21 g (94%) del compuesto 20 como un sólido amarillo claro. Punto de fusión 93–96 ºC (descomposición); [a]D25= +9,06º (c 1,17, MeOH). RMN de 1H (300
10 MHz, DMSO–d6): 5 1,46–1,68 (m, 4H), 2,48– 2,62 (m, 2H), 3,26–3,70 (m, 17H), 4,03 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,35–4,72 (m, 2H), 4,98–5,10 (m 2H), 5,50–6,70 (s ancho, 2H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (s ancho, 1H), 7,42–7,67 (s ancho, 1H), 8,68–8,89 (s ancho, 2H), 9,31 (s ancho, 1H), 10,53 (s ancho, 1H). m/z (IQPA) = 629 [C26H41ClN8O8 + H]+.
Ejemplo 36
15 Diclorhidrato de N–[4–(4–{2–[(2S,3R)–2,3,4–trihidroxibutilamino]etoxi}fenil)butil]–N’–(3,5–diamino–6–cloropirazin–2– car–bonil)guanidina (10733)
Diclorhidrato de N–[4–(4–{2–[(2S,3R)–2,3,4–trihidroxibutilamino]etoxi}fenil)butil]–N’–(3,5–diamino–6–cloropirazin–2– car–bonil)guanidina (22).
20 Se suspendió la base libre 4 (0,3 g, 0,71 mmol) en 12 ml de metanol y se añadieron 0,09 ml (1,4 mmol) de AcOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se formó una solución transparente. Se añadió seguidamente 2,4–etiliden–D–eritrosa (0,13 g, 0,92 mmol). La solución de reacción se enfrió hasta –78 ºC y se añadió cianoborohidruro sódico (0,06 g, 0,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a –78 ºC durante 2 h y luego a temperatura ambiente durante 18 h. Después de este tiempo el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo
25 se purificó por Flash™ (Biotage Inc., cartucho de gel de sílice de 90 g eluyente: cloroformo/ metanol/ hidróxido amónico = 15:1:0,1) dando 0,26 g (66%) de 21 como un sólido amarillo. Se disolvió entonces una muestra del compuesto 21 (0,2 g, 0,36 mmol) en metanol (15 ml) y se añadieron 300 mg de resina ácida (Dowex 50 WX8–200). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. Después de este tiempo, se separó la resina por filtración y se lavó con metanol. Seguidamente se lavó la resina con una mezcla 1:1 de MeOH/NH4OH, (2 x 20 ml) y se separó
30 por filtración. Los líquidos sobrenadantes se reunieron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol/hidróxido amónico = 3:1:0,3). El compuesto obtenido se secó durante la noche. Después de este tiempo, se disolvió el residuo seco en HCl al 5%. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se secó el sólido amarillo formado durante la noche dando el compuesto 22 (0,12 g, 55%). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,68 (s ancho, 4H), 2,64 (m, 2H), 3,15–3,75 (m, 11H),
35 3,95 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 9,23 (m, 1H). m/z (IQPA) = 525 [C22H33ClN8O5 + H]+.
Ejemplo 37
Diclorhidrato de N–[4–(4–{2–[bis–((2R,35,4R)–2,3,4,5–tetrahidroxipentil)amino]etoxi}–fenil)butil]–N’–(3,5–diamino–6– cloro–pirazin–2–carbonil)guanidina (4330)
5 Diclorhidrato de N–[4–(4–{2–[bis–((2R,3S,4R)–2,3,4,5–tetrahidroxipentil)amino]etoxi}–fenil)butil]–N’–(3,5–diamino–6– cloro–pirazin–2–carbonil)guanidina (23).
Se añadió D–(+)–xilosa (0,35 g, 2,6 mmol) a una solución de clorhidrato de 4 (0,3 g, 0,65 mmol) en metanol (20 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. A continuación la solución se enfrió hasta –78 ºC y se añadió cianoborohidruro sódico (0,17 g, 2,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a –78 ºC y a temperatura 10 ambiente durante 4 días. Después de este tiempo, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se lavó con agua. El sólido amarillo formado se aisló y se secó a vacío. A continuación el residuo se volvió a disolver en HCl al 5% y el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto obtenido se disolvió en agua que contenía TFA al 0,1% y se purificó por HPLC preparativa (columna C 18 Luna de Phenomenex 250 x 21,2 mm, 5 m, procedimiento isocrático, agua/acetonitrilo =80%: 20%). Las fracciones que contenía el compuesto deseado se reunieron y el
15 disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en HCl al 5% y se eliminó el disolvente a presión reducida (dos veces). El polvo resultante se disolvió en agua y la solución se liofilizó dando 34 mg (7%) de compuesto 23 como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,64 (s ancho, 4H), 2,62 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,35–3,70 (m, 13H), 4,23 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). m/z (IQPA) = 689 [C28H45ClN8O10 + H]+. [a]D25 = –16,10 (c =0,5, MeOH).
20 Ejemplo 38
Clorhidrato de 4–{4–[N–(3,5–diamino–6–cloropirazin–2–carbonil)guanidino]butil}–N–(2–hidroxietil)benzamida ( 11180)
La síntesis de 4–(4–carboximetilfenil)butilamina (24) se describió en los procedimientos experimentales 25 proporcionados antes (como compuesto 8).
Éster metílico del ácido 4–(4–terc–butoxicarbonilaminobutil)benzoico (25).
Se añadió dicarbonato de di–terc–butilo (1,64 g, 7,5 1 mmol) en la solución de 24 (1 g, 4,84 mmol) en cloruro de metileno anhidro (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo atmósfera de argon a temperatura ambiente. A continuación el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se separó por Flash™ (BIOTAGE,
30 Inc) (cartucho de gel de sílice de 90 g 40M, hexano/acetato de etilo 3:1) proporcionando 25 como un sólido blanco (1,35 g, 91%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,42 (s, 9H), 1,52 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,57 (s ancho, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
Ácido 4–(4–terc–butoxicarbonilaminobutil)benzoico (26).
Se añadió una solución acuosa (10 ml) de hidróxido sódico (0,53 g, 13,18 mmol) en la solución de 25 (1,35 g, 4,39 mmol) en THF (60 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y a 60 ºC durante 14 h. A continuación se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió agua (20 ml) y se ajustó el pH hasta 7 con HCl.
5 El precipitado sólido blanco se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. Se obtuvieron 1,22 g (95%) de sólido blanco 26. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,39 (s ancho, 11H), 1,52 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
Éster terc–butílico del ácido {4–[4–(2–hidroxietilcarbamoil)fenil]butil}carbámico (27).
Se añadió 1,1’–carbonildiimidazol (0,6 g, 3,71 mmol) en la solución de 26 (0,91 g, 3,09 mmol) en THF (50 ml). La
10 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de argon, y luego se añadió etanolamina (0,28 ml, 4,64 mmol). La agitación continuó durante 24 h a temperatura ambiente y atmósfera de argon. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por Flash™ (BIOTAGE, Inc) (cartucho de gel de sílice de 90 g 40M, cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado 18:1:0,1). Se aislaron 0,74 g (71%) de un sólido blanco 27. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,40 (s, 9H), 1,48 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,55 (s
15 ancho, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).
Clorhidrato de 4–(4–aminobutil)–N–(2–hidroxietil)benzamida (28).
Se agitó una solución de 27 (0,4 g, 1,19 mmol) a temperatura ambiente en una mezcla de metanol/HCl (1:1, 40 ml). La reacción finalizó en 2 h de acuerdo con el análisis HPLC. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 0,33 g (98%) de 28 como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,60 (m, 4H), 2,63
20 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,97 (s ancho, 2H), 8,46 (m, 1H).
Clorhidrato de 4–(4–[N–(3,5–diamino–6–cloropirazin–2–carbonil)guanidino]butil)–N–(2–hidroxi–etil)benzamida (29).
Se añadieron secuencialmente yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil)–2–metilisotiourea (0,48 g, 1,24 mmol) y trietilamina (0,7 ml, 4,74 mmol) en una solución de 28 (0,28 g, 1,19 mmol) en una mezcla de THF/MeOH (4 ml, 1/1). La mezcla de reacción se agitó en el disolvente a ebullición durante 4 h, y luego a temperatura ambiente durante la 25 noche. El disolvente se evaporó. La base libre del compuesto deseado 29 (0,36 g, 62%) se purificó por Flash™ (BIOTAGE, Inc) (cartucho de gel de sílice de 90 g 40M, cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado 12:1:0,1) como un sólido amarillo. Se trataron 100 mg del sólido amarillo con 2 ml de HCl al 3%. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 5 ml) y se secó a vacío dando 85 mg (79%) de 29 como un polvo amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,60 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,44 (s
30 ancho, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,45 (m, 1H). m/z (IQPA) = 449 [C19H25ClN8O3 + H]+.
Ejemplo 39
Clorhidrato de 2–{4–[N’–(3,5–diamino–6–cloropirazin–2–carbonil)guanidino]–4–butilfenoxi}acetamida ( 9714)
Éster etílico del ácido [4–(4–benciloxicarbonilaminobutil)fenoxi]acético(47).
35 Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) (0,24 g, 10,05 mmol) a una solución fría (0 ºC) de 4– (4–hidroxifenil)butilamina (2 g, 6,68 mmol) en THF (150 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 0,5 h con agitación, y luego se añadieron secuencialmente bromoacetato de etilo (0,96 ml, 8,02 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,25 g, 0,67 mmol). La reacción se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió gel de sílice (25 ml) a la mezcla y el disolvente se
40 evaporó. El gel de sílice impregnado se sometió a purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/ acetato de etilo 5:1). Se obtuvieron 2,42 g (94%) de 47 como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,30 (t, 3H), 1,57 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,74 (s ancho, 1H), 5,10 (s ancho, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,38 (s ancho, 5H).
Éster etílico del ácido [4–(4–aminobutil)fenoxi]acético (48).
Se agitó una suspensión de 47 (1,11 g, 2,88 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (0,40 g, húmedo) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente durante 2 h a presión atmosférica de hidrógeno. Seguidamente, la mezcla se filtró a
5 través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se evaporó proporcionando 48 (0,64 g, 88%) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,21 (m, 3H), 1,30–1,63 (m, 6H), 3,13 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,72 (s ancho, 2H), 6,84 (m, 2H), 7,10 (m, 2H).
Éster etílico del ácido (4–{4–[N’–(3,5–diamino–6–cloropirazin–2–carbonil)guanidino]butil}fenoxi)acético (49).
Se añadieron secuencialmente yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil)–2–metilisotiourea (0,74 g, 1,9 mmol) y
10 trietilamina (0,5 ml) en una solución de 48 (0,62 g, 2,47 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó en el disolvente a ebullición durante 4 h y a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado 6:1:0,1) proporcionando 49 (0,5 g, 57%) como un sólido amarillo. La pureza del producto se confirmó por HPLC. m/z (IQPA) = 464 [C20H26ClN7O4 + H]+.
15 Clorhidrato de 2–{4–[N’–(3,5–diamino–6–cloropirazin–2–carbonil)guanidino]–4–butilfenoxi}acetamida (50, 9714).
Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una solución de 49 (0,5 g, 1,08 mmol) en etanol saturado con amoníaco (100 ml). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado 4:1:0,1) proporcionando la base libre del producto 50 como un sólido amarillo. A continuación se trató este con HCl al 3%. El disolvente se evaporó. El sólido resultante se lavó con 20 agua (2 x 5 ml), y luego se secó a vacío proporcionando 50 (0,25 g, 49%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,57 (s ancho, 4H), 2,51 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,37–7,60 (m, 4H), 8,88 (s ancho, 1H), 8,99 (s ancho, 1H), 9,32 (m, 1H), 10,56 (s, 1H). m/z (IQPA) = 435,3 [C18H23ClN8O3 + H]+.
Ejemplo 40
4–{4–[N’–(3,5–Diamino–6–cloropirazin–2–carbonil)guanidino]butil}benzamidina (11157)
Éster terc–butílico del ácido [4–(4–cianofenil)but–3–inil]carbámico (56).
Se añadió gota a gota éster terc–butílico del ácido but–3–inilcarbámico (3,66 g, 22 mmol) a una mezcla purgada con argon, agitada y enfriada en hielo de 4–yodobenzonitrilo (4,5 g, 19,6 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,69 g, 0,98 mmol), yoduro de cobre (I) (0,19 g, 0,98 mmol), trietilamina (11 ml, 78,4 mmol), y THF (24 ml). Después de 30 agitar durante 10 min, se retiró el baño de hielo y la reacción se dejó agitando durante otras 2 h. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de una almohadilla de gel de sílice con cloruro de metileno/acetato de etilo (5:1) como eluyente. Después de evaporar el disolvente, el producto bruto se sometió a cromatografía con cloruro de metileno/acetato de etilo (20:1) como eluyente. La evaporación del disolvente, seguida por colocación a vacío durante 1 hora, proporcionó el producto bruto 56 (5,2 g, 99%) como un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,46
35 (s, 9H), 2,64 (t, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,85 (s ancho, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
Éster terc–butílico del ácido [4–(4–cianofenil)butil]carbámico (57).
Se agitó durante la noche bajo una 1,013 x 105 Pa de hidrógeno una suspensión de éster terc–butílico del ácido [4–(4– cianofenil)but–3–inil]carbámico 56 (5,2 g, 19,2 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (2,5 g, húmedo) en etanol/THF (30 ml, 1: 1). Después de purgar con nitrógeno, la mezcla de reacción se filtró con succión a través de una
40 almohadilla de Celite. El disolvente se eliminó de filtrado por evaporación. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/acetato de etilo (30:1), proporcionando el producto bruto 57 (4,6 g, 87%) como un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,44 (s, 9H), 1,51 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,14 (m, 2H), 4,52 (s ancho, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,56 (d, 2H).
Éster terc–butílico del ácido [4–(4–tiocarbamoilfenil)butil]carbámico (58).
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución agitada de éster terc–butílico del ácido [4–(4– cianofenil)butil]carbámico (57) (4,5 g, 16,4 mmol), piridina (60 ml) y trietilamina (60 ml) durante 10 min. Se burbujeó lentamente sulfuro de hidrógeno a través de esta solución agitada durante 10 min. La reacción se selló y se dejó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se purgó seguidamente con nitrógeno, se traspasó a un embudo de separación con acetato de etilo (500 ml), y se lavó secuencialmente con agua (3 x 100 ml), solución saturada acuosa de hidrogenosulfato potásico (3 x 100 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). La solución se secó sobre sulfato sódico. El sólido se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido resultante se volvió a cristalizar en hexanos/acetato de etilo (10:1), y se colocó a vacío durante 2 h proporcionando el producto bruto 58 (4,8 g, 95%) como un sólido cristalino amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 1,43 (s, 9H), 1,49 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,11 (m, 2H), 4,57 (s ancho, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,42 (s ancho, 1H), 7,81 (d, 2H).
Éster terc–butílico del ácido [4–(4–carbamimidoilfenil)butil]carbámico (59).
Se combinaron en cloruro de metileno (8 ml) éster terc–butílico del ácido [4–(4–tiocarbamoilfenil)butil]carbámico (58) (500 mg, 1,6 mmol) y yodometano (4 ml, 64 mmol). La solución se agitó a reflujo durante 3 h, y se dejó en reposo durante la noche. Los volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo se secó a vacío durante 3 h. El sólido cristalino resultante se disolvió en etanol (5 ml) y se añadió acetato amónico (1,1 g, 14,4 mmol). La solución resultante se agitó a reflujo durante 2 h, y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en una mezcla de metanol e hidróxido amónico concentrado (20 ml, 10:1), y el disolvente se evaporó a continuación. A este residuo se añadieron agua (20 ml) e hidróxido amónico concentrado (3 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h, se enfrió en un baño de hielo y se filtró con succión para recoger un sólido. El sólido se secó a vacío durante la noche proporcionando el producto 59 (137 mg, 29%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,37 (s, 9H), 1,38 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,93 (m, 2H), 6,80 (s ancho, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 9,62 (s ancho, 3H).
Diclorhidrato de 4–(4–aminobutil)benzamidina (60).
Se añadió ácido clorhídrico 12 N (0,71 ml, 8,6 mmol) gota a gota a una solución agitada de éster terc–butílico del ácido [4–(4–carbamimidoilfenil)butil]carbámico (59) (124 mg, 0,43 mmol) en metanol (2 ml). Después de agitar durante 2,5 h, la TLC (cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado, 6:3:1) indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se filtró a vacío. El disolvente se eliminó del filtrado por evaporación. El agua residual se eliminó adicionalmente como un azeotropo de tolueno/metanol (1:1). La colocación del residuo a vacío durante 2 horas proporcionó el producto 60 (106 mg, 94%) como un sólido espumoso amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,62 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,49 (s ancho, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,13 (s ancho, 3H), 9,25 (s, 2H), 9,42 (s, 2H).
4–{4–[N’–(3,5–Diamino–6–cloropirazin–2–carbonil)guanidino]butil}benzamidina (61, ALB 11157).
Se añadieron secuencialmente a etanol (2 ml) diclorhidrato de 4–(4–aminobutil)benzamidina (60) (92 mg, 0,35 mmol), trietilamina (0,24 ml, 1,74 mmol), yodhidrato de 1–(3,5–diamino–6–cloropirazinoil)–2–metilisotiourea (142 mg, 0,37 mmol). Después de agitar a reflujo durante 2 h con protección de argon, se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en cloruro de metileno (5 ml), y se filtró con succión obteniendo un sólido. El sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado (6:3:1), proporcionando el producto bruto 61 como un sólido amarillo. Punto de fusión 140–170 ºC (descomposición). RMN de 1H (300 MHz, DMSO–d6) 5 1,96 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,08 (s ancho, 2H), 8,00–10,00 (m, 14H). m/z (IQPA) = 404 (C17H22ClN9O +H)+.
Referencias.
1. Rappoport, D.A.; Hassid, Z.; J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 5524–5525, heroin Ruth, J.A. y Claffey, D.J., Tetrahedron Lett. 1996, 37 (44), 7929–7932.
Actividad bloqueante de los canales de sodio
Los compuestos mostrados en las tablas siguientes se ensayaron para determinar la potencia en epitelio bronquial canino usando el ensayo in vitro descrito antes. También se ensayó amilorida en este ensayo como control positivo. Los resultados para los compuestos de la presente invención se presentan como el número de veces que se potencia con respecto a amilorida.
Ejemplo 41
R =
N= nº de veces que potencia la acción de amilorida*
OH
1 50,9 ± 19,8(3)
OH
2 79,2 ± 30,6 (4)
OH
4 45,3 ± 27,0 (6)
NH2
0 32,6 ±2,0 (3)
NH2
0,1 26,2 ±5,1 (3)
NH2
3 59 ±5,5 (4)
NH2
4 132,6 ± 47,2 (5)
Ejemplo 42
R=
n= Nº de veces que potencia la acción de amilorida*
OH
2 84,9 ± 30,3 (6)
OH
3 105,2 ± 26,6 (7)
OH
4 21 (1)
NH2
2 60,1 ±1,3 (2)
NH2
2 56,5 ± 0 (4)
NH2
3 102,6 ± 49 (2)
Ejemplo 43 Ejemplo 44
X=
Y= Nº de veces que potencia la acción de amilorida*
C=O
NH2 73,1 ± 31,5 (3)
C=O
NH(CH2)2–OH 28,5 (1)
C=NH
NH2 53,2 ± 19,3 (2)
NH
H 32,6 ± 2 (3)
NH
COCH3 52,3 ± 16,4 (3)
NH
SO2CH3 38,5 ± 4,2 (3)
NH
CO2C2H5 29,0 ± 5,8 (2)
NH
C(=NH)NH2 88,0 ± 18,0 (2)
R=
R1 = Nº de veces que potencia la acción de amilorida*
OR1
H 50,9 ± 19,8 (3)
NMR1
H 28 (1)
NHR1
COCH3 16 (1)
NHR1
SO2CH3 50,6 ± 11,9 (2)
NHR1
CO2C2H5 24,1 ± 0,5 (3)
NHR1
CO2–(CH3)3 29,0 ± 4,1 (2)
NHR
C(=NH)NH2 66,2 ± 27,4(4)
Ejemplo 45 Ejemplo 46
X=
Nº de veces que potencia la acción de amilorida*
NH2
56,5 ± 24 (4)
NH–C(=NH)–NH2
120,6 ± 60,8 (11)
NHSO2CH3
64,0 (1)
NHCO2(CH3)3
51,7 ± 10,1(2)
NHCOCH3
48,5 ± 26,5 (4)
R=
Nº de veces que potencia la acción de amilorida*
–OH
14,0 ± 4,6 (7)
–O(CH3)3
29,2 ± 10,9 (3)
–NH2
48,2 ± 24,1 (7)
Ejemplo 47
Nº de veces que potencia la acción de amilorida*
CH2
CH2
OH 79,2 ± 30,6 (4)
O
CH2 CH2 OH 84,9 ± 30,3 (6)
O
CH2 CH2 CH2 OH 105,2 ± 26,6 (7)
CH2
CH2
CH2
CH2
OH 37,4 (1)
O
CH2 CHOH CH2 OH 51,95 (50)
O
CH2 CHOH CH2 NH2 57,5 ± 24,5 (6)
O
CH2 CH2 CH2 CH2 OH 21 (1)
O
CH2 CH2 CHOH CH2 OH 55,5 ±19,3 (3)
O
CH2 CHOH CHOH CH2 OH 93,7 ± 42,1 (5)
O
CH2 CHOH CHOH CH2 OH 56,1 ±15,6 (4)
N
CH2 CHOH CHOH CH2 OH 44,9 ±14,7 (8)
Ejemplo 48
(continuación)
R2=CH2(CHOH)3CH2OH R = CH2CHOHCHOHCH2OH R1 = CH2CH2OCH3
Nº de veces que potencia la acción de amilorida*
NH2
32,6 ± 2 (3)
R
44,9 ±14,7
NH
(8)
O
CH2 CH2 NH2 84,9 ±30,3 (6)
O
CH2 CH2 NH Ra 52,9 ±14,3 (5)
O
CH2 CH2 NR Ra,c 73,2 ±49,3 (9)
O
CH2 CH2 O R1 76,1 (1)
O
CH2 CH2 O CH3 51,5 ±14,9 (2)
O
R 93,7 ± 42,1 (5)
O
CH2 CHOH CH2 OH 51,95 (79)
O
CH2 CH2 NR Ra,c 56,0 (1)
O
CH2 CH2 NR2 R2,a
a Quiral b Racémico c Enantiómeros
Ejemplo 49
+ = (CH3)3; Boc = –CO2(CH3)3
10 Ejemplo 50
Nº de veces que potencia la acción de amilorida*
O(CH2)NHCO2 +
51,7 ± 10,1 (2)
OCH2CO2 +
29,2 ± 10,9 (3)
OCH2CO2ET
20 (1)
–NHCH2CO2 +
29,0 ± 4,1 (2)
NHCO2ET
29,0 ± 5,38 (2)
CH2NHCO2ET
24,1 ± 0,5 (3)
Ejemplo 51
R=
Posición Nº de veces que potencia la acción de amilorida*
H
Orto 21,7 ± 4,8 (2)
H
Meta 41,1 ±8,5 (2)
H
Para 80,3 ±25,5 (9)
CH2OH
Orto 24,0 ±1,0 (2)
CH2OH
Meta 40 (1)
CH2OH
Para 51,55 (79)
R=\Z=
H O(CH2)2–R O(CH2)3–R CH2R (CH2)3R
OH
Xamilorida
84,9 ± 30,3 105,2 ± 26,6 50,9 ± 19,8 (3)
R=\Z=
H O(CH2)2–R O(CH2)3–R CH2R –(CH2)3R
NH2
Xamilorida
32,6 ± 2 56,5 ± 0 102,6 ± 49 26,2 ± 5,1 (3) 54,4 ± 43,5 (6)
R=\Z=
H O(CH2)2–R O(CH2)3–R CH2R (CH2)3R
Xamilorida
88,0 ± 18,0 98,0 ± 58,5(18) 50,2 ± 17,4(4) 35 (1) 47,6 (3)
Ejemplo 52
Efecto del compuesto 9518 sobre MCC Estos experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con procedimientos del Ejemplo 32 con el compuesto 9518 y el vehículo como control. Los resultados se muestran en las Figuras 3 (t = 0 horas) y 4 (t = 4 horas).
5 Ejemplo 53 Efecto del compuesto 9714 sobre MCC Estos experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con procedimientos del Ejemplo 32 con el compuesto 9714 y el
vehículo como control. Los resultados se muestran en las Figuras 5 (t = 0 horas) y 6 (t = 4 horas).
Ejemplo 54
10 Efecto del compuesto 10833 sobre MCC
Estos experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con procedimientos del Ejemplo 32 con el compuesto 10833 y el vehículo como control. Los resultados se muestran en las Figuras 7 (t = 0 horas) y 8 (t = 4 horas).

Claims (67)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula:
    5 en la que
    X es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1–C8), fenilo no sustituido o sustituido con halo, alquil (C1–C8)– tio, fenil–alquil (C1–C8)–tio, alquil (C1–C8)–sulfonilo, o fenil–alquil (C1–C8)–sulfonilo; Y es hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi (C1–C8), alquil (C1–C8)–tio, halógeno, alquilo (C1–C8), arilo
    mononuclear no sustituido o sustituido con halo o –N(R2)2; 10 R1 es hidrógeno o alquilo (C1–C8);
    cada R2 es, de forma independiente, –R7, –(CH2)m–OR8, –(CH2)m–NR7R10, –(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, – (CH2CH2O)m–R8, –(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –(CH2)n–C(=O)NR7R10, –(CH2)n–Z8–R7,–(CH2)m–NR10–CH2 (CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2)n–CO2R7, o
    R3 y R4 son cada uno, de forma independiente, hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (A), alquilo (C1– C8), hidroxi alquilo (C1–C8), fenilo, fenil–alquilo (C1–C8), (halofenil)–alquilo (C1–C8), (alquil (C1–C8)–fenilalquilo), (alcoxi (C1–C8)–fenil)–alquilo (C1–C8), naftil–alquilo (C1–C8) o piridil– alquilo (C1–C8), con la condición de que al menos uno de R3 y R4 sea un grupo representado por la fórmula (A):
    20 en la que cada RL es, de forma independiente, –R7, –(CH2)n–OR8, –O–(CH2)m–OR8, –(CH2)n–NR7R10, –O–(CH2)m–NR7R10, –(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2CH20)m–R8, –O–(CH2CH2O)m–R8, –(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10,
    25 –O–(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –(CH2)n–C(=O)NR7R10, –O–(CH2)m–C(=O)NR7R10, –(CH2)n–(Z)g–R7, –O–(CH2)m–(Z)g–R7, –(CH2)n–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8,
    –O–(CH2)m–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2)n–CO2R7, –O–(CH2)m–CO2R7, –OSO3H, –O–glucuronida, –O–glucosa,
    cada o es, de forma independiente, un número entero de 0 a 10;
    5 cada p es un número entero de 0 a 10; con la condición de que la suma de o y p en cada cadena contigua varíe de 1 a 10; cada x es, de forma independiente, O, NR10, C(=O), CHOH, C(=N–R10), CHNR7R10, o representa un enlace
    sencillo; R5 es –O–(CH2)m–OR8,
    10 –(CH2)n–NR7R10, –O–(CH2)m–NR7R10, –(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2CH2O)m–R8, –O–(CH2CH2O)m–R8, –(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –O–(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –(CH2)n–C(=O)NR7R10, –O–(CH2)m–C(=O)NR7R10, –(CH2)n–(Z)g–R7, –O–(CH2)m–(Z)g–R7,
    15 –(CH2)n–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m–CO2R7, –OSO3H, –O–glucuronida, –O–glucosa,
    o
    cada R6 es, de forma independiente, –R7, –OR11, –N(R7)2, –(CH2)m–OR8, –O–(CH2)m–OR8, –(CH2)n–NR7R10, –O–(CH2)m–NR7R10, –(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2CH2O)m–R8, –O–(CH2CH2O)m–R8, –(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –O–(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –(CH2)n–C(=O)NR7R10, –O–(CH2)m–C(=O)NR7R10, –(CH2)n–(Z)g–R7, –O–(CH2)m–(Z)g–R7, –(CH2)n–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8,
    –O–(CH2)m–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2)n–CO2R7, –O–(CH2)m–CO2R7, –OSO3H, –O–glucuronida, –O–glucosa,
    en la dos R6 son –OR11 y están localizados adyacentes entre sí en un anillo fenilo, los restos alquilo de los dos R6 pueden estar unidos juntos formando un grupo metilendioxi; cada R7 es, de forma independiente, hidrógeno o alquilo (C1–C8); cada R8 es, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1–C8), –C(=O)–R11, glucuronida, 2–tetrahidropiranilo, o
    10 cada R9 es, de forma independiente, –CO2R7, –CON(R7)2, –SO2CH3, o –C(=O)R7; cada R10 es, de forma independiente, –H, –SO2CH3, –CO2R7, –C(=O)NR7R9,
    –C(=O)R7 o –CH2–(CHOH)n–CH2OH;
    cada Z es, de forma independiente, CHOH, C(=O), CHNR7R10, C=NR10 o NR10; cada R11 es, de forma independiente, alquilo (C1–C8);
    15 cada g es, de forma independiente, un número entero de 1 a 6; cada m es, de forma independiente, un número entero de 1 a 7; cada n es, de forma independiente, un número entero de 0 a 7; cada Q es C–R5 o C–R6 ;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 20 incluyendo todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas del mismo.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es –NH2.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es hidrógeno.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 es hidrógeno.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 4, en el que X es cloro.
    25 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R3 es hidrógeno.
  6. 7.
    El compuesto de la reivindicación 6, en el que cada RL es hidrógeno.
  7. 8.
    El compuesto de la reivindicación 7, en el que o es 4.
  8. 9.
    El compuesto de la reivindicación 8, en el que p es 0.
  9. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que x representa un enlace sencillo. 30 11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que cada R6 es hidrógeno.
  10. 12.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –O–(CH2)m–OR8.
  11. 13.
    Un compuesto de la reivindicación 12, que está representado por la fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
    5 y
  12. 14.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –(CH2)n–NR7R10.
  13. 15.
    El compuesto de la reivindicación 14, que está representado por la fórmula:
    10 16. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –O–(CH2)m–NR7R10.
  14. 17. El compuesto de la reivindicación 16, que está representado por la fórmula:
    o
  15. 18.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 se selecciona de: –(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2CH2O)m–R8 y –(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10.
  16. 19.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –O–(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8.
  17. 20.
    El compuesto de la reivindicación 19, que está representado por la fórmula:
  18. 21.
    El compuesto de la reivindicación 20, que es la sal del ácido metanosulfónico.
  19. 22.
    El compuesto de la reivindicación 19, que está representado por la fórmula seleccionada de:
  20. 23.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –O–(CH2CH2O)m–R8.
  21. 24.
    El compuesto de la reivindicación 23, que está representado por la fórmula:
    y
    5 o
  22. 25. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –O–(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10.
  23. 26.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –(CH2)n–C(=O)NR7R10. 10 27. El compuesto de la reivindicación 26, en el que R5 es para–C(=O)NH2.
  24. 28.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –O–(CH2)m–C(=O)NR7R10.
  25. 29.
    El compuesto de la reivindicación 28, que está representado por la fórmula:
  26. 30.
    El compuesto de la reivindicación 29, que es la sal del ácido metanosulfónico.
  27. 31.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –(CH2)n–(Z)g–R7.
  28. 32.
    El compuesto de la reivindicación 31, que está representado por la fórmula:
  29. 33.
    El compuesto de la reivindicación 31, que está representado por la fórmula:
  30. 34.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –(CH2)n–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8.
  31. 35.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –O–(CH2)m–CO2R7.
  32. 36.
    El compuesto de la reivindicación 35, en el que R5 es para–OCH2CO2C(CH3)3 o para–OCH2CO2C2H5.
  33. 37.
    El compuesto de la reivindicación 35, en el que R5 es para–OCH2CO2H. 10 38. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 se selecciona de –OSO3H, –O–glucuronida, –O–glucosa,
    y
  34. 39.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es
  35. 40.
    El compuesto de la reivindicación 39, que está representado por la fórmula:
  36. 41. El compuesto de la reivindicación 38, que está representado por la fórmula:
  37. 42. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
    5 X es halógeno; Y es –N(R7)2;
    R1 es hidrógeno o alquilo C1–C3;
    R2 es –R7, –(CH2)m–OR8, o –(CH2)n–CO2R7; R3 es un grupo representado por la fórmula (A); y
    10 R4 es hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (A), o alquilo (C1–C8).
  38. 43.
    El compuesto de la reivindicación 26, en el que Y es –NH2.
  39. 44.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona de: –O–(CH2)m–OR8, – (CH2)n–NR7R10, –O–(CH2)m– NR7R10, –(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –(CH2CH2O)m–R8, –O– (CH2CH2O)m –R8, –(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –O–(CH2CH2O)m–CH2CH2NR7R10, –(CH2)n–C(=O)NR7R10, –O–
    15 (CH2)m–C(=O) NR7R10, –(CH2)n–(Z)g–R7, –O–(CH2)m–(Z)g–R7, –(CH2)n–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8, –O– (CH2)m–NR10 –CH2(CHOR8)CHOR8)n–CH2OR8, –O–(CH2)m–CO2R7, –OSO3H, – O–glucuronida, –O–glucosa,
    y
  40. 45.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es un enlace sencillo.
  41. 46.
    El compuesto de la reivindicación 1
    en el que X es cloro; Y es –NH2; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es un grupo representado por la fórmula (A):
    en la que cada RL es hidrógeno;
    o es 4; p es 0;
    15 x representa un enlace sencillo; cada R6 es hidrógeno;
    R5 es –O–(CH2)m–(Z)8–R7;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  42. 47. El compuesto de la reivindicación 46 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es –O– 20 (CH2)m–NH–C(=NH)–N(R7)2.
  43. 48.
    El compuesto de la reivindicación 47 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está representado por la fórmula:
  44. 49.
    El compuesto de la reivindicación 47 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es para– O(CH2)3–NH–C (=NH)–NH2.
  45. 50.
    El compuesto de la reivindicación 46 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es –O– (CH2)m–CHNH2–CONR7R10.
  46. 51.
    El compuesto de la reivindicación 46 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es para–O– CH2–CHNH2–CONH2.
  47. 52.
    El compuesto de la reivindicación 51 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es el enantiómero (R).
  48. 53.
    El compuesto de la reivindicación 51 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un enantiómero
    (S) representado por la fórmula:
    10 54. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 46–53 que está en la forma de sal clorhidrato.
  49. 55.
    El compuesto de la reivindicación 46 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está representado por la fórmula:
  50. 56.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es cloro; Y es –NH2; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es un grupo representado por la fórmula (A):
    en la que cada RL es hidrógeno;
    o es 4;
    5 p es 0; x representa un enlace sencillo; cada R6 es hidrógeno;
    R5 es –O–(CH2)m–NR10–CH2(CHOR8)(CHOR8)n–CH2OR8;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    10 57. El compuesto de la reivindicación 56 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está representado por la fórmula seleccionada de:
  51. 58.
    El compuesto de la reivindicación 1, que está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en particular en la forma de sal clorhidrato.
  52. 59.
    Una composición que comprende:
    un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58; y un agonista del receptor P2Y2 o un broncodilatador.
  53. 60.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  54. 61.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para promover la hidratación de las superficies mucosas o despejar el moco en superficies mucosas, administrándose dicho medicamento sobre una superficie mucosa de un sujeto.
  55. 62.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para reestablecer la defensa de la mucosa, administrándose dicho medicamento por vía tópica sobre una superficie mucosa de un sujeto que lo necesita.
  56. 63.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para bloquear los canales de sodio, poniendo en contacto los canales de sodio con dicho medicamento.
  57. 64.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para tratar bronquitis crónica, fibrosis quística, sinusitis, enfermedad de Sjogren, síndrome de obstrucción intestinal distal, esofagitis, asma, discinesia ciliar primaria, otitis media, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, neumonía, estreñimiento, diverticulitis crónica, rinosinusitis, hipertensión, o edema, administrándose dicho medicamento a un sujeto que lo necesita.
  58. 65.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para tratar sequedad vaginal, administrándose dicho medicamento al tracto vaginal de un sujeto que lo necesita.
  59. 66.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para tratar ojo seco, administrándose dicho medicamento en el ojo de un sujeto que lo necesita.
  60. 67.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para promover la hidratación ocular o corneal, administrándose dicho medicamento en el ojo de un sujeto.
  61. 68.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un
    procedimiento para tratar sequedad de la piel, administrándose dicho medicamento sobre la piel de un sujeto que lo necesita.
  62. 69.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un
    procedimiento para tratar sequedad de la boca (xerostomia)), administrándose dicho medicamento en la boca 5 de un sujeto que lo necesita.
  63. 70.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para tratar deshidratación nasal, administrándose dicho medicamento en las fosas nasales de un sujeto que lo necesita.
  64. 71.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un
    10 procedimiento para prevenir neumonía inducida por ventilación, administrándose dicho medicamento a un sujeto en un respirador.
  65. 72. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para inducir esputos, administrándose dicho medicamento a un sujeto que lo necesita.
  66. 73. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un 15 procedimiento para reducir la tensión arterial, administrándose dicho medicamento a un sujeto que lo necesita.
  67. 74. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para promover la diuresis, la natriuresis y la saluresis, administrándose dicho medicamento a un sujeto que lo necesita.
    FIGURA 1
    Efecto del compuesto Ia sobre la eliminación mucociliar bovina
    Tiempo (horas) Nota: Una disminución en la retención % es igual a MCC potenciado
    FIGURA 2 Efecto del compuesto Ia sobre la eliminación mucociliar ovina (después de 4 horas)
    Tiempo (horas) Nota: Una disminución en la retención % es igual a MCC potenciado
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