JPS5918399B2

JPS5918399B2 - 有機ゲルマニウム重合体の製造方法

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Publication number: JPS5918399B2
Application number: JP53021993A
Authority: JP
Inventors: 明石川; 行仁石田; 四郎池上; 博佐藤; 隆一佐藤; 摂夫冨沢; 滋豊島
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1978-03-01
Filing date: 1978-03-01
Publication date: 1984-04-26
Also published as: JPS54116100A

Description

【発明の詳細な説明】５本発明は、医薬として重要な治療効果を有する水溶
性有機ゲルマニウム重合体に関するものである。

有機ゲルマニウム化合物は、薬理活性の面で近年著るし
く注目されてきており、特公昭４９一０２９６４号、特
開昭４８−６１４３１号、特公昭４６−２１８５５号、
特公昭４６−２４９８号等の特許公報に開示されている
が、これらの特許公報にその製法が開示されている有機
ゲルマニウム化合物は、（ＧｅＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）
２０３で示さ５れる低分子化合物である。

本発明者らは、有機ゲルマニウム化合物の薬理活性に注
目し、上記式（ＧｅＣＨ２ＣＨ２Ｃ０２Ｈ）２０３、１
部で示される低分子化合物以外の有機ゲルマニウム化合
物の合成に鋭意研究を重ねた結果ここに新規有機ゲルマ
ニウム化合物を見い出し本発明を完成するに至つた。

本発明は、一般式又は〔式中、Ａは、水素、炭素数１〜３個のアルキル基、−
ＣＯＯＨ）− ＣＯＯＲ（Ｒは炭素数１〜３個・のア
ルキル基である。

）又は［１１であり、Ｂは、水素又は炭素数１〜３
個のアルキル基であり、ｚは、水酸基、炭素数１〜３個
のアルコキシ基、又は炭素数１〜３個のアルキル基であ
り、ｎは、３以上の整数である。〕で示される水溶性有
機ゲルマニウム重合体に関するものである。

上記一般式（）及び（）により示される有機ゲルマニウ
ム重合体の．うち、特にＡが水素、メチル基、−ＣＯＯ
Ｈ又は工狙であり、Ｂが水素又はメチル基であり、ｚ
が水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はメチル基である
ものが好まし（）。

本発明の化合物の製造例を反応式により示すと以下の如
くになる。

（Ｍは、金属又はアンモニウムイオンである）反応式（
１）、（２）、（３）におけるＡ．Ｂ、Ｘ及びｚは、上
記定義と同一であり、又、反応式（３）における低分子
重合体が、本発明の目的化合物である一般式（）及び（
）で示される有機ゲルマニウム重合体である。

以下上記の反応式（１）、（２）及び（３）に基づいて
本発明の化合物の製造例を詳説する。

二酸化ゲルマニウムは、・・ロゲン化水素酸中で次亜リ
ン酸又はその塩（金属塩又はアンモニウム塩であるのが
好ましい。）で還元されて、ゲルマニウム原子は、２価
になり、ニハロゲン化ゲルマニウムを生ずるが、このも
のは、ゲルマニウム原子が４価である三ハロゲン化水素
ゲルマニウムとハロゲン化水素酸中で平衡にある。そし
て、この三ハロゲン化水素ゲルマニウムも水溶液中で反
応式（１）の右末端に示した解離型と平衡にあると考え
られている（反応式（１）参照）。この反応液は、水で
希釈することにより、ハロゲルマニウムーリン酸コンプ
レツクスを単離することができるので、この平衡系にリ
ン酸の寄与も考えられる。この様にして生成されたゲル
マニウム試薬に分極した不飽和化合物、即ち一般式（式
中、Ａ．Ｂ及びＺは、上記に記載の通り。

）で表わされる化合物を加えると、白色結晶の一般式（
式中、Ａ．Ｂ．Ｘ及びＺは、上記に記載の通り。

）で表わされる化合物が高収率で生じる（反応式（２）
参照）。上記の如く、反応式（１）で得られたハロゲル
マニウムーリン酸コンプレツクスは、安定に単離可能で
あるので、予め反応式（１）によりこのコンプレツクス
を調製し単離しておくことができる。そして、反応式（
２）の反応を行ないたいときにこのコンプレツクスを有
機溶媒又は水に加え、ハロゲン化水素で処理することに
より得られた溶液を一般式（１）で表わされる化合物と
反応させて、一般式（）の化合物を得ることもできる。
一般式（）で示される化合物をアヤトン又は水と混合す
る他の有機溶媒（セロソルブ、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグラ
イム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等
）に溶解し、次いで得られた溶液に水を加えると、本発
明の化合物である低分子重合体が白色結晶で得られる（
反応式（３）参照）。

この低分子重合体は、水に比較的に良く溶解する。この
低分子重合体は一般式又は（式中、Ａ．Ｂ．Ｚ及びｎは、上記に記載の通り。

）で示される本発明の化合物である。本発明の化合物は
、従来より公知の（ＧｅＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２０３と別異な新規化合
物であることが、赤外線吸収スペクトル、粉末Ｘ線回析
スペクトル等により明らかとなつている。

本発明による上記化合物は重要な医薬としての効果を有
し、以下に示す種々の異常な生理的症状に対する処置の
ために使用し著るしい効果を示す。（１）精神科神経科
領域てんかん、うつ反応、精神分裂病、無力性神経症、
易疲労症（眼性疲労を含む）、偏頭痛、ならびに末梢神
経炎、脳出血後遺症の神経麻痺の回復（２）代謝障害脂肪代謝異常に対する正常化機能と糖代謝異常の正常化
機能作用（３）心、血管系一日投与量６０η〜９０ワ又は症状によりそれ以上の投
与量により高血圧に対して降圧作用を認める。

狭心症、心不全等心機能異常に対する改善作用がある（
心電図異常の改善がある）。抗出血作用ならびに血液循
環に対する促進作用、神経循環衰弱症の改善、肺水腫の
症状改善がある。薬物投与の期間は最短１ケ月、最も長
くて６ケ月以上で効果をみとめるに充分である。（４）
消化器系消化管系の潰瘍の恢復修繕作用と大腸機能の制
禦作用がみとめられる。

（５）皮膚疾患青年性扁平枕贅、脂漏性湿疹、慢性湿疹、褥瘉、尋常性
痙瘉、帯状水庖疹、ウイルス性疾患、アトピ一性皮膚炎
（６）アレルギ一性疾患気管支喘息、中毒疹、尋麻疹、膠原性疾患（７）腎機能甚大な利尿効果を認める。

ネフローゼ症候群の改善。（８）肝機能障害の改善急性・慢性肝炎、肝硬変、脂肪肝、肝がんの症状の改善
があり、特に１週間后より脱水の現象が出現する。

（９）産科・小児科領域の疾患妊娠・授乳中の栄養代謝障害に治効、乳児の発育障害、
早熟児網膜症、自家中毒に治効を示す。

（自）他の薬物の長期投与の際に６０ワ〜９０〜以上を
併用すると副作用の低減効果、また併合剤との相乗効果
あり。

ＱＯ一般的疲労、倦怠と無気力に対して有効。

（自）神経性疾患（ａ）脳波ではスローバースト（Ｓｌ
ＯＷｂＵｒＳｔ）は抑制されないが、てんかん特有スパ
イク波は消失させることが出来た。

（ｂ）うつ病状態（ｃ）分裂症状態（ｄ）自律神経失調症状態以上の（ｂ）〜（ｄ）は９０即以上を症状の重篤度に応
じ服用すれば、服用後症状の改善がみとめられる。

（ｅ）偏頭痛６０ｍ９以上の服用で症状の改善又は消失がみとめられ
る。

（ｆ）多発性神経炎９０Ｗ９以上の投与量を症状の重篤度に応じ服用すれば
症状の改善又は消失がみとめられこれらの化合物は、経
口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、直腸内投
与の投与ルートにより与えられる。

これらの化合物は又、軟膏などの直接な応用型式で皮膚
に用いられる。

経口投与量の場合、１日量０．１ｍ９／Ｋ９／Ｄａｙ〜
６０ｍｆ／Ｋｇ／Ｄａｙで充分な効果を発現し、静脈内
注射では０．０２〜／Ｋｇ／Ｄａｙ〜２０ＴＩＩ？／Ｋ
９／Ｄａｙｌ皮下注射の場合と筋肉内注射を行う場合に
は０．０４Ｔｆ！９／Ｋ９／Ｄａｙ〜３０即／Ｋ９／Ｄ
ａｙで充分な効果を発現する。

直腸適用と軟膏として各種の基剤に０．１〜５％の割合
に混合する製剤がえられる。これら化合物の基礎的研究
上記の適応を裏付ける基礎的検討として自然発生高血圧
ラツトにおける血圧の降下、心臓重量の正常化と肝がん
による動物の死亡の抑制がみとめられる。

（１）肝がんによるどんりゆうラツトの死亡の抑制どん
りゆうラツトに腹水肝がんＡＨ−６６株を静脈内にうえ
、１００Ｗ１９／Ｋｇを３日目より１日１回１０日間経
口投与すると第１図の如く明かな肝がん死亡の抑制がみ
られた。

（２）自然高血圧ラツトに対する効果自然高血圧ラツトに４ケ月に亘り１日１００〜／Ｋ９を
経口投与し、７ケ月間後血圧を測定し、次いで殺して心
重量を測定すると次の如き明かな結果をえた。

これらの結果をまとめると次の如くなる（第１表及び第
２図参照）。

（１）実験開始前の血圧は対照群と実験群で差はない〜（２）１２６日投与の血圧をみると実験群のそれは明
かに対照群より低い。

（３）１２６日目の心重量を比らべると実験群のそれ
は明かに対照群のものより低い。

以下実施例により本発明の化合物の製造例を詳説する。

実施例１３−トリクロロゲルミルプロピオン酸の二酸化ゲルマニ
ウムからの製造例濃塩酸６００ｍ１に二酸化ゲルマニウ
ム１０４．６７（１モル）を懸濁させ、この液に約５０
％濃度の次亜リン酸１６０ｍ１（最小力価として１モル
）を撹拌しながら加える。

反応混合物は約３時間、攪拌下加熱還流するとすべて溶
解した透明な溶液となる。この溶液に攪拌下７２７（１
モル）のアクリル酸を加えると発熱する。反応が発熱反
応であるので、反応温度が５０℃を超えない程度の速度
でアクリル酸の全量を加える。約半量のアクリル酸を滴
下した処で、結晶化のための種を入れる等して反応液か
ら結晶を析出させるのが良い。全量のアクリル酸を加え
てから０．５〜１時間撹拌を続け、冷後結晶を吸引▲取
し、結晶は減圧下乾燥する。又は未乾燥の結晶をエーテ
ル、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン等に溶
解してＭｇＳＯ４等の乾燥剤で乾燥後溶媒を溜去して結
晶を得る。この様にして２２７ｔ（９０％収率）の白色
結晶が得られた。これをｎ−ヘキサンから再結晶して白
色針状晶を得たが、このものの融点は、８３．５〜８６
℃であつて、文献値と一致し、元素分析値、赤外線吸収
スペクトル、核磁気共鳴スペクトルも、３−トリクロロ
ゲルミルプロピオン酸の構造を裏付けた。なお、次亜リ
ン酸の代りに次亜リン酸金属塩又はアンモニウム塩を用
いた場合にも同様に３−トリクロロゲルミルプロピオン
酸が得られた。

更にアクリル酸の代りに、一般式（１）で表わされる他
の不飽和化合物を用いた場合にも、対応する一般式（）
で表わされる化合物が下表の如く得られた。実施例２３−オキシゲルミルプロピオン酸低分子重合体（への製
造例（１）水と混じ合う溶媒であるアセトン１．３ｅに
２５２ｔ（１モル）の３−トリクロロゲルミルプロピオ
ン酸を溶解させ、この溶液に水１．３ｅを攪拌しながら
加える。

白色の毛状結晶が析出するが反応液はｉ昼夜放置して後
、吸引して結晶を▲取する。得られた結晶はアセトンの
溶媒でよく洗浄し、減圧下乾燥する。白色針状晶のＺ
分子重合体が１４４ｆ（８５％収率）得られた。この重
合体の赤外線吸収スペクトルを第４図に示す。（２）
１・４−ジオキサン２．５８ｍ１に５００〜（１．９８
ｍｍ０１）の３−トリクロロゲルミルプロピオン酸を溶
解させ、この溶液に水２．５８ｍ１を加えた。

２４時間放置した後吸引して結晶を▲取する。

得られた結晶はアセトンでよく洗浄し、減圧下乾燥する
。白色こまかな針状晶の低分子重合体が３１０Ｗ１９（
９２．０％収率）得られごた。この重合体の赤外線吸収
スペクトルも、第４図に示すものと一致した。（３）ア
セトニトリル２．５８ＷＬ１に５００ｍ９（１．９８ｍ
ｍ０１）の３−トリクロロゲルミルプロピオン酸を溶解
させ、この溶液に水２．５８ｄを加えた。

ク２４時間放置した後吸引して結晶を▲取する。得られ
た結晶はアセトンでよく洗浄し、減圧下乾燥する。白色
こまかな針状晶の低分子重合体が２７２！Ｖ（８０．７
％収率）得られた。この重合体の赤外線吸収スペクトル
も、第４図のものと一致した。（４）Ｎ−Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２．５８ｍｔに５００〜（１．９８ｍｍ
０１）の３−トリクロロゲルミルプロピオン酸を溶解さ
せ、この溶液に水２．５８ＷＬ１，を加えた。

２４時間放置した後吸引して結晶をｒ取する。

得られた結晶はアセトンでよく洗浄し減圧下乾燥する。
白色こまかな針状晶の低分子重合体が２９０Ｔ１１９（
８６．１％収率）得られたこの重合体の赤外線吸収スペ
クトルも、第４図のものと一致した。以上の（１）〜（
４）で用いたアセトン等の溶媒の代りに、他の水と混和
し得る溶媒、例えばセロソルブ、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、ジグライム、ジメチルスルホキシド
等を用いても同様に低分子重合体が高収率で得られてい
る。

この低分子重合体の結晶は、３２０℃以下では分解も溶
融もしない。本発明の低分子重合体の粉末Ｘ線回析スペ
クトル、赤外線吸収スベクトルを第３，４図に示す。低
分子重合体は、水に比較的良く溶け、水に対する溶解度
は、約１ｔ／１００ｍ１（２５℃）であつた。実施例
３３−トリクロロゲルミル−２−メチルプロピオン酸の二
酸化ゲルマニウムからの製造例濃塩酸２８７７！Ｌｌに
二酸化ゲルマニウム５０ｆ（０．４７８モル）を懸濁さ
せ、この液に約５０％濃度の次亜リン酸７６．５ｍ１を
撹拌しながら加えた。

反応混合物を９０〜９５℃で約３時間加温撹拌した後室
温にもどし、撹拌下メタアクリル酸４１．２Ｖ（０．４
７８モル）を反応温度が５０℃を超えない程度で加えた
。そのまま１時間撹拌を続け、冷後析出した結晶を吸引
沢取、得られた結晶をエーテルに溶解し、無水ＭｇＳＯ
４で乾燥後溶媒を留去して白色結晶１１４ｆ７（８９．
６％）を得た。これをｎ−ヘキサンから再結晶すると無
色針状晶が得られた。このものの融点は、８５〜８８℃
であつて、文献値（８４〜８６℃）と一致し、下記の赤
外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルも、３−ト
リクロロゲルミル−２−メチル−プロピオン酸の構造を
裏付けた。Ｏ恨、Ｓ、（ＣＯＣｌ３）；１．４２ｄ（Ｊ
−６．６）３Ｈ１２．２６ｍ１２Ｈ１２．８６〜３．２
６ｍ１Ｈなお、次亜リン酸の代りに次亜リン酸金属塩又
はアンモニウム塩を用いた場合にも同様に３−トートリ
クロロゲルミル一２−メチルプロピオン酸が得られた。

実施例４３−オキシゲルミル−２−メチルプロピオン酸低分子重
合体の製造例水と混じ合う溶媒であるアセトン１１．３
ｍ１に２．３１７（０．００８７モル）の３−トリクロ
ロゲルミル−２−メチル−プロピオン酸を溶解させ、こ
の溶液に水１１．３ｍ１を静かに加え、かるく撹拌した
後に室温にて８日間放置した。

析出した結晶を吸引沢取し、アセトンの溶媒でよく洗浄
し、乾燥する。白色針状晶の重合体が１．４３ｙ（８９
．７％収率）得られた。又、アセトンの代りに他の水と
混じ合う溶媒（例えば、セロソルブ、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジグライム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド等）を用いても同様に上記重合体が高収率で得られ
ている。実施例５ン酸の製造例濃塩酸１８ｍ１に二酸化ゲルマニウム３．１４７度の次
亜リン酸４，８ｍ１を撹拌しながら加えた。

反応混合物を９０〜９５℃で約３時間加温撹拌した後室
温にもどし撹拌下クロトン酸２．５８ｙ（０．０３モル
）を反応温度が５０℃を超えない程度の速度で加えた。
そのまま１時間撹拌を続け冷後析出した結晶を吸引沢取
、得られた結晶をエーテルに溶解し、無水ＭｇＳＯ４で
乾燥後溶媒を留去して白色結晶６．９７７（８７．３％
）を得た。これをｎ−ヘキサンから再結晶すると無色針
状晶が得られた。このものの融点は、８２〜８４℃であ
つて、文献値と一致し、下記の赤外線吸収スペクトル、
核磁気共鳴スペクトルも、３−トリクロロゲルミルプロ
ピオン酸の構造を裏付けた。なお、次亜リン酸の代りに
次亜リン酸金属塩又はアンモニウム塩を用いた場合にも
同様に３−トリクロロゲルミル−３−メチルプロピオン
酸が得られた。

実施例６３−オキシゲルミル３−メチルプロピオン酸低分子重合
体囚の製造例水と混じ合う溶媒であるアセトン９．５ｍ
１に１．９３ｔ（０．００７２５モル）の３−トリクロ
ロゲルミル−３−メチルプロピオン酸を溶解させ、この
溶液に水９．５ｍ１を静かに加え、かるく撹拌した後室
温にて８日間放置した。

析出した結晶を吸引沢取しアセトンの溶媒でよく洗浄し
、乾燥する。白色針状晶の重合体が１．１３２ｔ（８５
．０％収率）得られた。又、アセトンの代りに他の水と
混じ合う溶媒（例えば、セロソルブ、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジグライム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド等）を用いても同様に上記重合体が高収率で得られ
ている。実施例７塩化ゲルマニウム−リン酸コンプレツクスの単離例実施
例１で示したように、濃塩酸中で二酸化ゲルマニウムと
次亜リン酸との反応により得られた？くψτＡ′ン〉７
レ２ ′由′ｆカヨ湯１ナＲｈくら方ｎ》Ａ〉
自【６固体の塩化ゲルマニウム−リン酸コンプレツク
スが、析出する。

吸引ｆ過により固体を得、これをアセトンで洗い、減圧
乾燥した。この固体は、水で洗うと着色するので、水洗
は避ける方が良い。１モル（１０４．６ｆ）の二酸化ゲ
ルマニウムから１３６ｆのコンプレツクスが得られた。

このコンプレツクスはクロロゲルマニウム（Ｃｅ又はＧ
ｅ）とリン酸とのコンプレツクスと考えられ有機ゲルマ
ニウム化合物の合成に有効な試薬である。実施例８塩化ゲルマニウム−リン酸コンプレツクスからのトリク
ロロゲルミル有機化合物の他の製造例実施例４で単離さ
れたコンプレツクスをエタノール、．メタノール、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル等の
溶媒に懸濁し、氷冷下乾燥塩化水素を吹き込んで飽和さ
せる。

水の時は濃塩酸を用いればよい。コンプレツクスは塩化
水素の吹き込みと同時に徐々に消失し、溶媒によつては
完全に透明な液となる。一般式１で示される不飽和化合
物を当モル量加えて、１時間加温（４０〜６０℃）し、
後処理すると、対応する一般式（）のトリクロロゲルミ
ル有機化合物が得られる。塩化水素が容易に付加する
不飽和化合物（１）の場合には、前述のコンプレツクス
の処理溶液を４０〜６０℃に１時間加温して過剰の塩化
水素を除いてから用いる。

対応するトリクロロゲルミル有機化合物（）が下表の如
く得られた。実施例９トリクロロゲルミル有機酸エステルの製造例実施例１及
び４で得られた各種トリクロロゲルミル有機化合物のう
ち、トリクロロゲルミル有機酸をエステル化した。

エステル化は、各種トリクロロゲルミル有機酸を塩化水
素飽和のメタノール、エタノール等に溶解し、Ｏ〜６０
℃の温度で２〜３時間反応させて得ることができ、例え
ばエチル−３−トリクロロゲルミルプロピオナートは、
上記の如く処理することにより、９０％の収率で得られ
た（沸点９４℃／５ｍｎＨｇ）。

実施例１０実施例１の表の中欄に示されたトリクロルゲルミル有機
化合物、実施例８の表の中欄に示されたトリクロロゲル
ミル有機化合物及び実施例９により得られたトリクロル
ゲルミル有機酸エステルを実施例２に準じて処理するこ
とにより、対応する低分子重合体が得られる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の化合物を用いた場合の肝がんによる
どんりゆうラツトの死亡抑制効果を示すものである。

Claims

【特許請求の範囲】１二酸化ゲルマニウムをハロゲン化水素酸中で次亜リ
ン酸又はその塩で処理して得られたハロゲルマニウムリ
ン酸コンプレックスを一般式▲数式、化学式、表等があ
ります▼（ I ）〔式中、Ａは、水素、炭素数１〜３個
のアルキル基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ（Ｒは炭素数１
〜３個のアルキル基である。）であり、Ｂは、水素又は炭素数１〜３個のアルキル基
であり、Ｚは、水酸基、炭素数１〜３個のアルコキシ基
又は炭素数１０〜３個のアルキル基である。〕で示され
る化合物（ I ）と反応させて、一般式▲数式、化学式
、表等があります▼（II）（式中、Ａ、Ｂ及びＸは、上
記り同一の意味を有し、Ｘはハロゲン原子である。）で示される化合物（II）を得、さらに化合物（II）を
アセトン又は水と混合する他の有機溶媒に溶解しそして
この溶液に水を添加することによつて重合体を得ること
を特徴とする、有機ゲルマニウム重合体の製造方法。