DE60317884T2 - Natriumkanalblocker - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Natriumkanalblocker. Die vorliegende Erfindung umfasst auch eine Mehrzahl von Behandlungsmethoden unter Verwendung dieser erfindungsgemäßen Natriumkanalblocker.
  • Beschreibung des Stands der Technik
  • Die Schleimhautoberflächen an der Grenzfläche zwischen der Umwelt und dem Körper haben eine Anzahl von „angeborener Verteidigung", d. h. Schutzmechanismen entwickelt. Eine Hauptform dieser angeborenen Verteidigung ist es, diese Oberflächen mit Flüssigkeit zu spülen. Typischerweise gibt die Menge der Flüssigkeitsschicht auf einer Schleimhautoberfläche das Verhältnis wieder zwischen der Epithel-Flüssigkeitsabscheidung, die oft die Anionen(Cl– und/oder HCO3 –)-Abscheidung mit Wasser (und einem kationischen Gegenion) wiederspiegelt, und epithelischen Flüssigkeitabsorption, die oft Na+-Absorption, gekoppelt mit Wasser und Gegenion (Cl– und/oder HCO3 –) wiederspiegelt. Viele Erkrankungen der Schleimhautoberflächen werden durch zu geringe Schutzflüssigkeit auf diesen Schleimhautoberflächen verursacht, die durch ein Ungleichgewicht zwischen Abscheidung (zu wenig) und Absorption (relativ zu viel) erzeugt ist. Die mangelhaften Salztransportprozesse, die diese Schleimhaut-Funktionsstörungen charakterisieren, sind in der Epithalschicht der Schleimhautoberfläche ansässig.
  • Ein Zugang zur Auffüllung der flüssigen Schutzschicht auf Schleimhautoberflächen liegt in der „Wiederherstellung des Gleichgewichts" des Systems durch Blocken von Na+-Kanal und Flüssigkeitsabsorption. Das epithelische Protein, das den geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt von Na+ und Flüssigkeitsabsorption vermittelt, ist der epithelische Na+-Kanal (ENaC). ENaC ist auf der apikalen Oberfläche des Epithels angeordnet, d. h. der Grenzfläche zwischen Schleimhautoberfläche und Umwelt. Um deshalb die ENaC-vermittelte Na+- und Flüssigkeitsabsorption zu behindern, muss ein ENaC-Blocker der Amilorid-Klasse (der von dem extrazellularen Bereich von ENaC blockt) der Schleimhautoberfläche zugeführt werden und, was wichtig ist, an dieser Stelle aufrechterhalten bleiben, um therapeutische Nützlichkeit zu erreichen. Die vorliegende Erfindung beschreibt Krankheiten, die durch zu wenig Flüssigkeit auf Schleimhautoberflächen charakterisiert sind, und „topische" Natriumkanalblocker, die entwickelt sind, um die erhöhte Wirksamkeit, verringerte Schleimhautabsorption, und langsame Dissoziation („Abbinden” oder Lösung) von ENaC auf Weisen, die für die Therapie dieser Leiden nötig sind, entwickelt sind.
  • Chronische Bronchitis (CB) einschließlich der üblichsten lethalen genetischen Form von chronischer Bronchitis, zystische Fibrose (CF) sind Krankheiten, die das Versagen des Körpers wiedergeben, normal Schleim von den Lungen zu entfernen, was schließlich chronische Luftweginfektion erzeugt. In der normalen Lunge wird die primäre Abwehr gegen chronische intrapulmonäre Luftwegsinfektion (chronische Bronchitis) durch die kontinuierliche Entfernung von Schleim aus den bronchialen Luftwegsoberflächen vermittelt. Diese Gesundheitsfunktion entfernt wirksam potentiell giftige Toxine und Pathogene aus der Lunge. Neueste Daten zeigen, dass das Anfangsproblem, d. h. der „Grunddefekt", sowohl bei CB als auch bei CF das Fehlen der Schleimreinigung von Luftwegoberflächen ist. Das Ausbleiben von Schleimreinigung reflektiert ein Ungleichgewicht zwischen der Menge an Flüssigkeit und Muzin auf Luftweg-Oberflächen. Diese „Luftweg-Oberflächen-Flüssigkeit" (airway surface liquid, ASL) setzt sich hauptsächlich aus Salz und Wasser in Verhältnissen ähnlich dem Plasma (d. h. isotonisch) zusammen. Muzinmakromoleküle lagern sich zu einer Quelle genannt „Schleimhautschicht" zusammen, die normalerweise eingeatmete Bakterien einfängt und aus der Lunge hinaus befördert durch die Einwirkung von Härchen, die in einer wässrigen Lösung geringer Viskosität schlagen, genannt die „periciliare Flüssigkeit" (PCL). In diesem Zustand der Krankheit besteht ein Ungleichgewicht in der Menge an Schleim als ASL an den Luftweg-Oberflächen, Dies führt zu einer relativen Verringerung an ASL, was zu Schleimkonzentrierung, Verringerung der Schmierwirksamkeit des PCL und einem Versagen in der Reinigung von Schleim über ziliare Aktivität in den Mund führt. Die Verringerung an mechanischer Reinigung des Schleims aus der Lunge führt zu chronischen bakteriellen Besiedelung von Schleim, der auf den Luftwegoberflächen haftet. Es ist die chronische Zurückhaltung von Bakterien, das Versagen von lokalen antimikrobiellen Substanzen zur Tötung von in Schleim gefangenen Bakterien auf einer chronischen Basis und die nachfolgenden chronischen Entzündungen des Körpers gegen diese Art von Oberflächeninfektion, die zu den Syndromen von CB und CF führen.
  • Gegenwärtig sind in den USA 12.000.000 Patienten mit der erworbenen Form (hauptsächlich vom Einatmen von Zigarettenrauch) von chronischer Bronchitis befallen und etwa 30.000 Patienten von der genetischen Form, der zystischen Fibrose. In Europa gibt es ungefähr die gleiche Anzahl an den beiden Erkrankungen leidenden Personen. In Asien gibt es wenig CF, jedoch ist das Auftreten von CB hoch und nimmt, wie im Rest der Welt, zu.
  • Zur Zeit besteht ein großer unbefriedigter medizinischer Bedarf an Produkten, die speziell CB und CF auf der Grundlage des zu Grunde liegenden Defekts, der diese Krankheiten verursacht, behandeln. Die gegenwärtigen Therapien für chronische Bronchitis und zystische Fibrose konzentrieren sich auf die Behandlung der Symptome und/oder der späten Effekte dieser Krankheiten. So sind für chronische Bronchitis β-Agonisten, inhalierte Steroide, anti-cholinergische Mittel und orale Theophylline und Phosphodiesterase-Inhibitoren in Entwicklung. Jedoch behandelt keines dieser Mittel wirksam das fundamentale Problem des Versagens der Schleimentfernung aus der Lunge. Ähnlich wird bei zystischer Fibrose das gleiche Spektrum an pharmakologischen Mitteln verwendet. Diese Strategien wurden ergänzt durch neuere Strategien, die entwickelt wurden zur Reinigung der CF-Lunge von DNA („Pulmozyme"; Genentech), die in der Lunge durch Neutrophile abgelagert wurde, die vergeblich versucht hatten, die Bakterien zu töten, die in benachbarten Schleimmassen wachsen, und durch die Verwendung von inhalierten Antibiotika („TOBI"), die entwickelt wurden zur Erhöhung der lungeneigenen Tötungsmechanismen zur Befreiung benachbarter Schleimflecken von Bakterien. Ein allgemeines Prinzip des Körpers ist es, dass im Falle der Nichtbehandlung der eintretenden Verletzungen, in diesem Fall Schleimzurückhaltung/ behinderung, bakterielle Infektionen chronisch werden und zunehmend gegen antimikrobielle Therapie resistent werden. Daher ist ein größeres unbefriedigtes therapeutisches Bedürfnis sowohl für CB- als auch CF-Lungenerkrankungen ein wirksames Mittel zur erneuten Hydrierung von Luftwegschleim (d. h. Erneuerung/Erweiterung des Volumens der ASL) und Förderung seiner Reinigung mit Bakterien aus der Lunge.
  • R. C. Boucher beschreibt in U.S. 6,264,975 die Verwendung von Ofpyrazinoylguanidin-Natriumkanalblockern für die Hydrierung von Schleimhautoberflächen. Diese Verbindungen des Typs der wohlbekannten Diuretikaamiloride, Benzamil und Phenamil sind wirksam. Jedoch haben diese Verbindungen den signifikanten Nachteil, dass sie (1) reletiv schwach sind, was wichtig ist, da die Masse an Arzneimitteln, die durch die Lunge inhaliert werden kann, begrenzt ist; (2) schnell absorbiert, was die Wirkungszeit des Heilmittels auf die Schleimhautoberfläche begrenzt, und (3) uneingeschränkt von ENaC dissoziierbar sind. Die Summe dieser Nachteile, die in diesen bekannten Diuretika verkörpert sind, erzeugt Verbindungen mit ungenügender Potenz und/oder Wirkungszeit auf die Schleimhautoberflächen, um therapeutischen Vorteil für die Hydrierung von Schleimhautoberflächen zu besitzen.
  • Epand et al. offenbart in British Journal of Cancer Band 63, Seiten 247 bis 251, 1991 Pyrazinoylguanidin-Derivate, die als Natriumantiport-Inhibitoren verwendet werden.
  • Die internationale Anmeldung WO 01/05773 offenbart kovalente Konjugate von Natriumkanalblockern, die Dimere von Pyrazinoylguanidin-Natriumkanalblockern sein können.
  • Gebraucht werden eindeutig Medikamente, die wirksam bei der Erneuerung der Schleimentfernung aus den Lungen von Patienten mit CB/CF sind. Der Wert dieser neuen Therapien spiegelt sich wider in Verbesserung der Lebensqualität und -dauer sowohl der CF- als auch CB-Kranken.
  • Andere Schleimhautoberflächen im und am Körper weisen subtile Unterschiede in der normalen Physiologie der Schutzflächenflüssigkeiten an ihren Oberflächen auf, aber die Pathophysiologie der Erkrankung spiegelt ein gemeinsames Thema wieder, d. h. zu wenig Flüssigkeit der Schutzoberfläche. Zum Beispiel ist bei Xerostomie (Mundtrockenheit) der orale Hohlraum an Flüssigkeit verarmt, was auf ein Versagen der parotiden sublingualen und submandibularen Drüsen zur Ausschüttung von Flüssigkeit trotz fortdauernder von Na+(ENaC)-Transport vermittelter Flüssigkeitsabsorption aus dem oralen Hohlraum zurückzuführen ist. Ähnlich wird Keratokonjunktivitis (trockenes Auge) von Fehlen der Tränendrüsen an Flüssigkeitsabscheidung angesichts von fortgesetzter Na+-abhängiger Flüssigkeitsabsorption auf konjunktionalen Oberflächen hervorgerufen. Bei Rhinosinusitis besteht ein Ungleichgewicht, wie bei CB, zwischen Schleimabsonderung und relativer Verarmung an ASL. Schließlich führt im Gastrointestinaltrakt ein Ausbleiben von C1-(und Flüssigkeit) in dem proximalen Dünndarm, kombiniert mit erhöhter Na+-(und Flüssigkeits-)absorption in dem Enddarm in dem terminalen lleum zu distalem Obstruktionssyndrom (DIOS). Bei älteren Patienten erzeugt übermäßige Na+-(und Volumen-)absorption im Kolon descendens Verstopfung und Divertikulitis.
  • Fünfzig Millionen Amerikaner und Hunderte von Millionen an anderen Menschen weltweit leiden unter Bluthochdruck und seinen Folgen, was zu kongestivem Herzversagen und steigender Mortalität führt. Es ist die führende Todesursache der westlichen Welt und daher besteht ein Bedarf an neuen Arzneimitteln zur Behandlung dieser Krankheiten. Zusätzlich können einige der erfindungsgemäßen neuen Natriumkanalblocker mit Hinblick auf die Nieren entwickelt werden und als solche können sie als Diuretika zur Behandlung von Bluthochdruck, kongestivem Herzversagen (CHF) und anderen kardiovaskulären Erkrankungen verwendet werden. Diese neuen Mittel können allein oder in Kombination mit Betablockern, ACE-Inhibitoren, HMGCoA, Reduktase-Inhibitoren, Kalziumkanalblockern und anderen kardiovaskulären Mitteln verwendet werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die wirksamer sind und/oder weniger schnell von Schleimhautoberflächen absorbiert werden und/oder weniger reversibel sind als bekannte Verbindungen.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen zur Verfügung gestellt, die wirksamer sind und/oder weniger schnell absorbiert werden und/oder geringere Reversibilität aufweisen als Verbindungen wie Amilorde, Benzamil und Phenamil. Daher stützen die Verbindungen eine verlängerte pharmacodynamische Halbwertszeit auf Schleimhautoberflächen als bekannte Verbindungen.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die (1) weniger schnell von Schleimhautoberflächen, speziell Luftwegsoberflächen, absorbiert werden als bekannte Verbindungen, und (2) wenn sie nach Verabreichung auf die Schleimhautoberflächen von den Schleimhautoberflächen absorbiert sind, in vivo zu ihren metabolischen Derivaten umgewandelt werden, die verringerte Wirksamkeit beim Blocken von Natriumkanälen besitzen als die verabreichte Stammverbindung.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die wirksamer sind und/oder weniger schnell absorbiert werden und/oder weniger Reversibilität aufweisen als Verbindungen wie Amiloride, Benzamil und Phenamil. Daher haben solche Verbindungen verlängerte pharmacodynamische Halbwertszeit auf Schleimhautoberflächen als die vorgenannten Verbindungen.
  • Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die die Niere zum Ziel haben für die Verwendung bei der Behandlung von kardiovaskulärer Erkrankung.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind Behandlungsverfahren, die von den pharmakologischen Eigenschaften der oben beschriebenen Verbindungen Vorteile ziehen.
  • Insbesondere ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung Behandlungsmethoden zur Verfügung zu stellen, die auf der Wiederbewässerung von Schleimhautoberflächen beruhen.
  • Insbesondere ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Methoden zur Behandlung von kardiovaskulärer Erkrankung zur Verfügung zu stellen.
  • Die Aufgaben der vorliegenden Erfindung können mit einer Klasse von Pyrazinoylguanidin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gelöst werden:
    Figure 00070001
    in der
    X Wasserstoff, Halogen, Trifluoromethyl, Niedrigalkyl, unsubstitutiertes oder substituiertes Phenyl, Niedrigalkyl-thio, Phenyl-niedrigalkyl-thio, Niedrigalkyl-sulfonyl oder Phenyl-niedrigalkyl-sulfonyl ist;
    Y Wasserstoff, Hydroxyl, Mercapto, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl-thio, Halogen, Niedrigalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes mononukleares Aryl oder -N(R2)2 ist; R1 Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist;
    Jedes R2 unabhängig voneinander -R7, -(CH2)mOR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7,-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, oder
    Figure 00070002
    ist;
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine durch die Formel (A) wiedergegebene Gruppe, Niedrigalkyl, Hydroxy-Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl; (Halophenyl)-niedrigalkyl, Niedrig-(alkylphenylalkyl), Niedrig- (alkoxyphenyl)-niedrigalkyl, Naphthyl-niedriegalkyl, oder Pyridyl-niedrigalkyl sind, mit der Maßgabe, dass wenigstens eine der Reste R3 und R4 eine durch die Formel (A) wiedergegebene Gruppe ist:
    Figure 00080001
    in der
    RL unabhängig voneinander -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8,
    -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8,
    -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8,
    -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10,
    -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10,
    -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7,
    -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8,
    -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8,
    -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucuronid, -O-glucose,
    Figure 00080002
    ist;
    jedes o unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist;
    jedes p eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist;
    mit der Maßgabe, dass die Summe von o und p in jeder benachbarten Kette 1 bis 10 ist;
    jedes x unabhängig voneinander O, NR10, C(=O), CHOR, C(=N-R10),
    CHNR7R10, oder eine Einfachbindung bedeutet;
    jedes R6 unabhängig voneinander -R7, -OH, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8,
    -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10,
    -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8,
    -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10,
    -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10,
    -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, (CH2)(Z)gR7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7,
    -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8,
    -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8,
    -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucuronid, -O-glucose,
    Figure 00090001
    ist;
    wobei, wenn zwei R6 -OR11 sind und einander benachbart an einem Phenylring sind, die Alkylreste der beiden R6 miteinander zur Bildung einer Methylendioxy-Gruppe verbunden sein können;
    jedes R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist;
    jedes R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl, -C(=O)-R11, Glucuronid, 2-Tetrahydropyranyl oder
    Figure 00090002
    jedes R9 unabhängig voneinander -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3, oder -C(=O)R7 ist;
    jedes R10 unabhängig voneinander -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, oder -CH2-(CHOR)n-CH2OH ist;
    jedes Z unabhängig voneinander CHOR, C(=O), CHNR7R10, C=NR10, oder NR10 ist;
    jedes R11 unabhängig voneinander Niedrigalkyl ist;
    jedes g unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
    jedes n unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist;
    jedes n unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 7 ist;
    jedes Q unabhängig voneinander C-R6 oder ein Stickstoffatom ist, wobei höchstens drei Q in einem Ring Stickstoffatome sind;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist, und
    einschließlich aller ihrer Enantiomeren, Diastereomeren und racemischen Gemische.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine der oben beschriebenen Verbindungen enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Förderung der Hydratation von Schleimhautoberflächen zur Verfügung, das enthält: man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) an eine Schleimhautoberfläche eines Subjekts.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Erneuerung der Schleimhautabwehr zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht topisch eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) an eine Schleimhautoberfläche eines diese benötigenden Subjekts.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Blocken von ENaC zur Verfügung, das enthält: man bringt Natriumkanäle mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) in Kontakt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Förderung der Schleimreinigung der Schleimhautoberflächen zur Verfügung, das umfasst:
    man gibt eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) auf eine Schleimhautoberfläche eines Subjekts.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung chronischer Bronchitis zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) an ein diese benötigendes Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von zystischer Fibrose zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Rhinosinusitis zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von nasaler Dehydration zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) an die nasalen Wege eines diese benötigenden Subjekts.
  • In einer spezifischen Ausführungsform wird die nasale Dehydrierung herbeigeführt durch Verabreichung von trockenem Sauerstoff an das Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Sinusitis zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Lungenentzündung zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Verhinderung der Ventilatorinduzierten Lungenentzündung zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) an ein Subjekt mittels Venitlator.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Asthma zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung primärer ziliarer Dyskinesie zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Mittelohrentzündung zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Hervorrufen von Sputum für diagnosische Zwecke, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Emphysem zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von trockenem Auge zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) an das Auge eines diese benötigenden Subjekts.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Beförderung der okularen Hydratation zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) an das Auge des Subjekts.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Förderung der kornealen Hydration zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) an das Auge des Subjekts.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung der Sjögren's Krankheit zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von vaginaler Trockenheit zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) in den vaginalen Trakt eines diese benötigenden Subjekts.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von trockener Haut zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) an die Haut eines diese benötigenden Subjekts.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von trockenem Mund (Xerostomie) zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Mund eines diese benötigenden Subjekts.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung des distalen Darmverstopfungssyndrom zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Esophagitis zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Verstopfung zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt. Bei einer Ausführungsform dieses Verfahrens wirkt die Verbindung entweder oral oder über ein Zäpfchen oder Klistier.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von chronischer Divertikulitis zur Verfügung, das umfasst:
    man verabreicht eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) einem diese benötigenden Subjekt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Hypertension zur Verfügung, das die Verabreichung der Verbindung Formel (I) an ein diese benötigendes Subjekt umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Verringerung von Bluthochdruck zur Verfügung, das die Verabreichung der Verbindung Formel (I) an ein diese benötigendes Subjekt umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Odem zur Verfügung, das die Verabreichung der Verbindung Formel (I) an ein dieses benötigende Subjekt umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Förderung der Diurese zur Verfügung, das die Verabreichung der Verbindung Formel (I) an ein diese benötigendes Subjekt umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Förderung der Natriuresis zur Verfügung, das die Verabreichung der Verbindung Formel (I) an ein diese benötigendes Subjekt umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Saluresis zur Verfügung, das die Verabreichung der Verbindung Formel (I) an ein diese benötigendes Subjekt umfasst.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • Ein vollständigeres Verständnis der Erfindung und vieler damit zusammenhängenden Vorteile wird leicht erhalten, wenn sie mit Bezugnahme auf die folgende detaillierte Beschreibung zusammen mit den folgenden Figuren besser verstanden wird:
  • 1: Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung auf MCC bei t = 0 h, wie in Beispiel 9 beschrieben.
  • 2: Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung auf MCC bei t = 4 h, wie in Beispiel 9 beschrieben.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Feststellung, dass die Verbindungen der Formel (I) wirksamer sind und/oder weniger schnell von Schleimhautoberflächen, speziell Luftwegschleimhäuten, absorbiert wird und/oder weniger reversibel von Beeinflussungen von ENaC, als Verbindungen wie Amilorid, Benamil und Phenamil sind. Deshalb haben die Verbindungen der Formel (I) eine längere Halbwertzeit oder Wirkungszeit auf Schleimhautoberflächen als diese Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auch auf der Feststellung, dass bestimmte Verbindungen, die von Formel (I) umfasst sind, in vivo in ihre metabolischen Derivate überführt werden, die verringerte Wirksamkeit beim Blockieren von Natriumkanälen als ihre verabreichte Mutterverbindung besitzen, nachdem sie nach der Verabreichung von Schleimhautoberflächen absorbiert sind. Diese wichtige Eigenschaft bedeutet, dass die Verbindung eine geringere Tendenz zur Verursachung unerwünschter Nebeneffekte durch Blocken von Natriumkanälen verursachen, die sich an nicht gezielten Orten im Körper des Empfängers, z. B. in den Nieren, befinden.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auch auf Feststellung, dass bestimmte von Formel (I) umfasste Verbindungen die Nieren zum Ziel haben und so als kardiovaskuläre Mittel verwendet werden können.
  • In der Verbindung der Formel (I) kann X Wasserstoff, Halogen, Trifluoromethyl, Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Niedrigalkylthio, Phenyl-niedrigalkyl-thio, Niedrigalkyl-sulfonyl oder Phenyl-niedrigalkyl-sulfonyl sein. Halogen wird bevorzugt.
  • Zu Beispielen für Halogen gehören Fluor, Chlor, Brom und Jod. Chlor und Brom sind die bevorzugten Halogene. Chlor ist besonders bevorzugt. Diese Beschreibung ist auf den Begriff „Halogen" anwendbar, sowie er in der gesamten vorliegenden Offenbarung benutzt wird.
  • Der Begriff „Niedrigalkyl" wird hier in der Bedeutung von Alkylgruppe mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen benutzt. Dieser Bereich umfasst alle spezifischen Werte von Kohlenstoffatomen und darin befindliche Unterbereiche, wie z. B. 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck „Alkyl" umfasst alle Arten solcher Gruppen, z. B. lineare, verzweigte und zyklische Alkylgruppen. Diese Beschreibung ist anwendbar auf den Ausdruck „Niedrigalkyl" wie er hier in der gesamten Offenbarung verwendet wird. Beispiele für geeignete Niedrialkyl-Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Butyl, Isobutyl usw.
  • Substituenten für die Phenylgruppe umfassen Halogene. Besonders bevorzugte Halogensubstituenten sind Chlor und Brom.
  • Y kann Wasserstoff, Hydroxyl, Mercapto, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl-thio, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl, einkerniges Aryl oder -N(R2)2 sein. Der Alkylrest der Niedrigalkylgruppen ist derselbe wie oben beschrieben. Beispiele für einkerniges Aryl umfassen Phenylgruppen. Die Phenylgruppe kann, wie oben beschrieben, substituiert oder unsubstituiert sein. Die bevorzugte Gruppe für Y ist -N(R2)2. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff ist.
  • R1 kann Wasserstoff oder Niedrigalkyl sein. Wasserstoff wird für R1 bevorzugt.
  • Jedes R2 kann unabhängig voneinander -R7, -(CH2)m-OR8, (CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7,-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7 oder
    Figure 00170001
    Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere C1-C3-Alkyl sind für R2 bevorzugt. Wasserstoff ist besonders bevorzugt.
  • R3 und R4 können, unabhängig voneinander, Wasserstoff, eine Gruppe der Formel (A), Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, (Halophenyl)-niedrigalkyl, Niedrig-(alkylphenylalkyl), Niedrig-(alkoxyphenyl)-niedrigalkyl, Naphthyl-niedrigalkyl oder Pyridyl-niedrigalkyl sein unter der Bedingung, dass wenigstens eines von R3 und R4 eine Gruppe der Formel (A) ist.
  • Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R3 und R4 Wasserstoff ist und das andere durch Formel (A) wiedergegeben wird.
  • In Formel (A) definiert der Rest -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p- eine an den aromatischen Ring gebundene Alkylengruppe. Die Variablen o und p können jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 10 sein, unter der Bedingung, dass die Summe von o + p in der Kette 1 bis 10 beträgt. Daher können o und p jeweils 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, oder 10 sein. Vorzugsweise ist die Summe aus o + p 2 bis 6. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Summe o und p 4.
  • Die verbindende Gruppe in der Alkylenkette x kann unabhängig voneinander O, NR10, C(=O), CHOR, C(=N-R10), CHNR7R10 sein oder bedeutet eine Einfachbindung;
    Wenn deshalb x eine Einfachbindung bedeutet, wird die an den Ring gebundene Alkylenkette von der Formel -(C(RL)2)o+p- wiedergegeben, in der die Summe o + p 1 bis 10 ist.
    Jedes RL kann unabhängig voneinander -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)mOR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)mR8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucuronid, -O-glucose,
    Figure 00180001
    sein;
    Die bevorzugten RL-Gruppen umfassen -H, -OH, -N(R7)2, besonders wenn jedes R7 Wasserstoff ist.
  • In der Alkylenkette in Formel (A) wird bevorzugt, dass, wenn eine an ein Kohlenstoffatom gebundene RL-Gruppe anders als Wasserstoff ist, dann ist die andere an das Kohlenstoffatom gebundene RL-Gruppe Wasserstoff, d. h. entsprechend der Formel -CHRL-. Es wird auch bevorzugt, dass höchstens zwei RL-Gruppen in einer Alkylenkette anders als Wasserstoff sind, wenn die anderen RL-Gruppen in der Kette Wasserstoff sind. Besonders bevorzugt ist nur eine RL-Gruppe in einer Alkylen-Gruppe anders als Wasserstoff, wenn die anderen RL-Gruppen in der Kette Wasserstoff sind. In diesen Ausführungsformen wird bevorzugt, dass x eine Einfachbindung bedeutet.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind alle RL-Gruppen in der Alkylenkette Wasserstoff. In dieser Ausführungsform wird die Alkylenkette durch die folgende Formel wiedergegeben -(CH2)o-x-(CH2)p-.
  • Es sind vier R6-Gruppen im Ring in Formel (A), wie oben beschrieben. Wenn zwei R6 -OR11 sind und zueinander benachbart an einem Phenylring angeordnet sind, können die Alkylreste der zwei R6-Gruppen miteinander verbunden sein zur Bildung einer Methylendioxy-Gruppe, d. h. einer Gruppe der Formel -O-CH2-O-.
  • Wie oben beschrieben, kann R6 Wasserstoff sein. Daher können 1, 2, 3 oder 4 R6-Gruppen anders als Wasserstoff sein. Vorzugsweise sind höchstens drei der R6-Gruppen anders als Wasserstoff.
  • Jedes g ist unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 6. Deshalb kann jedes g 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 sein.
  • Jedes m ist eine ganze Zahl von 1 bis 7. Deshalb kann jedes m 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 sein.
  • Jedes n ist eine ganze Zahl von 0 bis 7. Deshalb kann jedes n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 sein.
  • Jedes Q in Formel (A) ist C-R6 oder ein Stickstoffatom, wobei höchstens drei Q in einem Ring Stickstoffatome sind. Daher können 1, 2 oder 3 Stickstoffatome in einem Ring sein. Vorzugsweise sind höchsten zwei Q Stickstoffatome. Insbesondere ist höchstens ein Q ein Stickstoffatom. Bei einer besonderen Ausführungsform ist das Stickstoffatom in 3-Stellung am Ring. In einer anderen Ausführungsform gemäß der Erfindung ist jedes Q C-R6, d. h. es gibt keine Stickstoffatome im Ring.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Y -NH2.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R2 Wasserstoff.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R1 Wasserstoff.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist X Chlor.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R3 Wasserstoff.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist RL Wasserstoff.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist o 4.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist p 0.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Summe von o und p 4.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet x eine Einfachbindung.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R6 Wasserstoff.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist höchsten ein Q ein Stickstoffatom.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist kein Q ein Stickstoffatom.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform gemäß der Erfindung:
    ist X Halogen;
    ist Y-N(R7)2;
    ist R1 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl;
    ist R2 -R7, -OR7, CH2OR7, oder -CO2R7;
    ist R3 eine Gruppe der Formel (A); und
    ist R4 Wasserstoff, eine Gruppe der Formel (A), oder Niedrigalkyl.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung:
    ist X Chlor oder Brom;
    ist Y -N(R7)2;
    ist R2 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl;
    sind höchstens drei R6 anders als Wasserstoff, wie oben beschrieben;
    sind höchstens drei RL anders als Wasserstoff, wie oben beschrieben;
    sind höchstens zwei Q Stickstoffatome.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung:
    ist Y -NH2.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung:
    ist R4 Wasserstoff;
    ist höchstens ein RL anders als Wasserstoff, wie oben beschrieben;
    sind höchstens zwei R6 anders als Wasserstoff, wie oben beschrieben;
    ist höchstens ein Q ein Stickstoffatom.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) durch die folgende Formel wiedergegeben:
    Figure 00210001
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) durch die folgende Formel wiedergegeben:
    Figure 00220001
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) durch die folgende Formel wiedergegeben:
    Figure 00220002
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) durch die folgende Formel wiedergegeben:
    Figure 00220003
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) durch die folgende Formel wiedergegeben:
    Figure 00220004
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) durch die folgende Formel wiedergegeben:
    Figure 00230001
  • Die Verbindungen der Formel (I) können wie die freie Base hergestellt und verwendet werden. Alternativ dazu können die Verbindung als ein pharmazeutisch annehmbares Salz hergestellt und verwendet werden. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind Salze, die die gewünschte biologische Aktivität der Mutterverbindung aufrechterhalten oder verstärken und keine unerwünschten toxikologischen Wirkungen aufzeigen. Beispiele für solche Salze sind (a) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Salzen, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure usw. gebildet sind; (b) Salze, die mit organischen Säuren gebildet sind, wie z. B. Essigsäure, Oxasäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Benzolsäure, Tanninsäure, Palmitinsäure, Algininsäure, Polyglutaminsäure, Naphthalinsulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Polygalacturonsäure, Malonsäure, Sulfosalicylsäure, Glycolsäure, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Pamoat, Salicylsäure, Stearinsäure, Phthalsäure, Mandelsäure, Milchsäure usw.; und (c) Salze, die aus elementaren Anionen gebildet sind, z. B. Chlor, Brom und Jod.
  • Es ist auch festzuhalten, dass alle Enantiomeren, Diastereomeren und racemischen Gemische von Verbindungen im Umfang der Formel (I) von der vorliegenden Erfindung umfasst werden. Alle Mischungen solcher Enantiomeren und Diastereomeren liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung.
  • Ohne auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein, wird angenommen, dass die Verbindungen der Formel (I) in vivo als Natriumkanalblocker wirken. Durch Blocken von epithelischen Natriumkanälen, die in den Schleimhautoberflächen vorliegen, verringern die Verbindungen der Formel (I) die Absorption von Wasser durch die Schleimhautoberflächen. Dieser Effekt erhöht das Volumen von Schutzflüssigkeiten auf Schleimhautoberflächen, bringt das System wieder ins Gleichgewicht und behandelt so die Krankheit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Behandlungsverfahren zur Verfügung, die aus den oben diskutierten Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) Vorteile ziehen. Daher zählen zu Personen, die nach den erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden können, Patienten mit zystischer Fibrose, primärer ziliarer Dyskinesie, chronischer Bronchitis, chronischer verschließenden Luftwegserkrankung, künstlich beatmete Patienten, Patienten mit akuter Pneumonie, usw. Die vorliegende Erfindung kann auch verwendet werden, um eine Sputum-Probe von einem Patienten zu erhalten, in dem man die aktiven Verbindungen wenigstens einer Lunge eines Patienten zuführt und dann eine Sputum-Probe von dem Patienten induziert oder nimmt. Typischerweise wird das erfindungsgemäße Mittel durch Aerosol (flüssig oder trockene Pulver) oder Spülung an respirative Schleimhautoberflächen verabreicht.
  • Zu Personen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden können, gehören auch Personen, denen zusätzlich Nasalsauerstoff gegeben wird (eine Maßnahme, die dazu neigt, die Luftwegsoberflächen auszutrocknen); Patienten mit einer allergischen Krankheit oder Reaktion (z. B. eine allergische Reaktion auf Pollen, Staub, Tierhaar oder -teilchen, Insekten oder -teilchen usw.), die nasale Luftwegoberflächen befällt; Patienten einer bakteriellen Infektion, z. B. Staphylococcus aureus-Infektionen, Hemophilus influenza-Infektionen, Streptococcus pneumoniae-Infektionen, Pseudomonas aeuriginosa-Infektionen, etc.) auf den nasalen Luftwegsoberflächen; Patienten mit einer Entzündungskrankheit, die nasale Luftwegsoberflächen angreifen, oder Patienten mit Sinusitis (wobei das aktive Mittel oder die Mittel zur Beförderung der Drainage von angestauten Schleimhautabscheidungen in den Höhlen durch Verabreichung einer wirksamen Menge zur Beförderung der Drainage von angestauter Flüssigkeit in den Höhlen verabreicht wird) oder kombiniert mit Rhinosinusitis. Der Wirkstoff gemäß der Erfindung kann auf rhino-single Oberflächen durch topische Anwendung einschließlich Aerosolen und Tropfen verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung kann verwendet werden, um Schleimhautoberflächen außer Atemwegsoberflächen zu hydrieren. Solche anderen Schleimhautoberflächen umfassen gastrointestinale Oberflächen, orale Oberflächen, genito-urethrale Oberflächen, okulare Oberflächen oder Oberflächen des Auges, des Innenohrs und des Mittelohrs. Zum Beispiel können die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen durch irgendein geeignetes Mittel einschließlich lokal/topikaler, oraler oder rektaler Anwendung in einer wirksamen Menge verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar bei der Behandlung einer Vielzahl von Funktionen, die mit dem cardiovasculären System zusammenhängen. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als antihypertensive Mittel brauchbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Verringerung von Bluthochdruck und zur Behandlung von Ödemen verwendet werden. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar zur Beförderung der Diurese, Natriurese, und Salurese. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit Betablockern, ACE-Inhibitoren, HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren, Calciumkanalblockern und anderen cardiovasculären Mitteln zur Behandlung von Hypertension, congestivem Herzversagen und zur Reduzierung der cardiovaskulären Mortalität verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft hauptsächlich die Behandlung von Menschen, kann jedoch auch für die Behandlung von anderen Säugern, wie z. B. Hunden und Katzen für veterinäre Zweck verwendet werden.
  • Wie oben diskutiert, können die Verbindungen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendet werden, in Form einer pharmazeutisch annehmbaren freien Base vorliegen. Weil die freie Base der Verbindung im Allgemeinen weniger in wässrigen Lösungen löslich ist als das Salz, werden freie Basen-Zusammensetzungen angewandt, um stärker verzögerte Freisetzung des aktiven Mittels in der Lunge zu erzeugen. Ein aktives Mittel, das in der Lunge in teilchenförmiger Form vorliegt, das nicht in Lösung gegangen ist, ist nicht verfügbar, um die physiologische Wirkung hervorzurufen, dient aber als ein Depot für bioverfügbares Heilmittel, das schrittweise in Lösung geht.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält (z. B. eine wässrige Trägerlösung). Im Allgemeinen liegt die Verbindung der Formel (I) in der Zusammensetzung in einer Menge vor, die wirksam die Rückabsorption von Wasser durch Schleimhautoberflächen hindert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit einem P2Y2-Rezeptoragonisten oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze (auch manchmal hier als „aktives Mittel" bezeichnet) verwendet werden. Die Zusammensetzung kann weiterhin einen P2Y2-Rezeptoragonisten oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze (auch manchmal hier als „aktives Mittel" bezeichnet) enthalten. Der P2Y2-Rezeptoragonist ist typischerweise in einer Menge enthalten, die wirksam die Chlorid- und Wassersekretion durch Luftwegsoberflächen, besonders nasale Luftwegsoberflächen, stimuliert. Geeignete P2Y2-Rezeptoragonisten werden in den Spalten 9–10 von U.S. 6,264,975 , U.S. 5,656,256 , und U.S. 5,292,498 beschrieben.
  • Bronchodilatoren können auch in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Zu diesen Bronchodilatoren gehören, ohne hierauf beschränkt zu sein, β-adrenergische Agonisten einschließlich Epinephrin, Isoproterenol, Fenoterol, Albutereol, Terbutalin, Pirbuterol, Bitolterol, Metaproterenol, losetharin, Salmeterol Xinafoat, ohne hierauf begrenzt zu sein, sowie als anticholinergische Mittel Ipratropiumbromid, wie auch Verbindungen wie Theophyllin und Aminophyllin, ohne hierauf begrenzt zu sein. Diese Verbindungen können nach bekannten Techniken verabreicht werden entweder vor den hier beschriebenen aktiven Verbindungen oder gleichzeitig mit ihnen.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung, die eine oben beschriebene aktive Verbindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger (z. B. eine wässrige Trägerlösung) enthält. Im Allgemeinen ist die Verbindung in der Zusammensetzung in einer solchen Menge enthalten, die zur Behandlung von Schleimhautoberflächen wirksam ist, wie z. B. zur Inhibierung der Rückabsorption von Wasser durch Schleimhautoberflächen, einschließlich Luftwegs- und anderen Oberflächen.
  • Die hier offenbarten aktiven Verbindungen können Schleimhautoberflächen auf irgendeine geeignete Weise verabreicht werden, einschließlich topisch, oral, rektal, vaginal, okkular oder dermal usw. Zum Beispiel können zur Behandlung von Verstopfung die aktiven Verbindungen oral oder rektal an die gastrointestinalen Schleimhautoberflächen verabreicht werden. Die aktive Verbindung kann mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in irgendeiner geeigneten Form kombiniert werden, wie z. B. als sterile physiologische Lösung oder verdünnte Salzlösung oder topische Lösung, als Tropfen, Tablette, usw. für orale Verabreichung, als ein Zäpfchen für rektale genitouritale Anwendung usw. Bindemittel können in die Formulierung aufgenommen werden, um die Löslichkeit der aktiven Verbindungen zu erhöhen, falls gewünscht.
  • Die hier offenbarten aktiven Verbindungen können den Luftwegoberflächen eines Patienten mit irgendeinem geeigneten Mittel zugeführt werden, einschließlich einem Spray, Dampf oder Tropfen der aktiven Verbindungen in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie z. B. einer physiologischen oder verdünnten Kochsalzlösung oder destilliertem Wasser. Zum Beispiel können die aktiven Verbindungen als Formulierungen hergestellt und verabreicht werden, wie in U.S. Patent Nr. 5,789,391 , Jacobus, beschrieben wurde.
  • Feste oder flüssige teilchenförmige aktive Mittel, die zur Praktizierung der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, könnten wie oben angemerkt, Teilchen von einatembarer oder nicht einatembarer Größe umfassen; d. h. für einatembare Teilchen einer ausreichend kleinen Größe, um durch Mund und Kehlkopf nach Einatmung und in die Bronchien und Alveolen der Lungen zu gelangen, und für nicht einatembare Teilchen, Teilchen, die ausreichend groß sind, in den nasalen Luftwegen zurückgehalten zu werden, statt durch den Kehlkopf und in die Bronchien und Alveolen der Lungen zu gelangen. Im Allgemeinen sind Teilchen im Bereich von 1 bis 5 Mikrometer Größe (insbesondere unter etwa 4,7 Mikrometer Größe) einatembar. Teilchen, die nicht einatembare Größe besitzen, sind größer als 5 Mikron bis zur Größe von sichtbaren Tröpfchen. Deshalb kann für nasale Verabreichung eine Teilchengröße im Bereich von 10–500 µm angewandt werden, um ein Zurückhalten in dem nasalen Hohlraum sicherzustellen.
  • Bei der Herstellung einer erfindungsgemäßen Formulierung werden typischerweise aktive Mittel oder ihre physiologisch annehmbaren Salze oder freien Basen mit unter anderem einem annehmbaren Träger vermischt. Natürlich muss der Träger mit jedem anderen Bestandteil in der Formulierung verträglich sein und für den Patienten nicht schädlich sein. Der Träger muss fest oder flüssig sein, oder beides, und ist vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosenformulierung formuliert, z. B. als eine Kapsel, die 0,5 bis 99 Gew.-% der aktiven Verbindung enthält. Andere oder mehrere aktive Verbindungen können in die erfindungsgemäßen Formulierungen eingearbeitet werden; wobei die Formulierungen nach irgendeiner wohlbekannten Technik der Pharmazie hergestellt werden können, die im Wesentlichen aus Mischung der Komponenten besteht.
  • Zusammensetzungen, die einatembare oder nicht einatembare trockene Teilchen von mikronisiertem aktiven Mittel enthalten, können durch Mahlen der trockenen Verbindung mit einem Mörser und Pistill, dann durch Sieben der mikronisierten Zusammensetzung durch ein 400 Mesh-Sieb zum Aufbrechen oder Abtrennen von grollen Agglomeraten hergestellt werden.
  • Die Zusammensetzung von teilchenförmigem aktiven Mittel kann ggf. ein Dispergiermittel enthalten, das zur Erleichterung der Formulierung eines Aerosols dient. Ein geeignetes Dispergiermittel ist Laktose, die mit dem aktiven Mittel in irgendeinem annehmbaren Verhältnis (z. B. ein Verhältnis von 1:1 Gewichtsteilen) gemischt werden kann.
  • Hier offenbarte aktive Verbindungen können die Luftwegoberflächen einschließlich nasaler Durchgänge ölen und Lungen einer Person durch auf dem Fachgebiet bekannte Mittel, wie z. B. durch Nasentropfen, Nebel usw. verabreicht werden. In einer Ausführungsform der Erfindung werden die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch transbronchoskopische Spülung verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen auf den Luftwegoberflächen der Lunge durch Verabreichung einer Aerosol-Suspension von einatembaren Teilchen, die die aktive Verbindung enthalten, die die Person einatmet, abgelagert. Die einatembaren Teilchen können flüssig oder fest sein. Zahlreiche Inhaliergeräte zur Verabreichung von Aerosol-Teilchen in der Lunge einer Person sind bekannt.
  • Inhaliergeräte, wie z. B. von Inhale Therapeutic Systems, Palo Alto, California, USA, entwickelten, können eingesetzt werden, einschließlich derjenigen, die in den U.S. Patenten Nr. 5,740,794 ; 5,654,007 ; 5,458,135 ; 5,775,320 ; und 5,785,049 offenbart sind, ohne hierauf begrenzt zu sein. Inhaliergeräte, wie die von Dura Pharmaceuticals, Inc., San Diego, California, USA, entwickelten, können auch verwendet werden, einschließlich derjenigen, die in U.S. Patenten Nr. 5,622,166 ; 5,577,497 ; 5,645,051 ; und 5,492,112 beschrieben sind, ohne hierauf begrenzt zu sein. Zusätzlich können Inhaliergeräte, wie die von Aradigm Corp., Hayward, California, USA, entwickelten, verwendet werden, einschließlich denjenigen, die in U.S. Patenten Nr. 5,826,570 ; 5,813,397 ; 5,819,726 ; und 5,655,516 beschrieben sind, ohne hierauf begrenzt zu sein. Diese Geräte sind besonders geeignet als Trockenteilchen-Inhaliergeräte.
  • Aerosole oder flüssige Teilchen, die die aktive Verbindung enthalten, können mit irgendeinem geeigneten Mittel, wie z. B. mit einem Druck getriebenen Aerosol-Vernebler oder einem Ultraschall-Vernebler erzeugt werden. Vergleich z. B. U.S. Patent Nr. 4,501,729 . Vernebler sind kommerziell erhältliche Geräte, die Lösungen oder Supensionen des aktiven Mittels zu einem therapeutischen Aerosol-Nebel entweder mittels der Beschleunigung von Druckgas, typischerweise Luft oder Sauerstoff, durch eine enge Venturi-Öffnung oder mittels Ultraschallanwendung überführen. Geeignete Formulierungen für Verwendungen in Verneblern bestehen aus dem Aktivbestandteil in einem flüssigen Träger, wobei der aktive Bestandteil bis zu 40% w/w der Formulierung, vorzugsweise weniger als 20% w/w, enthält. Der Träger ist typischerweise Wasser (und insbesondere ein steriles, Pyrogen-freies Wasser) oder eine verdünnte wässrige alkoholische Lösung. Es können auch Perfluorokohlenstoffträger verwendet werden. Optionale Zusätze umfassen Konservierungsmittel, wenn die Formulierung nicht steril gemacht wurde, z. b. Methylhydroxybenzoat, Antioxidantien, Geruchsmittel, flüchtige Öle, Puffer und oberflächenaktive Mittel.
  • Aerosole oder feste Teilchen, die die aktive Verbindung enthalten, können auch mit einem Aerosol-Generator für feste teilchenförmige Medikamente erzeugt werden. Aerosol-Generatoren zur Verabreichung von Feststoffmedikamenten an eine Person erzeugen einatembare Teilchen, wie oben erläutert, und erzeugen eine Raummenge von Aerosol, die eine vorbestimmte abgemessene Dosis des Medikaments enthält, in einer für menschliche Verabreichung geeigneten Rate. Ein illustrativer Typ von Feststoffaerosol-Generator ist ein Einblasegeräte (Insufflator). Geeignete Formulierungen für die Gabe durch Einblasen umfassend fein verkleinerte Pulver, die mittels eines Einblasegeräts oder in den nasalen Hohlraum nach Art eines Schnupfmittels abgegeben werden können. In dem Pulver-Zerstäuber ist das Pulver (z. B. eine abgemessene Dosis davon, die wirksam ist, die hier beschriebene Behandlung durchzuführen) in Kapseln oder Patronen enthalten, die typischerweise aus Gelatine oder Plastik gemacht sind, die entweder durchlöchert sind oder in situ geöffnet werden und das Pulver von Luft freigegeben wird, die durch das Gerät nach Einatmen oder mittels einer manuell betätigten Pumpe durch das Gerät gezogen ist. Das in dem Pulver-Zerstäuber verwendete Pulver besteht entweder allein aus dem aktiven Mittel oder aus einer Pulvermischung, die das aktive Mittel, ein geeignetes Pulververdünnungsmittel, wie z. B. Laktose, und optional ein oberflächenaktives Mittel enthält. Das aktive Mittel stellt typischerweise 0,1 bis 100% w/w der Formulierung dar. Ein zweiter Typ von beispielhaften Aerosol-Erzeuger enthält ein Inhaliergerät mit gemessener Dosis. Inhaliergeräte mit gemessener Dosis sind unter Druck gesetzten Aerosolspender, die typischerweise eine Suspension oder Lösungsformulierung eines aktiven Bestandteils in einem verflüssigtem Treibmittel enthalten. Während des Gebrauchs geben diese Geräte die Formulierung durch ein Ventil ab, das zur Abgabe eines gemessenen Volumens typischerweise von 10 bis 150 µl, geeignet ist zur Erzeugung eines Sprays von feinen Teilchen, der den aktiven Bestandteil enthält. Zu geeigneten Treibmitteln gehören Chlorofluorokohlenstoff-Verbindungen, z. B. Dichlorodifluoromethan, Trichlorofluoromethan, Dichlorotetrafluoroethan und Mischungen hieraus. Die Formulierung kann zusätzlich ein oder mehrere Co-Solventien, z. B. Ethanol, oberflächenaktive Mittel, wie z. B. Ölsäure oder Sorbittrioleat, Antioxidantien und geeignete Aromatisierungsmittel enthalten.
  • Das Aerosol, das von festen oder flüssigen Teilchen gebildet wird, kann durch den Aerosol-Generator in einer Rate von 10 bis 150 Liter pro Minute, vorzugsweise von 30 bis 150 Liter pro Minute, insbesondere etwa 60 Liter pro Minute erzeugt werden. Aerosole, die größere Medikamentenmengen enthalten, können schneller verabreicht werden.
  • Die Dosis der hier offenbarten aktiven Verbindungen hängt von der Behandlungsmethode und dem Zustand der Person ab, kann jedoch im Allgemeinen von 0,01, 0,03, 0,05, 0,1 bis 1, 5, 10 oder 20 mg des pharmazeutischen Mittels, das auf die Luftwegoberflächen abgeschieden wird, betragen. Die tägliche Dosis kann in einer Gabe oder mehreren Gaben geteilt gegeben werden. Das Ziel ist die Erreichung einer Konzentration des pharmazeutischen Mittels auf den Lungenluftwegoberflächen zwischen 10–9 – 104 M.
  • In einer Ausführungsform werden sie durch Verabreichung einer Aerosol-Suspension von einatembaren oder nicht einatembaren Teilchen (vorzugsweise nicht einatembaren Teilchen), die eine aktive Verbindung enthalten, gegeben, wobei die Person durch die Nase einatmet. Die einatembaren oder nicht einatembaren Teilchen können flüssig oder fest sein. Die Menge an enthaltenem aktiven Mittel kann eine Menge sein, die ausreichend ist, um aufgelöste Konzentrationen an aktivem Mittel auf den Luftwegoberflächen der Person von etwa 10–9, 10–8, oder 10–7 bis etwa 10–3, 10–2, 10–1 Mol/Liter und vorzugsweise von etwa 10–9 bis etwa 10–4 Mol/Liter zu erreichen.
  • Die Dosierung an aktiver Verbindung variiert in Abhängigkeit von der zu behandelnden Bedingung und dem Zustand der Person, soll aber im Allgemeinen eine Menge sein, die ausreicht, um gelöste Konzentrationen von aktiver Verbindung auf den nasalen Luftwegoberflächen der Person von etwa 10–9, 10–8, 10–7 bis etwa 10–3, 10–2, oder 10–1 Mol/Liter zu erhalten, und insbesondere von etwa 10–7 bis etwa 10–4 Mol/Liter. In Abhängigkeit von der Löslichkeit der gegebenen speziellen Formulierung an aktiver Verbindung kann die täglich Dosis auf die Gabe von einer oder mehreren Dosiseinheiten geteilt sein. Die täglich Gewichtsdosis kann im Bereich von etwa 0,01, 0,03, 0,1, 0,5 or 1,0 bis 10 oder 20 Milligramm aktiver Mittel für eine Person liegen, in Abhändigkeit von dem Alter und dem Zustand der Person. Eine gegenwärtig bevorzugte Einheitsdosis ist etwa 0,5 Milligramm an aktivem Mittel, gegeben bei einem Dosierungsschema von 2–10 Gaben pro Tag. Die Dosierung kann als vorgepackte Einheit durch irgendein geeignetes Mittel (z. B. Verkapslung einer Gelatinekapsel) zur Verfügung gestellt werden.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung kann die teilchenförmige Zusammensetzung von aktivem Mittel sowohl eine freie Base des aktiven Mittels als auch ein pharmazeutisch annehmbares Salz enthalten, um sowohl ein schnell frei setzendes und verzögert frei setzendes aktives Mittel zur Auflösung in die Schleimsekretion der Nase zu erzeugen. Solch eine Zusammensetzung dient zur Erzeugung von schneller Erleichterung für den Patienten und für verzögerte Freisetzung über die Zeit hin. Verzögerte Freisetzung durch Abnahme der Anzahl der benötigten täglichen Verabreichungen erhöht erwartungsgemäß die Patienten-Compliance im Verlauf der Behandlungen mit aktivem Mittel.
  • Pharmazeutische Formulierungen, die für Verabreichung der Luftwege geeignet sind, umfassen Formulierungen von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und Extrakten. Vergleiche allgemein J. Nairn, Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Kapitel 86 (19. Auflage 1995), das hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird. Für nasale Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierungen können hergestellt werden, wie sie in den U.S. Patenten Nr. 4,389,393 , Schor; 5,707,644 , Illum; 4,294,829 , Suzuki; und 4,835,142 , Suzuki beschrieben werden.
  • Nebel oder Aerosole von flüssigen Teilchen, die die aktive Verbindung enthalten, können mit irgendeinem geeigneten Mittel, wie z. B. durch ein einfaches Nasenspray mit dem aktiven Mittel in einem wässrigen pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie z. B. einer sterilen Kochsalzlösung oder sterilem Wasser, erzeugt werden. Die Verabreichung kann mit einem Druck getriebenen Aerosol-Vernebler oder einem Ultraschall-Vernebler erfolgen. Vergleich z. B. U.S. Patent Nr. 4,501,729 und 5,656,256 .
  • Geeignete Formulierungen für die Verwendung in Nasentropfen oder Sprühflaschen oder in Verneblern bestehen aus dem aktiven Bestandteil in einem flüssigen Träger, wobei der aktive Bestandteil bis zu 40% w/w der Formulierung ausmacht, vorzugsweise jedoch weniger als 20% w/w. Typischerweise ist der Träger Wasser (und am meisten bevorzugt ist steriles pyrogenfreies Wasser) oder verdünnte wässrige alkoholische Lösung, vorzugsweise in einer 0.12% bis 0.8% Lösung von Natriumchlorid. Zu optionalen Zusätzen gehören Konservierungsstoffe, wenn die Formulierung nicht steril gemacht wurde, z. B. Methylhydroxybenzoat, Antioxidantien, Aromastoffe, flüchtige Öle, Puffermittel, osmotisch aktive Mittel (z. B. Mannit, Xylit, Erythrit) und oberflächenaktive Mittel.
  • Zusammensetzungen, die einatembare oder nicht einatembare trockene Teilchen von mikronisiertem aktiven Mittel enthalten, können hergestellt werden, indem man das trockene aktive Mittel mit einem Mörser und Pistil reibt und dann die mikronisierte Zusammensetzung durch ein 400 mesh-Sieb gibt, um große Agglomerate aufzubrechen oder abzutrennen.
  • Die teilchenförmige Zusammensetzung kann optional ein Dispergiermittel enthalten, das zur Erleichterung der Aerosol-Bildung dient. Ein geeignetes Dispergiermittel ist Laktose, das mit dem aktiven Mittel in irgendeinem geeigneten Verhältnis (z. B. einem Gewichtsverhältnis 1:1) gemischt wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können nach im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein repräsentatives Herstellungsverfahren wird in dem Schema unten angegeben:
    Figure 00330001
  • Diese Verfahren werden Z. B. beschrieben in E.J. Cragoe, "The Synthesis of Amiloride and Its Analogs" (Kapitel 3) in Amiloride and Its Analogs, Seiten 25–36. Andere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen werden Z. B. in U.S. 3,313,813 beschrieben. Vergleiche insbesondere die in U.S. 3,313,813 beschriebenen Verfahren A, B, C und D.
  • Verschiedene Versuche können zu Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Repräsentative Versuche werden unten diskutiert.
  • In Vitro-Messung der Aktivität und Reversibilität von Natriumkanalblocken
  • Zu einem Verfahren, das zur Bewertung des Mechanismus von Wirkung und/oder Potenz der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wird, gehört die Bestimmung, der Arzneimittelhinderung des Lumens von Luftweg-Epithel-Natriumströmen, die unter Kurzschlussstrom (ISC) unter Verwendung von epithelen Monoschichten, die in Ussing-Kammern angebracht sind, gemessen werden. Zellen, die von frisch abgetrennten menschlichen, Hunde-, Schaf- oder Nager-Luftwegen erhalten wurden, werden auf poröse 0,4 Micron SnapwellTM Inserts (CoStar) geimpft, bei Bedingungen der Luft-Flüssigkeits-Grenzfläche (ALI) in hormonell definierten Medien kultiviert und auf Natriumtransportaktivität (ISC) untersucht, während sie in Krebs Bicarbonate Ringer(KBR)-Lösung in Ussing-Kammern gebadet werden. Alle Zugaben von Testarzneimitteln zum Luminalbad mit halblogarithmischen Dosis-Zugabeprotokollen (von 1 × 10–11 M bis 3 × 10–5 M) und die kumulative Änderung von ISC (Hinderung) wird aufgezeichnet. Alle Arzneimittel werden in Dimethylsulfoxid als Vorratslösungen in einer Konzentration von 1 × 10–2 M hergestellt und bei –20°C gelagert. Acht Präparationen werden typischerweise parallel untersucht; zwei Präparationen pro Lauf enthalten Amiloride und/oder Benzamide als positive Kontrollen. Nachdem die Maximalkonzentration (5 × 10–5 M) verabreicht ist, wird das Luminalbad dreimal mit frischer arzneimittelfreier KBR-Lösung ausgetauscht und das sich ergebende ISC nach jeder Wäsche etwa 5 Minuten lang gemessen. Reversibilität wird gemessen als Prozentrückkehr auf den Basiswert für Natriumstrom nach der dritten Wäsche. Alle Daten von den Spannungsklemmen werden mit einer Computer Interface gesammelt und offline analysiert.
  • Die Verhältnisse von Dosis-Wirkung für alle Verbindungen werden in Betracht gezogen und durch das Prism 3.0-Programm analysiert. IC50-Werte, maximal wirksame Konzentrationen und Reversibilität werden berechnet und mit Amilorid und Benzamil als positiven Kontrollen verglichen.
  • Pharmakologische Absorptionsessays
  • (1) Essay des apikalen Verschwindens
  • Bronchiale Zellen, Hunde-, Menschen-, Schafs- oder Nagerzellen werden mit einer Dichte von 0,25 × 106/cm2 auf eine poröse Transwell-Col kollagen-beschichtete Membran mit einer Wachstumsfläche von 1,13 cm2 gesät, die an der Luft-Flüssigkeits-Grenzfläche in hormonal definiertem Medium, das ein polarisiertes Epithel fördert, gewachsen sind. Nach 12 bis 20 Tagen nach der Entwicklung einer Luft-Flüssigkeits-Grenzfläche (ALI) erwartet man, dass die Kulturen zu mehr als 90% bewimpert sind und sich Muzine auf der Zelle ansammeln. Um die Unversehrtheit der Zubereitungen von primären Luftwegepithelzellen sicherzustellen, werden der transepitheliale Widerstand (Rt) und die transepithelialen Potentialdifferenzen (PD), die Indikatoren für die Unversehrtheit von polarer Natur der Kultur sind, gemessen. Systeme von humanen Zellen werden für Untersuchungen von Absorptionsraten von apikalen Oberflächen bevorzugt. Der Essay des Verschwindens wird unter Bedingungen durchgeführt, die die "dünnen" Filme in vivo (~25 µl) nachahmen und wird in Gang gesetzt, indem experimentelle Natriumkanalblocker oder positive Kontrollen (Amilorid, Benzamil, Phenamil) der apikalen Oberfläche in einer Anfangskonzentration von 10 µM zugesetzt werden. Eine Serie von Proben (Volumen: 5 µl pro Probe) wird zu verschiedenen Zeitpunkten gesammelt, einschließlich 0, 5, 20, 40, 90 und 240 Minuten. Die Konzentrationen werden durch Messen der intrensischen Fluoreszenz von jedem Natriumkanalblocker unter Verwendung eines Fluorocount Microplate Flourometer oder durch HPLC gemessen. Quantitative Analyse verwendet eine Standardkurve, die von authentischen Referenz-Standardmaterialien bekannter Konzentration und Reinheit aufgenommen wurde. Analyse der Daten der Rate des Verschwindens wird unter Verwendung der nicht linearen Regression durchgeführt, eine Phase mit exponentiellem Verfall (Prism V 3.0).
  • 2. Essay der konfokalen Mikroskopie der Aufnahme von Amilorid-Verwandtem
  • Praktisch alle Amiloride-ähnlichen Moleküle fluoreszieren im Ultraviolettbereich. Diese Eigenschaften dieser Moleküle kann verwendet werden, um direkt zelluläre Aufnahme unter Verwendung von x-z-konfokaler Mikroskopie zu messen. Equimolare Konzentrationen von Experimentalverbindungen und positive Kontrollen, die Amilorid und Verbindungen enthalten, die rasche Aufnahme in den zellulären Bereich (Benzamil und Phenamil) demonstrieren, werden auf die apikale Oberfläche von Luftwegkulturen auf den Objekttisch des konfokalen Mikroskops gelegt. Serielle x-z-Bilder werden mit der Zeit erhalten und die Fluoreszenzgröße, die sich in dem Abteil ansammelt, wird erfasst und als Änderung der Fluoreszenz gegen die Zeit aufgezeichnet.
  • 3. In vitro-Essays von Verbindungsmetabolismus
  • Luftweg-Epithelzellen haben die Kapazität, Arzneimittel während des Verfahrens der transepithelialen Absorption zu metabolisieren. Ferner, wenn auch weniger wahrscheinlich, ist es möglich, dass Arzneimittel auf Luftweg-Epitheloberflächen durch spezifische Ectoenzym-Aktivitäten metabolisiert werden können. Vielleicht wahrscheinlicher als ein Ecto-Oberflächenereignis können Verbindungen durch die infizierten Sekretionen metabolisiert werden, die die Luftweg-Lumina von Patienten mit Lungenkrankheiten, z. B. zystischer Fibrose, besetzen. Daher wird eine Serie von Essays durchgeführt, um den Verbindungsmetabolismus zu charakterisieren, der aus der Zwischenaktion von Testverbindungen mit menschlichen Luftwegepithelien oder Produkten der menschlichen Luftweg-Epithel-Lumina stammen.
  • In der ersten Serie von Essays wir die Interaktion von Testverbindungen in KBR als ein "ASL"-Stimulans auf die apikale Oberfläche von menschlichen Luftweg-Epithel-Zellen, die in dem T-Col-Einsatzsystem wachsen, angewandt. Für die meisten Verbindungen wird Metabolismus (Erzeugung von neuen Molekülen) getestet unter Verwendung von Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) zur Auflösung von chemischen Verbindungen, und die endogenen Fluoreszenz-Eigenschaften dieser Verbindungen werden untersucht, um die relativen Mengen an Testverbindungen und neuen Metaboliten abzuschätzen. Für einen typischen Essay wird eine Testlösung (25 µl KBR, enthaltend 10 µM Testverbindung) auf die epithele Lumenoberfläche gebracht. Sequentielle 5 bis 10 µl-Proben werden von den Lumen- und Serosenabteilungen zur HPLC-Analyse von (1) der Masse an Testverbindung, die von dem luminalen Bad in das serosale Bad gelangen und (2) der potentiellen Bildung von Metaboliten aus der Mutterverbindung enthalten. Bei Beispielen, wo die Fluoreszenz-Eigenschaften des Testmoleküls für solche Charakterisierungen nicht adäquat sind, werden Radiomarkierte Verbindungen für diese Versuche verwendet. Aus den HPLC-Daten wird die Rate des Verschwindens und/oder der Bildung von neuen Metabolit-Verbindungen an der luminalen Oberfläche und das Erscheinen von Testverbindungen und/oder neuen Metaboliten der basolateralen Lösung mengenmäßig erfasst. Die Daten, die die chromatographische Mobilität von potentiellen neuen Metaboliten, bezogen auf die Mutterverbindung betreffen, werden ebenfalls mengenmäßig erfasst.
  • Um den potentiellen Metabolismus von Testverbindungen durch CF-Sputum zu analysieren, wurde ein "repräsentatives" Gemisch von ausgehustetem CF-Sputum, das von 10 CF-Patienten (unter IRB-Genehmigung) erhalten war, gesammelt. Das Sputum wurde in einer 1:5-Mischung von KBR-Lösung unter heftigem Verwirblen in Lösung gebracht, wonach die Mischung in einen sauberen "Sputumaliquot" aufgeteilt wurde und ein Aliquot, das ultrazentrifugiert wurde, so dass "überstehender" Anteil erhalten wurde (sauber=zellular; überstehend=flüssige Phase). Zu typischen Studien von Verbindungsmetabolismus durch CF-Sputum gehört der Zusatz von bekannten Massen an Testverbindung zu dem "sauberen" CF-Sputum und aliquote Anteile von "überstehendem" CF-Sputum, die bei 37°C inkubiert wurden, gefolgt von sequentieller Probenahme von aliquoten Anteilen von jedem Sputumtyp zur Charakterisierung von Verbindungsstabilität/Metabolismus mittels HPLC-Analyse, wie oben beschrieben. Wie oben werden dann Analyse vom Verschwinden der Verbindung, Raten der Bildung von neuen Metaboliten und HPLC-Mobilitäten von neuen Metaboliten durchgeführt.
  • 4. Pharmakologische Wirkungen und Wirkungsmechanismus von Arzneistoffen in Tieren
  • Die Wirkung von Verbindungen zur Erhöhung der mukoziliaren Clearance (MCC) kann unter Verwendung eines von Sabater et al., Journal of Applied Physiology, 1999, Seiten 2191–2196 beschriebenen in vivo-Models gemessen werden.
  • BEISPIELE
  • Nachdem diese Erfindung allgemein beschrieben wurde, kann ein weiteres Verständnis durch Bezugnahme auf spezifische Beispiel erhalten werden, die hier nur zur Verdeutlichung gegeben werden und nicht die Erfindung einschränken sollen, sofern nicht anders angegeben.
  • Herstellung von Natriumkanalblockern
  • Materialien und Methoden. Alle Reagenzien und Lösungsmittel wurden von Aldrich Chemical Corp. gekauft und ohne weitere Reinigung verwendet. NMR-Spektren wurden entweder auf einem Bruker WM 360 (1H NMR bei 360 MHz und 13C NMR bei 90 MHz) oder einem Bruker AC 300 (1H NMR bei 300 MHz und 13C NMR bei 75 MHz) erhalten. Flash-Chromatographie wurde auf einem Flash EluteTM-System von Elution Solution (PO Box 5147, Charlottesville, Virginia 22905) ausgerüstet mit einer 90 g Silicagel-Patrone (40M FSO-0110-040155, 32–63 µm) bei 20 psi (N2) ausgeführt. CC-Analyse wurde auf einem Shimadzu GC-17 mit einer Heliflex-Kapillarsäule (Alltech) durchgeführt; Phase: AT-1, Länge: 10 Meter, ID: 0,53 mm, Film: 0,25 Miktrometer. GC-Parameter: Injektor bei 320°C, Detektor bei 320°C, FID-Gasfluss: H2 bei 40 ml/Min., Luft bei 400 ml/Min. Trägergas: Splittverhältnis 16:1, N2-Fluss bei 15 ml/Min., N2-Geschwindigkeit bei 18 cm/Sek. Das Temperaturprogramm ist 70°C für 0–3 Min., 70–300°C von 3–10 Min., 300°C von 10–15 Min. HPLC-Analyse wurde ausgeführt auf einem Gilson 322 Pump, Detektor UV/Vis-156 bei 360 nm, ausgerüstet mit einer Microsorb MV C8-Säule, 100 A, 25 cm. Mobile Phase: A = Acetonitril mit 0,1% TFA, B = Wasser mit 0,1% TFA. Gradientenprogramm: 95:5 B:A für 1 Min., dann 20:80 B:A während 7 Min., dann bis 100% A über 1 Min., gefolgt von Auswaschen mit 100% A für 11 Min., Fließrate: 1 ml/Min.
  • Beispiel 1
  • 4-(4-Hydrozyphenyl)butylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamid hydrochlorid (V)
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Schema 1 unten gezeigt. Das 4-(4-Hydroxyphenylbutyl)amin wurde durch in den folgenden Verfahren beschriebene routinemäßige organische Umwandlungen hergestellt. Die Kupplung wurde in Übereinstimmung mit dem von Cragoe, E.J. Jr., Oltersdorf, O.W. Jr. und delSolms. S.J. (1981) U.S. Patent 4,246,406 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Die Aufarbeitung und Reinigung wurden in Übereinstimmung mit den physikalischen Eigenschaften von V durchgeführt.
  • 4-Methylphenylsulfonsäure-4-(4-methoxyphenyl)butylester (I).
  • Pyridin (15 mL) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 4-(4-Methoxyphenyl)butanol (10,0 g, 0,055 mol) und p-Toluenesulfonylchlorid (13,6 g, 0,072 mol) in trockenem Chloroform (100 mL) unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion mit 10% HCl (300 mL) abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Fraktion wurde mit gesättigtem NaHCO3, Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Eluent: Hexan, Ethylacetat = 15:1) ergab 12,9 g (66%) von I als klares Öl. 1H NMR (360 MHZ, CDCl3) 1,61 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 6,77 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 10,5 Hz, 2H). Schema 1
    Figure 00400001
  • 4-(4-Methoxyphenyl)butylazid (II).
  • Natriumazid (3,07 g, 0,047 mol) wurde zu einer Lösung von 11 (/ ?) (12,9 g, 0,04 mol) in wasserfreiem DMF (70 mL) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei 80°C (Ölbad) gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt und das restliche Öl mit einem Gemisch von CH2Cl2:Ether = 3:1 (100 mL) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser (2 × 100 mL), Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und 7,6 g (95%) der Verbindung II wurde erhalten. Die Reinheit von 11 (99%) wurde bestimmt durch GC und TLC (Eluent: Hexan, Ethylacetat = 1:1), Rf = 0,84.
  • 4-(4-Methoxyphenyl)butylamin (III).
  • Lithiumaluminiumhydrid (55 mL einer 1M Lösung in THF, 0,055 mol) wurden tropfenweise zu einer Lösung von 11 (7,6 g, 0,037 mol) in trockenem THF (70 mL) bei 0°C gegeben und über Nach bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (1,5 mL), dann 15% NaOH (1,5 mL), dann mit weiterem Wasser (3 mL) behandelt und filtriert. Der feste Niederschlag wurde mit THF gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, was 6,2 g (94%) von III ergab. Die Reinheit von III (99%) wurde durch GC bestimmt. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) 1,34 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 13C (90 MHz, DMSO-d6) 28,6, 330, 34,1, 41,5, 54,8, 113,1, 129,1, 132,2, 157,3.
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)butylaminhydrobromid (IV).
  • Amin III (2,32 g, 0,012 mol) wurde in 48% HBr (50 mL) 3 h lang gerührt. Nach vervollständigter Reaktion wurde Argon durch die Lösung durchgeleitet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wurde über KOH getrocknet und ergab 3,1 g (90%) der Verbindung IV. API MS m/z = 166[C10H15NO + H]+.
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)butylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamidhydrochlorid (V).
  • 1-(3,5-Diamino-6-chloropyrazinoyl-2-methyl-pseudothioharnstoffhydrojodid (0,4 g, 1,03 mmol) wurde zu einer Suspension von 4-(4-Hydroxyphenyl)butylaminhydrobromid (IV) in einem Gemisch von THF (35 mL) und Triethylamin (3 mL) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rückflusstemperatur 3 h lang gerührt, dann die überstehende Flüssigkeit abgetrennt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit Wasser (2 × 30 mL), Ether (3 × 30 mL) gewaschen und dann wurde 10% HCl (40 mL) zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min heftig gerührt, dann wurde der gelbe Niederschlag abfiltriert, getrocknet und zweimal aus Ethanol umkristallisiert und ergab 181 mg (41%) der Verbindung V als gelber Feststoff. Reinheit 98% mittels HPLC, Retentionszeit 9,77 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,56 (br s, 4H), 2,48 (br s, 2H), 3,35 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (br s, 2H), 8,75 (br s, 1H), 9,05 (br, s, 1H), 9,33 (br s, 2H), 10,55 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 28,7, 29,8, 35,4,42,4, 111,2, 116,1, 122,0, 130,0, 134,0, 155,0, 156,1, 156,8, 157,5, 167,0; APCI MS m/z = 378 [C16H2OClN7O2 + H]+. Beispiel 2 4-(4-Hydroxyphenyl)butylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamidhydrochlorid
    Figure 00420001
  • 4-Methylphenylsulfonsäure-4-(4-methoxyphenyl)butylester (1). Pyridin (15 mL) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (0°C) Lösung von
  • 4-(4-Methoxyphenyl)butanol (10,0 g, 0,055 mol) und p-Toluolsulfonylchlorid (13,6 g, 0,072 mol) in trockenem Chloroform (100 mL) unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion mit 10% HCl (300 mL) gelöscht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Fraktion wurde mit gesättigtem NaHCO3, Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat 15:1) zu und ergab 12,9 g (66%) der Verbindung 1 als klares Öl. 1H NMR (360 MHz, CDCl3) 1,61 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
  • 4-(4-Methoxyphenyl)butylazid (2).
  • Natriumazid (3,07 g, 0,047 mol) wurde zu einer Lösung von 1 (12,9 g, 0,04 mol) in wasserfreiem DMF (70 mL) gegeben und das Reaktionsgemisch 12 h bei 80°C (Ölbad) gerührt. Dann wurde Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt und das restliche Öl mit einem Gemisch von CH2Cl2/Ether 3:1 (100 mL) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser (2 × 100 mL), Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und 7,6 g (95%) der Verbindung 2 wurde erhalten. Die Reinheit von 2 (99%) wurde mittels GC und TLC (Eluent: Hexan/Ethylacetat 1:1), Rf = 0,84 bestimmt.
  • 4-(4-Methoxyphenyl)butylamin (3). Typisches Verfahren A
  • Lithiumaluminumhydrid (LAH) (55 mL einer 1.0 M Lösung in THF, 0,055 mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2 (7,6 g, 0,037 mol) in trockenem THF (70 mL) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt, dann mit Wasser (1,5 mL), dann mit 15% NaOH (1,5 mL), dann mit mehr Wasser (3 mL) gewaschen und filtriert. Der feste Niederschlag wurde mit THF gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und ergab 6,2 g (94%) der Verbindung 3. Die Reinheit von 3 (99%) wurde durch GC bestimmt. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) 1,34 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,83 (d, 2H), 7,08 (d, 2H). 13C (90 MHz, DMSO-d6) 28,6, 330, 34,1, 41,5, 54,8, 113,1, 129,1, 132,2, 157,3.
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)butylaminhydrobromid (4). Typisches Verfahren B
  • Amin 3 (2,32 g, 0,012 mol) wurde in siedendem 48% HBr (50 mL) 3 h lang gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde Argon durch die Lösung geleitet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wurde über KOH getrocknet und ergab 3,1 g (90%) der Verbindung 4. APCI MS m/z = 166[C10H15NO + H]+.
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)butylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamidhydrochlorid (5).
  • 1-(3,5-Diamino-6-chloropyrazinoyl-2-methyl-pseudothioureahydrojodid (0,4 g, 1,03 mmol) wurde zu einer Suspension von 4-(4-Hydroxyphenyl)butylaminhydrobromid (4) (0,8 g, 32 mmol) in einem Gemisch aus THF (35 mL) und Triethylamin (3 mL) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in dem siedenden Lösungsmittel 3 h lang gerührt, dann die überstehende Flüssigkeit abgetrennt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit Wasser (2 × 30 mL), Ether (3 × 30 mL) gewaschen und dann wurden 10% HCl (40 mL) zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Min. lang heftig gerührt, dann wurde der gelbe Festkörper abfiltriert, getrocknet und zweimal aus Ethanol umkristallisiert und ergab Verbindung 5 (0,18 g, 41%) als gelber Feststoff. Reinheit 98% nach HPLC, Retentionszeit 9,77 min. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,56 (br s, 4H), 2,48 (br s, 2H), 3,35 (m, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,50 (br s, 2H), 8,75 (br s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 9,33 (br s, 2H), 10,55 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 28,7, 29,8, 35,4, 42,4, 111,2, 116,1, 122,0, 130,0, 134,0, 155,0, 156,1, 156,8, 157,5, 167,0. APCI MS m/z = 378 [C16H20ClN7O2 + H]+. Beispiel 3 3-(4-Hydroxyphenyl)propylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazinecarboxamidhydrochlorid
    Figure 00450001
  • Methansulfonsäure-3-(4-methoxyphenyl)propylester (11). Typisches Verfahren E.
  • Pyridin (15 mL) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 4-(4-Methoxyphenyl)propanol (10,0 g, 0,06 mol) und Methansulfonylchlorid (14,7 g, 0,078 mol) in trockenem THF (70 mL) unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit 10% HCl (300 mL) gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Fraktion wurde mit gesättigtem NaHCO3, Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rohester-Rückstand 11 in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Verbindung 11 wurde als ein gelbes erhalten (8,8 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,08 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,98 (m, 2H) 3,98 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,03 (d, 2H).
  • 3-(4-Methoxyphenyl)propylazid (12).
  • Azid 12 wurde entsprechend dem Verfahren C aus 11 (8,8 g, 0,036 mol) und Natriumazid (3 g, 0,045 mol) in 75% Ausbeute hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,90 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).
  • 3-(4-Methoxyphenyl)propylamin (13).
  • Amin 13 wurde wie Prozedur A aus Azid 12 (5,2 g, 0,027 mol) und LAH (26 ml einer 1M Lösung THF) hergestellt.
  • Die rohe Verbindung 13 wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 2:1:0.05 Chloroform/Ethanol/konzentriertes Ammoniumhydroxid) gereinigt und ergab reines Amin 13 (3,2 g, 74%) als ein klares Öl. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,58 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).
  • 3-(4-Hydroxyphenyl)propylaminhydrobromid (14).
  • Verbindung 14 wurde entsprechend der Prozedur B aus 13 (2,5 g, 0,015 mol) in 75% Ausbeute als hellbrauner Festkörper hergestellt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,80 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 6,70 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,80 (br s, 4H).
  • 3-(4-Hydroxyphenyl)propylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamidhydrochlorid (15).
  • Triethylamin (8 mL) wurden zu einer Suspension von Verbindung 14 (0,470 g, 2 mmol) in THF (40 mL) gegeben und das Gemisch 15 min. lang bei Raumtemperatur geruht. Nach dieser Zeit wurde 1-(3,5-Diamino-6-chloropyrazinoyl-2-methylpseudothioharnstoffhydrojodid (0,15 g, 0,4 mmol) zugegeben und das Gemisch am Rückfluss 3 h lang gekocht. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und die überstehende Flüssigkeit isoliert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rückstandsöl mit Ether (2 × 50 mL), Ethylacetat (50 mL) gewaschen und mit 20 ml 10% HCl behandelt. Der erhaltene Festkörper wurde abfiltriert und in MeOH (etwa 50 mL) aufgelöst. Die Zugabe von Ethylacetat (20 mL) zu der Lösung verursachte. den Niederschlag eines gelben Festkörpers, der durch Zentrifugieren isoliert wurde, mit Ethylacetat gewaschen wurde und unter Vakuum getrocknet wurde; ergab Verbindung 15 (48 mg, 31%) als ein gelber Feststoff. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,80 (br s, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,95 (br s, 4H), 6,70 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,48 (br, s, 2H), 8,80 (br s, 1H), 8,93 (br s, 1H), 9,32 (br s, 2H), 10,52 (s, 1H). APCI MS m/z = 364 [C15H18ClN7O2 + H]+. Beispiel 4 5-(4-Hydroxyphenyl)pentylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamidhydrochlorid
    Figure 00470001
  • 5-(4-Methoxyphenyl)pent-4-in-1-ol (16).
  • 4-Jodoanisol (10 g, 42 mmol), Palladium-(II)-Chlorid (0,2 g, 1,1 mmol) und Triphenylphosphin (0,6 g, 2,2 mmol) wurden in Diethylamin (100 mL) aufgelöst, dann wurden Kupfer-(I)-jodid (0,5 g, 2,2 mmol) und 4-Pentin-1-ol (5 mL, 53 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Ethylacetat (150 mL) wurde zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch mit 2N HCl, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen. Die organische Fraktion wurde isoliert, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt 16 (7,1 g. 87%) wurde durch Flash-Chromatographie isoliert (Silicagel, 1:2 Ethylacetat/Hexan) als ein öliger gelber Festkörper. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,88 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
  • 5-(4-Methoxyphenyl)pentan-1-ol (17).
  • Eine Lösung der Verbindung 16 (7,1 g, 37 mmol) in 150 trockenem Ethanol (150 mL) wurde in einen 0.5 L Parr-Kolben gebracht und Palladium auf Kohlenstoff (0,92 g, 5% nasses Pd/C) wurde als Suspension in Ethanol (25 mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50 psi Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur 24 h lang geschüttelt. Danach wurde das Gemisch durch eine Silicagel-Filterschicht filtriert und das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Der Rest wurde mit Flash- Chromatographie gereinigt (Silicagel, 1:3 Ethylacetat/Hexan) und ergab die Verbindung 17 (6,7 g, 92%) als ein klares Öl. 1H NMK (300 MHz, CDCl3) 1,48 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 3,63 (m, 2H) 3,80 (s, 3H), 6,83 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).
  • Methansulfonsäure-4-(4-methoxyphenyl)pentylester (18).
  • Ester 18 wurde gemäß Prozedur E aus Alkohol 17 (6,7 g, 34,5 mmol) und Methansulfonylchlorid (4,5 mL, 50 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt 18 (9,0 g) wurde als braunes Öl erhalten und ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
  • 5-(4-Methoxyphenyl)pentylazid (19).
  • Verbindung 19 wurde entsprechend der Prozedur C aus roher Verbindung 18 (9,0 g) und Natriumazid (2,7 g, 40 mmol) hergestellt. Azid 19 (6 g, 79% von 17) wurde mittels Flash-Chromatographie isoliert (Silicagel, 1:1 Ethylacetat/Hexan). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,40 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 3,35 (m, 2H) 3,80 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).
  • 5-(4-Methoxyphenyl)pentylamin (20).
  • Amin 20 wurde nach Prozedur A aus Verbindung 19 (6 g, 27 mmol) und LAH (26 mL einer 1.0 M Lösung in THF) in 70% Ausbeute hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,35(m, 2H), 1,48 (m, 2H) 1,61 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,70 (m, 2H) 3,80 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).
  • 5-(4-Hydroxyphenyl)pentylamin (21).
  • Das HBr-Salz von 21 wurde nach Prozedur B aus Amin 20 (2,8 g, 14 mmol) hergestellt. Freies Amin 21 (2 g, 80%) wurde nach Flash-Chromatographie erhalten (Silicagel, 6:3:0.1, Chloroform/Ethanol/konzentriertes Ammoniumhydroxid) als trübes Öl. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,28(m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,98 (d, 2H).
  • 5-(4-Hydroxyphenyl)pentylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamidhydrochlorid (22).
  • 1-(3,5-Diamino-6-chloropyrazinoyl-2-methyl-pseudothioharnstoffhydrojodid (0,25 g, 0,65 mmol) wurden zu einer Lösung von 21 (0,6 g, 3,4 mmol) in THF (50 mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss 3 h gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Öl mit Ether (2 × 50 mL) gewaschen und mit Ethylacetat behandelt, bis sich ein gelbes Pulver bildete. Der gelbe Feststoff wurde in Methanol (70 mL) gelöst und das Volumen langsam reduziert, bis Niederschlag ausfiel (etwa 25 mL). Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und der Niederschlag durch Zentrifugieren gesammelt. Verdünnte HCl (20 mL einer 10% Lösung) wurde zugegeben und das Gemisch 20 min. lang heftig gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet und ergab Verbindung 22 (183 mg, 39%) als gelber Festkörper. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,32 (br s, 2H), 1,55 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 8,83 (br s, 1H), 8,97 (br s, 1H), 9,46 (d, 2H), 10,55 (s, 1H). APCI MS m/z = 392[C17H22ClN7O2 + H]+. Beispiel 5 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)butylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamidhydrochlorid
    Figure 00490001
  • 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)butanol (23).
  • 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)buttersäure (13 g, 58 mmol) wurde in trockenem THF (150 mL) gelöst, dann BH3 THF (110 mL, 1M Lösung, 110 mmol) tropfenweise unter heftigem Rühren unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion mit Wasser und 10% HCl-Lösung bei 0°C gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Fraktion wurde mit Natriumsulfat getrocknet und durch eine Filterschicht aus Silicagel geleitet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt und ergab Verbindung 23 (12,0 g, 99%) als helles Öl. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,62 (m, 4H), 2,0 (s, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) 6,67-6,82 (m, 3H).
  • Methansulfonsäure-4-(3,4-dimethoxyphenyl)butylester (24).
  • Ester 24 wurde nach Prozedur E aus Alkohol 23 (12,0 g, 57 mmol) und Methansulfonylchlorid (8,4 g, 74 mmol) in 78% Ausbeute hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,65 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,88 (br s, 6H), 4,38 (m, 2H) 6,70-6,88 (m, 3H).
  • 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)butylazid (25).
  • Verbindung 25 wurde nach Prozedur C aus Verbindung 24 (14,1 g 51 mmol) und Natriumazid (4,0 g, 66 mmol) in 96% Ausbeute hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,65 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,86 (br s, 6H), 6,70 (m, 2H), 6,78 (m, 1H).
  • 4-(3,4-Dimetoxyphenyl)butylamin (26).
  • Amin 26 wurde, wie in Prozedur A beschrieben, aus Azid 25 (11,0 g, 49 mol) und LAH (26 ml von 1 M Lösung in THF) hergestellt. Rohes 26 wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 93:7:1 Chloroform/Ethanol/konzentriertes Ammoniumhydroxid) gereinigt und ergab reines 26 (4,8 g, 42%) als ein klares Öl. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,42(m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 6,78 (m, 1H).
  • 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)butylaminhydrobromid (27).
  • Verbindung 27 wurde nach Prozedur B aus Verbindung 26 (2,5 g, 11 mmol) in 62% Ausbeute als ein pinker Festkörper hergestellt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,52 (br s, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 6,60 (m, 2H), 7,80 (br s, 4H).
  • 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)butylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamidhydrochlorid (28).
  • 1-(3,5-Diamino-6-chloropyrazinoyl-2-methyl-pseudothioharnstoffhydrojodid (0,2 g, 0,51 mmol) wurde zu einer Suspension von 27 in einem Gemisch aus THF (35 mL) und Triethylamin (3 mL) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss 3 h lang gerührt, dann die überstehende Flüssigkeit abgetrennt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der braune Rückstand wurde mit Ether (2 × 30 mL) gewaschen, gefolgt von Zugabe von 10% HCl (5 mL). Das feste Material wurde gesammelt, in Methanol gelöst und durch Zugabe von Ethylacetat ausgefällt. Der Niederschlag wurde mit 10% HCl gewaschen und getrocknet und ergab Verbindung 28 (131 mg, 51%) als ein beiger Festkörper. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,52 (br s, 4H), 2,42 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 7,42 (br s, 2H), 7,90 (br s, 1H), 8,82 (br s, 1H), 8,98 (br s, 1H), 9,25 (s, 1H) 10,52 (s, 1H), APCI MS m/z = 394 [C16H20ClN7O3 + H]+.
  • Beispiel 6 4-(4-Hydroxyphenyl)-4-oxabutylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamidhydrobromid
    Figure 00510001
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)-4-oxabutylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazin-carboxamidhydrobromid (63).
  • Die heftig gerührte Lösung von 62 (80 mg, 0,19 mmol) in 48% HBr (15 mL) wurde 2 h lang am Rückfluss gekocht und dann gekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Nacht getrocknet und ergab Verbindung 63 (52 mg, 52%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,99 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 8,74 (br s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 9,30 (s, 1H) 10,48 (s, 1H). APCI MS m/z 380 [C15H18ClN7O3+H]+.
  • Beispiel 7 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)butylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamidhydrochlorid
    Figure 00520001
  • 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-but-3-in-1-ol (75).
  • 1-Bromo-2,4-dimethoxybenzol (10 g 0,046 mol), Palladiumchlorid (0,2 g 0,11 mmol) und Triphenylphosphin (0,6 g 0,0023 mol) wurden in Diethylamin (100 mL) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Kupfer-(I)-jodid (0,44 g 0,0023 mol) und 3-Butin-1-ol (7 mL 0,092 mol) wurden auf einmal in das Reaktionsgemisch gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 55°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde von dem Reaktionsgemisch abfiltriert und dieselbe Menge an Palladiumchlorid, Triphenylphosphin, Kupfer-(I)Jodid und 3-Butin-1-ol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h lang gerührt und auf 85°C erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt und Wasser (etwa 100 mL) wurden dem Rückstand zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (350 mL) extrahiert, durch eine Filterschicht aus Silicagel geführt und konzentriert. Das Produkt wurde mittels Flash Chromatographie (Silicagel, 1:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt. Verbindung 75 (4,2 g, 24%) wurde als ein braunes Öl isoliert. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,24 (t, 1H), 2,73 (t, 2H), 3,80 (br s, 5H), 3,87 (s, 3H), 6,43 (m, 2H), 7,30 (m, 1H).
  • 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-butan-1-ol (76).
  • Zu einer Lösung der Verbindung 75 (4,2 g, 0,022 mol) in Ethanol (etwa 200 mL). wurde Palladium (5% nass auf Aktivkohle, 1 g) gegeben. Dann wurde das Gemisch bei 40 psi über Nacht bei Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wurde durch eine Filterschicht von Silicagel filtriert und das Lösungsmittel abgedampft und ergab Verbindung 76 (4,15 g, 97%) als ein gelbes Öl. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,59 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 6,43 (m, 2H), 7,00 (m, 1H).
  • Methansulfonsäure-4-(2,4-dimethoxyphenyl)butylester (77).
  • Ester 77 wurde durch die typische Prozedur E aus Alkohol 76 (4,15 g, 0,021 mol), Methansulfonylchlorid (2,4 mL, 0,03 mol) und Triethylamin (20 mL) hergestellt. Die Rohverbindung 77 (4,6 g, 80%) wurde als gelbes Öl isoliert.
  • 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)butylazid (78).
  • Azid 78 wurde mit dem typischen Prozess C aus Ester 77 (4,6 g, 0,015 mol) und Natriumazid (1,5 g, 0,023 mol) hergestellt. Verbindung 77 (78 ?) (4,06 g, 75%) wurde als gelbes Öl isoliert. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,62 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 6,43 (m, 2H), 7,00 (m, 1H).
  • 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)butylamin (79).
  • Amin 79 wurde durch die typische Prozedur A aus Azid 78 (4,06 g, 0,017 mol) und LiAlH4 (13 mL einer 1.0 M Lösung in THF) hergestellt. Das Material wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 2:1:0.1 Chloroform/Ethanol/konzentriertes Ammoniumhydroxid) gereinigt und ergab Verbindung 79 (2,3 g, 64%) als weißer Festkörper. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,53 (m, 4H), 2,53 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 6,43 (m, 2H), 7,52 (m, 1H).
  • 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)butylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamidhydrochlorid (80).
  • 1-(3,5-Diamino-6-chloropyrazinoyl-2-methyl-pseudothioharnstoffhydrojodid (0,3 g, 0,77 mmol) wurden zu einer wasserfreien THF-Lösung (30 mL) von Verbindung 79 (0,4 g, 1,9 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss 3 h lang gerührt, dann das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (2 × 20 mL) gewaschen, dann mit 3% HCl (15 mL) behandelt. Der sich bildende gelbe Festkörper wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Nacht getrocknet und ergab Verbindung 80 (0,32 g, 90%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,57 (s, 4H), 2,50 (br s, 2H), 3,35 (br s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,43 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,45 (br s, 2H), 8,86 (br s, 1H), 8,99 (br s, 1H), 9,03 (m, 1H), 10,56 (s, 1H). APCI MS m/z 422 [C18H24ClN7O3+H]+.
  • 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)butylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamidhydrochlorid (81).
  • Eine heftig gerührte Lösung von Verbindung 80 (290 mg, 0,63 mmol) in 48% HBr (20 mL) wurde 4 h lang am Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt und das Material durch Säulen-Chromatographie (Silicagel, 4:1:0.1 Chloroform/Ethanol/konzentriertes Ammoniumhydroxid) gereinigt. Die Fraktionen mit Produkt wurden gesammelt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 3% HCl behandelt, mit Wasser (2 × 5 mL) gewaschen und getrocknet und ergab Verbindung 81 (79 mg, 32%) als einen gelben Festkörper. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,54 (s, 4H), 2,43 (br s, 2H), 3,31 (br s, 2H), 6,12 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 8,86 (br s, 1H), 8,99 (br s, 1H), 9,28 (s, 1H), 10,56 (s, 1H). APCI MS m/z 394 [C16H20ClN7O3+H]+.
  • Literatur:
    • 1. Taylor, E.C.; Harrington, P.M.; Schin, C. Heterocycles, 1989, 28, 1169, durch Bezugnahme hier eingearbeitet.
    • 2. Widsheis et al, Synthesis, 1994, 87–92, durch Bezugnahme hier eingearbeitet.
  • Beispiel 8
  • Wirksamkeit als Natriumkanalblocker
  • Die in Tabellen 1–5 unten angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirksamkeit auf Bronchialepithele vom Kaninchen getestet, wobei man den oben beschriebenen in vitro-Versuch verwendete. Amilorid wurde in diesem Versuch auch als positive Kontrolle getestet. Die Ergebnisse für die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Vielfach-Verbesserungswerte gegenüber Amilorid wiedergegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 00550001
  • Tabelle 2
    Figure 00560001
  • Tabelle 3
    Figure 00560002
  • Tabelle 4
    Figure 00570001
  • Beispiel 9
  • Wirkung von 4-(4-Hydroayphenyl)butylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamidhydrochlorid (V) auf MCC
  • Dieser Versuch wurde durchgeführt mit 4-(4-Hydroxyphenyl)butylamidino-3,5-diamino-6-chloropyrazincarboxamidhydrochlorid (V) und dem Träger als Kontrolle. Die Ergebnisse sind in 1 und 2 wiedergegeben.
  • Methoden
  • Tiervorbereitung: Das Mount Sinai Animal Research Committee genehmigte alle Verfahren für die in vivo-Bewertung von mucociliarer Clearance. Erwachsene Mutterschafe (im Gewichtsbereich von 25 bis 35 kg) wurden in einer aufrechten Stellung in einem spezialisierten Körpergeschirr, das an einen modifizierten Einkaufswagen angepasst war, festgehalten. Die Köpfe der Tiere wurden festgesetzt und eine Lokalanästhesie der nasalen Passage wurde mit 2% Lidocain eingeleitet. Die Tiere wurden dann nasal mit einem endotrachealen Schlauch (ETT) von 7,5 mm Innendurchmesser nasal intubiert. Die Manschette des ETT wurde gerade unterhalb der Stimmbänder angebracht und seine Stellung wurde mit einem flexiblen Bronchoskop verifiziert. Nach der Intubation ließ man die Tiere 20 Min. lang ins Gleichgewicht kommen, bevor man die Messung der mucociliaren Clearance begann. Verabreichung von Radio-Aerosol: Aerosole von 99mTc-HumanserumAlbumin (3,1 mg/ml; enthält ungefähr 20 mCi) wurden unter Verwendung eines Raindrop Nebulizer erzeugt, der ein Tröpfchen mit einem mittleren aerodynamischen Durchmesser von 3,6 µm macht. Der Vernebler wurde mit einem Dosimeter-System verbunden, das aus einem elektromagnetischen Ventil und einer Quelle für Druckluft (20 psi) besteht. Der Ausstrom des Verneblers wurde auf ein T-Verbindungsstück aus Plastik gerichtet, dessen eines Ende mit dem Endtrachealschlauch verbunden war, dessen anderes Ende mit einem Kolben-Beatmungsgerät verbunden war. Das System wurde für 1 Sekunde am Beginn des Einatmungskreislaufs des Beatmungsgeräts aktiviert. Das Beatmungsgerät wurde auf ein Atemvolumen von 500 mL eingestellt, ein Einatmungs-Ausatmungsverhältnis von 1:1 und eine Rate von 20 Atmungen pro Minute, um die zentrale Luftwegsablagerung zu maximieren. Die Schafe atmeten das Radio-markierte Aerosol 5 Minuten lang ein. Eine Gamma-Kamera wurde zur Messung der Clearance von 99mTc-Humanserum-Albumin von den Luftwegen verwendet. Die Kamera wurde oberhalb des Nackens der Tiere angeordnet, wobei die Schafe in einer natürlichen aufrechten Stellung in einem Wagen unterstützt wurden, so dass das Bildfeld senkrecht zu dem Rückenmark der Tiere war. Externe Radio-markierte Marker wurden auf die Schafe angebracht, um ein richtige Ausrichtung unter der Gamma-Kamera sicherzustellen. Alle Bilder wurden in einem Computer, der mit der Gamma-Kamera integriert war, gespeichert. Ein interessierendes Gebiet wurde über dem Bild aufgezeichnet entsprechend der rechten Lunge des Schafs, und die Impulse aufgezeichnet. Die Impulse wurden um das Abklingen korrigiert und als Prozentsatz Radioaktivität, die in dem anfänglichen Grundbild anwesend war, ausgedrückt. Die linke Lunge wurde von der Analyse ausgeschlossen, weil ihre Umrisse über dem Magen liegen und Impulse angeschwollener Radio-markierter Schleim sein können.
  • Behandlungsprotokoll (Bewertung von Aktivität bei t-null): Ein Grundlinienablagerungsbild wurde unmittelbar nach der Verabreichung von Radio-Aerosol erhalten. Im Zeitpunkt Null nach Aufnahme des Grundbildes wurden Trägerkontrolle (destilliertes Wasser), positive Kontrolle (Amilorid) oder experimentelle Verbindungen aus einem Volumen von 4 mL in Aerosol von frei atmenden Tieren mit einem Pari LC Jetplus-Vernebler verabreicht. Der Vernebler wurde mit Druckluft mit einem Fluss von 8 L pro Minute angetrieben. Die Zeit zur Verabreichung der Lösung war 10 bis 12 Minuten. Die Tiere wurden unmittelbar nach der Abgabe der Gesamtdosis extubiert, um falsche Impulserhöhung durch Einatmen von überschüssigem Radio-Tracer aus dem ETT zu vermeiden. Serielle Bilder der Lunge wurden in 15-minütigen Intervallen während der ersten 2 Stunden nach Dosierung und stündlich für die nächsten 6 Stunden nach Dosierung für eine gesamte Beobachtungszeit von 8 Stunden erhalten. Eine Washout-Zeit von wenigstens 7 Tagen trennte die Dosierungsversuche mit verschiedenen Versuchsmitteln.
  • Behandlungsprotokoll (Bewertung der Aktivität bei t-4 h): Die folgende Abänderung des Standardprotokolls wurde verwendet, um die Dauerhaftigkeit der Reaktion nach einem einzelnen Versuch mit Trägerkontrolle (destilliertem Wasser), positiven Kontrollverbindungen (Amilorid oder Benzamil) oder zu prüfenden Mitteln zu bewerten. Zum Zeitpunkt null wurde die Trägerkontrolle (destilliertes Wasser), positive Kontrolle (Amiloride) oder untersuchte Verbindungen aus einem 4 mL-Volumen mit einem Pari LC JetPlus-Vernebler als Aerosol frei atmenden Tieren verabreicht. Der Vernebler wurde von Druckluft mit einem Fluss von 8 L pro Minute angetrieben. Die Zeit zur Abgabe der Lösung war 10 bis 12 Minuten. Tiere wurden in einer aufrechten Stellung in einem spezialisierten Körpergeschirr 4 Stunden lang fixiert. Am Ende der 4 Stunden-Periode erhielten die Tiere eine einzelne Dosis von in Aerosol überführtem 99mTc-Humanserum-Albumin (3,1 mg/ml; enthaltend etwa 20 mCi) aus einem Raindrop Nebulizer. Die Tiere wurden unmittelbar nach Gabe der Gesamtdose an Radio-Tracer extubiert. Ein Grundstrichablagerungsbild wurde unmittelbar nach Verabreichung des Radio-Aerosols erhalten. Serielle Bilder der Lunge wurden mit 15-minütigen Intervallen während der ersten 2 Stunden nach Verabreichung des Radio-Tracers (die die Stunden 4 bis 6 nach Arzneimittelgabe darstellen) und stündlich für die nächsten 2 Stunden nach Dosierung für eine gesamte Beobachtungszeit von 4 Stunden erhalten. Eine Washout-Zeit von wenigstens 7 Tagen trennte die Dosierungsversuche mit verschiedenen experimentellen Mitteln.
  • Statistik: Die Daten wurden mit SYSTAT für Windows, Version 5 analysiert. Die Daten wurden unter Verwendung eines doppelt wiederholten ANOVA (zur Prüfung von Übereffekten) analysiert, gefolgt von einem gestützten t-Test zur Identifizierung von Unterschieden zwischen spezifischen Paaren. Die Signifikanz wurde akzeptiert, wenn P kleiner oder gleich 0.05 war. Steigerungswerte (berechnet von während der ersten 45 Minuten nach Dosieren in der t-Null-Bewertung gesammelten Daten) für mittlere MCC-Kurven wurde unter Verwendung der linearen Fehlerquadrat-Methode berechnet, um Unterschiede in den anfänglichen Raten während der raschen Clearance-Phase zu bewerten.

Claims (42)

  1. Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird:
    Figure 00610001
    worin X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Niederalkylthio, Phenyl-Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl oder Phenyl-Niederalkylsulfonyl ist; Y Wasserstoff, Hydroxyl, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, Niederalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes mononukleäres Aryl oder -N(R2)2 ist; R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist; jedes R2 unabhängig -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7 oder
    Figure 00610002
    ist; R3 und R4 jeweils unabhängig Wasserstoff, eine durch die Formel (A) dargestellte Gruppe, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Phenyl-Niederalkyl, (Halogenphenyl)-Niederalkyl, Nieder(alkylphenylalkyl), Nieder(alkoxyphenyl)-Niederalkyl, Naphthylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl sind, mit der Maßgabe, dass wenigstens eines von R3 und R4 eine Gruppe ist, die durch die Formel (A) dargestellt wird:
    Figure 00620001
    worin jedes RL unabhängig -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)nNR7R10,-O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2 (CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-Glucuronid, -O-Glucose,
    Figure 00620002
    ist; jedes o unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist; jedes p eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist; mit der Maßgabe, dass die Summe von o und p in jeder fortlaufenden Kette 4 bis 6 ist; x eine Einfachbindung ist; jedes R6 unabhängig -R7, -OH, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10 -CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-Glucuronid, -O-Glucose,
    Figure 00630001
    ist; worin, wenn zwei R6 -OR11 sind und benachbart zueinander an einem Phenylring lokalisiert sind, die Alkylgruppierungen der zwei R6 unter Bildung einer Methylendioxygruppe aneinandergebunden sein können; jedes R7 unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl ist; jedes R8 unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, -C(=O)-R11, Glucuronid, 2-Tetrahydropyranyl oder
    Figure 00630002
    ist; jedes R9 unabhängig -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3 oder -C(=O)R7 ist; jedes R10 unabhängig -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7 oder -CH2-(CHOR)-CH2OH ist; jedes Z unabhängig CHOR, C(=O), CHNR7R10, C=NR10 oder NR10 ist; jedes R11 unabhängig Niederalkyl ist; jedes g unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; jedes m unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist; jedes n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 7 ist; jedes Q unabhängig C-R6 oder ein Stickstoffatom ist, wobei höchstens drei Q in einem Ring Stickstoffatome sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einschließlich aller Enantiomeren, Diastereomeren und racemischen Gemische davon, wobei die Ausdrücke Niederalkyl und Niederalkoxy Alkylgruppen und Alkoxygruppen, die weniger als 8 Kohlenstoffatome haben, bedeuten.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y -NH2 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R2 Wasserstoff ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R1 Wasserstoff ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin X Chlor ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R3 Wasserstoff ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin jedes RL Wasserstoff ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin o 4 ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin p 0 ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin jedes R6 Wasserstoff ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin höchstens ein Q ein Stickstoffatom ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin kein Q ein Stickstoffatom ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Halogen ist; Y -N(R7)2 ist; R1 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist und R2 -R7, -(CH2)m-OR7 oder -(CH2)-CO2R7 ist; R3 eine Gruppe ist, die durch die Formel (A) dargestellt wird und R4 Wasserstoff, eine Gruppe, die durch die Formel (A) dargestellt wird, oder Niederalkyl ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin X Chlor oder Brom ist; Y -N(R7)2 ist; R2 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist; höchstens drei R6 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, wie oben definiert wurde; höchstens drei RL eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, wie oben definiert wurde; höchstens zwei Q Stickstoffatome sind.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, worin Y -NH2 ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R4 Wasserstoff ist; höchstens ein RL eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wie oben definiert wurde; höchstens zwei R6 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, wie oben definiert wurde, und höchstens ein Q ein Stickstoffatom ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes R6 Wasserstoff ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, worin höchstens zwei R6 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, wie in Anspruch 1 definiert.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, worin ein R6 eine andere Bedeutung als Wasserstoff, wie in Anspruch 1 definiert, hat.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, worin ein R6 -OH ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes RL Wasserstoff ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, worin höchstens zwei RL eine andere Bedeutung als Wasserstoff, wie in Anspruch 1 definiert, haben.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, worin ein RL eine andere Bedeutung als Wasserstoff, wie in Anspruch 1 definiert, hat.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, die dargestellt wird durch die Formel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, die in Form eines Hydrochloridsalzes ist.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  27. Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Förderung der Hydratation mucosaler Oberflächen oder der Mucusclearance in mucosalen Oberflächen, wobei das Medikament an die mucosale Oberfläche eines Subjekts verabreicht wird.
  28. Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Wiederherstellung der mucosalen Abwehr, wobei das Medikament topisch an eine mucosale Oberfläche eines Subjekts, das dessen bedarf, verabreicht wird.
  29. Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischer Bronchitis, cystischer Fibrose, Sinusitis, Sjogren'scher Erkrankung, distalem, intestinalem Obstruktionssyndrom, Ösophagitis, Asthma, primärer Ziliardyskinesie, Otitis media, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Emphysem, Pneumonie, Konstipation, chronischer Diverticulitis, Rhinosinusitis, Hypertonie oder ödem, wobei das Medikament an ein Subjekt, das dessen bedarf, verabreicht wird.
  30. Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vaginatrockenheit, wobei das Medikament an den Vaginaltrakt eines Subjekts, das dessen bedarf, verabreicht wird.
  31. Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von trockenem Auge, wobei das Medikament an das Auge eines Subjekts, das dessen bedarf, verabreicht wird.
  32. Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Förderung der Augen- oder Cornea-Hydratation, wobei das Medikament an das Auge eines Subjekts verabreicht wird.
  33. Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von trockener Haut, wobei das Medikament an die Haut eines Subjekts, das dessen bedarf, verabreicht wird.
  34. Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von trockenem Mund (Xerostomie), wobei das Medikament an den Mund eines Subjekts, das dessen bedarf, verabreicht wird.
  35. Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von nasaler Dehydratation, wobei das Medikament an die Nasenwege eines Subjekts, das dessen bedarf, verabreicht wird.
  36. Verwendung nach Anspruch 35, wobei die nasale Dehydratation durch Verabreichung von trockenem Sauerstoff an das Subjekt hervorgerufen wurde.
  37. Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Prävention einer Ventilator-induzierten Pneumonie, wobei das Medikament an ein Subjekt an einem Ventilator verabreicht wird.
  38. Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zum Induzieren von Sputum, wobei das Medikament an ein Subjekt, das dessen bedarf, verabreicht wird.
  39. Verwendung nach Anspruch 29, wobei das Medikament zur Behandlung von Konstipation oral oder über ein Suppositorium oder ein Klistier verabreicht wird.
  40. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Senkung des Blutdrucks, wobei das Medikament an ein Subjekt, das dessen bedarf, verabreicht wird.
  41. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Förderung der Diurese, Natriurese oder Salurese, wobei das Medikament an ein Subjekt, das dessen bedarf, verabreicht wird.
  42. Zusammensetzung, umfassend: die Verbindung nach Anspruch 1 und einen P2Y2-Inhibitor oder einen Bronchodilatator.
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858614B2 (en) * 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6903105B2 (en) 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
US7317013B2 (en) * 2003-08-18 2008-01-08 Parion Sciences, Inc. Cyclic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
CA2534568A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-24 Parion Sciences, Inc. Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
WO2005018644A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US20090253714A1 (en) * 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
US7745442B2 (en) * 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US7910089B2 (en) * 2003-11-19 2011-03-22 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Sialogogue, oral composition and food product containing the same
US7399766B2 (en) * 2004-08-18 2008-07-15 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
WO2006023617A2 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Johnson Michael R Cyclic amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
WO2006023573A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Johnson Michael R Aliphatic amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US8569367B2 (en) 2004-11-16 2013-10-29 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions and methods for treating eyes
US20070021439A1 (en) * 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US7807834B2 (en) 2005-08-03 2010-10-05 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
GB0520405D0 (en) * 2005-10-07 2005-11-16 Imp College Innovations Ltd Biological agents and method
WO2007070509A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Epithelial sodium channel inhibiting agents and uses therefor
WO2007146867A2 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Parion Sciences Inc. Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers with beta agonist activity
CA2653773A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Parion Sciences, Inc. Cyclic substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity
EP2035004B1 (de) * 2006-06-09 2012-08-08 Parion Sciences, Inc. Phenylsubstituierte pyrazinoylguanidin-natrium-kanalblocker mit beta-agonisten-wirkung
WO2008031048A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Parion Sciences, Inc. Enhanced mucosal hydration and mucosal clearance by treatment with sodium channel blockers and osmolytes
KR20090065508A (ko) * 2006-09-07 2009-06-22 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 나트륨 채널 차단제와 삼투질 처리에 의한 점막 수화와 점막 세척 촉진 방법
GB2447298A (en) * 2007-03-09 2008-09-10 Geraldine Carter Toothpaste containing chromium
WO2008124491A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Parion Sciences, Inc. Pyrazinoylguanidine compounds for use taste modulators
WO2008124496A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Parion Sciences, Inc. Method of treating acid-sensing ion channel mediated pain, cough, and central nervous system disorders
WO2009049159A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Parion Sciences, Inc. Delivering osmolytes by nasal cannula
ES2485642T3 (es) 2008-02-26 2014-08-14 Parion Sciences, Inc. Bloqueantes poli-aromáticos de los canales de sodio
US20100074881A1 (en) * 2008-07-11 2010-03-25 Parion Sciences, Inc. Multiple nebulizer systems
US8945605B2 (en) 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
US8778383B2 (en) 2011-06-07 2014-07-15 Parion Sciences, Inc. Methods of treatment
ES2633177T3 (es) 2011-06-27 2017-09-19 Parion Sciences, Inc. Dipéptido química y metabólicamente estable que presenta una potente actividad bloqueadora de los canales de sodio
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
US9907826B2 (en) 2011-12-07 2018-03-06 Allergan, Inc. Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system
WO2013181232A2 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Michael Ross Johnson Dendrimer like amino amides possessing sodium channel blocker activity for the treatment of dry eye and other mucosal diseases
ES2674665T3 (es) 2012-12-17 2018-07-03 Parion Sciences, Inc. Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida
WO2014099673A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2- carboxamide compounds
BR112015014349A2 (pt) 2012-12-17 2017-07-11 Parion Sciences Inc derivados de cloro-pirazina carboxamida úteis para o tratamento de doenças favorecidas por hidratação mucosa insuficiente
JP2016525508A (ja) 2013-07-02 2016-08-25 ザ カリフォルニア インスティテュート フォー バイオメディカル リサーチ 嚢胞性線維症の処置のための化合物
AU2014309251B2 (en) 2013-08-23 2018-05-24 Parion Sciences, Inc. Dithiol mucolytic agents
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
US20150376145A1 (en) 2014-06-30 2015-12-31 Parion Sciences, Inc. Stable sodium channel blockers
HK1246718A1 (zh) * 2015-01-07 2018-09-14 斯克利普斯研究所 用於治療囊性纖維化的化合物
JP6826038B2 (ja) 2015-01-30 2021-02-03 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド 新規モノチオール粘液溶解剤
WO2016133967A2 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers for skin disorders
CA2984424A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Parion Sciences, Inc. Novel prodrugs of dithiol mucolytic agents
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201717051D0 (en) 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
GB201808093D0 (en) 2018-05-18 2018-07-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US386401A (en) * 1888-07-17 heady
US397686A (en) * 1889-02-12 Scale for surface measurements
US2987091A (en) * 1957-08-08 1961-06-06 Cincinnati Mine Machinery Co Set screw construction
BE639386A (de) 1962-10-30
DE1903999U (de) * 1964-04-02 1964-11-05 Jon Martin Jonsson Befestigungsvorrichtung fuer einen bidetzusatz an wasserklosetts.
US3472848A (en) 1966-11-17 1969-10-14 Merck & Co Inc 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
US3625950A (en) 1968-07-03 1971-12-07 Merck & Co Inc Certain halophenoxy alkanamides, hydrazides and derivatives thereof
US3539569A (en) * 1968-08-21 1970-11-10 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoylguanidines from pyrazinoylureas
US3544571A (en) 1968-09-04 1970-12-01 Merck & Co Inc Process for making pyrazinoylthiourea compounds
US3668241A (en) 1968-11-25 1972-06-06 Merck & Co Inc Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids
US3573306A (en) * 1969-03-05 1971-03-30 Merck & Co Inc Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides
US3684552A (en) * 1970-11-16 1972-08-15 Minnesota Mining & Mfg Heat-sensitive sheet material
US3864401A (en) 1970-12-23 1975-02-04 Merck & Co Inc Substituted 2-aminomethyl-4,6-dihalophenols
US3794734A (en) 1971-03-03 1974-02-26 Merck & Co Inc Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols
US3953476A (en) 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US4085219A (en) 1972-10-13 1978-04-18 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
US3984465A (en) 1972-10-13 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
US3976686A (en) 1972-10-13 1976-08-24 Merck & Co., Inc. [1-Oxo-2,3-hydrocarbylene-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US3928324A (en) * 1973-02-08 1975-12-23 Pfizer Malonyl derivatives of 6-({60 -aminoacylamido)penicillanic acids
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US3894065A (en) 1973-04-27 1975-07-08 Merck & Co Inc Aryl-oxo-alkanoic acids
US4177285A (en) 1973-10-11 1979-12-04 Merck & Co., Inc. [1-Oxo-2-thienyl-2-substituted-5-indanyloxy (or thio)]alkanoic acids and derivatives thereof
US3966966A (en) 1973-10-12 1976-06-29 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions and method of treatment employing 1,3-dioxo-2,2-disubstituted indanyloxy alkanoic acids
US3929872A (en) 1973-10-12 1975-12-30 Merck & Co Inc Indanacetic acid compounds
US4003927A (en) 1973-10-12 1977-01-18 Merck & Co., Inc. (1-Oxo-7,8-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyloxy)- and (3,4-disubstituted-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene-2-yloxy) acetic acids and derivatives
US4006180A (en) 1973-10-12 1977-02-01 Merck & Co., Inc. [1,3-Dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US3976681A (en) 1973-10-12 1976-08-24 Merck & Co., Inc. [1,3-Dioxo-2-substituted and 2,2-disubstituted- indanyloxy (or thio] alkanoic acids
US4012524A (en) 1973-10-12 1977-03-15 Merck & Co., Inc. [1-Hydroxy-5-indanyloxy (or thio)]-alkanoic acids
US3989749A (en) 1973-10-17 1976-11-02 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
US3979361A (en) 1974-02-20 1976-09-07 Merck & Co., Inc. 2-Aminomethyl-6-trihalo-methylphenols
US3914253A (en) 1974-03-04 1975-10-21 Merck & Co Inc 5-Oxo-6-substituted-cyclopent-{8 f{9 -indole-2-carboxylic acids
US3931239A (en) 1974-04-03 1976-01-06 Merck & Co., Inc. 6-Oxo-7-substituted-6H-indeno-[5,4-b]furan(and thiophene)-carboxylic acids
US3958004A (en) 1974-04-23 1976-05-18 Merck & Co., Inc. Phenoxyacetic acid derivatives as uricosuric agents
US3928624A (en) 1974-04-25 1975-12-23 Merck & Co Inc Phenol compounds in treating pain, fever and inflammation
US3956374A (en) 1974-05-03 1976-05-11 Merck & Co., Inc. Aryl-oxo-heptenoic acids
US3974212A (en) 1974-05-22 1976-08-10 Merck & Co., Inc. [1-Hydroximino-2,2-disubstituted-5-indanyloxy-(or thio)]alkanoic acids
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US3984552A (en) 1975-02-24 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 6-Oxo-7-substituted and 7,7-disubstituted-6H-indeno-[5,4-b]furan (and thiophene) carboxylic acids
US4092414A (en) 1975-04-25 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 3,4-Dihydrospiro-2H-1,3-benzoxazines and their use in treating edema, abnormal electrolyte retention, and inflammation
US4087542A (en) 1975-07-09 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids
US4181727A (en) 1975-07-09 1980-01-01 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids
US4296122A (en) 1975-07-09 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids
US4100394A (en) * 1975-12-12 1978-07-11 Adams Industries, Inc. Electric water heater and hot water dispenser
US4085211A (en) 1975-12-15 1978-04-18 Merck & Co., Inc. Pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
US4025292A (en) * 1975-12-15 1977-05-24 Bailey A Preston High pressure burner with integral pilot
US4025625A (en) 1976-06-15 1977-05-24 Merck & Co., Inc. Imidazothiazines
US4087526A (en) 1976-07-23 1978-05-02 Merck & Co., Inc. (3-Amino-5-substituted-6-fluoropyrazinoyl or pyrazamido)-guanidines and their derivatives bearing substituents on the guanidino nitrogens
US4067980A (en) 1976-08-16 1978-01-10 Merck & Co., Inc. Spirobenzoxazinium salts, method of use and compositions thereof as antihypertensive agents
US4085117A (en) 1976-10-18 1978-04-18 Merck & Co., Inc. 6,7-Disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids
US4100294A (en) 1976-12-06 1978-07-11 Merck & Co., Inc. 5-(Hydroxy (substituted) methyl)-2,3-dihydrobenzo furan-2-carboxylic acid and its derivatives
US4105769A (en) 1977-01-24 1978-08-08 Merck & Co., Inc. Inhibition of indoleamine-N-methyl transferase by 2-iminopyridines
US4196292A (en) 1977-06-29 1980-04-01 Merck & Co., Inc. 6-Substituted amiloride derivatives
US4140776A (en) 1977-09-16 1979-02-20 Merck & Co., Inc. N-pyrazinecarbonyl-N'-acylguanidines
US4159279A (en) 1977-11-23 1979-06-26 Merck & Co., Inc. Nuclear substituted 2-hydroxyphenylmethanesulfamic acids
US4145551A (en) 1978-01-09 1979-03-20 Merck & Co., Inc. Pyrazine-2-carbonyloxyguanidines
US4401669A (en) 1978-01-27 1983-08-30 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-substituted-5-benzoyl benzofuran-2-carboxylic acids and their use in treating hypertension
US4163781A (en) 1978-04-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-N-[(phosphonoamino)iminomethyl]-6-halopyrazinecarboxamide compounds, compositions and methods of use
US4246406A (en) 1979-03-27 1981-01-20 Merck & Co., Inc. Heterocyclic substituted pyrazinoylguanidines
US4237130A (en) 1979-06-21 1980-12-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(substituted sulfonyl)benzofuran-2-carboxylic acids
US4237144A (en) 1979-06-21 1980-12-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-2,6,7-trisubstituted-5-acylbenzofurans
US4291050A (en) 1979-06-21 1981-09-22 Merck & Co., Inc. 6,7-Disubstituted-2 or 2,2-substituted-5-substituted-1-indanones
US4298743A (en) 1979-09-11 1981-11-03 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4362724A (en) 1980-05-19 1982-12-07 Merck & Co., Inc. Method of treating edema and hypertension and pharmaceutical composition therefor in which the active ingredient comprises a novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole and a kaliuretic diuretic
US4277602A (en) 1980-07-02 1981-07-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
US4317822A (en) 1980-07-02 1982-03-02 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
EP1196396B1 (de) * 1999-07-19 2008-03-26 University Of North Carolina At Chapel Hill Arzneimittelwirkstoffe mit zwei kovalent verknüpften wirkstoffgruppen (natriumkanalblocker/p2y2 rezeptor agonist) zur behandlung von schleimhäuten
US6858615B2 (en) * 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6858614B2 (en) * 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6903105B2 (en) * 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers

Also Published As

Publication number Publication date
DE60317884D1 (de) 2008-01-17
US7241766B2 (en) 2007-07-10
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DK1485359T3 (da) 2008-04-14
US7368450B2 (en) 2008-05-06
JP2005526726A (ja) 2005-09-08
DE60317884T8 (de) 2009-06-04
EP1485359B1 (de) 2007-12-05
US7192958B2 (en) 2007-03-20
US20030195160A1 (en) 2003-10-16
EP1485359A4 (de) 2006-03-22
KR20040091065A (ko) 2004-10-27
US20040198745A1 (en) 2004-10-07
US20040198747A1 (en) 2004-10-07
HK1068609A1 (en) 2005-04-29
US7247636B2 (en) 2007-07-24
WO2003070184A2 (en) 2003-08-28
US6858614B2 (en) 2005-02-22
CY1107228T1 (el) 2012-11-21
CA2476837A1 (en) 2003-08-28
ATE380181T1 (de) 2007-12-15
WO2003070184A3 (en) 2004-06-17
US20040204424A1 (en) 2004-10-14
US20040198746A1 (en) 2004-10-07
AU2003215286A1 (en) 2003-09-09
ES2298505T3 (es) 2008-05-16
PT1485359E (pt) 2008-03-17
US20040198744A1 (en) 2004-10-07
US7192959B2 (en) 2007-03-20

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