JP6826038B2 - 新規モノチオール粘液溶解剤 - Google Patents
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- C07B2200/07—Optical isomers
Description
本出願は、2015年1月30日に出願され、参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第62/109,999号の利益を主張する。
(式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル−低級アルキル、フェニル、(フェニル)−低級アルキル、(ハロフェニル)−低級アルキル、((低級アルキル)フェニル)−低級アルキル、((低級アルコキシ)フェニル)−低級アルキル、(ナフチル)−低級アルキル、又は(ピリジル)−低級アルキルであり;
各R5は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換又は置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニル、OH、−(CH2)m−OR8、−O−(CH2)m−OR8、−(CH2)n−NR7R10、−(CH2)n−NR7R7、−(CH2)n−NR10R10、−O−(CH2)m−NR7R10、−O−(CH2)m−NR7R7、−O−(CH2)m−NR10R10、−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2CH2O)m−R8、−O−(CH2CH2O)m−R8、−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−O−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−(CH2)n−C(=O)NR7R10、−O−(CH2)m−C(=O)NR7R10、−(CH2)n−(Z)g−R7、−O−(CH2)m−(Z)g−R7、−(CH2)n−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2)n−CO2R7、−O−(CH2)m−CO2R7、−OSO3H、−O−グルクロニド、−O−グルコース、
−連結−(CH2)m−CAP、−連結−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CAP、−連結−(CH2CH2O)m−CH2−CAP、−連結−(CH2CH2O)m−CH2CH2−CAP、−連結−(CH2)m−(Z)g−CAP、−連結−(CH2)n(Z)g−(CH2)m−CAP、−連結−(CH2)n−NR13−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CAP、−連結−(CH2)n−(CHOR8)mCH2−NR13−(Z)g−CAP、−連結−(CH2)nNR13−(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13−(Z)g−CAP、−連結−(CH2)m−(Z)g−(CH2)m−CAP、−連結−NH−C(=O)−NH−(CH2)m−CAP、−連結−(CH2)m−C(=O)NR13−(CH2)m−CAP、−連結−(CH2)n−(Z)g−(CH2)m−(Z)g−CAP、又は−連結−Zg−(CH2)m−Het−(CH2)m−CAPであり、
ただし、少なくとも1つのR5基は、少なくとも1つの塩基性窒素を含有し;
各R6は、独立して、水素、−C(=O)−R7、又は天然アミノ酸立体配置のアミノアシルであり;
各R7は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、低級アルキルフェニル、−CH2(CHOR8)m−CH2OR8、2−フリル又は3−フリルであり;
各R8は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルキルフェニル、−C(=O)−R11、グルクロニド、2−テトラヒドロピラニル、又は
であり;
各R9は、独立して、−CO2R7、−CON(R7)2、−SO2CH3、−C(=O)R7、−CO2R13、−CON(R13)2、−SO2CH2R13、又は−C(=O)R13であり;
各R10は、独立して、−H、−SO2CH3、−CO2R7、−C(=O)NR7R9、−C(=O)R7、又は−CH2−(CHOH)n−CH2OHであり;
各Zは、独立して、−(CHOH)−、−C(=O)−、−(CHNR7R10)−、−(C=NR10)−、−NR10−、−(CH2)n−、−(CHNR13R13)−、−(C=NR13)−、又は−NR13、−CO2Hであり;
各R11は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル又は置換フェニル低級アルキルであり;
各R12は、独立して、−SO2CH3、−CO2R7、−C(=O)−NR7R9、−C(=O)−R7、−CH2(CHOH)n−CH2OH、−CO2R13、−C(=O)−NR13R13、又は−C(=O)R13であり;
各R13は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル又は−CH2(CHOR8)m−CH2OR8、−SO2CH3、−CO2R7、−C(=O)NR7R9、−C(=O)−R7、−CH2−(CHOH)n−CH2OH、−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)m−NR7R7、−(CH2)m−NR11R11、−(CH2)m−(NR11R11R11)+、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mNR11R11、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R10、−(CH2)m−NR10R10、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)m−(NR11R11R11)+、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R7であり;
各gは、独立して、1〜6の整数であり;
各mは、独立して、1〜7の整数であり;
各nは、独立して、0〜7の整数であり;
各−Het−は、独立して、−N(R7)−、−N(R10)−、−S−、−SO−、−SO2−;−O−、−SO2NH−、−NHSO2−、−NR7CO−、−CONR7−、−N(R13)−、−SO2NR13−、−NR13CO−、又は−CONR13−であり;
各連結は、独立して、−O−、−(CH2)n−、−O(CH2)m−、−NR13−C(=O)−NR13−、−NR13−C(=O)−(CH2)m−、−C(=O)NR13−(CH2)m −、−(CH2)n−(Z)g−(CH2)n−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NR7−、−SO2NR10−、又は−Het−であり;
各CAPは、独立して、
であり、
ただし、任意の−CHOR8−又は−CH2OR8基が互いに対して1,2−又は1,3−位に位置する場合、R8基は、任意選択により、一緒になって、環式一置換又は二置換1,3−ジオキサン又は1,3−ジオキソランを形成してもよい)を含む式Iの化合物により表されるジチオールのクラス、ならびにそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、擬似多形体(pseudopolymorph)及び薬学的に許容される塩によって達成され得る。
それを必要とする対象に、粘液を、有効量の本明細書に記載の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、対象の粘膜表面に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、対象の粘膜表面に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、対象の粘膜表面に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、対象の粘膜表面に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、対象の粘膜表面に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、対象の粘膜表面に投与する工程を含む方法を提供する。
それを必要とする対象に、粘液を、有効量の本明細書に記載の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
それを必要とする対象に、粘液を、有効量の本明細書に記載の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
本明細書に記載の効果的化合物を、人工呼吸器を用いて対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象の鼻腔に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。この方法の一実施形態において、化合物は、経口的に、又は坐剤もしくは浣腸剤により投与される。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
有効量の本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
を含む式Iで表される化合物において、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル−低級アルキル、フェニル、(フェニル)−低級アルキル、(ハロフェニル)−低級アルキル、((低級アルキル)フェニル)−低級アルキル、((低級アルコキシ)フェニル)−低級アルキル、(ナフチル)−低級アルキル、又は(ピリジル)−低級アルキルであり;
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシル−低級アルキル、フェニル、(フェニル)−低級アルキル、(ハロフェニル)−低級アルキル、((低級アルキル)フェニル)−低級アルキル、((低級アルコキシ)フェニル)−低級アルキル、(ナフチル)−低級アルキル、又は(ピリジル)−低級アルキルであり;
各R5は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換又は置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニル、OH、−(CH2)m−OR8、−O−(CH2)m−OR8、−(CH2)n−NR7R10、−(CH2)n−NR7R7、−(CH2)n−NR7R7、−O−(CH2)m−NR7R10、−O−(CH2)m−NR7R7、−O−(CH2)m−NR7R7、−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2CH2O)m−R8、−O−(CH2CH2O)m−R8、−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−O−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−(CH2)n−C(=O)NR7R10、−O−(CH2)m−C(=O)NR7R10、−(CH2)n−(Z)g−R7、−O−(CH2)m−(Z)g−R7、−(CH2)n−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2)n−CO2R7、−O−(CH2)m−CO2R7、−OSO3H、−O−グルクロニド、−O−グルコース、
−連結−(CH2)m−CAP、−連結−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CAP、−連結−(CH2CH2O)m−CH2−CAP、−連結−(CH2CH2O)m−CH2CH2−CAP、−連結−(CH2)m−(Z)g−CAP、−連結−(CH2)n(Z)g−(CH2)m−CAP、−連結−(CH2)n−NR13−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CAP、−連結−(CH2)n−(CHOR8)mCH2−NR13−(Z)g−CAP、−連結−(CH2)nNR13−(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13−(Z)g−CAP、−連結−(CH2)m−(Z)g−(CH2)m−CAP、−連結−NH−C(=O)−NH−(CH2)m−CAP、−連結−(CH2)m−C(=O)NR13−(CH2)m−CAP、−連結−(CH2)n−(Z)g−(CH2)m−(Z)g−CAP、又は−連結−Zg−(CH2)m−Het−(CH2)m−CAPであり、ただし、少なくとも1つのR5基は、少なくとも1つの塩基性窒素を含有する。
(式中、
は、グリコシド連結が、環の面の上又は下にあってもよいことを意味する)により表される基を意味する。
(式中、
は、グリコシド連結が、環の面の上又は下にあってもよいことを意味する)により表される基を意味する。
水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換又は置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニル、OH、−(CH2)m−OR8、−O−(CH2)m−OR8、−(CH2)n−NR7R10、−O−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)n−NR10R10、−−(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2CH2O)m−R8、−O−(CH2CH2O)m−R8、−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−O−(CH2)m−NR10R10、−O−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10、−(CH2)n−C(=O)NR7R10、−O−(CH2)m−C(=O)NR7R10、−(CH2)n−(Z)g−R7、−O−(CH2)m−(Z)g−R7、−(CH2)n−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−O−(CH2)m−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8、−(CH2)n−CO2R7、−O−(CH2)m−CO2R7、−OSO3H、−O−グルクロニド、−O−グルコース、
の1つである。
−(CH2)n−NH−C(=NH)NH2である。
−O−(CH2)m−NH−C(=NH)−N(R7)2、又は
−O−(CH2)m−CHNH2−CO2NR7R10である。
であり、各R7は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、低級アルキルフェニル、−CH2(CHOR8)m−CH2OR8;2−フリル又は3−フリルである。
各CAPは、独立して、
である。
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ハイスループットスクリーニング又はコンビナトリアルケミストリーにより、多くの最新薬が発見されている。これらの化合物は、多くの場合、その高い薬理学的効能のために選択されるが、意図せずに低い薬物様特性(例えば、溶解度、生物学的利用能、安定性)を有する。これらの物理化学的、生物薬剤学的、及び薬物動態学的な制限を克服するための1つの戦略は、化合物のプロドラッグ形態、すなわちin vivoで酵素的又は化学的転換を生じるまで不活性である分子を使用することである。改質の種類に依存して、プロドラッグは、その活性相当物に勝る、以下の重要な利点を有し得る:(1)安定性及び保存期間の増加、(2)水溶性の増加、(3)生物学的利用能の改善、(4)脂溶性/透過性の増加、ならびに(5)非経口投与の改善。
しかしながら、酵素的に46を可能にする酵素の添加は、反応速度の濃度依存的な増加をもたらす。重要なことに、P−46及び47は両方とも、ヒト粘液試料においてMUC5Bを還元し、速度論は、上で予測されたものと類似しており、活性化に必要な酵素活性が粘液中に存在することを示している(図8及び9)。
である。
である。
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本発明の一態様は、本発明において説明される化合物の効能及び耐容性を改善するための、粘液溶解剤と他の薬物又は賦形剤との組合せである。
本発明の別の態様は、オスモライトと組み合わせて還元剤を投与することである。粘液閉塞性疾患に罹患した対象における気道表面湿潤を回復するための単純な手段は、気道表面上に水を引き出す高張オスモライト溶液(最も多くは7%高張食塩水(HS))を吸入することである。気道表面の潤滑性線毛周囲層(PCL)の再湿潤は、粘液排除を促進し、したがって、吸入された感染性因子の除去を促進する。高張溶液の投与及び還元剤による粘液ポリマーの破壊により達成される粘液再湿潤は、粘液の粘度及び弾性の相乗的低減をもたらし、粘液の輸送可能性及び排除を改善すると推測される。
気道上皮による協調的なイオン輸送は、粘膜表面の湿潤レベルを直接的に調整する。重要なことに、上皮ナトリウムチャネル(ENaC)を介したナトリウム吸収は、湿潤における律速工程を提供する。機能喪失を有するヒト対象において、ENaCの突然変異は、「濡れた」気道表面及び著しく速い粘液排除を有する(Keremら、N Engl J Med. 1999年7月15日; 341(3): 156-62)。逆に、ENaCによる増加したナトリウム吸収は、粘液脱水及びCF患者の肺における粘液栓形成の根本的原因であることが示されている。さらに、肺においてENaCを過剰発現する遺伝子導入マウスは、脱水した気道表面を有し、粘液排除が低減され/存在せず、これが死亡をもたらす(Hummlerら、Proc Natl Acad Sci USA. 1997年10月14日; 94(21): 11710-5)。臨床及び実験データから予測されるように、ENaCの薬理学的遮断は、気道表面上の液体を保存し、粘液排除を増加させる(Hirshら、J Pharmacol Exp Ther. 2008; 325(1): 77-88)。特定の例は、これらに限定されないが、以下を含む。
小分子チャネル遮断薬:小分子ENaC遮断薬は、ENaCチャネルポアを介したナトリウム輸送を直接防止することができる。本発明の方法により投与され得るENaC遮断薬は、これらに限定されないが、米国特許第6,858,614号、米国特許第6,858,615号、米国特許第6,903,105号、米国特許第6,995,160号、米国特許第7,026,325号、米国特許第7,030,117号、米国特許第7,064,129号、米国特許第7,186,833号、米国特許第7,189,719号、米国特許第7,192,958号、米国特許第7,192,959号、米国特許第7,241,766号、米国特許第7,247,636号、米国特許第7,247,637号、米国特許第7,317,013号、米国特許第7,332,496号、米国特許第7,345,044号、米国特許第7,368,447号、米国特許第7,368,450号、米国特許第7,368,451号、米国特許第7,375,107号、米国特許第7,399,766号、米国特許第7,410,968号、米国特許第7,820,678号、米国特許第7,842,697号、米国特許第7,868,010号、米国特許第7,875,619号、米国特許第7,956,059号、米国特許第8,008,494号、米国特許第8,022,210号、米国特許第8,124,607号、米国特許第8,143,256号、米国特許第8,163,758号、米国特許第8,198,286号、米国特許第8,211,895号、米国特許第8,324,218号、米国特許第8,507,497号、米国特許第8,575,176号、米国特許第8,669,262号、米国特許第7,956,059号、米国特許第8,008,494号、米国特許第8,022,210号、米国特許第8,124,607号、米国特許第8,143,256号、米国特許第8,163,758号、米国特許第8,198,286号、米国特許第8,211,895号、米国特許第8,324,218号、米国特許第8,507,497号、米国特許第8,575,176号、米国特許第8,669,262号、米国特許第7,956,059号、米国特許第8,008,494号、米国特許第8,846,688号、米国特許第8,022,210号、米国特許第9,029,382号、米国特許第9,072,738号、米国特許第9,102,633号、米国特許出願公開第US2014/0142118−A1号、米国特許出願第US20140170244−A1号、及び米国特許出願第US20140171447−A1号において例示されるように、アミロリド、ベンザミル、フェナミル、及びアミロリド類似物を含む。
ENaCタンパク質分解は、ENaCを介したナトリウム輸送を増加させることが十分説明されている。プロテアーゼ阻害剤は、内因性気道プロテアーゼの活性を遮断し、それによりENaCの開裂及び活性化を防止する。ENaCを開裂させるプロテアーゼは、フリン、メプリン、マトリプターゼ、トリプシン、チャネル関連プロテアーゼ(CAP)、及び好中球エラスターゼを含む。本発明の方法により投与され得るこれらのプロテアーゼのタンパク質分解活性を阻害し得るプロテアーゼ阻害剤は、これらに限定されないが、カモスタット、プロスタシン、フリン、アプロチニン、ロイペプチン、及びトリプシン阻害剤を含む。
本発明を実行するために、限定されないが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、miRNA、miRNA模倣薬、アンタゴmir、リボザイム、アプタマー、及びデコイオリゴヌクレオチド核酸を含む、任意の好適な核酸(又はポリ核酸)を使用することができる。例えば、米国特許出願公開第20100316628号を参照されたい。一般に、そのような核酸は、17もしくは19ヌクレオチドの長さから、最大23、25もしくは27ヌクレオチドの長さ、又はそれ以上であってもよい。
嚢胞性線維症(CF)遺伝子における突然変異は、呼吸器上皮を介したイオン輸送異常をもたらす(Matsuiら、Cell 1998; 95: 1005-15)。CFに罹患した患者におけるナトリウムの過剰吸収及び気道上皮による塩化物の分泌不能により、不適切な塩吸収、気道粘液分泌物の脱水及びPCLにおける液体体積の低減により生成された浸透圧勾配まで水分吸収が引き下げられる。COPDにおいて、煙草の煙はCFTR機能を低下させ、したがって、CFに類似した後天的な表現型を形成する。
慢性閉塞性肺疾患は、急性及び慢性細菌感染症の両方を伴う。急性及び慢性感染症は両方とも、肺増悪の形態の急性再発を有する慢性炎症につながる。根本的な炎症は、様々な吸入抗炎症薬剤により処置される。例えば、嚢胞性線維症において、慢性感染症を引き起こす最も一般的な細菌は、緑膿菌(P.aeruginosa)であり、この細菌に対して効果的である抗生物質は、処置の主要な構成要素である(Flume、Am J Respir Crit Care Med. 176(10): 957-69 (2007))。また、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、セパシア菌(B.cepacia)及び他のグラム陰性菌、ならびに嫌気性生物は、呼吸器分泌物から単離され、CFに罹患した人々は、その肺の健康を維持するためのこれらの病原体の処置により利益を受けることができる。嫌気性細菌はまた、CF気道、慢性副鼻腔炎に罹患した対象の副鼻腔、及びおそらくはCOPDに罹患した対象の気道の特徴として認識される。同様に、特に高齢者集団及び睡眠中における呼吸又はマイクロアスピレーションは、化学肺臓炎、嫌気性感染症及びその後の気管支拡張症に関連する。呼吸関連肺臓炎及び嫌気性感染症の理想的な処置は、即時的処置である。したがって、肺増悪の間、及び長期抑制療法として、初期の感染症を根絶するために抗生物質が使用される。
吸入コルチコステロイドは、気流制限につながる急性及び慢性炎症を特徴とする、喘息、COPD及び他の呼吸器疾患に対する標準的な長期的ケアである。本発明において説明される方法及び分子と組み合わせた投与に好適な抗炎症薬剤の例は、ベクロメタゾン、ブデソニド及びフルチカゾン、ならびに、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)として知られる、ステロイドを含有しない抗炎症医薬の群を含む。
酸化窒素(NO)供与体:NO、NO供与体、NO及びペルオキシ亜硝酸スカベンジャーならびに誘導性NOシンターゼ活性調節剤。酸化窒素は、吸入により外部から投与され得る強力な内因性血管拡張剤及び気管支拡張剤である。これは、内皮細胞カルシウム依存性酵素酸化窒素シンセターゼによるL−アルギニンの末端グアニジン窒素原子の変換によって合成され、次いで細胞膜を介して拡散して、酵素グアニル酸シクラーゼを活性化する。この酵素は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)の合成を向上させ、血管及び気管支平滑筋の弛緩ならびに血管の拡張をもたらす(Palmer、Circ Res.、82(8): 852-61(1998))。
遺伝子治療を施すための遺伝子担体の例は、ウイルス、DNA:タンパク質複合体、プラスミド、DNA、及びRNAを含む。
本発明において説明される方法及び分子と組み合わせた投与に好適な治療薬剤の他のクラスの例は、リバビリン等の抗ウイルス剤、アンホテリシン、イトラコナゾール(intraconazol)及びボリコナゾール等の抗真菌剤、免疫抑制剤、シクロスポリン、タクロリムス及びシロリムス等の拒絶反応抑制剤、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム及びその他等の抗コリン剤を含むがこれに限定されない気管支拡張薬、PDE5阻害剤siRNA、遺伝子療法ベクター、アプタマー、エンドセリン受容体拮抗薬、α1−抗トリプシン、プロスタサイクリン、ワクチン、PDE−4及びPDE−5阻害剤、ならびにベクロメタゾン(beclamethasone)、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン(memetasone)及びトリアムシノロン等のステロイドを含む。
材料及び方法
全ての市販の材料は、別段に指定されない限り、供給された状態で使用した。全ての溶媒は、試薬グレード又はHPLCグレードであった。無水THF、MeOH、CH2Cl2は、Sigma−Aldrichから購入し、それ以上乾燥させずに使用した。全ての反応は、事前に精製された乾燥Ar(ガス)の雰囲気下で行った。別段に指定されない限り、NMRスペクトルは、Bruker Avance−400機器で記録し、溶媒CDCl3、CD3OD及びDMSO−d6は、Aldrich又はCambridge Isotope Laboratoriesから購入した。多重度を説明するために、以下の略語を使用した:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、及びbr=ブロード。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)と比較してppmで報告される。マイクロ波反応は、Biotageマイクロ波反応器で行った。全ての反応は、別段に指定されない限り、オーブン乾燥されたガラス器具内で、アルゴン雰囲気下で行った。反応は、可視化剤としてUV光を、また現像剤としてニンヒドリン溶液及び熱を使用して、0.25mm E.Merckシリカゲルプレート(60F-254)上で行われるTLCにより監視した。極性化合物に対しては、反応は、HPLC及びLCMS分析により監視する。E.Merckシリカゲル(60、粒子サイズ0.040〜0.063mm)を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに使用した。
LCMS分析は、Shimadzu LCMS−LC−20ADで、(別段に指定されない限り)254nmで検出されるSunfire C18、2.1×50mm Analytical Columnを使用して得られた。以下の時間プログラムを、毎分0.40mLの流速で使用した。
THF(20mL)、メタノール(20mL)及び水(20mL)の混合物中の5(4.00g、12.7mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(1.06g、25.4mmol)を投入し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。上記反応混合物に、TCEP・HCl(1.81g、6.34mmol)を投入し、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、溶液を飽和NaHCO3水溶液(40mL)で洗浄した。EtOAc層を分離し、水層をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、濃縮すると、粗チオール6(3.40g、95%、黄色い液体)が得られ、これをそれ以上精製することなく次のステップに直接使用した。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ 7.22(t,J=8.3Hz,1H)、6.91(dd,J=8.1,1.1Hz,1H)、6.88〜6.85(m,1H)、6.76(dd,J=8.5,2.3Hz,1H)、4.98(brs,1H)、4.01(t,J=5.5Hz,2H)、3.70(t,J=7.6Hz,2H)、3.56〜3.48(m,2H)、1.76(t,J=7.6Hz,1H)、1.45(s,9H);
ESI MS m/z 284[M+H]+。
メタノール(50mL)中のアミン8(1.00g、3.20mmol)の溶液に、D−グルコース(2.30g、12.7mmol)及び酢酸(0.76mL、12.7mmol)を、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(800mg、12.7mmol)を投入し、得られた反応混合物を50℃に加熱し、50℃で4時間撹拌した。追加のD−グルコース(0.58g、3.20mmol)、酢酸(0.19mL、3.20mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、3.20mmol)を添加し、得られた反応混合物を50℃でさらに1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、C18 Goldカラムを使用した逆相クロマトグラフィーにより精製した。4N HCl水溶液を使用して生成物分画のpHをpH=3に調節し、次いで合わせて、凍結乾燥により溶媒を除去すると、HCl塩9(1.20g、59%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.76〜7.74(m,1H)、7.27(dd,J=3.4,1.4Hz,1H)、7.24(t,J=7.8Hz,1H)、7.06(d,J=1.2Hz,1H)、7.01(d,J=7.4Hz,1H)、6.93(dd,J=8.5,2.8Hz,1H)、6.64(dd,J=3.8,1.9Hz,1H)、4.44〜4.38(m,2H)、4.27(s,2H)、4.26〜4.18(m,2H)、3.97〜3.50(m,16H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.85〜8.68(m,1H)、8.03(d,J=1.0Hz,1H)、7.41(d,J=3.7Hz,1H)、7.26(t,J=7.8Hz,1H)、7.00(d,J=8.0,1.5Hz,2H)、6.91(dd,J=7.9,1.8Hz,1H)、6.76(dd,J=3.8,1.6Hz,1H)、5.21〜4.50(m,11H)、4.44〜4.31(m,2H)、4.28(s,2H)、4.23〜4.16(m,1H)、4.13〜3.99(m,2H)、3.84〜3.22(m,16H);ESI MS m/z 606[C26H39NO13S+H]+。
CH2Cl2(50mL)中の化合物6(2.60g、9.18mmol)及びEt3N(3.75mL、27.5mmol)の溶液に、塩化イソブチリル(11、1.45mL、13.8mmol)を0℃で滴下により添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水(20mL)を添加し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物12(3.00g、93%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ 7.19(t,J=7.7Hz,1H)、6.88(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)、6.82(t,J=2.3Hz,1H)、6.76(dd,J=8.2,2.6Hz,1H)、4.98(brs,1H)、4.06(s,2H)、3.99(t,J=5.3Hz,2H)、3.55〜3.45(m,2H)、2.26(sep,J=7.1Hz,1H)、1.45(s,9H)、1.20(d,J=7.1Hz,6H);ESI MS m/z 354[M+H]+。
化合物12(3.00g、8.40mmol)をジオキサン(30mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を1時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAcと研和すると、塩酸塩13(2.25g、93%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.23(t,J=7.5Hz,1H)、6.97〜6.94(m,1H)、6.88(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)、6.92(dd,J=7.9,2.1Hz,1H)、4.21(t,J=5.1Hz,2H)、4.08(s,2H)、3.35(t,J=5.4Hz,2H)、2.75(sep,J=7.1Hz,1H)、1.16(d,J=7.1Hz,6H);ESI MS m/z 254[M+H]+。
メタノール(50mL)中のアミン13(935mg、3.20mmol)の溶液に、D−グルコース(2.30g、12.7mmol)及び酢酸(0.76mL、12.7mmol)を、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(800mg、12.7mmol)を投入し、得られた反応混合物を50℃で4時間加熱及び撹拌した。追加のD−グルコース(0.58g、3.20mmol)及び酢酸(0.19mL、3.20mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、3.20mmol)を添加し、得られた反応混合物を50℃で1時間加熱撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、C18 Goldカラムを使用した逆相クロマトグラフィーにより精製した。4N HCl水溶液を使用して生成物分画のpHをpH=3に調節し、次いで合わせて、凍結乾燥により溶媒を除去すると、14(1.50g、76%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.23(t,J=8.3Hz,1H)、6.97(t,J=1.9Hz,1H)、6.92(td,J=7.4,2.4Hz,2H)、4.44〜4.36(m,2H)、4.29〜4.18(m,2H)、4.08(s,2H)、3.93〜3.50(m,16H)、2.75(sep,J=7.2Hz,1H)、1.17(d,J=7.2Hz,6H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.72(brs,1H)、7.24(t,J=7.5Hz,1H)、6.96〜6.87(m,3H)、5.42〜4.89(m,10H)、4.42〜4.31(m,2H)、4.24〜4.14(m,1H)、4.12〜4.03(m,2H)、4.08(s,2H)、3.78〜3.64(m,4H)、3.62〜3.55(m,2H)、3.55〜3.27(m,10H)、2.77(sep,J=7.0Hz,1H)、1.12(d,J=7.0Hz,6H);ESI MS m/z 582[C25H43NO12S+H]+。
メタノール(50mL)中のアミン13(935mg、3.20mmol)の溶液に、D−マンノース(2.30g、12.7mmol)及び酢酸(0.76mL、12.7mmol)を、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(800mg、12.7mmol)を投入し、得られた反応混合物を50℃で4時間加熱及び撹拌した。追加のD−マンノース(0.58g、3.20mmol)、酢酸(0.19mL、3.20mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、3.20mmol)を添加し、得られた反応混合物を50℃でさらに1時間加熱した。1時間後、追加のD−マンノース(0.58g、3.20mmol)、酢酸(0.19mL、3.20mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、3.20mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し(20mL)、減圧下で溶媒を除去し、続いて追加の水(20mL)を添加した。沈殿した固体を濾過し、水/メタノールで洗浄すると、遊離塩基15のホウ素錯体が得られた。次いで、遊離塩基を水中の4N HClで酸性化して塩を形成し、次いで凍結乾燥すると、15a(1.25g、63%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.22(t,J=7.5Hz,1H)、6.99〜6.96(m,1H)、6.95〜6.90(m,2H)、4.43〜4.37(m,2H)、4.20〜4.09(m,2H)、4.08(s,2H)、3.93〜3.61(m,14H)、3.55〜3.44(m,2H)、2.75(sep,J=7.2Hz,1H)、1.17(d,J=7.2Hz,6H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.52(brs,1H)、7.24(t,J=8.4Hz,1H)、6.98〜6.88(m,3H)、5.29〜4.54(m,10H)、4.42〜4.33(m,2H)、4.24〜3.91(m,5H)、4.08(s,2H)、3.81〜3.21(m,14H)、2.77(sep,J=7.0Hz,1H)、1.12(d,J=7.0Hz,6H);ESI MS m/z 582[C25H43NO12S+H]+。
メタノール(50mL)中のアミン16(835mg、3.20mmol)の溶液に、D−グルコース(2.30g、12.7mmol)及び酢酸(0.76mL、12.7mmol)を、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(800mg、12.7mmol)を投入し、得られた反応混合物を50℃で4時間加熱した。追加のD−グルコース(0.58g、3.20mmol)、酢酸(0.19mL、3.20mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、3.20mmol)を添加し、得られた反応混合物を50℃で1時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、C18 Goldカラムを使用した逆相クロマトグラフィーにより精製した。水中の4N HClにより生成物分画のpHをpH=3に調節し、次いで合わせて、凍結乾燥により溶媒を除去すると、17(1.10g、58%)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.24(t,J=7.8Hz,1H)、6.99〜6.96(m,1H)、6.95〜6.89(m,2H)、4.42〜4.37(m,2H)、4.28〜4.18(m,2H)、4.09(s,2H)、3.92〜3.50(m,16H)、2.32(s,3H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.66(brs,1H)、7.24(t,J=8.5Hz,1H)、6.96〜6.87(m,3H)、5.89〜5.16(m,2H)、4.63〜4.15(m,10H)、4.13〜4.01(m,3H)、4.09(s,2H)、3.78〜3.66(m,4H)、3.63〜3.55(m,2H)、3.54〜3.26(m,10H)、2.35(s,3H);ESI MS m/z 554[C23H39NO12S+H]+。
メタノール(50mL)中のアミン16(835mg、3.20mmol)の溶液に、D−グルコース(2.30g、12.7mmol)及び酢酸(0.76mL、12.7mmol)を、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(800mg、12.7mmol)を投入し、得られた混合物を50℃で4時間加熱した。追加のD−グルコース(0.58g、3.20mmol)、酢酸(0.19mL、3.20mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、3.20mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で1時間加熱した。第2の等量のD−マンノース(0.58g、3.20mmol)、酢酸(0.19mL、3.20mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、3.20mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し、減圧下で溶媒を除去した後に、さらなる水を添加すると、固体が沈殿し、これを水/メタノールで洗浄しながら濾過すると、遊離塩基のホウ素錯体18が得られた。次いで、遊離塩基錯体を水中の4N HClで酸性化してHCL塩を形成し、凍結乾燥すると、18(HPLCにより90%純粋)がオフホワイトの固体として得られた。固体を、C18 Goldカラムを使用した逆相クロマトグラフィーによりさらに精製すると、18(450mg、24%)が白色の固体として得られ、また、HPLCにより<95%純度の追加の1.00gの18が同様に単離された。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.22(t,J=7.8Hz,1H)、6.99〜6.97(m,1H)、6.95〜6.90(m,2H)、4.42〜4.37(m,2H)、4.19〜4.11(m,2H)、4.09(s,2H)、3.94〜3.61(m,14H)、3.55〜3.44(m,2H)、2.32(s,3H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.42(brs,1H)、7.25(t,J=7.9Hz,1H)、6.93〜6.86(m,3H)、5.71〜5.57(m,1H)、5.54〜5.42(m,1H)、4.92〜4.15(m,11H)、4.09(s,2H)、4.05〜3.87(m,3H)、3.77〜3.21(m,14H)、2.35(s,3H);ESI MS m/z 554[C23H39NO12S+H]+。
水(15mL)中の9(350mg、0.54mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(69mg、1.63mmol)を投入し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物にTCEP・HCl(154mg、0.54mmol)を投入し、1時間撹拌した。4N HCl水溶液により反応物のpHをpH=2とし、溶媒を除去した。同様に、335mg(0.54mmol)の14及び150mg(0.25mmol)の17を、LiOH・H2O、TCEP・HClで処理し、4N HClによる酸性化の後、9からの生成物と合わせ、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで凍結乾燥すると、550mg(75%)の純化合物19が吸湿性の白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.23(t,J=7.8Hz,1H)、7.05〜7.01(m,1H)、6.98(d,J=8.1Hz,1H)、6.90(dd,J=8.1,2.4Hz,1H)、4.40〜4.37(m,2H)、4.30〜4.17(m,2H)、3.96〜3.48(m,18H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.67(brs,1H)、7.24(t,J=7.8Hz,1H)、7.01〜6.98(m,1H)、6.96(d,J=8.0Hz,1H)、6.87(dd,J=8.0,2.5Hz,1H)、4.72〜4.15(m,10H)、4.14〜4.02(m,2H)、3.78〜3.66(m,7H)、3.64〜3.55(m,2H)、3.53〜3.28(m,11H)、2.88(t,J=7.7Hz,1H);ESI MS m/z 512[C21H37NO11S+H]+。
水(15mL)中の10(350mg、0.54mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(69mg、1.63mmol)を投入し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にTCEP・HCl(30.0mg、0.10mmol)を投入し、1時間撹拌した。4N HCl水溶液により上記反応混合物のpHをpH=2とし、溶媒を除去した。同様に、220mg(0.35mmol)の15及び1.00g(1.70mmol)の18を、LiOH・H2O、TCEP・HClで処理し、4N HClによる酸性化の後、10から得られた生成物と合わせ、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥すると、750mg(53%)の純化合物20が吸湿性の白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.23(t,J=7.9Hz,1H)、7.04(t,J=1.9Hz,1H)、6.97(d,J=7.9Hz,1H)、6.91(dd,J=8.1,2.4Hz,1H)、4.46〜4.37(m,2H)、4.22〜4.09(m,2H)、3.96〜3.61(m,16H)、3.56〜3.44(m,2H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.54(brs,1H)、7.24(t,J=7.9Hz,1H)、7.01(t,J=2.5Hz,1H)、6.96(d,J=7.9Hz,1H)、6.88(dd,J=7.9,2.5Hz,1H)、5.35〜4.71(m,10H)、4.47〜4.28(m,2H)、4.09〜3.93(m,2H)、3.78〜3.23(m,17H)、2.88(t,J=7.7Hz,1H);ESI MS m/z 512[C21H37NO11S+H]+。
メタノール(50mL)中のアミン23(880mg、3.20mmol)の溶液に、D−グルコース(2.30g、12.7mmol)及び酢酸(0.76mL、12.7mmol)を、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(800mg、12.7mmol)を投入し、得られた混合物を50℃で4時間加熱及び撹拌した。追加のD−グルコース(0.58g、3.20mmol)、酢酸(0.19mL、3.20mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、3.20mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で1時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、C18 Goldカラムを使用した逆相クロマトグラフィーにより精製した。水中の4N HClにより生成物分画のpHをpH=3に調節し、次いで合わせて、凍結乾燥により除去すると、24(1.67g、88%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.22(t,J=8.5Hz,1H)、6.99〜6.96(m,1H)、6.96〜6.89(m,2H)、4.43〜4.37(m,2H)、4.29〜4.17(m,2H)、4.10(s,2H)、3.93〜3.51(m,16H)、2.59(q,J=7.9Hz,2H)、1.15(t,J=7.9Hz,3H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.74(brs,1H)、7.24(t,J=7.8Hz,1H)、6.96〜6.85(m,3H)、4.83(brs,7H)、4.44〜4.31(m,2H)、4.24〜4.14(m,1H)、4.13〜4.07(m,4H)、4.09(s,2H)、3.78〜3.25(m,16H)、2.61(q,J=7.8Hz,2H)、1.07(t,J=7.8Hz,3H);ESI MS m/z 568[C24H41NO12S+H]+。
メタノール(50mL)中のアミン23(880mg、3.20mmol)の溶液に、D−マンノース(2.30g、12.7mmol)及び酢酸(0.76mL、12.7mmol)を、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(800mg、12.7mmol)を投入し、得られた混合物を50℃で4時間加熱及び撹拌した。追加のD−マンノース(0.58g、3.20mmol)、酢酸(0.19mL、3.20mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、3.20mmol)を添加し、得られた反応混合物を50℃で1時間加熱した。追加分のD−マンノース(0.58g、3.20mmol)、酢酸(0.19mL、3.20mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、3.20mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加(20mL)し、減圧下で溶媒を除去した後に、追加の水(20mL)を添加し、得られた固体を濾過し、水/メタノールで洗浄すると、25の遊離塩基が得られた。次いで、遊離塩基を水中の4N HClで酸性化してHCL塩を形成し、凍結乾燥すると、25(1.30g、67%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.25(t,J=7.8Hz,1H)、7.00〜6.96(m,1H)、6.96〜6.90(m,2H)、4.44〜4.11(m,2H)、4.22〜4.11(m,2H)、4.10(s,2H)、3.94〜3.61(m,14H)、3.57〜3.44(m,2H)、2.59(q,J=7.9Hz,2H)、1.15(t,J=7.9Hz,3H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.74(brs,1H)、7.24(t,J=8.1Hz,1H)、6.98〜6.88(m,3H)、5.02〜4.46(m,5H)、4.45〜4.30(m,4H)、4.23〜3.89(m,8H)、3.84〜3.19(m,16H)、2.61(q,J=7.8Hz,2H)、1.08(t,J=7.8Hz,3H);ESI MS m/z 568[C24H41NO12S+H]+。
1−メチル−2−ピロリジノン(50mL)中の4−ブロモ−o−フェニレンジアミン(10.0g、54.05mmol)の撹拌溶液に、窒素下で、ブロモピルビン酸エチル27(20.9g、108.1mmol)を室温で滴下により添加した。20時間後、反応混合物を水(100mL)と酢酸エチル(100mL)との間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、位置異性体28及び29の60:40%混合物(6.50g、43%)が得られ、これをHPLC及びLC−MS分析により特性決定し、次の工程に直接使用した。ESI−LCMS m/z 282(M+H)+。
無水THF(300mL)中の化合物30(3.64g、23.21mmol)の溶液に、9−BBN(THF中0.5M、116mL、58.05mmol)をアルゴン下で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、化合物28及び29(6.50g、23.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(814mg、1.16mmol)及び2N Na2CO3水溶液(15mL)を室温で添加した。得られた混合物を1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をEtOAc(200mL)と水(200mL)との間で分配した。水層を分離し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、続いてキラルHPLC(OD)により溶離液としてヘプタン中10%エタノールで精製すると、5.10g、61%(2.50gの32及び1.75gの31)が得られ、これを1H NMR及びLC−MS分析により特性決定した。
(31)1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 9.50(s,1H)、8.22(d,J=8.8Hz,1H)、7.95(br s,1H)、7.72〜7.68(m,1H)、4.62〜4.55(m,3H)、3.28〜3.21(m,2H)、2.93(t,J=7.4Hz,2H)、2.02〜1.91(m,2H)、1.50(t,J=7.2Hz,3H)、1.44(s,9H)。ESI−LCMS m/z 360(M+H)+。
(32)1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 9.48(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.76〜7.72(m,1H)、4.62〜4.53(m,3H)、3.24〜3.17(m,2H)、2.92(t,J=7.6Hz,2H)、2.05〜1.91(m,2H)、1.50(t,J=7.2Hz,3H)、1.44(s,9H)。ESI−LCMS m/z 360(M+H)+。
EtOH(100mL)中の化合物31(1.75g、4.87mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(926mg、24.3mmol)を0℃で投入した。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌し、残渣をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層を分離し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物33(1.10g、71%)が褐色の液体として得られ、これをすぐに次の工程に使用した。ESI MS m/z 318[M+H]+。
CH2Cl2(100mL)中の33(1.10g、3.47mmol)の溶液に、Et3N(0.6mL、4.16mmol)を、続いてメタンスルホニルクロリド(490mg、4.16mmol)を0℃で投入し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮すると、メシル化生成物(1.40g、粗生成物)が黄色い油として得られ、これをそれ以上精製することなく次のステップに直接使用した。ESI MS m/z 396[M+H]+。
化合物34(500mg、1.33mmol)をDCM(5mL)に溶解し、続いてジオキサン(5mL)中の4N HClを室温で滴下により添加し、次いで溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をEtOAc/ヘキサンと研和し、次いで濾過により単離すると、塩酸塩35(300mg、83%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.87(s,1H)、8.01〜7.91(m,2H)、7.76〜7.73(m,1H)、4.46(s,2H)、3.03〜2.96(m,4H)、2.38(s,3H)、2.14〜2.07(m,2H);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.91(s,1H)、7.99〜7.91(m,5H)、7.77〜7.71(m,1H)、4.47(s,2H)、2.95〜2.77(m,4H)、2.39(s,3H)、2.05〜1.92(m,2H);ESI MS m/z 276[M+H]+。
EtOH(100mL)中の化合物32(1.15g、3.20mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(608mg、16.0mmol)を0℃で投入した。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌し、残渣をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層を分離し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物36(800mg、79%)が褐色の液体として得られ、これをすぐに次の工程に使用した。ESI MS m/z 318[M+H]+。
CH2Cl2(100mL)中の36(800mg、2.52mmol)の溶液に、Et3N(0.44mL、3.02mmol)を、続いてメタンスルホニルクロリド(356mg、3.02mmol)を0℃で投入し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮すると、メシル化生成物(680mg、68%粗生成物)が黄色い油として得られ、これをそれ以上精製することなく次のステップに直接使用した。ESI MS m/z 396[M+H]+。
DMF(5mL)中の粗生成物36(680mg、1.72mmol、粗生成物)に、KSAc(490mg、4.30mmol)を投入し、室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。EtOAc層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物37(420mg、66%)が黄色い固体として得られた。ESI MS m/z 376[M+H]+。
化合物37(150mg、0.4mmol)をDCM(5mL)に溶解し、続いてジオキサン(5mL)中の4N HClを室温で滴下により添加し、溶液を同じ温度で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をEtOAc/ヘキサンで洗浄し、次いで濾過により単離すると、塩酸塩38(66mg、61%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H)、8.06〜7.99(m,1H)、7.88(br s,1H)、7.74〜7.71(m,1H)、4.47(s,2H)、3.03〜2.96(m,4H)、2.38(s,3H)、2.15〜2.07(m,2H);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.89(s,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H)、7.96〜7.81(m,4H)、7.73〜7.77(m,1H)、4.47(s,2H)、2.92(t,J=7.8Hz,2H)、2.85〜2.78(m,2H)、2.38(s,3H)、2.04〜1.93(m,2H);ESI MS m/z 276[M+H]+。
DMF(80mL)中の化合物39(3.00g、18.0mmol)の溶液に、Cs2CO3(11.7g、36.1mmol)を投入し、室温で5分間撹拌した。上記反応混合物に、化合物40(10.1g、36.1mmol)を投入し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物41(4.65g、70%)が白色の粘性物質として得られ、これを次のステップに直接使用した。ESI MS m/z 366[M+H]+。
CH2Cl2(100mL)中の42(3.10g、9.59mmol)の溶液に、Et3N(1.66mL、11.5mmol)を、続いてメタンスルホニルクロリド(1.35g、11.5mmol)を0℃で投入し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮すると、メシル化生成物43(3.40g、89%)が黄色い油として得られ、これをそれ以上精製することなく次のステップに直接使用した。ESI MS m/z 401[M+H]+。
DMF(100mL)中の上記生成物43(3.40g、8.47mmol)に、KSAc(2.41g、21.1mmol)を投入し、室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。EtOAc層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物44(2.80g、87%)が黄色い固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18(d,J=8.6Hz,2H)、6.80(d,J=8.6Hz,2H)、4.49(br s,1H)、4.07(s,2H)、3.91(t,J=6.4Hz,2H)、3.15〜3.07(m,2H)、2.33(s,3H)、1.77〜1.72(m,2H)、1.51〜1.34(m,15H);ESI MS m/z 381[M+H]+。
化合物44(2.80g、7.34mmol)をジオキサン(20mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をEtOAcと研和し、次いで濾過すると、塩酸塩45(1.80g、87%)が吸湿性のオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.17(d,J=8.8,2H)、6.80(d,J=8.8,2H)、4.05(s,2H)、3.96(t,J=8.8,6.2,2H)、2.92(t,J=7.4,2H)、2.30(s,3H)、1.83〜1.63(m,4H)、1.59〜1.43(m,4H)、1H NMR 300MHz(DMSO−d6):δ 7.88(br s,3H)、7.19(d,J=8.8,2H)、6.84(d,J=8.8,2H)、4.04(s,2H)、3.93(t,J=6.4,2H)、2.75(br s,2H)、2.34(s,3H)、1.73〜1.51(m,4H)、1.42〜1.33(m,4H);ESI MS m/z 282[M+H]+。
メタノール(50mL)中のアミン45(500mg、1.78mmol)の溶液に、D−グルコース(960mg、5.33mmol)及び酢酸(0.32mL、5.33mmol)を、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(335mg、5.33mmol)を投入し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。追加のD−グルコース(640mg、3.56mmol)、AcOH(0.21mL、3.56mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(223mg、3.56mmol)を投入し、混合物を室温で24時間撹拌した。さらなるD−グルコース(960mg、5.33mmol)、AcOH(0.32mL、5.33mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(335mg、5.33mmol)を投入し、混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をNaHCO3溶液で中和し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な46(710mg、66%)が白色固体として得られた。
水(20mL)中の化合物46(710mg、1.16mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(195mg、4.66mmol)を投入し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後固体TCEP・HCl(165mg、0.58mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を4N HClで酸性化し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、塩酸塩47(420mg、64%)が無色の粘性固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.22(d,J=8.6,2H)、6.83(d,J=8.6,2H)、4.16(br s,2H)、3.98〜3.96(m,2H)、3.83〜3.72(m,4H)、3.71〜3.59(m,8H)、3.51〜3.36(m,5H)、1.90〜1.72(m,4H)、1.64〜1.43(m,4H);1H NMR 300MHz(DMSO−d6):δ 8.74(br s,1H)、7.22(d,J=8.6,2H)、6.84(d,J=8.6,2H)、5.45〜5.40(m,2H)、4.79〜4.45(m,8H)、4.00〜3.91(m,4H)、3.70〜3.64(m,4H)、3.62〜3.56(m,2H)、3.51〜3.38(m,7H)、3.26〜3.14(m,5H)、2.73(t,J=7.4,1H)、1.77〜1.64(m,4H)、1.49〜1.29(m,4H);ESI MS m/z 568[M+H]+。
水(50mL)中の45(200mg、0.71mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(120mg、2.84mmol)を投入し、室温で1時間撹拌し、続いてTCEP・HCl(406mg、1.42mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、これを1N HClで酸性化し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、化合物48(80mg、47%)及び49(50mg、25%)がオフホワイトの固体として得られた。
:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.22(d,J=8.6,2H)、6.82(d,J=8.6,2H)、3.96(t,J=6.2,2H)、3.67(br s,2H)、2.92(t,J=7.4,2H)、1.84〜1.63(m,4H)、1.59〜1.46(m,4H);1H NMR 300MHz(DMSO−d6):δ 7.85(br s,3H)、7.22(d,J=8.6,2H)、6.85(d,J=8.6,2H)、3.93(t,J=6.6,2H)、3.67(d,J=7.2,2H)、2.78〜2.71(m,3H)、1.74〜1.51(m,4H)、1.46〜1.34(m,4H)。ESI MS m/z 240[M+H]+。
(49):1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.21(d,J=8.6,2H)、6.82(d,J=8.6,2H)、3.94(t,J=6.4,2H)、3.67(br s,2H)、3.16(t,J=6.6,2H)、1.91(s,3H)、1.78〜1.71(m,2H)、1.58〜1.36(m,6H);1H NMR 300MHz(DMSO−d6):δ 7.75(br s,1H)、7.21(d,J=8.6,2H)、6.84(d,J=8.6,2H)、3.92(d,J=6.6,2H)、3.67(d,J=7.6,2H)、3.04〜2.97(m,3H)、2.72(t,J=7.2,1H)、1.77(s,3H)、1.71〜1.66(m,2H)、1.41〜1.34(m,6H)。ESI MS m/z 282[M+H]+。
THF(30mL)、メタノール(30mL)及び水(30mL)の混合物中の50(4.00g、12.3mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(1.55g、36.9mmol)を投入し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にTCEP・HCl(7.06g、24.6mmol)を投入し、1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc(200mL)に溶解し、溶液を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。EtOAc層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、濃縮すると、粗生成物の51(3.00g、黄色い液体)が得られ、これをそれ以上精製することなく次のステップに直接使用した。ESI MS m/z 284[M+H]+。
CH2Cl2(150mL)中の化合物51(3.00g、10.6mmol)及びEt3N(1.78mL、12.72mmol)の溶液に、塩化イソブチリル(1.34g、12.7mmol)を0℃で滴下により添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水(100mL)を添加し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮すると、54(2.60g、2工程にわたり60%)が無色の液体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20(d,J=8.8Hz,1H)、6.80(d,J=8.8Hz,2H)、4.96(br s,1H)、4.05(s,2H)、3.99(t,J=5.2Hz,2H)、3.53〜3.47(m,2H)、2.77〜2.69(m,1H)、1.44(s,9H)、1.20(s,3H)、1.18(s,3H);ESI MS m/z 354[M+H]+。
化合物54(2.60g、7.36mmol)をジオキサン(26mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を2時間撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAcと研和し、次いで濾過により単離すると、塩酸塩55(1.50g、81%)がオフホワイトの固体として得られた。ESI MS m/z 254[M+H]+。
メタノール(75mL)中のアミン55(1.70g、6.71mmol)の溶液に、D−グルコース(2.41g、13.4mmol)及び酢酸(0.82mL、13.4mmol)を、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(846mg、13.4mmol)を投入し、得られた混合物を室温で2時間55℃で撹拌した。追加のD−グルコース(0.85g、3.36mmol)、AcOH(0.41mL、3,36mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(423mg、3.36mmol)を投入し、混合物を55℃で2時間撹拌した。さらに、追加のD−グルコース(0.85g、3.36mmol)、AcOH(0.41mL、3,36mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(423mg、3.36mmol)を投入し、混合物を55℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を、C18 Goldカラムを使用した逆相クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な56(1.65g、42%)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.23(d,J=8.6Hz,2H)、6.95(d,J=8.6Hz,2H)、4.42〜4.35(m,2H)、4.27〜4.17(m,2H)、4.05(s,2H)、3.93〜3.49(m,16H)、2.77〜2.70(m,1H)、1.16(s,3H)、1.15(s,3H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.64(br s,1H)、7.22(d,J=8.6Hz,2H)、6.94(d,J=8.6Hz,2H)、4.37〜4.29(m,3H)、4.26〜3.82(m,12H)、3.76〜3.56(m,7H)、3.54〜3.27(m,10H)、2.78〜2.72(m,1H)、1.12(s,3H)、1.10(s,3H);ESI MS m/z 582[M+H]+。
メタノール(75mL)中のアミン55(1.50g、5.92mmol)の溶液に、D−マンノース(2.13g、11.8mmol)及び酢酸(0.72mL、11.8mmol)を、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(735mg、11.8mmol)を投入し、得られた混合物を室温で2時間55℃で撹拌した。追加のD−マンノース(1.07g、5.93mmol)、AcOH(0.36mL、5.93mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(368mg、5.93mmol)を投入し、混合物を55℃で2時間撹拌した。さらに追加のD−マンノース(1.07g、5.93mmol)、AcOH(0.36mL、5.93mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(368mg、5.93mmol)を投入し、混合物を55℃で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、反応混合物を水:メタノール(100:20mL)から結晶化させると、遊離塩基のホウ素錯体57(2.25g、66%)が白色固体として得られた。ESI MS m/z 582[M+H]+。
化合物57(500mg、0.89mmol)を4N HCl水溶液(0.85mL)に室温で溶解し、溶液を水で希釈し、凍結乾燥すると、塩酸塩59(490g、92%)が吸湿性のオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.23(d,J=8.6Hz,2H)、6.96(d,J=8.6Hz,2H)、4.42〜4.36(m,2H)、4.18〜4.01(m,4H)、3.93〜3.58(m,14H)、3.53〜3.44(m,2H)、2.77〜2.70(m,1H)、1.16(s,3H)、1.15(s,3H)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.62(br s,1H)、7.23(d,J=8.6Hz,2H)、6.95(d,J=8.6Hz,2H)、4.37(br s,4H)、4.24〜3.77(m,16H)、3.76〜3.15(m,18H)、2.78〜2.72(m,1H)、1.12(s,3H)、1.10(s,3H);ESI MS m/z 582[M+H]+。
水(50mL)中の化合物57(1.80g、3.09mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(520mg、12.39mmol)を投入し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後固体TCEP・HCl(88mg、0.309mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、これを4N HClで酸性化し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、塩酸塩58(1.45g、91%)が無色の粘性固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.27(d,J=8.6Hz,2H)、6.98(d,J=8.6Hz,2H)、4.43〜4.36(m,2H)、4.21〜4.07(m,2H)、3.94〜3.62(m,16H)、3.57〜3.42(m,2H);ESI MS m/z 512[M+H]+。
THF(50mL)、メタノール(10mL)及び水(20mL)の混合物中の60(500mg、1.53mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(258mg、6.15mmol)を投入し、続いてTCEP・HCl(880mg、3.06mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、これを4N HClで酸性化し、残渣を飽和水(10mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、濃縮すると、化合物61(380mg、88%)がオフホワイトの粘性固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23(d,J=8.4Hz,2H)、6.83(d,J=8.4Hz,2H)、4.97(br s,1H)、4.00(t,J=5.2Hz,2H)、3.70(d,J=7.4Hz,2H)、3.54〜3.50(m,2H)、1.72(t,J=7.4Hz,1H)、1.45(s,9H);ESI MS m/z 284[M+H]+。
化合物61(320mg、1.14mmol)及び酸62(432mg、1.25mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解し、EDC・HCl(326mg、1.71mmol)及びDMAP(7.0mg、0.057mmol)を室温で少しずつ添加した。反応の完了後、反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶液を速やかに飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)で、続いてブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物63(620mg、89%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18(d,J=8.8Hz,2H)、6.80(d,J=8.8Hz,2H)、5.11〜4.98(m,2H)、4.54(br s,1H)、4.33(br s,1H)、4.05(br s,2H)、3.99(t,J=5.2Hz,2H)、3.53〜3.45(m,2H)、3.12〜3.08(m,2H)、1.88〜1.78(m,1H)、1.53〜1.32(m,34H);ESI MS m/z 612[M+H]+。
化合物63(550mg、0.90mmol)をジオキサン(10mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を同じ温度で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、塩酸塩564(190mg、50%)が吸湿性のオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.31(d,J=8.8Hz,2H)、6.96(d,J=8.8Hz,2H)、4.29〜4.18(m,5H)、3.35(t,J=4.8Hz,2H)、2.92(t,J=8.0Hz,2H)、2.06〜1.90(m,2H)、1.73〜1.48(m,4H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.70(br s,3H)、8.28(br s,3H)、8.06(br s,3H)、7.29(d,J=8.8Hz,2H)、6.95(d,J=8.8Hz,2H)、4.22〜4.15(m,5H)、3.21〜3.14(m,2H)、2.74〜2.66(m,2H)、1.86〜1.77(m,2H)、1.61〜1.49(m,2H)、1.44〜1.27(m,2H)。ESI MS m/z 312[M+H]+。
化合物65(1.00g、4.44mmol)及び酸66(1.69mg、4.88mmol)をDMF(50mL)に溶解し、DIPEA(1.14g、8.88mmol)及びHATU(2.53g、6.66mmol)で処理した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、溶液を速やかに飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)で、続いてブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物67(1.60g、67%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.19(d,J=8.4Hz,2H)、6.81(d,J=8.4Hz,2H)、6.52(br s,1H)、5.07(br s,2H)、4.53(br s,1H)、4.08〜3.95(m,5H)、3.68〜3.60(m,2H)、3.11〜3.01(m,2H)、2.33(s,3H)、2.04(br s,1H)、1.89〜1.56(m,4H)、1.53〜1.19(m,24H);ESI MS m/z 554[M+H]+。
化合物67(300mg、0.542mmol)をジオキサン(10mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を同じ温度で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、塩酸塩68(150mg、60%)が吸湿性のオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.20(d,J=8.6Hz,2H)、6.85(d,J=8.6Hz,2H)、4.08〜4.05(m,4H)、3.85(t,J=6.6Hz,1H)、3.71〜3.66(m,1H)、3.59〜3.54(m,1H)、2.85〜2.81(m,2H)、2.33(s,3H)、1.89〜1.81(m,2H)、1.68〜1.62(m,2H)、1.49〜1.43(m,2H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.75(t,J=5.4Hz,1H)、7.91(br s,5H)、7.21(d,J=8.8Hz,2H)、6.87(d,J=8.8Hz,2H)、4.05〜3.99(m,4H)、3.69(t,J=6.8Hz,1H)、3.52〜3.42(m,2H)、2.69(t,J=7.4Hz,2H)、2.33(s,3H)、1.72〜1.66(m,2H)、1.56〜1.51(m,2H);ESI MS m/z 354[M+H]+。
化合物67(350mg、0.632mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、続いてイソプロパノール(20mL)中の6N HClを室温で滴下により添加し、溶液を同じ温度で12時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、塩酸塩69(207mg、92%)が吸湿性のオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.24(d,J=8.6Hz,2H)、6.87(d,J=8.6Hz,2H)、4.09〜4.03(m,2H)、3.88(t,J=6.4Hz,1H)、3.71〜3.55(m,4H)、2.81(t,J=8.0Hz,2H)、1.92〜1.82(m,2H)、1.68〜1.62(m,2H)、1.50〜1.39(m,2H);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.85(t,J=5.2Hz,1H)、8.30〜8.04(m,6H)、7.26(d,J=8.6Hz,2H)、6.88(d,J=8.6Hz,2H)、4.02(br s,2H)、3.77〜3.67(m,3H)、3.52〜3.41(m,3H)、2.80〜2.68(m,3H)、1.76〜1.69(m,2H)、1.60〜1.51(m,2H)、1.39〜1.29(m,2H);ESI MS m/z 312[M+H]+。
THF(50mL)、メタノール(10mL)及び水(20mL)の混合物中の67(700mg、1.26mmol)の溶液に、固体LiOH・H2O(212mg、5.06mmol)を投入し、続いてTCEP・HCl(720mg、2.52mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、これを1N HClで酸性化し、残渣を飽和水(10mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、濃縮すると、化合物70(500mg、78%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.23(d,J=8.6,2H)、6.83(d,J=8.6,2H)、6.58(br s,1H)、5.10(br s,1H)、4.55(br s,1H)、4.08〜3.97(m,3H)、3.72〜3.58(m,4H)、3.11〜2.98(m,2H)、1.90〜1.53(m,6H)、1.51〜1.17(m,25H);ESI MS m/z 512[M+H]+。
化合物70(500mg、0.97mmol)及び酸71(372mg、1.07mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解し、EDC.HCl(277mg、1.45mmol)及びDMAP(6.0mg、0.048mmol)を室温で少しずつ添加した。反応の完了後、反応混合物を室温で12時間撹拌し、溶液を速やかに飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)で、続いてブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物72(650mg、80%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18(d,J=8.6,2H)、6.79(d,J=8.6,2H)、6.53(br s,1H)、5.10(br s,1H)、4.57(br s,2H)、4.32(br s,1H)、4.08〜3.98(m,5H)、3.68〜3.60(m,2H)、3.14〜3.01(m,4H)、1.90〜1.73(m,2H)、1.67〜1.60(m,3H)、1.52〜1.30(m,45H);ESI MS m/z 840[M+H]+。
化合物72(650mg、0.773mmol)をジオキサン(10mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を同じ温度で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、塩酸塩73(300g、66%)が吸湿性のオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.27(d,J=8.4,2H)、6.89(d,J=8.4,2H)、4.25(br s,3H)、4.07(t,J=5.4,2H)、3.91(t,J=6.6,1H)、3.70〜3.59(m,3H)、2.96〜2.80(m,4H)、2.06〜1.80(m,4H)、1.78〜1.61(m,4H)、1.57〜1.40(m,4H);
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.90(t,J=5.4,1H)、8.73(br s,3H)、8.33(br s,3H)、8.08(br s,6H)、7.27(d,J=8.6,2H)、6.90(d,J=8.6,2H)、4.21(br s,3H)、4.07〜3.96(m,2H)、3.77(br s,1H)、3.56〜3.41(m,2H)、2.70(br s,4H)、1.84〜1.69(m,4H)、1.64〜1.48(m,4H)、1.47〜1.34(m,4H);ESI MS m/z 540[M+H]+。
化合物74(900mg、2.63mmol)及び酸66(973mg、3.95mmol)をジオキサン(50mL)に溶解し、6N NaOH(10mL)を室温で滴下により添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、反応の完了後、これをEtOAc(100mL)で希釈し、混合物を飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)で、続いてブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物75(700mg、56%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 4.53〜4.49(m,1H)、4.34〜4.30(m,1H)、4.06(br s,1H)、3.25〜3.15(m,3H)、2.97〜2.91(m,1H)、2.71〜2.68(m,1H)、2.23〜2.17(m,2H)、1.80〜1.50(m,8H)、1.45(s,13H);ESI MS m/z 473[M+H]+。
化合物75(700mg、1.48mmol)及びアミン76(367mg、1.63mmol)をDMF(50mL)に溶解し、DIPEA(381mg、2.96mmol)及びHATU(843mg、2.22mmol)で処理した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、溶液を速やかに飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)で、続いてブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物77(725mg、71%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.18(d,J=8.4Hz,2H)、6.81(d,J=8.4Hz,2H)、7.11(br s,1H)、6.09(br s,2H)、5.36(br s,1H)、5.24(br s,1H)、4.46(t,J=4.4Hz,1H)、4.30(t,J=4.4Hz,1H)、4.06(br s,2H)、4.01(t,J=5.2Hz,2H)、3.62(t,J=4.6Hz,2H)、3.23〜3.11(m,3H)、2.95〜2.66(m,2H)、2.32(s,3H)、2.19(t,J=6.8Hz,2H)、1.82〜1.57(m,8H)、1.55〜1.31(m,15H);ESI MS m/z 540[M+H]+。
化合物77(250mg、0.368mmol)をジオキサン(5mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を同じ温度で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、塩酸塩78(150mg、70%)が吸湿性のオフホワイトの粘性物質として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.21(d,J=8.6Hz,2H)、6.87(d,J=8.6Hz,2H)、4.57〜4.50(m,1H)、4.38〜4.31(m,1H)、4.06(br s,4H)、3.87〜3.79(m,1H)、3.77〜3.50(m,4H)、3.27〜3.16(m,1H)、3.14〜3.05(m,2H)、2.99〜2.67(m,2H)、2.31(s,3H)、2.24〜2.15(m,2H)、1.90〜1.77(m,2H)、1.76〜1.56(m,4H)、1.55〜1.31(m,6H);
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.68(br s,1H)、8.11(br s,3H)、7.72(br s,1H)、7.21(d,J=8.6Hz,2H)、6.87(d,J=8.6Hz,2H)、6.38(br s,1H)、4.32〜4.26(m,1H)、4.14〜4.08(m,1H)、4.07〜3.96(m,4H)、3.75〜3.68(m,2H)、3.56〜3.46(m,3H)、3.13〜3.05(m,1H)、2.99〜2.90(m,2H)、2.84〜2.78(m,1H)、2.59〜2.54(m,1H)、2.33(s,3H)、2.03(d,J=7.2Hz,2H)、1.70〜1.19(m,12H);ESI MS m/z 616[M+H]+。
化合物77(475mg、0.699mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、続いてイソプロパノール(15mL)中の6N HClを室温で滴下により添加し、溶液を同じ温度で12時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、塩酸塩79(260mg、69%)が吸湿性のオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.24(d,J=8.6Hz,2H)、6.87(d,J=8.6Hz,2H)、4.49〜4.46(m,1H)、4.30〜4.27(m,1H)、4.08〜4.05(m,2H)、3.80(t,J=6.4Hz,1H)、3.73〜3.68(m,3H)、3.59〜3.53(m,1H)、3.21〜3.17(m,1H)、3.09(t,J=7.2Hz,2H)、2.94〜2.89(m,1H)、2.69(d,J=12.4Hz,1H)、2.17(t,J=7.4Hz,2H)、1.84〜1.35(m,12H);
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.68(t,J=5.4Hz,1H)、8.09(br s,3H)、7.73(t,J=5.4Hz,1H)、7.25(d,J=8.4Hz,2H)、6.88(d,J=8.4Hz,2H)、6.36(d,J=11.2Hz,2H)、4.30(t,J=7.2Hz,1H)、4.13〜3.97(m,3H)、3.75〜3.62(m,3H)、3.57〜3.42(m,2H)、3.17〜3.05(m,1H)、2.97〜2.91(m,2H)、2.84〜2.70(m,2H)、2.57(d,J=12.4Hz,1H)、2.04(t,J=7.2Hz,2H)、1.69〜1.42(m,6H)、1.41〜1.19(m,6H);ESI MS m/z 574[M+H]+。
DMF(100mL)中の化合物80(8.00g、48.2mmol)の溶液に、K2CO3(26.6g、192.8mmol)を投入し、室温で5分間撹拌した。上記反応混合物に、化合物21(21.5g、96.3mmol)を投入し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物82(10.2g、69%)が白色の粘性物質として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=8.8Hz,2H)、6.90(d,J=8.8Hz,2H)、5.03(br s,1H)、4.37〜4.31(m,2H)、4.07(t,J=5.2Hz,2H)、3.57〜3.53(m,2H)、1.45(s,9H)、1.37(t,J=7.2Hz,2H);ESI MS m/z 310[M+H]+。
THF(500mL)中の化合物82(10.0g、32.3mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(ジエチルエーテル中の1M溶液、66.4mL、32.3mmol)を0℃で滴下により投入した。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌し、氷冷水で0℃でクエンチした。反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、セライトパッドで濾過し、セライトパッドをEtOAc(2×300ml)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物83(6.10g、71%)が粘性固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ 7.27(d,J=8.4Hz,2H)、6.86(d,J=8.4Hz,2H)、5.05(br s,1H)、4.60(s,2H)、3.99(t,J=5.2Hz,2H)、3.54〜3.46(m,2H)、2.03(br s,1H)、1.44(s,9H);ESI MS m/z 268[M+H]+。
CH2Cl2(100mL)中の23(6.10g、22.8mmol)の溶液に、Et3N(2.76g、27.4mmol)を、続いてメタンスルホニルクロリド(3.12g、27.4mmol)を0℃で投入し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮すると、メシル化生成物(8.20g、粗生成物)が黄色い油として得られ、これをそれ以上精製することなく次のステップに直接使用した。ESI MS m/z 346[M+H]+。
化合物60(325mg、1.0mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、続いてイソプロパノール(1.0mL、6.0mmol)中の6N HClを室温で滴下により添加し、溶液を同じ温度で48時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をEtOAcと研和すると、塩酸塩84(190mg、87%)が吸湿性のオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.28(d,J=8.6,3.0Hz,2H)、6.93(d,J=8.6,3.0Hz,2H)、4.20(t,J=5.0Hz,2H)、3.69(s,2H)、3.34(dd,J=5.0,4.0Hz,2H)。
400MHz(DMSO−d6):δ 7.90(brs,3H)7.28(d,J=8.8,3.0Hz,2H)、6.92(d,J=8.8,3.0Hz,2H)、4.13(t,J=5.2Hz,2H)、3.69(d,J=5.8Hz,2H)、3.19(t,J=5.2Hz,2H)、2.77(t,J=6.8Hz,1H);ESI MS m/z 184[M+H]+。
化合物60(5.00g、15.4mmol)をジオキサン(20mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を1時間撹拌した。濃縮後、残渣をMTBEと研和すると、塩酸塩76(3.6g、90%)がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.23(d,J=8.5,3.0Hz,2H)、6.92(d J=8.5,3.0Hz,2H)、4.20(dd,J=5.2,4.8Hz,2H)、4.07(s,2H)、3.34(dd,J=5.1,4.0Hz,2H)、2.31(s,3H);
400MHz(DMSO−d6):δ 8.15(brs,3H)7.23(d,J=8.4,3.0Hz,2H)、6.91(d,J=8.4,3.0Hz,2H)、4.15(t,J=5.4Hz,2H)、4.06(s,2H)、3.18(t,J=5.2Hz,2H)、2.33(s,3H);ESI MS m/z 226[M+H]+。
メタノール(50mL)中のアミン76(300mg、1.33mmol)の溶液に、D−グルコース(720mg、4.0mmol)及び酢酸(0.3mL)を連続して投入し、室温で10分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(252mg、4.0mmol)を上記反応混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で24時間撹拌した。追加のD−グルコース(2.0当量)、AcOH(0.3mL)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.0当量)を投入し、混合物をさらに24時間撹拌した。さらに追加のD−グルコース(3.0当量)、AcOH(0.3mL)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.0当量)を投入し、混合物をさらに48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、C18 Goldカラムを使用した逆相クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な85(450mg、61%)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.19(d,J=8.6Hz,2H)、6.89(d,J=8.6Hz,2H)、4.16(br s,2H)、4.06(s,2H)、3.97(br s,2H)、3.80〜3.73(m,4H)、3.72〜3.59(m,7H)、3.34(br s,1H)、3.25〜3.12(m,2H)、2.96(br s,3H)、2.30(s,3H);
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.23〜7.18(m,2H)、6.92〜6.87(m,2H)、4.20〜4.14(m,10H)、4.11〜3.93(m,5H)、3.76〜3.53(m,6H)、3.51〜3.33(m,8H)、2.95〜2.84(m,1H)、2.72〜2.54(m,2H)、2.32(s,3H);ESI MS m/z 554[M+H]+。
化合物85(200mg、0.361mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、続いてイソプロパノール(15mL)中の6N HClを室温で滴下により添加し、溶液を同じ温度で12時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、塩酸塩86(50mg、28%)が吸湿性のオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.27(d,J=8.6,2H)、6.96(d,J=8.6,2H)、4.39(br s,2H)、4.21(br s,2H)、3.83(br s,3H)、3.80〜3.73(m,3H)、3.71〜3.60(m,10H)、3.59〜3.47(m,4H);
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.56(br s,1H)、7.55(d,J=8.6,2H)、6.94(d,J=8.6,2H)、5.53〜5.40(m,2H)、4.80(br s,2H)、4.63〜4.28(m,8H)、4.06(br s,2H)、3.74〜3.57(m,8H)、3.54〜3.36(m,10H)、2.76(t,J=7.4,1H)。ESI MS m/z 512[M+H]+。
無水THF(100mL)中の化合物88(1.20g、7.64mmol)の溶液に、9−BBN(THF中0.5M、38mL、19.1mmol)をアルゴン下で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、化合物27(1.04g、6.11mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(311mg、0.38mmol)及び2N Na2CO3水溶液(15mL)を室温で添加した。得られた混合物をさらに1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をEtOAc(200mL)と水(200mL)との間で分配した。水層を分離し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物89(900mg、53%)が褐色の液体として得られ、これを次の工程に直接使用した。ESI MS m/z 296[M+H]+。
EtOH(100mL)中の化合物89(900mg、3.05mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(400mg、15.25mmol)を0℃で投入した。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌し、残渣をEtOAc(200mL)と水(200mL)との間で分配した。水層を分離し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物90(550mg、68%)が褐色の液体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ 7.27(d,J=8.4Hz,2H)、6.86(d,J=8.4Hz,2H)、5.05(br s,1H)、4.60(s,2H)、3.99(t,J=5.2Hz,2H)、3.54〜3.46(m,2H)、2.03(br s,1H)、1.44(s,9H);ESI MS m/z 268[M+H]+。
CH2Cl2(30mL)中の90(260mg、0.97mmol)の溶液に、Et3N(117mg、1.16mmol)を、続いてメタンスルホニルクロリド(132mg、1.16mmol)を0℃で投入し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮すると、91(210mg、63%)が黄色い油として得られ、これをそれ以上精製することなく次のステップに直接使用した。1H NMR(300MHz,CD3Cl)δ 8.62(s,1H)、8.46(s,1H)、5.33(s,2H)、4.63(br s,1H)、3.23〜3.16(m,2H)、3.11(s,3H)、2.88(t,J=7.4,2H)、2.00〜1.91(m,2H)、1.44(s,9H);ESI MS m/z 346[M+H]+。
DMF(10mL)中の91(210mg、0.608mmol)の溶液に、KSAc(173mg、1.52mmol)を投入し、室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水(100.0mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。EtOAc層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物92(140mg、2工程にわたり71%)が黄色い固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3Cl)δ 8.52(s,1H)、8.36(s,1H)、4.65(br s,1H)、4.22(s,2H)、3.21〜3.15(m,2H)、2.82(t,J=7 .4,2H)、2.36(s,3H)、1.97〜1.87(m,2H)、1.43(s,9H);ESI MS m/z 326[M+H]+。
化合物92(140mg、0.43mmol)をDCM(5mL)に溶解し、続いてジオキサン(2mL)中の4N HClを室温で滴下により添加し、溶液を同じ温度で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、塩酸塩93(80mg、71%)が吸湿性のオフホワイトの固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.62(s,1H)、8.51(s,1H)、4.27(s,2H)、3.04〜2.92(m,4H)、2.35(s,3H)、2.12〜2.07(m,2H);
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.56(s,1H)、8.50(s,1H)、8.10(br s,3H)、4.24(s,2H)、2.87〜2.78(m,4H)、2.36(s,3H)、2.03〜1.90(m,2H);ESI MS m/z 226[M+H]+。
化合物92(600mg、1.84mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、続いてイソプロパノール(30mL)中の6N HClを室温で滴下により添加し、溶液を同じ温度で12時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、塩酸塩94(290mg、85%)が吸湿性の青緑色の粘性物質として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H)、8.48(s,1H)、3.88(s,2H)、3.05〜2.92(m,4H)、2.15〜2.05(m,2H);
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.61(s,1H)、8.48(s,1H)、7.93(br s,3H)、3.85(d,J=8.0Hz,2H)、3.03(t,J=8.0Hz,1H)、3.05〜2.92(m,4H)、2.15〜2.05(m,2H);ESI MS m/z 184[M+H]+。
Claims (26)
- 式(Ia):
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はフェニルであり;
後掲のR3及びR4は、それぞれ独立して、水素、又はフェニルであり;
各R5は、独立して、水素、−O−(CH2)m−NR7R10、−O−(CH2)m−NR7R7、−O−(CH2)m−NR10R10 、−O−(CH2CH2O)m−CH2CH2NR7R10 、−O−(CH2)m−NR10−CH2(CHOR8)(CHOR8)n−CH2OR8 、
ただし、少なくとも1つのR5基は、少なくとも1つの塩基性窒素を含有し;
各R6は、独立して、水素、−C(=O)−R7、又は天然立体配置のアミノアシルであり;
各R7は、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、置換フェニル、−CH2(CHOR8)m−CH2OR8;2−フリル又は3−フリルであり;
各R8は、独立して、水素、−C(=O)−R11、グルクロニド、2−テトラヒドロピラニル、又は
後掲の各R9は、独立して、−CO2R7、−CON(R7)2、−SO2CH3、−C(=O)R7、−CO2R13、−CON(R13)2、−SO2CH2R13、又は−C(=O)R13であり;
各R10は、独立して、−H、−SO2CH3、−CO2R7、−C(=O)−NR7R9、−C(=O)R7、又は−CH2−(CHOH)n−CH2OHであり;
各Zは、独立して、−(CHOH)−、−C(=O)−、−(CHNR7R10)−、−(C=NR10)−、−(CH2)n−、−(CHNR13R13)−、−(C=NR13)−、又は−CO2Hであり;
各R11は、独立して、水素であり;
各R13は、独立して、水素、フェニル、置換フェニル又は−CH2(CHOR8)m−CH2OR8、−SO2CH3、−CO2R7 、−C(=O)R7、−CH2−(CHOH)n−CH2OH、−(CH2)m−NR7R10、−(CH2)m−NR7R7、−(CH2)m−NR11R11、−(CH2)m−(NR11R11R11)+、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mNR11R11、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R10、−(CH2)m−NR10R10、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)m−(NR11R11R11)+、−(CH2)m−(CHOR8)m−(CH2)mNR7R7であり;
各gは、独立して、1〜6の整数であり;
各mは、独立して、1〜7の整数であり;
各nは、独立して、0〜7の整数であり;
各−Het−は、独立して、−N(R7)−、−N(R10)−、−S−、−SO−、−SO2−;−O−、−SO2NH−、−NHSO2−、−NR7CO−、−CONR7−、−N(R13)−、−SO2NR13−、−NR13CO−、又は−CONR13−であり;
各連結は、独立して、−O−、又は−O(CH2)m−であり;
各CAPは、独立して、
ただし、任意の−CHOR8−又は−CH2OR8基が互いに対して1,2−又は1,3−位に位置する場合、R8基は、任意選択により、一緒になって、環式一置換又は二置換1,3−ジオキサン又は1,3−ジオキソランを形成してもよい)により表される化合物;
ならびにそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、擬似多形体及び薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物を備える、粘膜表面から粘液を液化させるための薬品。
- 請求項1に記載の化合物を備える薬品であって、
慢性気管支炎を処置する、気管支拡張症を処置する、嚢胞性線維症を処置する、慢性閉塞性肺疾患を処置する、喘息を処置する、肺線維症を処置する、副鼻腔炎を処置する、膣の乾燥を処置する、ドライアイを処置する、目の湿潤を促進する、角膜の湿潤を促進する、粘膜表面における粘液排除を促進する、シェーグレン病を処置する、遠位腸閉塞症候群を処置する、乾燥肌を処置する、食道炎を処置する、口の乾燥を処置する、鼻の脱水症を処置する、人工呼吸器誘発性肺炎を処置する、原発性線毛運動障害を処置する、中耳炎を処置する、診断目的のために痰を誘発する、シスチン症を処置する、肺気腫を処置する、肺炎を処置する、便秘を処置する、慢性憩室炎を処置する、及び/又は鼻副鼻腔炎を処置するための薬品。 - 請求項1に記載の化合物を備える、眼漏の存在を特徴とする眼疾患を処置するための薬品。
- 前記眼疾患が、眼瞼炎、アレルギー、結膜炎、角膜潰瘍、トラコーマ、先天性単純ヘルペス、角膜剥離、眼瞼外反、眼瞼疾患、淋菌性結膜炎、ヘルペス性角膜炎、眼炎、シェーグレン症候群、スティーブンス−ジョンソン症候群からなる群から選択される1つ又は複数の状態である、請求項4に記載の薬品。
- オスモライト及び請求項1に記載の化合物を備える、粘液線毛排除及び粘膜湿潤の増加により和らげられた疾患を処置するための薬品。
- 前記疾患が、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺線維症、嚢胞性線維症、喘息、副鼻腔炎、膣の乾燥、ドライアイ、シェーグレン疾患、遠位腸閉塞症候群、乾燥肌、食道炎、口の乾燥(口内乾燥)、鼻の脱水症、原発性線毛運動障害、中耳炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺炎、憩室炎、鼻副鼻腔炎、及び空気感染症からなる群から選択される1つ又は複数の状態である、請求項6に記載の薬品。
- 前記化合物が、前記オスモライトの投与に先立って投与される、請求項6に記載の薬品。
- 前記化合物が、前記オスモライトの投与と同時に投与される、請求項6に記載の薬品。
- 前記化合物が、前記オスモライトの投与の後に投与される、請求項6に記載の薬品。
- 前記オスモライトが、高張食塩水又はマンニトールである、請求項6に記載の薬品。
- 前記オスモライトが、呼吸可能なサイズの微粉化粒子として送達される塩化ナトリウムである、請求項6に記載の薬品。
- 前記オスモライト及び式(Ia)の前記化合物が、鼻腔又は肺気道に製剤を送達することができるデバイスを使用して、エアロゾル化により投与され、エアロゾルは、呼吸可能なサイズである、請求項6に記載の薬品。
- (a)請求項1に記載の化合物及び(b)浸透圧的に活性な化合物を含む組成物。
- オスモライト及び請求項1に記載の化合物を備える、痰を誘発するための薬品。
- 請求項1に記載の化合物を備える薬品であって、
病原体により引き起こされる疾患又は状態に対する、予防的、曝露後予防的、防止的又は治療的処置のための薬品。 - 前記病原体が、炭疽菌又はペストである、請求項16に記載の薬品。
- 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を備える薬品であって、
必要とするヒトにおいて、放射性核種を含有する呼吸可能なエアロゾルにより引き起こされる呼吸気管及び/又は他の身体器官への確定的健康影響を防止、軽減及び/又は処置するための薬品。 - 請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物及び第2の治療薬剤を備える薬品であって、
治療薬剤の粘液貫通を改善するための薬品。 - 前記治療薬剤が、オスモライト、ナトリウムチャネル遮断薬、分泌促進物質、気管支拡張剤、抗感染症薬、抗炎症薬、又は遺伝子担体である、請求項20に記載の薬品。
- 請求項1に記載の化合物を備える、粘膜炎症を減少させるための薬品。
- 請求項1に記載の化合物を備える、粘膜酸素フリーラジカルを減少させるための薬品。
- 式:
- 塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル(furmaric)酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、2−ヒドロキシ−3−ナフトエート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、及び乳酸からなる群から選択される無機酸又は有機酸の酸付加塩である、請求項1に記載の化合物。
- 式:
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