ES2298505T3 - Bloqueantes de los canales de sodio. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (I): en la que X es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, fenilo no sustituido o sustituido, alquil-tio inferior, fenil-(alquil inferior)-tio, (alquil inferior)-sulfonilo, o fenil-(alquil inferior)-sulfonilo; Y es hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi inferior, alquil-tio inferior, halógeno, alquilo inferior, arilo mononuclear no sustituido o sustituido, o -N(R2)2; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; cada R2 es, independientemente, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, o R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (A), alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, fenilo, fenilalquilo inferior, (halógenofenil)-alquilo inferior, (alquilfenilalquilo) inferior, ((alcoxi inferior)fenil)-alquilo inferior, naftilalquilo inferior, o piridilalquilo inferior, con la condición de que al menos uno de R3 y R4 es un grupo representado por la fórmula (A): en la que RL es, independientemente, -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucurónido, -O-glucosa, cada o es, independientemente, un número entero de 0 a 10; cada p es un número entero de 0 a 10; con la condición de que la suma de o y p en cada cadena contigua es de 4 a 6; x es un enlace simple; cada R6 es, independientemente, -R7, -OH, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucurónido, -O-glucosa, en las que cuando dos R6 son -OR11 y están situados adyacentes entre sí en un anillo de fenilo, los restos alquilo de los dos R6 pueden estar unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi; cada R7 es, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior; cada R8 es, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, -C(=O)-R11, glucurónido, 2-tetrahidropiranilo, o cada R9 es, independientemente, -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3 o -C(=O)R7; cada R10 es, independientemente, -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7 o -CH2-(CHOH)n-CH2OH; cada Z es, independientemente, CHOH, C(=O), CHNR7R10, C=NR10 o NR10; cada R11 es, independientemente, alquilo inferior; cada g es, independientemente, un número entero de 1 a 6; cada m es, independientemente, un número entero de 1 a 7; cada n es, independientemente, un número entero de 0 a 7; cada Q es, independientemente, C-R6 o un átomo de nitrógeno, en el que al menos tres Q en un anillo son átomos de nitrógeno; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, e incluidos todos los enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas de los mismos, en los que las expresiones alquilo inferior y alcoxi inferior significan grupos alquilo y grupos alcoxi que tienen menos de 8 átomos de carbono.
Description
Bloqueantes de los canales de sodio.
La presente invención se refiere a bloqueantes
de los canales de sodio. La presente invención también incluye una
variedad de procedimientos de tratamiento que usan estos bloqueantes
de los canales de sodio de la invención.
Las superficies mucosas en la interfase entre el
ambiente y el cuerpo han desarrollado una serie de "defensas
innatas", es decir, mecanismos de protección. Una forma principal
de dicha defensa innata es limpiar estas superficies con líquido.
Normalmente, la cantidad de la capa líquida sobre la superficie
mucosa refleja el equilibrio entre la secreción líquida epitelial,
que a menudo refleja la secreción de aniones (Cl^{-} y/o
HCO_{3}^{-}) acoplados con agua (y un contraión catión), y la
absorción de líquido epitelial, que a menudo refleja la absorción
de Na^{+}, acoplado con agua y el contranión
(Cl^{-}/HCO_{3}^{-}). Muchas enfermedades de las superficies
mucosas están causadas por demasiado poco líquido protector sobre
estas superficies mucosas producido por un desequilibrio entre la
secreción (demasiado poca) y la absorción (relativamente demasiada).
Los procesos defectuosos de transporte de sales que caracterizan
estas disfunciones de la mucosa residen en la capa epitelial de la
superficie mucosa.
Un procedimiento para recargar la capa de
líquido protector sobre las superficies mucosas es
"reequilibrar" el sistema mediante el bloqueo del canal de
Na^{+} y la absorción de líquido. La proteína epitelial que media
la etapa limitante de la velocidad de la absorción de Na^{+} y
líquido es el canal epitelial de Na^{+} (ENaC). El ENaC está
situado en la superficie apical del epitelio, es decir en la
interfase de la superficie mucosa-entorno. Por lo
tanto, para inhibir la absorción de Na^{+} y líquido mediada por
el ENaC, se debe suministrar un bloqueador de ENaC de tipo
amilorida (que bloquea desde el dominio extracelular del ENaC) en
la superficie mucosa, y lo que es importante, debe mantenerse en ese
sitio para lograr utilidad terapéutica. La presente invención
describe enfermedades caracterizadas por demasiado poco líquido
sobre las superficies mucosas, y bloqueantes de los canales de
sodio "tópicos" diseñados para presentar una mayor potencia,
menor absorción de la mucosa y disociación lenta ("desunión" o
desprendimiento) del ENaC necesarios para la terapia de estas
enfermedades.
La bronquitis crónica (BC), que incluye la forma
genética letal más común de la bronquitis crónica, la fibrosis
quística (FQ), es una enfermedad que refleja el fracaso del cuerpo
para eliminar moco normalmente de los pulmones, lo que finalmente
produce infección crónica de las vías aéreas. En el pulmón normal,
la defensa principal contra la infección crónica intrapulmonar de
las vías aéreas (bronquitis crónica) está mediada por la eliminación
continua de moco de la superficie de la vía aérea bronquial. Esta
función en personas sanas elimina de forma eficaz de los pulmones
las toxinas y patógenos potencialmente nocivos. Datos recientes
indican que el problema inicial, es decir, el "defecto básico"
tanto en la BC como en la FQ es el fracaso en la eliminación de moco
de las superficies de las vías aéreas. El fracaso en la eliminación
de moco refleja un desequilibrio entre la cantidad de líquido y la
mucina sobre las superficies de las vías aéreas. Este "liquido de
la superficie de la vía aérea" (LSA) está compuesto
principalmente de sal y agua en proporciones similares a las del
plasma (es decir, isotónico). Las macromoléculas de mucina se
organizan en una "capa de moco" bien definida que normalmente
captura las bacterias inhaladas y que se transportan hacia afuera
del pulmón por acción de los cilios que baten en una solución
acuosa de baja viscosidad llamada "líquido periciliar" (LPC).
En el estado patológico hay un desequilibrio en las cantidades de
moco como LSA sobre las superficies de las vías aéreas. Esto da
como resultado una reducción relativa del LSA que conduce a la
concentración de moco, reducción de la actividad lubricante del
LPC, y fracaso en la eliminación de moco hacia la boca por la
actividad ciliar. La reducción de la eliminación mecánica de moco
del pulmón conduce a la colonización bacteriana crónica del moco que
se adhiere a las superficies de las vías aéreas. La retención
crónica de bacterias, el fracaso de sustancias antimicrobianas
locales para matar las bacterias atrapadas en el moco de forma
crónica, y las consiguientes respuestas inflamatorias crónicas del
cuerpo a este tipo de infección de superficies, conducen a los
síndromes de BC y FQ.
La población actualmente afectada en EE.UU. es
de 12.000.000 de pacientes con la forma adquirida (principalmente
por exposición al humo de cigarrillos) de la bronquitis crónica, y
aproximadamente 30.000 pacientes con la forma genética, la fibrosis
quística. El mismo número de ambas poblaciones se encuentra
aproximadamente en Europa. En Asia hay poca FQ pero la incidencia
de la BC es alta, y como en el resto del mundo, en aumento.
Actualmente existe una gran necesidad no
satisfecha de productos que traten de forma específica la BC y la
FQ al nivel del defecto básico que produce estas enfermedades. Las
terapias actuales para la bronquitis crónica y la fibrosis quística
se centran en el tratamiento de los síntomas y/o los efectos
posteriores de estas enfermedades. Por lo tanto, para la bronquitis
crónica se están desarrollando \beta-agonistas,
esteroides inhalados, agentes anticolinérgicos y teofilinas e
inhibidores de fosfodiesterasa orales. Sin embargo, ninguno de estos
fármacos trata de forma eficaz el problema fundamental del fracaso
de la eliminación de moco del pulmón. Igualmente, en la fibrosis
quística, se usa el mismo espectro de agentes farmacológicos. Estas
estrategias se han complementado con estrategias más recientes
diseñadas para eliminar del pulmón con FQ el ADN (Pulmozyme'';
Genetech) depositado en el pulmón por los neutrófilos que han
intentado en vano matar las bacterias que crecen en las masas de
moco adherente, y mediante el uso de antibióticos inhalados
("TOBI") diseñados para aumentar los propios mecanismos de los
pulmones para matar para eliminar las placas de moco adherente de
bacterias. Un principio general del cuerpo es que si la lesión que
se inicia no se trata, en este caso la retención/obstrucción de
moco, las infecciones bacterianas se hacen crónicas y cada vez más
refractarias a la terapia antimicrobiana. Por lo tanto, una
importante necesidad terapéutica no satisfecha, para las
enfermedades pulmonares, tanto la BC como la FQ, es un medio eficaz
para rehidratar el moco de la vía aérea (es decir,
restaurar/expandir el volumen del LSA) y promover su eliminación,
junto con las bacterias, del pulmón.
R.C. Boucher en el documento de EE.UU.
6.264.975, describe el uso de bloqueantes de los canales de sodio de
pirazinoilguanidina para la hidratación de las superficies mucosas.
Estos compuestos, ilustrados por los diuréticos conocidos
amilorida, benzamilo y fenamilo, son eficaces. Sin embargo, estos
compuestos tienen la desventaja significativa de que son (1)
relativamente poco potentes, lo cual es importante porque la masa de
fármaco que pueden inhalar los pulmones es limitada; (2) son
absorbidos rápidamente, lo cual limita la semivida del fármaco en
la superficie mucosa; y (3) se pueden disociar libremente del ENaC.
La suma de estas desventajas manifestadas en estos diuréticos bien
conocidos, produce compuestos con potencia y/o semivida eficaz
insuficientes en las superficies mucosas para tener beneficio
terapéutico para hidratar superficies mucosas.
Epand y col en British Journal of Cancer vol 63,
páginas 247-251, 1991, describen derivados de
pirazinoilguanidinas usadas como inhibidores de transporte inverso
de sodio.
La solicitud internacional WO 01/05773 describe
conjugados covalentes de bloqueantes de los canales de sodio que
pueden ser dímeros de bloqueantes de los canales de sodio de
pirazinoilguanidina.
Claramente, lo que se necesitan son fármacos que
sean más eficaces para restaurar la eliminación de moco de los
pulmones de los pacientes con BC/FQ. El valor de estas terapias
nuevas se reflejará en mejoras en la calidad y duración de la vida
de las poblaciones tanto con BC como con FQ.
Otras superficies mucosas en y sobre el cuerpo
presentan diferencias sutiles en la fisiología normal de los
líquidos de superficie protectores en sus superficies, pero la
fisiopatología de la enfermedad refleja un tema común, es decir,
demasiado poco líquido protector de la superficie. Por ejemplo, en
la xerostomia (boca seca) se reduce el líquido de la cavidad oral
debido a un fallo de las glándulas parótidas sublinguales y
submandibulares para segregar líquido a pesar de la absorción
continuada de líquido mediada por el transporte de Na^{+} (ENaC)
desde la cavidad oral. Igualmente, la queratoconjuntivitis seca (ojo
seco) es causada por un fallo de las glándulas lacrimales para
segregar líquido a pesar de la absorción continuada de líquido
dependiente de Na^{+} en las superficies conjuntivales. En la
rinosinusitis, hay un desequilibrio, como en la BC, entre la
secreción de mucina y la reducción relativa de LSA. Finalmente, en
el tracto gastrointestinal, el fallo para segregar Cl^{-} (y
líquido) en el intestino delgado proximal, combinado con la mayor
absorción de Na^{+} (y líquido) en el íleo terminal, conducen al
síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID). En pacientes
mayores la absorción excesiva de Na^{+} (y volumen) en el colon
descendente produce estreñimiento y diverticulitis.
Cincuenta millones de americanos y cientos de
millones de personas en todo el mundo padecen de hipertensión y las
consiguientes secuelas que conducen a la insuficiencia cardiaca
congestiva y mortalidad creciente. Es la primera causa de muerte en
el mundo occidental y son necesarios nuevos medicamentos para tratar
estas enfermedades. Por lo tanto, además, algunos de los nuevos
bloqueantes de los canales de sodio de esta invención se pueden
diseñar para dirigirse al riñón y así se pueden usar como diuréticos
para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardiaca
congestiva (ICC) y otras enfermedades cardiovasculares. Estos nuevos
agentes se pueden usar solos o combinados con bloqueantes beta,
inhibidores de ACE, inhibidores de la HMGCoA reductasa, bloqueantes
de los canales de calcio y otros agentes cardiovasculares.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos que sean más potentes y/o se absorban menos
rápidamente de las superficies mucosas, y/o sean menos reversibles
comparados con compuestos conocidos.
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar compuestos que sean más potentes y/o se absorban menos
rápidamente y/o presenten menos reversibilidad, comparado con
compuestos tales como amilorida, benzamilo y fenamilo. Por lo
tanto, los compuestos tendrán una semivida farmacodinámica
prolongada sobre las superficies mucosas comparados con compuestos
conocidos.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos que (1) sean absorbidos menos rápidamente
de las superficies mucosas, en especial de las superficies de las
vías aéreas, comparado con compuestos conocidos, y (2) cuando son
absorbidos de las superficies mucosas después de la administración
en las superficies mucosas, se conviertan in vivo en
derivados metabólicos de los mismos que tienen una menor eficacia en
el bloqueo de los canales de sodio comparado con el compuesto
original administrado.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos que sean más potentes y/o se absorban menos
rápidamente y/o presenten menos reversibilidad, comparado con
compuestos tales como amilorida, benzamilo y fenamilo. Por lo
tanto, dichos compuestos tendrán una semivida farmacodinámica
prolongada en las superficies mucosas comparado con los compuestos
previos.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos que se dirijan al riñón para usar en el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar procedimientos de tratamiento que aprovechen las
propiedades farmacodinámicas de los compuestos descritos antes.
En particular, un objeto de la presente
invención es proporcionar procedimientos de tratamiento que se basen
en la rehidratación de las superficies mucosas.
En particular, un objeto de la presente
invención es proporcionar procedimientos para tratar la enfermedad
cardiovascular.
Los objetos de la presente invención se pueden
llevar a cabo con una clase de compuestos de pirazinoilguanidina
representados por la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alquilo inferior, fenilo no sustituido o sustituido,
alquil-tio inferior, fenil-(alquil
inferior)-tio, (alquil
inferior)-sulfonilo, o fenil-(alquil
inferior)-sulfonilo;
Y es hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi
inferior, alquil-tio inferior, halógeno, alquilo
inferior, arilo mononuclear no sustituido o sustituido, o
-N(R^{2})_{2};
R^{1} es hidrógeno o alquilo inferior;
cada R^{2} es, independientemente, -R^{7},
-(CH_{2})_{m}-OR^{8},
-(CH_{2})_{m}-NR^{7}R^{10},
-(CH_{2})_{n}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-R^{8},
-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10},
-(CH_{2})_{n}-C(=O)NR^{7}R^{10},
-(CH_{2})_{n}-Z_{g}-R^{7},
-(CH_{2})_{m}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{7}, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, un grupo representado por la fórmula
(A), alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, fenilo,
fenilalquilo inferior, (halógenofenil)-alquilo
inferior, (alquilfenilalquilo) inferior, ((alcoxi
inferior)fenil)-alquilo inferior,
naftilalquilo inferior, o piridilalquilo inferior, con la condición
de que al menos uno de R^{3} y R^{4} sea un grupo representado
por la fórmula
(A):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
cada R^{L} es, independientemente, -R^{7},
-(CH_{2})_{n}-OR^{8},
-O-(CH_{2})_{m}-OR^{8},
-(CH_{2})_{n}-NR^{7}R^{10},
-O-(CH_{2})_{m}-NR^{7}R^{10},
-(CH_{2})_{n}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-O-(CH_{2})_{m}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-R^{8},
-O-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-R^{8},-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10},
-O-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10},
-(CH_{2})_{n}-C(=O)NR^{7}R^{10},
-O-(CH_{2})_{m}-C(=O)NR^{7}R^{10},
-(CH_{2})_{n}-(Z)_{g}-R^{7},
-O-(CH_{2})_{m}-(Z)_{g}-R^{7},
-(CH_{2})_{n}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-O-(CH_{2})_{m}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{7},
-O-(CH_{2})_{m}-CO_{2}R^{7},
-OSO_{3}H, -O-glucurónido,
-O-glucosa,
cada o es, independientemente, un
número entero de 0 a
10;
cada p es un número entero de 0 a 10;
con la condición de que la suma de o y p en cada
cadena contigua sea de 1 a 10;
cada x es, independientemente, O, NR^{10},
C(=O), CHOH, C(=N-R^{10}),
CHNR^{7}R^{10}, o representa un enlace
simple;
cada R^{6} es, independientemente, -R^{7},
-OH, -OR^{11}, -N(R^{7})_{2},
-(CH_{2})_{m}-OR^{8},
-O-(CH_{2})_{m}-OR^{8},
-(CH_{2})_{n}-NR^{7}R^{10},
-O-(CH_{2})_{m}-NR^{7}R^{10},
-(CH_{2})_{n}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-O-(CH_{2})_{m}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-R^{8},
-O-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-R^{8},
-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10},
-O-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10},
-(CH_{2})_{n}-C(=O)NR^{7}R^{10},
-O-(CH_{2})_{m}-C(=O)NR^{7}R^{10},
-(CH_{2})_{n}-(Z)_{g}-R^{7},
-O-(CH_{2})_{m}-(Z)_{g}-R^{7},
-(CH_{2})_{n}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-O-(CH_{2})_{m}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{7},
-O-(CH_{2})_{m}-CO_{2}R^{7},
-OSO_{3}H, -O-glucurónido,
-O-glucosa,
en las que cuando dos R^{6} son
-OR^{11} y están situados adyacentes entre sí en un anillo de
fenilo, los restos alquilo de los dos R^{6} pueden estar unidos
entre sí para formar un grupo
metilendioxi;
cada R^{7} es, independientemente, hidrógeno o
alquilo inferior;
cada R^{8} es, independientemente, hidrógeno,
alquilo inferior, -C(=O)-R^{11}, glucurónido,
2-tetrahidropiranilo, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{9} es,
independientemente, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}CH_{3} o
-C(=O)R^{7};
cada R^{10} es, independientemente, -H,
-SO_{2}CH_{3}, -CO_{2}R^{7}, -C(=O)NR^{7}R^{9},
-C(=O)R^{7} o
-CH_{2}-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH;
cada Z es, independientemente, CHOH, C(=O),
CHNR^{7}R^{10}, C=NR^{10} o NR^{10};
cada R^{11} es, independientemente, alquilo
inferior;
cada g es, independientemente, un número entero
de 1 a 6;
cada m es, independientemente, un número entero
de 1 a 7;
cada n es, independientemente, un número entero
de 0 a 7;
cada Q es, independientemente,
C-R^{6} o un átomo de nitrógeno, en el que como
máximo tres Q en un anillo son átomos de nitrógeno;
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable, e incluidos todos los enantiómeros, diastereoisómeros y
mezclas racémicas de los mismos.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto descrito
antes.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para promover la hidratación de superficies mucosas,
que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) a una superficie mucosa de un
sujeto.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para restaurar la defensa de la mucosa, que
comprende:
administrar por vía tópica una cantidad eficaz
de un compuesto representado por la fórmula (I) a una superficie
mucosa de un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para bloquear los ENaC, que comprende:
poner en contacto los canales de sodio con una
cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula
(I).
La presente invención también proporciona un
procedimiento para promover la eliminación de moco en superficies
mucosas, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) en una superficie mucosa de un
sujeto.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la bronquitis crónica, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la fibrosis quística, que comprende:
administrar una cantidad eficaz del compuesto
representado por la fórmula (I), a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la rinosinusitis, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la deshidratación nasal, que
comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) en las fosas nasales de un sujeto
que lo necesite.
En una realización específica, la deshidratación
nasal es provocada por la administración de oxígeno seco al
sujeto.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la sinusitis, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la neumonía, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para prevenir la neumonía inducida por respirador,
que comprende:
administrar un compuesto eficaz representado por
la fórmula (I) a un sujeto mediante un respirador.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar el asma, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la discinesia ciliar primaria, que
comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la otitis media, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para inducir el esputo con propósitos de diagnóstico,
que comprende:
administrar una cantidad eficaz del compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar el enfisema, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar el ojo seco, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) en el ojo del sujeto que lo
necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para promover la hidratación ocular, que
comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) en el ojo del sujeto.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para promover la hidratación de la córnea, que
comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) en el ojo del sujeto.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la enfermedad de Sjögren, que
comprende:
administrar una cantidad eficaz del compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la sequedad vaginal, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) en el tracto vaginal de un sujeto
que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la piel seca, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) en la piel seca de un sujeto que lo
necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la boca seca (xerostomia), que
comprende:
administrar una cantidad eficaz del compuesto
representado por la fórmula (I) en la boca del sujeto que lo
necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar el síndrome de obstrucción intestinal
distal, que comprende:
administrar una cantidad eficaz del compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la esofagitis, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar el estreñimiento, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite. En una
realización de este procedimiento, el compuesto se administra por
vía oral o mediante un supositorio o enema.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la diverticulitis crónica que
comprende:
administrar una cantidad eficaz de un compuesto
representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar la hipertensión, que comprende administrar
el compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo
necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para reducir la presión sanguínea, que comprende
administrar el compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto
que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar el edema, que comprende administrar el
compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo
necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para promover la diuresis, que comprende administrar
el compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo
necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para promover la natriuresis, que comprende
administrar el compuesto representado por la fórmula (I) a un
sujeto que lo necesite.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para promover la saluresis, que comprende administrar
el compuesto representado por la fórmula (I) a un sujeto que lo
necesite.
La invención y muchas de sus ventajas se
apreciarán de forma más completa cuando la misma se comprenda mejor
por referencia a la siguiente descripción detallada considerada
junto con las siguientes figuras:
fig. 1: Efecto de un compuesto de la presente
invención en la EMC en t = 0 h como se describe en el ejemplo 9 del
presente documento.
fig. 2: Efecto de un compuesto de la presente
invención en la EMC en t = 4 h como se describe en el ejemplo 9 del
presente documento.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I) son más potentes
y/o son absorbidos menos rápidamente de las superficies mucosas, en
especial de las superficies de las vías aéreas, y/o menos
reversibles de las interacciones con los ENaC comparado con
compuestos tales como amilorida, benzamilo y fenamilo. Por lo
tanto, los compuestos de fórmula (I) tienen una semivida más larga
en las superficies mucosas comparados con estos compuestos.
La presente invención también se basa en el
descubrimiento de que algunos compuestos abarcados por la fórmula
(I), in vivo se convierten en derivados metabólicos de los
mismos que tienen una menor eficacia en el bloqueo de los canales
de sodio comparado con el compuesto original administrado, después
de que sean absorbidos por las superficies mucosas después de la
administración. Esta propiedad importante significa que los
compuestos tendrán una tendencia más baja a producir efectos
secundarios indeseados por bloqueo de los canales de sodio situados
en sitios que no son objeto en el cuerpo del receptor, p. ej., en
los riñones.
La presente invención también se basa en el
descubrimiento de que algunos compuestos abarcados por la fórmula
(I) se dirigen al riñón y por lo tanto se pueden usar como agentes
cardiovasculares.
En los compuestos representados por la fórmula
(I), X puede ser hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo
inferior, cicloalquilo inferior, fenilo no sustituido o sustituido,
alquil-tio inferior, fenil-(alquil
inferior)-tio, (alquil
inferior)-sulfonilo o fenil-(alquil
inferior)-sulfonilo. Se prefiere halógeno.
Los ejemplos de halógeno incluyen flúor, cloro,
bromo y yodo. Los halógenos preferidos son cloro y bromo. Se
prefiere en particular el cloro. Esta descripción es aplicable al
término "halógeno" usado a lo largo de la presente memoria
descriptiva.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "alquilo inferior" significa un grupo alquilo que
tiene menos de 8 átomos de carbono. Este intervalo incluye todos
los valores específicos de átomos de carbonos y los subintervalos
entre ellos, tales como 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 átomos de carbono. El
término "alquilo" abarca todos los tipos de dichos grupos, p.
ej., grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos. Esta
descripción es aplicable a la expresión "alquilo inferior"
usada a lo largo de la presente memoria descriptiva. Los ejemplos
de grupos alquilo inferior adecuados incluyen metilo, etilo,
propilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, etc.
Los sustituyentes del grupo fenilo incluyen
halógenos. Los sustituyentes halógeno particularmente preferidos
son cloro y bromo.
Y puede ser hidrógeno, hidroxilo, mercapto,
alcoxi inferior, alquil-tio inferior, halógeno,
alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo mononuclear, o
-N(R^{2})_{2}. El resto alquilo de los grupos
alcoxi inferior es el mismo que se ha descrito antes. Los ejemplos
de arilo mononuclear incluyen grupos fenilo. El grupo fenilo puede
no estar sustituido o estar sustituido como se ha descrito antes. La
identidad preferida de Y es -N(R^{2})_{2}. Se
prefieren en particular aquellos compuestos en los que cada R^{2}
es hidrógeno.
R^{1} puede ser hidrógeno o alquilo inferior.
Se prefiere hidrógeno para R^{1}.
Cada R^{2} puede ser, independientemente
-R^{7}, -(CH_{2})_{m}-OR^{8},
-(CH_{2})_{m}-NR^{7}R^{10},
-(CH_{2})_{n}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}
OR^{8}, -(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-R^{8}, -(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-C(=O)NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-Z_{g}-R^{7}, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{7}, o
OR^{8}, -(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-R^{8}, -(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-C(=O)NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-Z_{g}-R^{7}, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{7}, o
Para R^{2} se prefieren hidrógeno y alquilo
inferior, en particular alquilo C_{1}-C_{3}. Se
prefiere en particular hidrógeno.
R^{3} y R^{4} pueden ser,
independientemente, hidrógeno, un grupo representado por la fórmula
(A), alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, fenilo,
fenilalquilo inferior, (halógenofenil)-alquilo
inferior, (alquilfenilalquilo) inferior, ((alcoxi
inferior)fenil)-alquilo inferior,
naftilalquilo inferior o piridilalquilo inferior, con la condición
de que al menos uno de R^{3} y R^{4} sea un grupo representado
por la fórmula (A).
Los compuestos preferidos son aquellos en los
que uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro está
representado por la fórmula (A).
En la fórmula (A), el resto
-(C(R^{L})_{2})_{o}-x-(C(R^{L})_{2})_{p}^{-}
define un grupo alquileno unido al anillo aromático. Las variables
o y p pueden ser cada una un número entero de 0 a 10, con la
condición de que la suma de o y p en la cadena sea de 1 a 10. Por
lo tanto, o y p puede ser cada uno 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó
10. Preferiblemente, la suma de de o y p es de 2 a 6. En una
realización particularmente preferida, la suma de o y p es 4.
El grupo de unión en la cadena de alquileno, x,
puede ser, independientemente O, NR^{10}, C(=O), CHOH,
C(=N-R^{10}), CHNR^{7}R^{10}, o representa un
enlace simple.
Por lo tanto, cuando x representa un enlace
simple, la cadena de alquileno unida al anillo se representa por la
fórmula-(C(R^{L})_{2})_{o+p}-, en la que
la suma o+p es de 1 a 10.
Cada R^{L} puede ser, independientemente,
-R^{7}, -(CH_{2})_{n}-OR^{8},
-O-(CH_{2})_{m}-OR^{8},
-(CH_{2})_{n}-NR^{7}R^{10},
-O-(CH_{2})_{m}-NR^{7}R^{10},
-(CH_{2})_{n}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-O-(CH_{2})_{m}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-R^{8},
-O-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}
R^{8}, -(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -O-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-C(=O)NR^{7}R^{10}, -O-(CH_{2})_{m}-C(=O)NR^{7}
R^{10}, -(CH_{2})_{n}-(Z)_{g}-R^{7}, -O-(CH_{2})_{m}-(Z)_{g}-R^{7}, -(CH_{2})_{n}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -O-(CH_{2})_{m}-NR^{10}-CH_{2}
(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{7}, -O-(CH_{2})_{m}-CO_{2}R^{7}, -OSO_{3}H, -O-glucurónido, -O-glucosa,
R^{8}, -(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -O-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-C(=O)NR^{7}R^{10}, -O-(CH_{2})_{m}-C(=O)NR^{7}
R^{10}, -(CH_{2})_{n}-(Z)_{g}-R^{7}, -O-(CH_{2})_{m}-(Z)_{g}-R^{7}, -(CH_{2})_{n}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -O-(CH_{2})_{m}-NR^{10}-CH_{2}
(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{7}, -O-(CH_{2})_{m}-CO_{2}R^{7}, -OSO_{3}H, -O-glucurónido, -O-glucosa,
Los grupos R^{L} preferidos incluyen -H, -OH,
-N(R^{7})_{2}, en especial cuando cada R^{7} es
hidrógeno.
En la cadena de alquileno en la fórmula (A), se
prefiere que cuando un grupo R^{L} unido a un átomo de carbono es
distinto de hidrógeno, entonces el otro R^{L} unido a ese átomo de
carbono es hidrógeno, es decir, la fórmula -CHR^{L}-. También se
prefiere que como mucho dos grupos R^{L} en una cadena de
alquileno sean distintos de hidrógeno, cuando los otros grupos
R^{L} en la cadena son hidrógenos. Incluso más preferiblemente,
sólo un grupo R^{L} en la cadena de alquileno es distinto de
hidrógeno, cuando los otros grupos R^{L} en la cadena son
hidrógeno. En estas realizaciones, se prefiere que x represente un
enlace simple.
En otra realización particular de la invención,
todos los grupos R^{L} en la cadena de alquileno son hidrógeno.
En estas realizaciones, la cadena de alquileno se representa por la
fórmula
-(CH_{2})_{o}-x-(CH_{2})_{p}-.
Hay cuatro grupos R^{6} presentes en el anillo
en la fórmula (A), como se ha descrito antes. Cuando dos R^{6}
son -OR^{11} y están situados adyacentes entre sí en un anillo de
fenilo, los restos alquilo de los dos grupos R^{6} pueden estar
unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi, es decir, un
grupo de fórmula
-O-CH_{2}-O-.
Como se ha discutido antes, R^{6} puede ser
hidrógeno. Por lo tanto, 1, 2, 3 ó 4 grupos R^{6} pueden ser
distintos de hidrógeno. Preferiblemente al menos 3 de los grupos
R^{6} son distintos de hidrógeno.
Cada g es, independientemente, un número entero
de 1 a 6. Por lo tanto, cada g puede ser 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
Cada m es un número entero de 1 a 7. Por lo
tanto, cada m puede ser 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7.
Cada n es un número entero de 0 a 7. Por lo
tanto, cada n puede ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7.
Cada Q en la fórmula (A) es
C-R^{6} o un átomo de nitrógeno, en la que como
mucho tres Q en un anillo son átomos de nitrógeno. Por lo tanto,
puede haber 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno en un anillo.
Preferiblemente, como mucho dos Q son átomos de nitrógeno. Más
preferiblemente, como mucho un Q es un átomo de nitrógeno. En una
realización particular, el átomo de nitrógeno está en la posición 3
del anillo. En otra realización de la invención, cada Q es
C-R^{6}, es decir, no hay átomos de nitrógeno en
el anillo.
En una realización preferida de la invención, Y
es -NH_{2}.
En otra realización preferida, R^{2} es
hidrógeno.
En otra realización preferida, R^{1} es
hidrógeno.
En otra realización preferida, X es cloro.
En otra realización preferida, R^{3} es
hidrógeno.
En otra realización preferida, R^{L} es
hidrógeno.
En otra realización preferida, o es 4.
En otra realización preferida, p es 0.
En otra realización preferida, la suma de o y p
es 4.
En otra realización preferida, x representa un
enlace simple.
En otra realización preferida, R^{6} es
hidrógeno.
En otra realización preferida, como mucho un Q
es un átomo de nitrógeno.
En otra realización preferida, ningún Q es un
átomo de nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida de la presente
invención:
X es halógeno;
Y es -N(R^{7})_{2};
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{2} es -R^{7}, -OR^{7},
CH_{2}OR^{7}, o -CO_{2}R^{7};
R^{3} es un grupo representado por la fórmula
(A); y
R^{4} es hidrógeno, un grupo representado por
la fórmula (A), o alquilo inferior;
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la presente
invención:
X es cloro o bromo;
Y es -N(R^{7})_{2};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3};
como mucho tres R^{6} son distintos de
hidrógeno como se ha descrito antes;
como mucho tres R^{L} son distintos de
hidrógeno como se ha descrito antes; y
como mucho 2 Q son átomos de nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la presente
invención:
Y es -NH_{2};
En otra realización preferida de la presente
invención:
R^{4} es hidrógeno;
como mucho un R^{L} es distinto de hidrógeno
como se ha descrito antes;
como mucho dos R^{6} son distintos de
hidrógeno como se ha descrito antes; y
como mucho 1 Q es un átomo de nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la presente
invención, el compuesto de fórmula (I) se representa por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otra realización preferida de la presente
invención, el compuesto de fórmula (I) se representa por la
fórmula:
En otra realización preferida de la presente
invención, el compuesto de fórmula (I) se representa por la
fórmula:
En otra realización preferida de la presente
invención, el compuesto de fórmula (I) se representa por la
fórmula:
En otra realización preferida de la presente
invención, el compuesto de fórmula (I) se representa por la
fórmula:
En otra realización preferida de la presente
invención, el compuesto de fórmula (I) se representa por la
fórmula:
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
y usar en forma de la base libre. Alternativamente, los compuestos
se pueden preparar y usar como una sal farmacéuticamente aceptable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son sales que retienen o
potencian la actividad biológica deseada del compuesto de origen y
no imparten efectos toxicológicos indeseados. Los ejemplos de
dichas sales son (a) sales de adición de ácido formadas con ácidos
inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; (b)
sales formadas con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido
acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido
málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido
palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido
naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico,
ácido poligalacturónico, ácido malónico, ácido sulfosalicílico,
ácido glicólico,
2-hidroxi-3-naftoato,
pamoato, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido ftálico, ácido
mandélico, ácido láctico y similares; y (c) sales formadas a partir
de aniones elementales, por ejemplo cloro, bromo y yodo.
Hay que indicar que la presente invención abarca
todos los enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas de
los compuestos dentro del alcance de la fórmula (I). Todas las
mezclas de dichos enantiómeros y diastereoisómeros están dentro del
alcance de la presente invención.
Sin estar limitado por ninguna teoría
particular, se cree que los compuestos de fórmula (I) funcionan
in vivo como bloqueantes de los canales de sodio. Mediante
el bloqueo de los canales epiteliales de sodio presentes en las
superficies mucosas, los compuestos de fórmula (I) reducen la
absorción de agua por las superficies mucosas. Este efecto aumenta
el volumen de los líquidos protectores en las superficies mucosas,
reequilibra el sistema y de esta forma trata la enfermedad.
La presente invención también proporciona
procedimientos de tratamiento que aprovechan las propiedades de los
compuestos de fórmula (I) discutidos antes. Así pues, los sujetos
que se pueden tratar por los procedimientos de la presente
invención incluyen, pero no se limitan a pacientes aquejados de
fibrosis quística, discinesia ciliar primaria, bronquitis crónica,
enfermedad obstructiva crónica de la vía aérea, pacientes con
respiración artificial, pacientes con neumonía aguda, etc. La
presente invención se puede usar para obtener una muestra de esputo
de un paciente administrando los compuestos activos en al menos un
pulmón de un paciente, y después induciendo y recogiendo una
muestra de esputo del paciente. Típicamente, la invención se
administrará en las superficies mucosas respiratorias mediante
aerosol (líquido o polvos secos) o lavado.
Los pacientes que se pueden tratar por el
procedimiento de la presente invención también incluyen pacientes a
los que se administra oxígeno complementario por vía nasal (un
régimen que tiende a secar las superficies de las vías aéreas);
pacientes aquejados de una enfermedad o respuesta alérgica (p. ej.,
una respuesta alérgica al polen, polvo, pelo animal o partículas,
insectos o partículas de insectos, etc.) que afectan a las
superficies de la vía aérea nasal; pacientes aquejados de una
infección bacteriana (p. ej. infecciones por estafilococos tales
como infecciones por Staphilococcus aureus, infecciones por
Hemophilus influenza, infecciones por Streptococcus
pneumoniae, infecciones por Pseudomonas aeuriginosa,
etc.) de las superficies de la vía aérea nasal; pacientes aquejados
de una enfermedad inflamatoria que afecta a las superficies de la
vía aérea nasal; o pacientes aquejados de sinuisitis (en la que el
agente o agentes activos se administran para promover el drenaje de
las secreciones de moco congestionado en los senos nasales por
administración de una cantidad eficaz para promover el drenaje del
fluido congestionado en los senos nasales), o combinados,
rinosinusitis. La invención se puede administrar en las superficies
rinonasales por suministro tópico, incluyendo aerosoles y gotas.
La presente invención se puede usar para
hidratar superficies mucosas distintas de las superficies de las
vías aéreas. Dichas superficies mucosas distintas incluyen
superficies gastrointestinales, superficies orales, superficies
genitouretrales, superficies oculares o superficies del ojo, el oído
interno y el oído medio. Por ejemplo, los compuestos activos de la
presente invención se pueden administrar por cualquier medio
adecuado, incluyendo vía local/tópica, oral o rectal, en una
cantidad eficaz.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles para tratar una variedad de funciones relacionadas con
el sistema cardiovascular. Así, los compuestos de la presente
invención son útiles para usar como agentes antihipertensivos. Los
compuestos también se pueden usar para reducir la presión sanguínea
y tratar el edema. Además, los compuestos de la presente invención
también son útiles para promover la diuresis, natriuresis y
saluresis. Los compuestos se pueden usar solos o combinados con
bloqueantes beta, inhibidores de ACE, inhibidores de la HMGCoA
reductasa, bloqueantes de los canales de calcio y otros agentes
cardiovasculares para tratar la hipertensión, insuficiencia
cardiaca congestiva y reducir la mortalidad cardiovascular.
La presente invención se refiere principalmente
al tratamiento de sujetos humanos, pero también se puede usar para
el tratamiento de otros sujetos mamíferos, tales como perros y
gatos, para propósitos veterinarios.
Como se ha discutido antes, los compuestos
usados para preparar las composiciones de la presente invención
pueden estar en forma de una base libre farmacéuticamente aceptable.
Debido a que la base libre del compuesto en general es menos
soluble en soluciones acuosas que la sal, se usan composiciones de
la base libre para proporcionar la liberación más sostenida del
agente activo en los pulmones. Un agente activo presente en los
pulmones en forma de partículas que no se ha disuelto en solución no
está disponible para inducir una respuesta fisiológica, pero sirve
como un depósito de fármaco biodisponible que se disuelve
gradualmente en solución.
Otro aspecto de la presente invención es una
composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I)
en un vehículo farmacéuticamente aceptable (p. ej., una solución de
vehículo acuoso). En general, el compuesto de fórmula (I) se
incluye en la composición en una cantidad eficaz para inhibir la
reabsorción de agua de las superficies mucosas.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar junto con un agonista del receptor P2Y2 o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable (a veces denominado como un
"agente activo" en el presente documento). La composición
puede comprender además un agonista del receptor P2Y2 o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable (a veces denominado también un
"agente activo" en el presente documento). El agonista del
receptor P2Y2 normalmente está incluido en una cantidad eficaz para
estimular la secreción de cloruro y agua por las superficies de las
vías aéreas, en particular las superficies de las vías aéreas
nasales. Los agonistas del receptor P2Y2 adecuados se describen en
las columnas 9-10, de los documentos de EEUU
6.264.975, EEUU 5.656.256 y EEUU 5.292.498.
También se pueden usar broncodilatadores
combinados con compuestos de la presente invención. Estos
broncodilatadores incluyen, pero no se limitan a agonistas
\beta-adrenérgicos incluyendo pero no limitado a
epinefrina, isoproterenol, fenoterol, albuterol, terbutalina,
pirbuterol, bitolterol, metaproterenol, iosetarina, xinafoato de
salmeterol, así como agentes anticolinérgicos que incluyen pero no
se limitan a bromuro de ipatropio, así como compuestos tales como
teofilina y aminofilina. Estos compuestos se pueden administrar de
acuerdo con técnicas conocidas, sea antes o de forma simultánea con
los compuestos activos descritos en el presente documento.
Otro aspecto de la presente invención es una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto activo como se
ha descrito antes en un vehículo farmacéuticamente aceptable (p.
ej., una solución de vehículo acuoso). En general, el compuesto
activo está incluido en la composición en una cantidad eficaz para
tratar superficies mucosas, de modo que inhibe la reabsorción de
agua por las superficies mucosas, incluyendo vías aéreas y otras
superficies.
Los compuestos activos descritos en el presente
documento se pueden administrar en las superficies mucosas por
cualquier medio adecuado, que incluye la vía tópica, oral, rectal,
vaginal, ocular y dérmica, etc. Por ejemplo, para el tratamiento
del estreñimiento, los compuestos activos se pueden administrar por
vía oral o rectal en la superficie mucosa gastrointestinal. El
compuesto activo se puede combinar con un vehículo farmacéuticamente
aceptable en cualquier forma adecuada, tal como solución
fisiológica o diluida estéril o solución tópica, en forma de gotas,
comprimidos o similares para la administración oral, en forma de un
supositorio para la administración rectal o genitouretral, etc. Se
pueden incluir excipientes en la formulación para potenciar la
solubilidad de los compuestos activos, según se desee.
Los compuestos activos descritos en el presente
documento se pueden administrar en las superficies de las vías
aéreas de un paciente mediante cualquier medio adecuado, que incluye
un pulverizador, nebulización o gotas de los compuestos activos en
un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como soluciones salinas
fisiológicas o diluidas o agua destilada. Por ejemplo, los
compuestos activos se pueden preparar como formulaciones y
administrar como se describe en la patente de EE.UU. nº 5.789.391
de Jacobus.
Los agentes activos en partículas sólidos o
líquidos preparados para la práctica de la presente invención, como
se ha indicado antes, podrían incluir partículas de tamaño
respirable o no respirable; es decir, para partículas respirables,
partículas de un tamaño suficientemente pequeño para pasar por la
boca y la laringe tras la inhalación y a los bronquios y alveolos
de los pulmones, y para las partículas no respirables, partículas
suficientemente grandes para ser retenidas en los pasos de las vías
aéreas nasales en lugar de pasar por la laringe y a los bronquios y
alveolos de los pulmones. En general, las partículas en el intervalo
de aproximadamente 1 a 5 micrómetros (más en particular, menos de
aproximadamente 4,7 micrómetros de tamaño) son respirables. Las
partículas de tamaño no respirable son mayores que aproximadamente 5
micrómetros de tamaño, hasta el tamaño de gotas visibles. Por lo
tanto, para la administración nasal, se puede usar un tamaño de
partículas en el intervalo de 10-500 \mum para
asegurar la retención en la cavidad nasal.
En la fabricación de una formulación de acuerdo
con la invención, normalmente los agentes activos o las sales
fisiológicamente aceptables o sus bases libres se mezclan, entre
otros, con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe
ser compatible con cualquier otro ingrediente en la formulación y no
debe ser perjudicial para el paciente. El vehículo debe ser sólido
o líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto
en forma de una formulación de dosis unitaria, por ejemplo, una
cápsula que puede contener 0,5% a 99% en peso del compuesto activo.
Se pueden incorporar uno o más compuestos activos en la formulación
de la invención, formulaciones que se pueden preparar por
cualquiera de las técnicas de farmacia conocidas que consisten
esencialmente en mezclar los componentes.
Las composiciones que contienen partículas secas
respirables o no respirables de agente activo micronizado se pueden
preparar por trituración del agente activo seco con un mortero y
mano de mortero, y después pasando la composición micronizada por
un tamiz de número de malla 400 para romper o separar los
aglomerados grandes.
La composición del agente activo en partículas
puede contener opcionalmente un dispersante que sirve para
facilitar la formulación de un aerosol. Un dispersante adecuado es
la lactosa, que se puede mezclar con el agente activo en cualquier
proporción adecuada (p. ej., una relación en peso de 1 a 1).
Los compuestos activos descritos en el presente
documento se pueden administrar en las superficies de las vías
aéreas que incluyen los conductos nasales, senos nasales y pulmones
de un sujeto mediante un medio adecuado conocido en la técnica, tal
como mediante gotas, nebulizaciones nasales, etc. En una realización
de la invención, los compuestos activos de la presente invención se
administran por lavado transbroncoscópico. En una realización
preferida de la invención, los compuestos activos de la presente
invención se depositan sobre las superficies de las vías aéreas de
los pulmones por administración de una suspensión en aerosol de
partículas respirables que comprenden el compuesto activo, que el
sujeto inhala. Las partículas respirables pueden ser líquidas o
sólidas. Se conocen numerosos inhaladores para administrar
partículas en aerosol a los pulmones de un sujeto.
Se pueden usar los inhaladores tales como los
desarrollados por Inhale Therapeutic Systems, Palo Alto, California,
EE.UU., incluyendo, pero sin limitar a los descritos en las
patentes de EE.UU. n^{os} 5.740.794; 5.654.007; 5.458.135;
5.775.320 y 5.785.049. También se pueden usar los inhaladores
desarrollados por Dura Pharmaceuticals, Inc., San Diego,
California, EE.UU., incluyendo pero sin limitar los descritos en las
patentes de EE.UU. n^{os} 5.622.166; 5.577.497; 5.645.051
y5.492.112. Además, se pueden usar inhaladores como los
desarrollados por Aradigm Corp., Hayward, California, EE.UU.,
incluyendo pero sin limitar a los descritos en las patentes de
EE.UU. n^{os} 5.826.570; 5.813.397; 5.819.726 y 5.655.516. Estos
aparatos son particularmente adecuados como inhaladores de
partículas secas.
Los aerosoles de partículas líquidas que
comprenden el compuesto activo se pueden producir por cualquier
medio adecuado, tal como con un nebulizador en aerosol accionado
por presión o un nebulizador ultrasónico, Véase, por ejemplo, la
patente de EE.UU. nº 4.501.729. Los nebulizadores son dispositivos
disponibles en el comercio que transforman soluciones o
suspensiones del principio activo en una nebulización de aerosol
terapéutica por aceleración de gas comprimido, normalmente aire u
oxígeno, por un orificio Venturi estrecho o mediante agitación
ultrasónica. Las formulaciones adecuadas para usar en nebulizadores
consisten en el principio activo en un vehículo líquido,
comprendiendo el principio activo hasta 40% en peso/peso de la
formulación, pero preferiblemente menos de 20% en peso/peso. El
vehículo normalmente es agua (y más preferiblemente agua estéril sin
pirógenos) o solución alcohólica acuosa diluida. También se pueden
usar los vehículos de perfluorocarbono. Los aditivos opcionales
incluyen conservantes si la formulación no se hace estéril, por
ejemplo, hidroxibenzoato de metilo, antioxidantes, agentes de
sabor, aceites volátiles, agentes de tamponamiento y
tensioactivos.
Los aerosoles de partículas sólidas que
comprenden el compuesto activo pueden producirse de la misma forma
con cualquier generador de aerosol de medicamento en partículas
sólidas. Los generadores de aerosol para administrar los
medicamentos en partículas sólidas a un sujeto producen partículas
que son respirables, como se ha explicado antes, y generan un
volumen de aerosol que contiene una dosis medida predeterminada de
medicamento a una velocidad adecuada para la administración humana.
Un tipo ilustrativo de generador de aerosol de partículas sólidas
es un insuflador. Las formulaciones adecuadas para administrar por
insuflación incluyen polvos finamente divididos que se pueden
suministrar mediante un insuflador o tomar por la cavidad nasal en
forma de un soplo. En el insuflador, el polvo (p. ej., una dosis
medida del mismo eficaz para llevar a cabo los tratamientos
descritos en el presente documento) está contenido en cápsulas o
cartuchos, normalmente hechos de gelatina o plástico, que se abren
o perforan in situ y el polvo se suministra arrastrado por el
aire a través del dispositivo tras la inhalación o mediante una
bomba accionada manualmente. El polvo usado en el insuflador
consiste solamente en el principio activo o en una mezcla en polvo
que comprende el principio activo, un diluyente en polvo adecuado,
tal como lactosa y un tensioactivo opcional. El principio activo
normalmente comprende de 0,1 a 100% en peso/peso de la formulación.
Un segundo tipo de generador de aerosol ilustrativo comprende un
inhalador de dosis medida. Los inhaladores de dosis medida son
dispensadores de aerosol presurizados, que normalmente contienen una
formulación en suspensión o solución del principio activo en un
propulsor licuado. Durante el uso, estos dispositivos descargan la
formulación por una válvula adaptada a suministrar un volumen
medido, normalmente de 10 a 150 \mul, para producir un
pulverizador de partículas finas que contiene el principio activo.
Los propulsores adecuados incluyen algunos compuestos
clorofluorocarbonos, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y mezclas de los
mismos. La formulación puede contener además uno o más
codisolventes, por ejemplo, etanol, tensioactivos, tales como ácido
oleico, trioleato de sorbitán, antioxidantes y agentes
aromatizantes adecuados.
El aerosol, formado a partir de partículas
sólidas o líquidas, se puede producir mediante el generador de
aerosol a una velocidad de aproximadamente 10 a 150 litros por
minuto, más preferiblemente de 30 a 150 litros por minuto, y más
preferiblemente aproximadamente 60 litros por minuto. Los aerosoles
que contienen cantidades mayores de medicamento se pueden
administrar más rápidamente.
La dosificación de los compuestos activos
descritos en el presente documento variará dependiendo de la
afección que se está tratando y del estado del sujeto, pero en
general puede ser de aproximadamente 0,01, 0,03, 0,05, 0,1 a 1, 5,
10 ó 20 mg del agente farmacéutico, depositado sobre las superficies
de las vías aéreas. La dosis diaria se puede dividir en una o
múltiples administraciones de dosis unitaria. El objeto es alcanzar
una concentración de los agentes farmacéuticos en las superficies
de la vía aérea pulmonar entre 10^{-9}-10^{4}
M.
En otra realización, se administran por
administración de una suspensión en aerosol de partículas
respirables o no respirables (preferiblemente partículas no
respirables) compuestas de compuesto activo, que el sujeto inhala
por la nariz. Las partículas respirables o no respirables pueden ser
líquidas o sólidas. La cantidad de agente activo incluido puede ser
una cantidad suficiente para alcanzar concentraciones disueltas de
agente activo en las superficies de las vías aéreas del sujeto de
aproximadamente 10^{-9}, 10^{-8} ó 10^{-7} a aproximadamente
10^{-3}, 10^{-2}, 10^{-1} moles/litro, y más preferiblemente
de aproximadamente 10^{-9} a aproximadamente 10^{-4}
moles/litro.
La dosificación de compuesto activo variará
dependiendo de la afección que se va a tratar y el estado del
sujeto, pero en general puede ser una cantidad suficiente para
alcanzar concentraciones disueltas de compuesto activo en las
superficies de la vía aérea nasal del sujeto de aproximadamente
10^{-9}, 10^{-8} ó 10^{-7} a aproximadamente 10^{-3},
10^{-2} ó 10^{-1} moles/litro, y más preferiblemente de
aproximadamente 10^{-7} a aproximadamente 10^{-4} moles/litro.
Dependiendo de la solubilidad de la formulación particular del
compuesto activo administrado, la dosis diaria se puede dividir
entre una o varias administraciones de dosis unitaria. La dosis
unitaria en peso puede estar en el intervalo de aproximadamente
0,01, 0,03, 0,1, 0,5 ó 1,0 a 10 ó 20 miligramos de partículas de
agente activo para un sujeto humano, dependiendo de la edad y
afección del sujeto. Una dosis unitaria actualmente preferida es
aproximadamente 0,5 miligramos de principio activo dado con un
régimen de 2-10 administraciones diarias. La
dosificación se puede proporcionar como una unidad preenvasada con
cualquier medio adecuado (p. ej., encapsulación de una cápsula de
gelatina).
En una realización de la invención, la
composición de agente activo en partículas puede contener tanto una
base libre de agente activo como una sal farmacéuticamente aceptable
para proporcionar tanto la liberación temprana como la liberación
sostenida del agente activo para la disolución en las secreciones de
moco de la nariz. Dicha composición sirve para proporcionar tanto
el alivio temprano al paciente como el alivio sostenido a lo largo
del tiempo. Se espera que el alivio sostenido, disminuyendo el
número de administraciones diarias necesarias, aumente la
observancia del paciente en el transcurso de los tratamientos con
agente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para
la administración en la vía aérea incluyen formulaciones de
soluciones, emulsiones, suspensiones y extractos. Véase en general,
J. Nairn, "Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts", en
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, capítulo 86 (19º
ed. 1995), incorporado en el presente documento por referencia. Las
formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración nasal
se pueden preparar como se describe en las patentes de EE.UU. nº
4.389.393 de Schor; 5.707.644 de Illum; 4.294.829 de Suzuki; y
4.835.142 de Suzuki.
Las nebulizaciones o aerosoles de partículas
líquidas que comprenden el compuesto activo se pueden producir por
cualquier medio adecuado, tal como por un simple pulverizador nasal
con el agente activo en un vehículo acuoso farmacéuticamente
aceptable, tal como una solución salina estéril o agua estéril. La
administración puede ser con un nebulizador de aerosol accionado
por presión o un nebulizador ultrasónico. Véase, por ejemplo, las
patentes de EE.UU. nº 4.501.729 y 5.656.256.
Las formulaciones adecuadas para usar en una
botella de pulverizador o gotas nasales o en nebulizadores consisten
en el principio activo en un vehículo líquido, comprendiendo el
principio activo hasta 40% en peso/peso de la formulación, pero
preferiblemente menos de 20% en peso/peso. Normalmente, el vehículo
es agua (y más preferiblemente agua estéril, sin pirógenos) o
solución alcohólica acuosa diluida, preferiblemente hecha en una
solución de cloruro sódico de 0,12% a 0,8%. Los aditivos opcionales
incluyen conservantes si la formulación no se hace estéril, por
ejemplo, hidroxibenzoato de metilo, antioxidantes, agentes de sabor,
aceites volátiles, agentes de tamponamiento, agentes osmóticamente
activos (p. ej., manitol, xilitol, eritritol) y tensioactivos.
Las composiciones que contienen partículas secas
respirables o no respirables de agente activo micronizado se pueden
preparar triturando el agente activo seco con un mortero y la mano
del mortero, y después pasando la composición micronizada por un
tamiz de malla nº 400 para romper o separar los aglomerados
grandes.
La composición en partículas puede contener
opcionalmente un dispersante que sirve para facilitar la formación
de un aerosol. Un dispersante adecuado es la lactosa, que se puede
mezclar con el agente activo en cualquier proporción adecuada (p.
ej., una relación 1 a 1 en peso).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.
En el siguiente esquema se muestra un procedimiento sintético
representativo:
Estos procedimientos los describe, por ejemplo,
E.J. Cragoe, "The Synthesis of Amiloride and Its Analogs"
(capítulo 3) en Amiloride and Its Analogs, pág.
25-36. Se describen otros procedimientos para
preparar los compuestos, por ejemplo, en el documento de EE.UU.
3.313.813. Véase en particular los procedimientos A, B, C y D
descritos en el documento de EE.UU. 3.313.813.
Se pueden usar varios ensayos para caracterizar
los compuestos de la presente invención. A continuación se discuten
los ensayos representativos.
Un ensayo usado para evaluar el mecanismo de
acción y/o potencia de los compuestos de la presente invención
implica la determinación de la inhibición por el fármaco en el lumen
de las corrientes epiteliales de sodio de las vías aéreas medidas
con corriente de cortocircuito (I_{SC}) usando monocapas
epiteliales de vía aérea montadas en cámaras de Ussing. Se siembran
células obtenidas de vías aéreas humanas, de perro, oveja o roedor
recién extirpadas sobre insertos Sanpwell^{TM} de 0,4 micrómetros
(CoStar), se cultivan en condiciones de interfase de
aire-líquido (IAL) en medio definido con hormonas, y
se ensaya la actividad de transporte de sodio (I_{SC}) en un baño
de Krebs-Ringer-Bicarbonato (KBR) en
cámaras de Ussing. Todas las adiciones de fármaco de ensayo son en
el baño de lumen con protocolos de adiciones semilogarítmicas de
dosis (de 1 x 10^{-11} M a 3 x 10^{-5} M), y se registra el
cambio acumulativo en I_{SC} (inhibición). Todos los fármacos se
preparan en dimetilsulfóxido como soluciones madre con una
concentración de 1 x 10^{-2} M y se almacenan a -20ºC.
Normalmente se experimentan 8 preparaciones en paralelo; dos
preparaciones por experimento incorporan amilorida y/o benzamilo
como controles positivos. Después de administrar la concentración
máxima (5 x 10^{-5} M), el baño de lumen se cambia tres veces con
solución de KBR sin fármaco de nueva preparación, y se mide la
I_{SC} resultante después de cada lavado durante aproximadamente 5
minutos de duración. La reversibilidad se define como el porcentaje
de retorno al valor inicial para la corriente de sodio después del
tercer levado. Todos los datos de los pinzamientos de voltaje se
recogen con una interfase de ordenador y se analizan fuera.
Se consideran y analizan las relaciones
dosis-efecto para todos los compuestos con el
programa Prism 3.0. Los valores de CI_{50}, concentraciones
eficaces máximas y la reversibilidad se calculan y comparan con
amilorida y benzamilo como controles positivos.
Se siembran células bronquiales (células de
perro, humanas, de oveja o roedor) con una densidad de 0,25 x
10^{6}/cm^{2} sobre una membrana recubierta de colágeno
Transwell-Col con un área de crecimiento de 1,13
cm^{2} en una interfase aire-líquido en medio
definido con hormonas que promueve un epitelio polarizado. De 12 a
20 días después de desarrollo en una interfase
aire-líquido (IAL) se espera que los cultivos sean
>90% ciliados, y se acumulen mucinas en las células. Para
asegurar la integridad de las preparaciones de células epiteliales
de vías aéreas primarias, se miden la resistencia transepitelial
(R_{t}) y las diferencias de potencial (DP) transepitelial, que
son indicadores de la integridad de la naturaleza polarizada del
cultivo. Se prefieren los sistemas de células humanas para los
estudios de tasas de absorción de las superficies apicales. El
ensayo de desaparición se lleva a cabo en condiciones que mimetizan
las películas "finas" in vivo (\sim25 \mul) y se
inicia por adición de bloqueantes de los canales de sodio
experimentales o controles positivos (amilorida, benzamilo,
fenamilo) a la superficie apical con una concentración inicial de 10
\muM. Se recoge una serie de muestras (5 \mul de volumen por
muestra) en diferentes puntos de tiempo, incluyendo 0, 5, 20, 40,
90 y 240 minutos. Las concentraciones se determinan midiendo la
fluorescencia intrínseca de cada bloqueador de canal de sodio
usando un fluorómetro de microplaca Fluorocount o HPLC. El análisis
cuantitativo usa una curva patrón generada a partir de materiales
patrones de referencia auténticos de concentración y pureza
conocidos. El análisis de datos de la velocidad de desaparición se
lleva a cabo usando regresión no lineal, desintegración exponencial
en una fase (Prism V 3.0).
Prácticamente todas las moléculas de tipo
amilorida fluorescen en el intervalo ultravioleta. Esta propiedad
de estas moléculas se puede usar para medir directamente la
actualización celular usando microscopía confocal
x-z. Se ponen concentraciones equimolares de
compuestos experimentales y controles positivos que incluyen
amilorida y compuestos que demuestran una rápida absorción en el
compartimento celular (benzamilo y fenamilo) en la superficie
apical de los cultivos de vía aérea en la platina del microscopio
confocal. Se obtienen imágenes x-z seriadas con el
tiempo y se cuantifica y representa gráficamente la magnitud de la
fluorescencia que se acumula en el compartimento celular como un
cambio de fluorescencia frente al tiempo.
Las células epiteliales de vías aéreas tienen la
capacidad de metabolizar los fármacos durante el proceso de
absorción transepitelial. Además, aunque menos probable, los
fármacos pueden ser metabolizados en las superficies epiteliales de
las vías aéreas por actividades ectoenzimáticas específicas. Quizás
más posiblemente como un suceso de ectosuperficie, los compuestos
pueden ser metabolizados por secreciones infectadas que ocupan los
lúmenes de la vía aérea de pacientes con enfermedades pulmonares, p.
ej. fibrosis quística. Por lo tanto, se llevan a cabo una serie de
ensayos para caracterizar el metabolismo del compuesto que resulta
de la interacción de los compuestos de ensayo con epitelios de vía
aérea humana y/o productos del lumen epitelial de vía aérea
humana.
En la primera serie de ensayos, se aplicó la
interacción de los compuestos de ensayo en KBR como un estimulante
del "LSA" a la superficie apical de células epiteliales de vía
aérea humana hechas crecer en el sistema de inserto
T-Col. Para la mayoría de los compuestos, se ensaya
el metabolismo (generación de nuevas especies) usando cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC) para resolver las especies
químicas y las propiedades de fluorescencia endógena de estos
compuestos para calcular las cantidades relativas del compuesto de
ensayo y los nuevos metabolitos. Para un ensayo típico, se pone una
solución de ensayo (KBR 25 \mul, que contiene compuesto de ensayo
10 \muM) en la superficie del lumen epitelial. Se obtienen
muestras secuenciales de 5 a 10 \mul de los compartimentos del
lumen y seroso para el análisis por HPLC de (1) la masa de compuesto
de ensayo que permea del baño de lumen al baño seroso y (2) la
potencial formación de metabolitos a partir del compuesto de
origen. En los casos en los que las propiedades de fluorescencia de
la molécula de ensayo no son adecuadas para dichas
caracterizaciones, se usan compuestos radiomarcados para estos
ensayos. A partir de los datos de HPLC, se cuantifica la velocidad
de desaparición y/o formación de compuestos metabolitos nuevos en
la superficie del lumen y la aparición de compuesto de ensayo y/o
metabolito nuevo en la solución basolateral. También se cuantifican
los datos relacionados con la movilidad cromatográfica de nuevos
metabolitos potenciales con referencia al compuesto de origen.
Para analizar el potencial metabolismo de los
compuestos de ensayo por el esputo de FQ, se ha recogido una mezcla
"representativa" de esputo de FQ expectorado obtenido de 10
pacientes de FQ (con aprobación de IRB). El esputo se ha
solubilizado en una mezcla 1:5 de solución de KBR con mezcla
vortical vigorosa, después de la cual la mezcla se dividió en una
parte alícuota de esputo "limpio" y una parte alícuota sometida
a ultracentrifugación de modo que se obtuvo una parte alícuota de
"líquido sobrenadante" (limpio = celular; líquido sobrenadante
= fase líquida). Los estudios típicos de metabolismo de compuesto
por esputo de FQ implican la adición de masas conocidas de
compuesto de ensayo al esputo "limpio" de FQ y la incubación a
37ºC de las partes alícuotas del "líquido sobrenadante" del
esputo de FQ, seguido de la toma de muestra secuencial de partes
alícuotas de cada tipo de esputo para la caracterización de la
estabilidad/metabolismo del compuesto por análisis por HPLC como se
ha descrito antes. Como antes, después se lleva a cabo el análisis
de la desaparición de compuesto, velocidades de formación de
metabolitos nuevos y movilidades en HPLC de los metabolitos
nuevos.
El efecto de los compuestos para potenciar la
eliminación mucociliar (EMC) se puede medir usando un modelo in
vivo descrito por Sabater y col., Journal of Applied Physiology,
1999, pp. 2191-2196.
\vskip1.000000\baselineskip
Habiendo descrito esta invención de forma
general, se puede obtener una mayor comprensión por referencia a
algunos ejemplos específicos que se proporcionan en el presente
documento sólo con el propósito de ilustrar y no se pretende que
sean limitantes salvo que se especifique lo contrario.
Materiales y procedimientos. Todos los reactivos
y disolventes se obtienen de Aldrich Chemical Corp. y se usan sin
más purificación. Los espectros de RMN se obtuvieron en un
espectrómetro Bruker WM 360 (RMN ^{1}H a 360 MHz y RMN ^{13}C a
90 MHz) o un Bruker AC 300 (RMN de ^{1}H a 300 MHz y RMN de
^{13}C a 75 MHz). La cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo
en un sistema Flash Elute^{TM} de Elution Solution (PO Box 5147,
Charlottesville, Virginia 22905) cargado con un cartucho de gel de
sílice de 90 g (40M FSO-0110-040155,
32-63 mm) a 1,4 kg/cm^{2} (N_{2}). El análisis
por CG se llevó a cabo en un Shimadzu GC-17 equipado
con una columna capilar Heliflex (Alltech); Fase:
AT-1, Longitud: 10 metros, DI: 0,53 mm, Película:
0,25 micrómetros. Parámetros de CG: Inyector a 320ºC, Detector a
320ºC, flujo de gas FID: H_{2} a 40 ml/min, Aire a 400 ml/min.
Gas vehículo: Relación de división 16:1, flujo de N_{2} a 15
ml/min, velocidad de N_{2} a 18 cm/sec. El programa de
temperatura es 70ºC de 0-3 min,
70-300ºC de 3-10 min, 300ºC de
10-15 min. El análisis por HPLC se llevó a cabo con
una bomba Gilson 322, detector UV/Vis-156 a 360 nm,
equipado con una columna C8 Microsorb MV, 100 A, 25 cm. Fase móvil:
A = acetonitrilo con TFA al 0,1%, B = agua con TFA al 0,1%. Programa
de gradiente: 95:5 B:A durante 1 min, después a 20:80 B:A a lo
largo de 7 min, después a 100% A a lo largo de 1 min, seguido de
lavado con 100% de A durante 11 min, caudal: 1 ml/min.
El compuesto del título se preparó como se
muestra en el siguiente esquema 1. La
4-(4-hidroxifenilbutil)amina se preparó por
transformaciones orgánicas rutinarias descritas en los siguientes
procedimientos. El acoplamiento se hizo de acuerdo con el
procedimiento descrito por Cragoe, E.J. Jr., Oltersdorf, O.W. Jr. y
delSolms. S.J. (1981) patente de EE.UU. 4.246.406. El tratamiento y
purificación se modificaron de acuerdo con las propiedades físicas
del compuesto V.
Se añadió gota a gota piridina (15 ml) a una
solución enfriada (0ºC) de
4-(4-metoxifenil)butanol (10,0 g, 0,055 mol)
y cloruro de p-toluenosulfonilo (13,6 g, 0,072 mol)
en cloroformo seco (100 ml) con agitación. La mezcla de reacción se
agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después de esto, la
reacción se inactivó con HCl al 10% (300 ml) y se extrajo con
cloroformo. La fracción orgánica se lavó con solución saturada de
NaHCO_{3}, agua y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente
se separó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (eluyente: hexano, acetato de etilo =
15:1) proporcionando 12,9 g (66%) del compuesto I en forma de un
aceite transparente. RMN ^{1}H (360 MHZ, CDCl_{3}) 1,61 (m, 4H),
2,44 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 6,77 (d,
J = 12,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 7,34 (d,
J = 10,5 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 10,5 Hz, 2H).
\newpage
Esquema
1
Se añadió azida sódica (3,07 g, 0,047 mol) a una
solución del compuesto II (12,9 g, 0,04 mol) en DMF anhidra (70 ml)
y la mezcla de reacción se agitó 12 h a 80ºC (baño de aceite).
Después el disolvente se separó a presión reducida y el aceite
residual se trató con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}:éter = 3:1 (100
ml). La solución resultante se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera
y se secó sobre sulfato magnésico. Se separó el disolvente a
presión reducida y se obtuvieron 7,6 g (95%) del compuesto II. La
pureza del compuesto II (99%) se determinó por CG y TLC (eluyente:
hexano, acetato de etilo = 1:1), R_{f} = 0,84.
Se añadió gota a gota hidruro de litio y
aluminio (55 ml de una solución 1 M en THF, 0,055 mol) a una
solución del compuesto II (7,6 g, 0,037 mol) en THF seco (70 ml) a
0ºC y se agitó toda la noche a temperatura ambiente en una
atmósfera de argón. La mezcla de reacción se trató con agua (1,5
ml), después NaOH al 15% (1,5 ml), después con más agua (3 ml) y se
filtró. El precipitado sólido se lavó con THF. Las fracciones
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y el
disolvente se separó a presión reducida dando 6,2 g (94%) del
compuesto III. La pureza del compuesto III (99%) se determinó por
CG. RMN ^{1}H (360 MHz, DMSO-d_{6}) 1,34 (m,
2H), 1,54 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,83 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H); ^{13}C (90 MHz,
DMSO-d_{6}) 28,6, 330, 34,1, 41,5, 54,8, 113,1,
129,1, 132,2, 157,3.
La amina III (2,32 g, 0,012 mol) se agitó en HBr
al 48% hirviendo (50 ml) durante 3 h. Después de completarse la
reacción, se burbujeó argón a través de la solución y el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo sólido se secó sobre KOH
proporcionando 3,1 g (90%) del compuesto IV. API MS m/z = 166
[C_{10}H_{15}NO +H]^{+}.
Se añadió yodhidrato de
1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil-2-metil-pseudotiourea
(0,4 g, 1,03 mmol) a una suspensión de bromhidrato de
4-(4-hidroxifenil)butilamina (IV) en una
mezcla de THF (35 ml) y trietilamina (3 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura de reflujo durante 3 h, después se separó el
líquido sobrenadante y el disolvente se separó a presión reducida.
El residuo aceitoso se lavó con agua (2 x 30 ml), éter (3 x 30 ml)
y después se añadió HCl al 10% (40 ml). La mezcla se agitó
vigorosamente durante 10 min y después el sólido amarillo se
filtró, se secó y se recristalizó dos veces en etanol dando 181 mg
(41%) del compuesto V en forma de un sólido amarillo. La pureza es
98% por HPLC, el tiempo de retención es 9,77 min; RMN ^{1}H (300
MHz, DMSO-d_{6}) 1,56 (s ancho, 4H), 2,48 (s
ancho, 2H), 3,35 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (d,
J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (s ancho, 2H), 8,75 (s ancho, 1H), 9,05
(s ancho, 1H), 9,33 (s ancho, 2H), 10,55 (s, 1H); RMN ^{13}C (75
MHz, CD_{3}OD) 28,7, 29,8, 35,4, 42,4, 111,2, 116,1, 122,0, 130,0,
134,0, 155,0, 156,1, 156,8, 157,5, 167,0; APCI MS m/z = 378
[C_{16}H_{20}ClN_{7}O_{2} + H]^{+}.
Se añadió gota a gota piridina (15 ml) a una
solución enfriada (0ºC) de
4-(4-metoxifenil)butanol (10,0 g, 0,055 mol)
y cloruro de p-toluenosulfonilo (13,6 g, 0,072 mol)
en cloroformo seco (100 ml) con agitación. La mezcla de reacción se
agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo,
la reacción se inactivó con HCl al 10% (300 ml) y se extrajo con
cloroformo. La fracción orgánica se lavó con solución saturada de
NaHCO_{3}, agua y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente
se separó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (eluyente: hexano/acetato de etilo 15:1)
proporcionando 12,9 g (66%) del compuesto 1 en forma de aceite
transparente. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) 1,61 (m, 4H), 2,44
(s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 6,77 (d, 2H),
7,05 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
Se añadió una solución de azida sódica (3,07 g,
0,047 mol) a una solución del compuesto 1 (12,9 g, 0,04 mol) en DMF
anhidra (70 ml) y la mezcla de reacción se agitó 12 h a 80ºC (baño
de aceite). El disolvente se separó a presión reducida y el aceite
residual se trató con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/éter 3:1 (100
ml). La solución resultante se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera
y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se separó a
presión reducida y se obtuvieron 7,6 g (95%) del compuesto 2. La
pureza del compuesto 2 (99%) se determinó por CG y TLC (eluyente:
hexano/acetato de etilo 1:1), R_{f} = 0,84.
Se añadió gota a gota hidruro de litio y
aluminio (LAH) (55 mL de una solución 1,0 M en THF, 0,055 mol) a
una solución del compuesto 2 (7,6 g, 0,037 mol) en THF seco (70 ml)
a 0ºC. La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente en
una atmósfera de argón y después la mezcla se trató con agua (1,5
ml), después con NaOH al 15% (1,5 ml), después con más agua (3 ml)
y se filtró. El precipitado sólido se lavó con THF. Las fracciones
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y el
disolvente se separó a presión reducida dando 6,2 g (94%) del
compuesto 3. La pureza del compuesto 3 (99%) se determinó por GC.
RMN ^{1}H (360 MHz, DMSO-d_{6}) 1,34 (m, 2H),
1,54 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,83 (d, 2H), 7,08 (d,
2H). ^{13}C (90 MHz, DMSO-d_{6}) 28,6, 33,0,
34,1, 41,5, 54,8, 113,1, 129,1, 132,2, 157,3.
La amina 3 (2,32 g, 0,012 mol) se agitó en HBr
al 48% hirviendo (50 ml) durante 3 h. Después de completarse la
reacción se burbujeó argón a través de la solución y el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo sólido se secó sobre KOH
proporcionando 3,1 g (90%) del compuesto 4. APCI MS m/z = 166
[C_{10}H_{15}NO +H]^{+}.
Se añadió yodhidrato de
1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil-2-metil-pseudotiourea
(0,4 g, 1,03 mmol) a una suspensión de bromhidrato de
4-(4-hidroxifenil)butilamina (4) (0,8 g, 32
mmol) en una mezcla de THF (35 ml) y trietilamina (3 ml). La mezcla
de reacción se agitó en el disolvente hirviendo durante 3 h, después
se separó el líquido sobrenadante y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo aceitoso se lavó con agua (2 x 30 ml),
éter (3 x 30 ml) y después se añadió HCl al 10% (40 ml). La mezcla
se agitó vigorosamente durante 10 min y después el sólido amarillo
se filtró, se secó y se recristalizó dos veces en etanol dando el
compuesto 5 (0,18 g, 41%) en forma de un sólido amarillo. La pureza
es 98% por HPLC, el tiempo de retención es 9,77 min. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}) 1,56 (s ancho, 4H), 2,48 (s
ancho, 2H), 3,35 (m, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,50 (s
ancho, 2H), 8,75 (s ancho, 1H), 9,05 (s ancho, 1H), 9,33 (s ancho,
2H), 10,55 (s, 1H). RMN ^{13}C (75 MHz, CD_{3}OD) 28,7, 29,8,
35,4, 42,4, 111,2, 116,1, 122,0, 130,0, 134,0, 155,0, 156,1, 156,8,
157,5, 167,0. APCI MS m/z = 378 [C_{16}H_{20}ClN_{7}O_{2} +
H]^{+}.
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Se añadió gota a gota piridina (15 ml) a una
solución enfriada (0ºC) de
4-(4-metoxifenil)propanol (10,0 g, 0,06 mol)
y cloruro de metanosulfonilo (14,7 g, 0,078 mol) en THF seco (70 ml)
con agitación. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. Después de este tiempo, se separó el
disolvente a presión reducida y el residuo se inactivó con HCl al
10% (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fracción
orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, agua y se
secó sobre sulfato sódico. El disolvente se separó y el éster 11
bruto residual se usó en la siguiente etapa sin más purificación. El
compuesto 11 se obtuvo en forma de un aceite amarillo (8,8 g, 60%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 2,08 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,98
(m, 2H) 3,98 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,03 (d, 2H).
La azida 12 se preparó de acuerdo con el
procedimiento C a partir del compuesto 11 (8,8 g, 0,036 mol) y azida
sódica (3 g, 0,045 mol) con 75% de rendimiento. RMN ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) 1,90 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,80 (s,
3H), 6,85 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).
La amina 13 se preparó como se describe en el
procedimiento A a partir de la azida 12 (5,2 g, 0,027 mol) y LAH
(26 ml de solución 1 M en THF).
El compuesto 13 bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado 2:1:0,05)
proporcionando la amina 13 (3,2 g, 74%) pura en forma de un aceite
transparente. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 1,58 (m, 2H), 2,50
(m, 4H), 3,72 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).
El compuesto 14 se sintetizó de acuerdo con el
procedimiento B a partir del compuesto 13 (2,5 g, 0,015 mol) con
75% de rendimiento en forma de un sólido marrón claro. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}) 1,80 (m, 2H), 2,53 (m, 2H),
2,78 (m, 2H), 6,70 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,80 (s ancho, 4H).
Se añadió trietilamina (8 ml) a una suspensión
del compuesto 14 (0,470 g, 2 mmol) en THF (40 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después de este tiempo
se añadió el yodhidrato de
1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil-2-metil-pseudotiourea
(0,15 g, 0,4 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. La
solución se enfrió después a temperatura ambiente y se aisló el
líquido sobrenadante. El disolvente se evaporó y el aceite residual
se lavó con éter (2 x 50 ml), acetato de etilo (50 ml) y se trató
con 20 ml de HCl al 10%. El sólido obtenido se aisló por filtración
y se disolvió en MeOH (aprox. 50 ml). La adición de acetato de etilo
(20 ml) a la solución produjo la precipitación de un sólido
amarillo, que se aisló por centrifugación, se lavó con acetato de
etilo y se secó a vacío dando el compuesto 15 (48 mg, 31%) en forma
de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,80 (s ancho, 2H), 2,58 (m, 2H),
3,95 (s ancho, 4H), 6,70 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,48 (s ancho, 2H),
8,80 (s ancho, 1H), 8,93 (s ancho, 1H), 9,32 (s ancho, 2H), 10,52
(s, 1H). APCI MS m/z = 364 [C_{15}H_{18}ClN_{7}O_{2} +
H]^{+}.
Se disolvieron 4-yodoanisol (10
g, 42 mmol), cloruro de paladio (II) (0,2 g, 1,1 mmol) y
trifenilfosfina (0,6 g, 2,2 mmol) en dietilamina (100 ml) y después
se añadieron yoduro de cobre (I) (0,5 g, 2,2 mmol) y
4-pentin-1-ol (5
ml, 53 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a
temperatura ambiente, y después se separó el disolvente a presión
reducida. Se añadió acetato de etilo (150 ml) al residuo y la mezcla
se lavó con HCl 2 N, salmuera y agua. Se aisló la fracción
orgánica, se secó con sulfato sódico y se separó el disolvente a
presión reducida. El producto 16 (7,1 g, 87%) se aisló por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos
1:2) en forma de un sólido aceitoso amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) 1,88 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,74 (m, 2H),
6,83 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
Una solución del compuesto 16 (7,1 g, 37 mmol)
en etanol seco (150 ml) se puso en un matraz Parr de 0,5 litros y
se añadió paladio sobre carbón (0,92 g, al 5% húmedo, Pd/C) en forma
de suspensión en etanol (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a
3,5 kg/cm^{2} de presión de hidrógeno a temperatura ambiente
durante 24 horas. Después de este tiempo, la mezcla se filtró a
través de una almohadilla de gel de sílice y el disolvente se
separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/ hexanos 1:3)
proporcionando el compuesto 17 (6,7 g, 92%) en forma de un aceite
transparente. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 1,48 (m, 2H), 1,60
(m, 4H), 2,58 (m, 2H), 3,63 (m, 2H) 3,80 (s, 3H), 6,83 (d, 2H), 7,10
(d, 2H).
El éster 18 se preparó siguiendo el
procedimiento E a partir del alcohol 17 (6,7 g, 34,5 mmol) y cloruro
de metanosulfonilo (4,5 mL, 50 mmol). El producto 18 (9,0 g) bruto
se obtuvo en forma de un aceite marrón y se usó en la siguiente
etapa sin purificar.
El compuesto 19 se sintetizó de acuerdo con el
procedimiento C a partir del producto 18 bruto (9,0 g) y azida
sódica (2,7 g, 40 mmol). Se aisló la azida 19 (6 g, 79% a partir del
compuesto 17) por cromatografía ultrarrápida, (gel de sílice,
acetato de etilo/hexanos 1:1). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
1,40 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 3,35 (m, 2H) 3,80 (s,
3H), 6,85 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).
La amina 20 se hizo siguiendo el procedimiento A
a partir del compuesto 19 (6 g, 27 mmol) y LAH (26 ml de solución
1,0 M en THF) con 70% de rendimiento. RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) 1,35 (m, 2H), 1,48 (m, 2H) 1,61 (m, 2H), 2,55 (m, 2H),
2,70 (m, 2H) 3,80 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).
La sal de HBr del compuesto 21 se preparó de
acuerdo con el procedimiento B a partir de la amina 20 (2,8 g, 14
mmol). La amina libre 21 (2 g, 80%) se obtuvo después de
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado 6:3:0,1) en forma
de un aceite turbio. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,28 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,61 (m,
2H), 2,48 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,98 (d,2H).
Se añadió el clorhidrato de
1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil-2-metil-pseudotiourea
(0,25 g, 0,65 mmol) a una solución del compuesto 21 (0,6 g, 3,4
mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo
durante 2 h, después se separó el disolvente a presión reducida y
el aceite resultante se lavó con éter (2 x 50 ml) y se trató con
acetato de etilo hasta que se formó un polvo amarillo. El sólido
amarillo se disolvió en metanol (70 ml) y el volumen se redujo
lentamente hasta que empezó la precipitación (aproximadamente 25
ml). La solución se enfrió a 0ºC y el precipitado se recogió por
centrifugación. Se añadió HCl diluido (20 ml de una solución al
10%) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 min, y después el
precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó dando el
compuesto 22 (183 mg, 39%) en forma de un sólido amarillo. RMN
^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) 1,32 (s ancho, 2H),
1,55 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,97 (d,
2H), 7,46 (s, 1H), 8,00 (s ancho, 1H), 8,83 (s ancho, 1H), 8,97 (s
ancho, 1H), 9,46 (d, 2H), 10,55 (s, 1H). APCI MS m/z = 392
[C_{17}H_{22}ClN_{7}O_{2}+ H]^{+}.
Se disolvió el ácido
4-(3,4-dimetoxifenil)butírico (13 g, 58 mmol)
en THF seco (150 ml) y después se añadió gota a gota BH_{3}THF
(110 ml, solución 1 M, 110 mmol) con agitación vigorosa en atmósfera
de argón. La mezcla de reacción después se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. Después de este tiempo, la reacción se
inactivó con agua y solución de HCl al 10% a 0ºC y se extrajo con
acetato de etilo. La fracción orgánica se secó con sulfato sódico y
se pasó por una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se
separó a presión reducida dando el compuesto 23 (12,0 g, 99%) en
forma de un aceite transparente. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
1,62 (m, 4H), 2,0 (s, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,82 (s, 3H),
3,84 (s, 3H) 6,67-6,82 (m, 3H).
El éster 24 se preparó siguiendo el
procedimiento E a partir del alcohol 23 (12,0 g, 57 mmol) y cloruro
de metanosulfonilo (8,4 g, 74 mmol) con 78% de rendimiento. RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 1,65 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 3,05 (s,
3H), 3,88 (s ancho, 6H), 4,38 (m, 2H) 6,70-6,88 (m,
3H).
El compuesto 25 se sintetizó de acuerdo con el
procedimiento C a partir del compuesto 24 (14,1 g 51 mmol) y azida
sódica (4,0 g, 66 mmol) con 96% de rendimiento. RMN ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) 1,65 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,86 (s
ancho, 6H), 6,70 (m, 2H), 6,78 (m, 1H).
La amina 26 se preparó como se ha descrito en el
procedimiento A a partir de la azida 25 (11,0 g, 49 mol) y LAH (26
ml de solución 1 M en THF). El compuesto 26 bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado 93:7:1) para dar el
compuesto 26 puro (4,8 g, 42%) en forma de un aceite transparente.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 1,42 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,55
(m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 6,70 (m, 2H),
6,78 (m, 1H).
El compuesto 27 se sintetizó de acuerdo con el
procedimiento B a partir del compuesto 26 (2,5 g, 11 mmol) con 62%
de rendimiento en forma de un sólido rosa. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,52 (s ancho, 4H), 2,40 (m, 2H),
2,78 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 6,60 (m, 2H), 7,80 (s ancho, 4H).
Se añadió el yodhidrato de
1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil-2-metil-pseudotiourea
(0,2 g, 0,51 mmol) a una suspensión del compuesto 27 en una mezcla
de THF (35 ml) y trietilamina (3 ml). La reacción se agitó a reflujo
durante 3 h, después se separó el líquido sobrenadante y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo marrón se lavó
con éter (2 x 30 ml) seguido de la adición de HCl al 10% (5 ml). El
material sólido se recogió, se disolvió en metanol y se hizo
precipitar por adición de acetato de etilo. El precipitado se lavó
con HCl al 10% y se secó para dar el compuesto 28 (131 mg, 51%) en
forma de un sólido de color beige. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,52 (s ancho, 4H), 2,42 (m, 2H), 3,31
(m, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 7,42 (s ancho, 2H), 7,90 (s
ancho, 1H), 8,82 (s ancho, 1H), 8,98 (s ancho, 1H), 9,25 (s, 1H)
10,52 (s, 1H). APCI MS m/z = 394 [C_{16}H_{20}ClN_{7}O_{3}
+ H]^{+}.
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La solución vigorosamente agitada del compuesto
62 (80 mg, 0,19 mmol) en HBr al 48% (15 ml) se calentó a reflujo
durante 2 h y después se enfrió. El precipitado que se formó se
separó, se lavó con agua y se secó toda la noche para proporcionar
el compuesto 63 (52 mg, 52%). RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,99 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,77 (m,
2H), 6,79 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 8,74 (s ancho, 1H), 8,87 (s
ancho,1H), 9,30 (s, 1H) 10,48 (s, 1H). APCI MS m/z 380
[C_{15}H_{18}ClN_{7}O_{3}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
1-bromo-2,4-dimetoxibenceno
(10 g 0,046 mol), cloruro de paladio (0,2 g 0,11 mmol) y
trifenilfosfina (0,6 g 0,0023 mol) en dietilamina (100 ml) en
atmósfera de nitrógeno. Se añadieron yoduro de cobre (I) (0,44 g,
0,0023 mol) y
3-butin-1-ol (7 ml,
0,092 mol) a la mezcla de reacción de una vez. La mezcla se agitó
toda la noche a 55ºC en atmósfera de nitrógeno. El catalizador se
filtró de la mezcla de reacción y se añadieron las mismas
cantidades de cloruro de paladio, trifenilfosfina, yoduro de cobre
(I) y 3-butin-1-ol.
La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 85ºC durante 48
horas. Después se separó el disolvente a presión reducida y se
añadió agua (aproximadamente 100 ml) al residuo. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (350 ml), se pasó por una almohadilla
de gel de sílice y se concentró. El producto de se purificó por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo
1:1). Se aisló el compuesto 75 (4,2 g, 24%) en forma de un aceite
marrón. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 2,24 (t, 1H), 2,73 (t,
2H), 3,80 (s ancho, 5H), 3,87 (s, 3H), 6,43 (m, 2H), 7,30 (m,
1H).
A una solución del compuesto 75 (4,2 g, 0,022
mol) en etanol (aproximadamente 200 ml) se añadió paladio (al 5%
húmedo sobre carbón activado, 1 g). Después, la mezcla se hidrogenó
a 2,8 kg/cm^{2} toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla
se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el
disolvente se evaporó dando el compuesto 76 (4,15 g, 97%) en forma
de un aceite amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 1,59 (m,
4H), 2,55 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 6,43 (m, 2H), 7,00 (m, 1H).
El éster 77 se preparó por el procedimiento E
típico a partir del alcohol 76 (4,15 g, 0,021 mol), cloruro de
metanosulfonilo (2,4 ml, 0,03 mol) y trietilamina (20 ml). El
compuesto 77 bruto (4,6 g, 80%) se aisló en forma de un aceite
amarillo.
La azida 78 se preparó por el procedimiento C
típico a partir del éster 77 (4,6 g, 0,015 mol) y azida sódica (1,5
g, 0,023 mol). El compuesto 77 (4,06 g, 75%) se aisló en forma de un
aceite amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 1,62 (m, 4H),
2,58 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 6,43 (m, 2H), 7,00 (m,
1H).
La amina 79 se preparó por el procedimiento
típico A a partir de la azida 78 (4,06 g, 0,017 mol) y LiAlH_{4}
(13 ml de una solución 1,0 M en THF). El material se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice,
cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado 2:1:0,1)
proporcionando el compuesto 79 (2,3 g, 64%) en forma de un sólido
blanco. RMNH (300 MHz, CDCl_{3}) 1,53 (m, 4H), 2,53 (m, 2H), 2,73
(m, 2H), 3,80 (s, 6H), 6,43 (m, 2H), 7,52 (m, 1H).
Se añadió yodhidrato de
1-(3,5-diamino-6-cloropirazinoil-2-metil-pseudotiourea
(0,3 g, 0,77 mmol) a una solución en THF anhidro (30 ml) del
compuesto 79 (0,4 g, 1,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la
temperatura de reflujo durante 3 h y después se evaporó el
disolvente. El residuo se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml) y
después se trató con HCl al 3% (15 ml). El sólido amarillo que se
formó se separó, se lavó con agua y se secó toda la noche
proporcionando el compuesto 80 (0,32 g, 90%). RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,57 (s, 4H), 2,50 (s ancho, 2H),
3,35 (s ancho, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,43 (m, 1H), 6,52
(s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,45 (s ancho, 2H), 8,86 (s ancho, 1H), 8,99
(s ancho, 1H), 9,03 (m, 1H), 10,56 (s, 1H). APCI MS m/z 422
[C_{18}H_{24}ClN_{7}O_{3+}H]^{+}.
Una solución vigorosamente agitada del compuesto
80 (290 mg, 0,63 mmol) en HBr al 48% (20 ml) se calentó a reflujo
durante 4 h y después se enfrió. El disolvente se separó a presión
reducida y el material se purificó por cromatografía en columna
(gel de sílice, cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado
4:1:0,1). Se recogieron las fracciones con producto y se separó el
disolvente a presión reducida. El residuo se trató con HCl al 3%,
se lavó con agua (2 x 5 ml) y se secó proporcionando el compuesto 81
(79 mg, 32%) en forma de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,54 (s, 4H), 2,43 (s ancho, 2H), 3,31
(s ancho, 2H), 6,12 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 8,86 (s
ancho, 1H), 8,99 (s ancho, 1H), 9,28 (s, 1H), 10,56 (s, 1H). APCI
MS m/z 394 [C_{16}H_{20}ClN_{7}O_{3}+H]^{+}.
1. Tailor, E.C.; Harrington, P.M.;
Schin, C. Heterocycles, 1989, 28, 1169,
incorporada en el presente documento por referencia.
2. Widsheis y col, Synthesis,
1994, 87-92, incorporada en el presente
documento por referencia.
Se ensayó la potencia de los compuestos
mostrados en las siguiente tablas 1-5 en epitelios
bronquiales caninos usando el ensayo in vitro descrito
antes. En este ensayo se ensayó amilorida como control positivo. Los
resultados para los compuestos de la presente invención se
describen como valores de número de veces de potenciación respecto
a amilorida.
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Este experimento se llevó a cabo con el
clorhidrato de
4-(4-hidroxifenil)butilamidino-3,5-diamino-6-cloro-pirazinacarboxamida
(V) y el vehículo como control. Los resultados se muestran en las
figuras 1 y 2.
Preparación de los animales: El Comité de
Investigación Animal del Mount Sinai aprobó todos los procedimientos
para la evaluación in vivo de la eliminación mucociliar.
Ovejas hembra adultas (en el intervalo de peso de 25 a 35 kg) se
mantuvieron en una posición derecha en un arnés especial adaptado a
un carro de la compra modificado. Las cabezas de los animales se
inmovilizaron y se indujo anestesia local del conducto nasal con
lidocaína al 2%. Después los animales se intubaron por la nariz con
un tubo endotraqueal (TET) de 7,5 mm de diámetro interno. El
manguito del TET se puso justo debajo de las cuerdas vocales y su
posición se verificó con un broncoscopio flexible. Después de la
intubación, los animales se dejaron equilibrar durante
aproximadamente 20 minutos antes de iniciar las mediciones de la
eliminación mucociliar.
Administración de radioaerosol: Los
aerosoles de albúmina de suero humano con ^{99m}Tc (3,1 mg/ml; que
contenían aproximadamente 20 mCi) se generaron usando un
nebulizador Raindrop que produce una gota con un diámetro medio
aerodinámico de 3,6 \mum. El nebulizador se conectó con un sistema
dosimétrico que consistía en una válvula solenoide y una fuente de
aire comprimido (1,4 kg/cm^{2}). La salida del nebulizador se
dirigió a un conector en T de plástico; un de cuyos extremos se
conectó al tubo endotraqueal y el otro se conectó a un respirador
de pistón. El sistema se activó durante un segundo al inicio del
ciclo de inspiración del respirador. El respirador se fijó a un
volumen total de respiración de 500 ml, una relación de inspiración
a expiración de 1:1, y una velocidad de 20 respiraciones por minuto
para maximizar la deposición en la vía aérea central. La oveja
respiró el aerosol radiomarcado durante 5 min. Se usó una cámara
gamma para medir la eliminación de albúmina de suero humano con
^{99m}Tc de las vías aéreas. La cámara se colocó encima de la
espalda del animal con la oveja en una posición derecha natural
mantenida en un carro de modo que el campo de la imagen era
perpendicular a la médula espinal del animal. Se pusieron marcadores
radiomarcados externos en la oveja para asegurar el alineamiento
adecuado bajo la cámara gamma. Todas las imágenes se almacenaron en
un ordenador integrado con la cámara gamma. Se trazó una región de
interés en la imagen correspondiente al pulmón derecho de la oveja
y se registraron los recuentos. Los recuentos se corrigieron para la
desintegración y se expresaron como porcentaje de radiactividad
presente en la imagen de valores iniciales. El pulmón izquierdo se
excluyó del análisis porque su contorno se superpone con el estómago
y los recuentos pueden ser moco radiomarcado tragado.
Protocolo de tratamiento (Evaluación de la
actividad en t cero): Se obtuvo una imagen de deposición del
valor inicial inmediatamente después de la administración del
radioaerosol. En el tiempo cero, después de adquirir la imagen del
valor inicial, se aerolizaron el control de vehículo (agua
destilada), el control positivo (amilorida) o los compuestos
experimentales, a partir de un volumen de 4 ml usando un nebulizador
Pari LC JetPlus, en los animales que respiraban libremente. El
nebulizador se accionó con aire comprimido con un flujo de 8 litros
por minuto. El tiempo para suministrar la solución era 10 a 12
minutos. Los animales se extubaron inmediatamente después del
suministro de la dosis total con el fin de prevenir los aumentos
falsos en los recuentos producidos por la aspiración de exceso de
radiotrazador del TET. Se obtuvieron imágenes seriadas del pulmón a
intervalos de 15 minutos durante las primeras 2 horas después de la
dosificación y cada hora durante las siguientes 6 horas después de
la dosificación durante un periodo total de observación de 8 horas.
Un periodo de lavado de al menos 7 días separó las sesiones de
dosificación con diferentes agentes experimentales.
Protocolo de tratamiento (Evaluación de la
actividad en t-4 horas): Se usó la siguiente
variación del protocolo estándar para evaluar la durabilidad de la
respuesta después de una sola exposición a control de vehículo
(agua destilada), compuestos de control positivo (amilorida o
benzamilo) o agentes de investigación. En el tiempo cero, se
aerolizaron el control de vehículo (agua destilada), el control
positivo (amilorida) o los compuestos de investigación a partir de
un volumen de 4 ml usando un nebulizador Pari LC JetPlus, en los
animales que respiraban libremente. El nebulizador se accionó con
aire comprimido con un flujo de 8 litros por minuto. El tiempo para
suministrar la solución era 10 a 12 minutos. Los animales se
mantuvieron en una posición derecha en un arnés corporal especial
durante 4 horas. Al final del periodo de 4 horas los animales
recibieron una sola dosis aerolizada de albúmina de suero humano con
^{99m}Tc (3,1 mg/ml; que contenían aproximadamente 20 mCi) de un
nebulizador Raindrop. Los animales se extubaron inmediatamente
después de suministrar la dosis total de radiotrazador. Se obtuvo
una imagen de deposición del valor inicial inmediatamente después
de la administración del radioaerosol. Se obtuvieron imágenes
seriadas del pulmón a intervalos de 15 minutos durante las primeras
2 horas después de la administración del radiotrazador (que
representaban las horas 4 a 6 después de la administración de
fármaco) y cada hora durante las siguientes 2 horas después de la
dosificación durante un periodo total de observación de 4 horas. Un
periodo de lavado de al menos 7 días separó las sesiones de
dosificación con diferentes agentes experimentales.
Estadística: Los datos se analizaron
usando SYSTAT para Windows, versión 5. Los datos se analizaron
usando un ANOVA de dos factores repetidos (para evaluar los
efectos), seguido de un ensayo t de datos emparejados para
identificar las diferentes entre pares específicos. Se aceptó la
significancia cuando P era menor o igual que 0,05. Los valores de
la pendiente (calculada a partir de los datos recogidos durante los
45 minutos iniciales después de dosificación en la evaluación a t
cero) para las curvas de la ECM media se calcularon usando regresión
lineal por mínimos cuadrados para evaluar diferencias en las
velocidades iniciales durante la fase de eliminación rápida.
Claims (42)
1. Un compuesto representado por la fórmula
(I):
en la
que
X es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alquilo inferior, fenilo no sustituido o sustituido,
alquil-tio inferior, fenil-(alquil
inferior)-tio, (alquil
inferior)-sulfonilo, o fenil-(alquil
inferior)-sulfonilo;
Y es hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi
inferior, alquil-tio inferior, halógeno, alquilo
inferior, arilo mononuclear no sustituido o sustituido, o
-N(R^{2})_{2};
R^{1} es hidrógeno o alquilo inferior;
cada R^{2} es, independientemente, -R^{7},
-(CH_{2})_{m}-OR^{8},
-(CH_{2})_{m}-NR^{7}R^{10},
-(CH_{2})_{n}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-(CH_{2}
CH_{2}O)_{m}-R^{8}, -(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-C(=O)NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-Z_{g}-R^{7}, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})
(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{7}, o
CH_{2}O)_{m}-R^{8}, -(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-C(=O)NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-Z_{g}-R^{7}, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})
(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{7}, o
R^{3} y R^{4} son cada uno,
independientemente, hidrógeno, un grupo representado por la fórmula
(A), alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, fenilo,
fenilalquilo inferior, (halógenofenil)-alquilo
inferior, (alquilfenilalquilo) inferior, ((alcoxi
inferior)fenil)-alquilo inferior,
naftilalquilo inferior, o piridilalquilo inferior, con la condición
de que al menos uno de R^{3} y R^{4} es un grupo representado
por la fórmula
(A):
en la
que
R^{L} es, independientemente, -R^{7},
-(CH_{2})_{n}-OR^{8},
-O-(CH_{2})_{m}-OR^{8},
-(CH_{2})_{n}-NR^{7}R^{10},
-O-(CH_{2})_{m}-NR^{7}R^{10},
-(CH_{2})_{n}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-O-(CH_{2})_{m}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8},
-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-R^{8},
-O-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-R^{8},
-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -O-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-C(=O)NR^{7}R^{10}, -O-(CH_{2})_{m}-C(=O)NR^{7}
R^{10}, -(CH_{2})_{n}-(Z)_{g}-R^{7}, -O-(CH_{2})_{m}-(Z)_{g}-R^{7}, -(CH_{2})_{n}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -O-(CH_{2})_{m}-NR^{10}-CH_{2}
(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{7}, -O-(CH_{2})_{m}-CO_{2}R^{7}, -OSO_{3}H, -O-glucurónido, -O-glucosa,
-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -O-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-C(=O)NR^{7}R^{10}, -O-(CH_{2})_{m}-C(=O)NR^{7}
R^{10}, -(CH_{2})_{n}-(Z)_{g}-R^{7}, -O-(CH_{2})_{m}-(Z)_{g}-R^{7}, -(CH_{2})_{n}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -O-(CH_{2})_{m}-NR^{10}-CH_{2}
(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{7}, -O-(CH_{2})_{m}-CO_{2}R^{7}, -OSO_{3}H, -O-glucurónido, -O-glucosa,
cada o es, independientemente, un
número entero de 0 a
10;
cada p es un número entero de 0 a 10;
con la condición de que la suma de o y p en cada
cadena contigua es de 4 a 6;
x es un enlace simple;
cada R^{6} es, independientemente, -R^{7},
-OH, -OR^{11}, -N(R^{7})_{2},
-(CH_{2})_{m}-OR^{8},
-O-(CH_{2})_{m}-OR^{8},
-(CH_{2})_{n}-NR7R^{10},
-O-(CH_{2})_{m}-NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -O-(CH_{2})_{m}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-
R^{8}, -O-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-R^{8}, -(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -O-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-C(=O)NR7R^{10}, -O-(CH_{2})_{m}-C(=O)NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-(Z)_{g}-R^{7}, -O-(CH_{2})_{m}-(Z)_{g}-R^{7}, -(CH_{2})_{n}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -O-(CH_{2})_{m}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{7}, -O-(CH_{2})_{m}-CO_{2}R^{7}, -OSO_{3}H, -O-glucurónido, -O-glucosa,
-O-(CH_{2})_{m}-NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -O-(CH_{2})_{m}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-
R^{8}, -O-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-R^{8}, -(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -O-(CH_{2}CH_{2}O)_{m}-CH_{2}CH_{2}NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-C(=O)NR7R^{10}, -O-(CH_{2})_{m}-C(=O)NR^{7}R^{10}, -(CH_{2})_{n}-(Z)_{g}-R^{7}, -O-(CH_{2})_{m}-(Z)_{g}-R^{7}, -(CH_{2})_{n}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -O-(CH_{2})_{m}-NR^{10}-CH_{2}(CHOR^{8})(CHOR^{8})_{n}-CH_{2}OR^{8}, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{7}, -O-(CH_{2})_{m}-CO_{2}R^{7}, -OSO_{3}H, -O-glucurónido, -O-glucosa,
en las que cuando dos R^{6} son
-OR^{11} y están situados adyacentes entre sí en un anillo de
fenilo, los restos alquilo de los dos R^{6} pueden estar unidos
entre sí para formar un grupo
metilendioxi;
cada R^{7} es, independientemente, hidrógeno o
alquilo inferior;
cada R^{8} es, independientemente, hidrógeno,
alquilo inferior, -C(=O)-R^{11}, glucurónido,
2-tetrahidropiranilo, o
cada R^{9} es,
independientemente, -CO_{2}R^{7},
-CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}CH_{3} o
-C(=O)R^{7};
cada R^{10} es, independientemente, -H,
-SO_{2}CH_{3}, -CO_{2}R^{7}, -C(=O)NR^{7}R^{9},
-C(=O)R^{7} o
-CH_{2}-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH;
cada Z es, independientemente, CHOH, C(=O),
CHNR^{7}R^{10}, C=NR^{10} o NR^{10};
cada R^{11} es, independientemente, alquilo
inferior;
cada g es, independientemente, un número entero
de 1 a 6;
cada m es, independientemente, un número entero
de 1 a 7;
cada n es, independientemente, un número entero
de 0 a 7;
cada Q es, independientemente,
C-R^{6} o un átomo de nitrógeno, en el que al
menos tres Q en un anillo son átomos de nitrógeno;
o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable, e incluidos todos los enantiómeros, diastereoisómeros y
mezclas racémicas de los mismos,
en los que las expresiones alquilo inferior y
alcoxi inferior significan grupos alquilo y grupos alcoxi que
tienen menos de 8 átomos de carbono.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Y es -NH_{2}.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{2} es hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{1} es hidrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que X es cloro.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que R^{3} es hidrógeno.
\global\parskip0.950000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{L} es hidrógeno.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que o es 4.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que p es 0.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{6} es hidrógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que como mucho un Q es un átomo de nitrógeno.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el
que ningún Q es un átomo de nitrógeno.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que
X es halógeno;
Y es -N(R^{7})_{2};
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{2} es -R^{7},
-(CH_{2})_{m}-OR^{7} o
-(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{7};
R^{3} es un grupo representado por la fórmula
(A); y
R^{4} es hidrógeno, un grupo representado por
la fórmula (A), o alquilo inferior.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en el
que
X es cloro o bromo;
Y es -N(R^{7})_{2};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3};
como mucho tres R^{6} son distintos de
hidrógeno como se ha definido antes;
como mucho tres R^{L} son distintos de
hidrógeno como se ha definido antes; y
como mucho 2 Q son átomos de nitrógeno.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el
que Y es -NH_{2}.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el
que
R^{4} es hidrógeno;
como mucho un R^{L} es distinto de hidrógeno
como se ha definido antes;
como mucho dos R^{6} son distintos de
hidrógeno como se ha definido antes; y
como mucho 1 Q es un átomo de nitrógeno.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que cada R^{6} es hidrógeno.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que como mucho dos R^{6} son distintos de hidrógeno como se
define en la reivindicación 1.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que un R^{6} es distinto de hidrógeno como se define en la
reivindicación 1.
20. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que un R^{6} es -OH.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que cada R^{L} es hidrógeno.
22. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que como mucho dos R^{L} son distintos de hidrógeno como se
define en la reivindicación 1.
23. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que un R^{L} es distinto de hidrógeno como se define en la
reivindicación 1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto de la reivindicación 1, que
está representado por la fórmula seleccionada del grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
y una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
25. Un compuesto de la reivindicación 24, que
está en forma de una sal de clorhidrato.
26. Una composición farmacéutica, que comprende
el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
27. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
promover la hidratación de superficies mucosas o la eliminación de
moco en superficies mucosas, administrándose dicho medicamento en
una superficie mucosa de un sujeto.
28. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
restaurar la defensa de la mucosa, administrándose dicho medicamento
por vía tópica en una superficie mucosa de un sujeto que lo
necesite.
29. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
tratar la bronquitis crónica, fibrosis quística, sinusitis,
enfermedad de Sjörgen, síndrome de obstrucción intestinal distal,
esofagitis, asma, discinesia ciliar primaria, otitis media,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, neumonía,
estreñimiento, diverticulitis crónica, rinosinusitis, hipertensión o
edema, administrándose dicho medicamento a un sujeto que lo
necesite.
30. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
tratar la sequedad vaginal, administrándose dicho medicamento en el
tracto vaginal de un sujeto que lo necesite.
31. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
tratar el ojo seco, administrándose dicho medicamento en el ojo de
un sujeto que lo necesite.
32. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
promover la hidratación ocular o de córnea, administrándose dicho
medicamento en el ojo de un sujeto.
33. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
tratar la piel seca, administrándose dicho medicamento en la piel de
un sujeto que lo necesite.
34. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
tratar la boca seca (xerostomia), administrándose dicho medicamento
en la boca de un sujeto que lo necesita.
35. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
tratar la deshidratación nasal, administrándose dicho medicamento en
los conductos nasales de un sujeto que lo necesite.
36. El uso de la reivindicación 35, en el que la
deshidratación nasal es provocada por la administración de oxígeno
seco al sujeto.
37. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
prevenir la neumonía inducida por respirador, administrándose dicho
medicamento a un sujeto con respirador.
38. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
inducir el esputo, administrándose dicho medicamento a un sujeto que
lo necesite.
39. El uso de la reivindicación 29, en el que el
medicamento se administra para tratar el estreñimiento por vía oral
o por un supositorio o enema.
40. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
reducir la presión sanguínea, administrándose dicho medicamento a un
sujeto que lo necesite.
41. Uso del compuesto de la reivindicación 1,
para la fabricación de un medicamento para promover la diuresis,
natriuresis o saluresis, administrándose dicho medicamento a un
sujeto que lo necesite.
42. Una composición, que comprende:
el compuesto de la reivindicación 1; y un
inhibidor de P2Y2 o un broncodilatador.
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