DE2433620B2 - 1-(7-chlor-4-chinolyl)-3,5-dioxo- 4-n-butyl-pyrazolidin - Google Patents
1-(7-chlor-4-chinolyl)-3,5-dioxo- 4-n-butyl-pyrazolidinInfo
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Description
N'
ι υ worin R Alkylgruppen bedeuten, in Gegenwart eines
alkalischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalialkoholats, zum Beispiel Natriumäthylat, umsetzt und das
Reaktionsprodukt in saurem Medium aufnimmt und daraus das in wäßrigem Medium unlösliche Produkt
(II) 15 gewinnt.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieses erfindungsgemäßen Verfahrens läuft gemäß der folgenden
Reaktionsweise ab:
worin Q für ein Halogenatom steht, mit Hydrazin umsetzt und das erhaltene 4-Hydrazin-chinolinderivat
mit einem n-Butylmalonat der allgemeinen Formel III
RO-CO
CH
(in)
RO-CO
worin R Alkylgruppen bedeuten, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt und das
Reaktionsprodukt in saurem Medium aufnimmt und daraus das in wäßrigem Medium unlösliche Produkt
gewinnt.
3. Arzneimittel, bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und
Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft Hy'-ChloM'-chinolyl^-di-)xo-4-n-butyl-pyrazolidin
der Formel 1
C4H9
(D
(H)
sowie die Salze dieser Verbindung mit physiologisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zu deren Herstellung
und Arzneimittel aus diesen Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein
Isochinolinderivat der folgenden allgemeinen Formel Il
worin O für ein Halogenatom steht, mit Hydrazin Cl
+ H2N-NH2 H2O
NH-NH1
Sodann:
NH-NH2
C2H5O-CO
+ CH-C4H11
+ CH-C4H11
^N
+ 2C2H5OH
Die erfindungsgemäße Verbindung zeichnet sich durch ihre pharmakologischen Eigenschaften aus, die sie
als Wirkstoff für wertvolle, insbesondere antiinflammatorisch wirkende Arzneimittel geeignet macht. Pharmakologische
Untersuchungen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung wichtige, insbesondere
antiinflammatorische und analgetische Wirkungen entfaltet.
Das tolgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.
Herstellung von l-(7'-Chior-4'"-chinoiyi)-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin
a) 4-Hydrazin-7-chlor-chinolin
Man erhitzt eine Mischung aus 40 g 4,7-Dichlorchino-Hn,
40 g Hydrazinhydrat und 150 ml absolutem Alkohol
■hrend 8 Stunden auf einem Ölbad. Nach dem Abkühlen erhält man gelbe Kristalle, die man mit
Vasser und dann mit Alkohol wäscht. Man trocknet im " ockenschrank bei 80°C und lagert die Kristalle unter
Vusschluß von Licht und Luft. Ausbeute: 24 g (60% der :
Das erhaltene 4-Hydrazin-7-chlor-chinolin kann ohne •eitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt
werden.
b) 1 -(yChlor^'-chinolylJ-S.S-dioxo^-n-butylpyrazolidin
Durch Umsetzen von 4,09 g (0,178 Grammatome) Natrium mit 100 ml absolutem Äthanol bereitet man
Natriumäthylat. Man gibt 33,5 g (0,155 Mol) n-Buiyl-ma- ,
lonsäurediäthylester zu und rührt während 15 Minuten
nter Verwendung eines Magnetrührers. Dann verdampft man den Alkohol unter vermindertem Druck,
versetzt den Rückstand mit 90 ml Dimethylformamid, läßt einen Stickstoffstrom durchperlen und fügt 32,9 g
(017 Mol) 4-Hydrazin-7-chlor-chinoün zu. Man erhitzt
während 12 Stunden im Ölbad unter Stickstoff auf 150° C und destilliert den gebildeten Alkohol ab.
Dann verdampft man das Dimethylformamid unter verminderten Druck, nimmt den Rückstand mit Wasser
auf filtriert und wäscht die wäßrige Phase mit
a) Ovalbumin- und Carrageenin-Ödeme bei der Ratte
Das »Ovalbumin-Ödem« wird durch die Injektion von
0,2 ml Ovalbumin in die Sohle der rechten Hinterpfote der Ratte hervorgerufen.
Das als Folge des Ödems erfolgende Anschwellen der Pfote wird bei diesem Test mit Hilfe des Plethysmometers
von G i ο η ο und C h e ν i 11 a r d gemessen. Die
Messungen werden alle 10 Minuten über einen Zeitraum von 90 Minuten hinweg durchgeführt.
Das »Carrageenin-Ödem« wird durch die Injektion von 0,05 ml einer l%igen wäßrigen Lösung von
Carrageenin in den Sohlenbereich der Rattenpfote hervorgerufen. Dieses entzündliche ödem entwickelt
sich im Verlauf von etwa 8 Stunden. Das Maximum der Intensität ist etwa 4 Stunden nach der Injektion des
Carrageenins erreicht.
Die Ratten werden 4 Stunden nach der Injektion getötet, worauf die beiden Hinterpfoten in gleicher
' Höhe abgetrennt und gewogen werden.
Das Ausmaß des entzündlichen Prozesses wird durch
die Wägung der Pfote, die der Injektion unterworfen
wurde, abgeschätzt. Die lokale Entzündung zeigt sich
durch eine Gewichtsvermehrung dieser Pfote im
Vergleich zu dem Gewicht der gesunden Pfote.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanz zeigt sich bei den damit behandelten Ratten durch
oxo-4-n-butyl-pyrazolidin. Dieses Produkt besitzt die
folgenden Analysenwerte und die folgenden Eigenschaften:
F. = 164,5° C (Mettler)
Molekulargewicht = 317,77
Summenformel: Ci6Hi6O2N3Cl
Analyse:
Molekulargewicht = 317,77
Summenformel: Ci6Hi6O2N3Cl
Analyse:
Ber.: C 60,47, H 5,08, N 1.3,22%;
gef.: C 60,67, H 5,06, N 13,17%.
Das Produkt liegt vor in Form von feinen Kristallen, die in Wasser unlöslich sind, sich jedoch in Lösungen
von Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat lösen. Man löst die Verbindung in einer h/lischung aus 40%
Methanol, 55% Äthylacetat und 5% Diäthylamin und führt eine Dünnschichtchromatographie durch, wobei
sich folgendes erkennen läßt:
Ein ziemlich länglicher Fleck mit einem Rf-Wert von 0,57,
ein schwacher Fleck mit einem Rf-Wert von 0,77, der gelb, jedoch im UV-Licht unsicht bar ist,
eine Spur mit einem Rf-Wert von 0,84.
Das IR-Spektrum zeigt eine Bande bei 2836 Ä, während man im NMR-Spektrum einen Peak bei
405 nm beobachtet.
Pharmakologische Untersuchungen I. Bestimmung der entzündungshemmenden Wirkung
Sie erfolgt unter Anwendung einer Vielzahl von Versuchen, die die Beobachtung der Wirkung der
erfindungsgemäßen Verbindung auf verschiedene entzündliche Prozesse erlauben.
werden, ist aie wirK»»iKuiuv.i 6^w^._._..
als mittlere prozentuale Verringerung der Ödeme, die bei den behandelten Tieren beobachtet worden sind,
und zwar in bezug auf die mittlere Schwere der Ödeme der Vorversuche, die jedesmal 7 Ratten umfassen,
ausgedrückt. In diesen Tabellen sind ebenfalls die größten Prozentzahlen angegeben, die in jeder der
Reihen beobachtet werden konnten.
Die Testsubstanzen wurden mit dem Futter verabreicht; die jeweiligen Dosen erscheinen in den ersten
Spalten der Tabellen. l-(7'-Chlor-4'-chinolyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin
wurde in den angegebenen Dosen als Suspension in Traganthgummi verabreicht.
45 Tabelle I | Mittelwert der Ergebnisse | Mittelwert der Ergebnisse | Standard |
(Verminderung des Ödems, | (Verminderung des Ödems, | abweichung | |
Ovalbuminödem | in %) | in %) | |
Verabreichte | -45 | - 51 | 5,6 |
Dosis | - 38 | -48 | 6,2 |
5° (mg/kg) | - 15 | - 38 | 4,3 |
50 | |||
25 | Carrageeninödem | ||
55 12,5 | 60 Verabreichte |
Standard | |
Tabelle II | Dosis | abweichung | |
(mg/ kg) | |||
65 50 | 5,1 | ||
25 | 5,4 | ||
η s | 6,1 |
b) Kaolin-Arthritis
Die Injektion von 0,05 ml einer lO°/oigen sterilen Suspension von Kaolin in die HiUIe des metatarsalen
Beugemuskels der hinteren Pfote der Ratte ruft zunächst eine ödemartige Reaktion hervor. Hierauf
bildet sich eine empfindliche Arthritis.
Die frühzeitige ödemartige Reaktion erscheint von der ersten Stunde ab und erreicht ihr Maximum
zwischen der vierten und der sechsten Stunde. Man war besonders an dieser Feststellung interessiert. Die
Messung des Volumens der Pfote läßt die Untersuchung der Wirksamkeit von Substanzen auf diese ödemartige
Reaktion zu. Die Messungen wurden stündlich mit Hilfe des Plethysmometers von G i ο η ο und C h e ν i 11 a r d
durchgeführt.
Wie in dem vorhergehenden Fall beobachtete man bei den behandelten Tieren eine Verringerung des
Ödems, die in Tabelle III dargestellt ist. Die Angaben sind prozentual auf die hervorgerufenen Ödeme unter
gleichen Bedingungen bei den Ratten bei einer Reihe von 7 Tieren bezogen.
Tabelle III Kaolin-Arthritis |
Mittelwert der Ergebnisse (Verminderung des Ödems, in %) |
Standard abweichung |
Verabreichte Dosis (mg/kg) |
- 54 -48 - 32 |
4,8 4,5 5,4 |
50 25 12,5 |
c) Test eines Granuloms, hervorgerufen durch
einen Fremdkörper (Baumwc!!tablette):
einen Fremdkörper (Baumwc!!tablette):
2
35
Alle aufgeführten Experimente heben die deutliche Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanz gegenüber
Ödemen und Entzündungen hervor.
45
Mit diesem Test läßt sich die Wirksamkeit der zu testenden Substanz auf die Bindegewebsumgebung des
Entzündungsherdes abschätzen.
Man implantiert unter die Haut von Ratten Baumvollstückchen mit einem Gewicht von 50 mg, wie
sie in der Zahnmedizin zu Verbandszwecken verwendet werden, die vorher im Autoklav sterilisiert worden sind.
Die Implantation wird unter die RUckenhaut links und rechts neben die Wirbelsäule durchgeführt
Die Einführung dieser Fremdkörper führt zu der Bildung von Granulomen, die von einem sehr charakteristischen
entzündlichen Gewebe gebildet werden, dessen Gewicht als Maß für den Grad der Entzündung
dient.
Die entzündungshemmende Wirkung der getesteten Substanz zeigt sich bei diesem Versuch durch die
mittlere Gewichtsverminderung des Granuloms bei den behandelten Tieren 5 Tage nach der Implantation des
Baumwollgewebes (Vergleichswerte liefert eine Reihe von 7 Tieren, die vorher nicht behandelt worden sind).
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der Tabelle IV zusammengestellt:
Granulom durch einei Fremdkörper
Verabreichte Mittelwert der Ergebnisse Standard-Dosis
(Verminderung des mittleren abweichung
(mg/kg) Gewichts des Gianuloms, %)
(mg/kg) Gewichts des Gianuloms, %)
50 - 50 (8 Behandlungstage) 5,4
25 - 47 6,2
12,5 - 42 5,1
d) Künstlich hervorgerufene Rippenfellentzündung
bei der Ratte
bei der Ratte
Die Injektion von 0,1 ml Terpentinöl in den Zwerchfellblindsack der Ratte ruft in den folgenden
Stunden eine vaskuläre Randreaktion hervor, die zur Bildung einer entzündlichen Rippenfellentzündung
führt.
Das mittlere Volumen der sich im Zwerchfell ansammelnden Flüssigkeit (die nach der Öffnung des
Bauchraumes der vorher getöteten Tiere entnommen wurde) wächst allmählich bei diesen vorher nicht
behandelten Tieren, bis es nach etwa 6 Std. 6 bis 7 ml erreicht, wobei dieses Volumen bis 48 Std. konstant
bleibt. Die Ansammlung von Flüssigkeit wird von der Diapedese von Elementen, die aus dem Blut gebildet
werden, und vom Zufluß von mobilen Zellen des angrenzenden Gewebes begleitet. 5 Tage nach der
Injektion des Fremdstoffes wird die Zellulärphase verdrängt durch eine Bindegewebsreaktion, die zur
Ausbildung eines dichten knotenartigen Gewebes sowie zur Bildung von Verwachsungen zwischen den Lungen
und der Bauchwand führt.
Die Wirksamkeit einer entzündungshemmenden Substanz zeigt sich durch die Verringerung des im
Zwerchfell angesammelten Flüssigkeitsvolumens, welches 6 Std. nach der Injektion des Fremdstoffes
gemessen wird, und durch eine Verringerung der Stärke der später folgenden Bindegewebsreaktion.
Die erfindungsgemäße Substanz zeigt bei diesem Tes; ebenfalls eine besonders starke entzündungshemmende
Wirksamkeit, wie aus den Vergleichsergebnissen der folgenden Tabelle V hervorgeht, die mit l-(7'-Chlor-4'-chinolyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin
(Erfindung) und den folgenden nichtsteroidartigen Substanzen mit entzündungshemmender Wirkung erhalten wurden:
Phenylbutazon, Indomethacin, Flufenamsäure, Mefenamsäure, Niflumsäure.
Die Versuche wurden an 200 g schweren Wistar-Ratten durchgeführt, die zahlenmäßig folgendermaßen
aufgeteilt waren:
eine Gruppe von 15 Vergleichstieren
zwei Gruppen von 45 Tieren (Gruppe 1 und 2), die in Untergruppen von jeweils 15 Tieren eingeteilt waren und die mit den Dosismengen, die in Tabelle V angegeben sind, behandelt wurden,
eine Gruppe von 60 Tieren (Gruppe 3), die ebenfalls in Untergruppen von jeweils 20 Tieren eingeteilt wurden und die mit den in Tabelle V angegebenen Dosen behandelt wurden,
6 Gruppen von je 15 Tieren, die jeweils mit den obengenannten entzündungshemmenden Vergleichssubstanzen behandelt wurden.
zwei Gruppen von 45 Tieren (Gruppe 1 und 2), die in Untergruppen von jeweils 15 Tieren eingeteilt waren und die mit den Dosismengen, die in Tabelle V angegeben sind, behandelt wurden,
eine Gruppe von 60 Tieren (Gruppe 3), die ebenfalls in Untergruppen von jeweils 20 Tieren eingeteilt wurden und die mit den in Tabelle V angegebenen Dosen behandelt wurden,
6 Gruppen von je 15 Tieren, die jeweils mit den obengenannten entzündungshemmenden Vergleichssubstanzen behandelt wurden.
Die Testsubstanzen wurden 30 Min. vor der Injektion der Reizstoffe per os verabreicht. Die Mengen der
bekannten entzündungshemmenden Stoffe entsprechen den üblichen Versuchsdosen. Die in Tabelle V gezeigten
Ergebnisse beziehen sich auf die in Vol.-% ausgedrückte Verringerung, die bei den behandelten Tieren beobach-
let wurde, der Zwerchfellflüssigkeit, die 6 Std. nach der
Injektion des Reizstoffes entnommen wurde im Vergleich zu den mittleren Volumina, die bei den
Vergleichstieren gemessen wurden.
Substanz
Dosis
(mg/kg)
Gruppe Standard- Gruppe
Nr. Ί abweichung Nr. 2
Nr. Ί abweichung Nr. 2
Standard- Gruppe
abweichung Nr. 3
abweichung Nr. 3
Standardabweichung
Erfindung
Phenylbutazon
Indomethacin
Flufenamsäure
Mefenamsäure
Niflumsäure
12,5
100
25
25
50
25
50
Diese Versuche zeigen sehr deutlich
Aktivität der erfindungsgemäßen Substanz, die sogar als stärker betrachtet werden kann als diejenige der stärksten Vergleichssubstanzen, wenn man nicht einfach die einfachen Dosiszahlen, die in der Tabelle erscheinen, in Betracht zieht, sondern die therapeutischen Indizes der betreffenden Substanzen (Verhältnis zwischen der aktiven Dosis 50 [DA 50] und der Dosis letalis 50 [DL 50]). Es kommt klar zum Ausdruck, daß der DL-50-Wert der erfindungsgemäßen Substanz besonders hoch liegt (siehe auch weiter unten unter Ziffer 111).
Aktivität der erfindungsgemäßen Substanz, die sogar als stärker betrachtet werden kann als diejenige der stärksten Vergleichssubstanzen, wenn man nicht einfach die einfachen Dosiszahlen, die in der Tabelle erscheinen, in Betracht zieht, sondern die therapeutischen Indizes der betreffenden Substanzen (Verhältnis zwischen der aktiven Dosis 50 [DA 50] und der Dosis letalis 50 [DL 50]). Es kommt klar zum Ausdruck, daß der DL-50-Wert der erfindungsgemäßen Substanz besonders hoch liegt (siehe auch weiter unten unter Ziffer 111).
e) Gelenkentzündung,
hervorgerufen durch das Freundsche Adjuvans
hervorgerufen durch das Freundsche Adjuvans
Die Injektion von 0,5 ml des Freundschen Adjuvans (Produkt, das von der Societe Difco verkauft wird) in die
Sohle des Hinterfußes einer 90 Tage alten Ratte ruft eine chronische Polyarthritis hervor.
Diese Injektion ruft zunächst eine Entzündung hervor, die auf die injizierte Pfote beschränkt ist und die 4s
sich dann weiter ausbreitet. Die Blockierung der Gelenke tritt zwischen dem 10. und dem 20. Tage auf.
Man wählte 10 Tage nach der Injektion des Reizstoffes aus einer Anzahl von behandelten Ratten 50
Tiere aus, bei denen eine totale Blockierung der Gelenke auftrat. Diese Ratten wurden in eine Gruppe
von 25 Ratten (Vergleichstiere) und in eine weitere Gruppe eingeteilt, deren Tiere nachträglich mit
45 | 5,4 | - 55 |
35 | 6,1 | - 38 |
24 | 5,0 | - 23 |
49 | 5,4 | |
33 | 6.2 | |
32 | 6,1 | |
30 | 5,1 | |
30 | 5,2 | |
die | starke 25 | artig sein kann, |
lie se | >gar als | Wirkung ausübt. |
5.9
5,1
6,2
-45 | 6,1 |
-28 | 5,4 |
- 18 | 5,1 |
in einer Menge von 50 mg/kg täglich behandelt wurden.
Nach 5. 10 und 15 Behandlungstagen beobachtete man in der Gruppe der behandelten Tiere eine
zumindest teilweise Aufhebung der Gelenkblockierung bei wenigstens 25,50 und 65% der Tiere. Bei keinem der
Vergleichstiere wurde eine Aufhebung der Gclcnkblokkierung beobachtet.
Dieser besonders schwerwiegende Test zeigt somit in außerordentlich klarer Form die gute Heilwirkung der
erfindungsgemäßen Substanz.
Es zeigt sich somit aus dem bisher Gesagten, daß die erfindungsgemäßen Substanzen auf die Gesamtheit der
untersuchten Phänomene, unabhängig vom Mechanismus, der vaskuloödemartig. zellulär oder bindegewebseine
gute entzündungshemmende
II. Bestimmung der analgetischen Aktivität
1) Test von R a η d a 11 und S e 1 i 11 ο
1) Test von R a η d a 11 und S e 1 i 11 ο
Dieser Versuch (Arch. int. Pharmacodyn., 1957, CXI,
409 bis 419) beruht auf dem Prinzip, daß die Entzündung
die Schmerzempfindlichkeit, insbesondere die Druckempfindlichkeit, erhöht und daß die Analgetika die
Schmerzschwelle anheben.
Die Entzündung wird durch die Injektion von 0,1 ml einer wäßrigen 20%igen Suspension von Bierhefe unter
die Sohle der Sehnenhaut einer Hinterpfote hervorgerufen. Der Schmerz wird durch eine Kraft hervorgerufen,
die auf die Pfotensohle ausgeübt wird und allmählich mit 16g/sec gesteigert wird. Die Lage der
Schmerzschwelle wird durch die Kraft, die notwendig ist und ausreicht, um eine charakteristische Rückziehungsbewegung
der Pfote auszulösen, ermittelt.
Die Schmerzempfindlichkeit der entzündeten Pfote erreicht 4 Std. nach der Injektion von Bierhefe einen
konstanten Wert und bleibt so bis zur 6. Std. konstant. Die Schmerzschwelle der entzündeten Pfote wird bei
Vergle'ichsratten mit einem Gewicht von 140 g bei einem Druck von 50 bis 60 g erreicht, während dieser
sich bei einer gesunden Pfote um 160 g bewegt.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanz auf Reihen von 15 Ratten, denen die in der folgenden
Tabelle angegebenen Dosen per os verabreicht wurden, wird durch die prozentuale Erhöhung der mittleren
Schmerzschwelle im Vergleich zu Ratten einer Vergleichsreihe von 15 Tieren ausgedrückt.
Tabelle Vl | a η da 11 und Sc 1 i tlo | Slandard- | 709 544/332 |
Test von R | Mittelwert der Ergebnisse | abweichung | |
Vcrabreichle | (Erhöhung der Schmcr?- | ||
Dosis | schwelle, M | (i,l | |
(mg/kg) | + 29 (15 Ratten/Dosis) | 5.7 | |
50 | + 23 | 4.5 | |
25 | + 21 | ||
12.5 | |||
Dieser Test zeigt somit deutlich eine bemerkenswerte
Aktivität der getesteten Substanz gegenüber den Schmerzen, die durch eine Entzündung hervorgerufen
werden.
2) Kontorsionsversuche durch Essigsäure
Die intraperitoneale Injektion von Essigsäure ruft bei Mäusen Kontorsionen oder Streckungen hervor.
Man verwendet eine Lösung von 6%o Essigsäure in 10%iger wäßriger Gummilösung.
Die Technik besteht darin, 0,1 ml dieser Lösung pro 10 g Mäusegewicht zu injizieren. Nach 5 min zählt man
die Anzahl der Krämpfe des Tieres. Die Verabreichung eines Analgetikums führt zu einer Verringerung der
Anzahl dieser Kontorsionen.
Die Testsubstanz wird 30 min vor der Injektion der Essigsäurelösung mit dem Futter gegeben.
Man vergleicht die mittlere Anzahl der Krämpfe bei den Tieren in jeder dieser Versuchsgruppen mit der
mittleren Anzahl der Krämpfe einer Vergleichsgruppe (20 Tiere pro Gruppe). Man berechnet die prozentuale
Verringerung der mittleren Anzahl der Krämpfe. Die Ergebnisse, die mit l-(7'-Chlor-4'-chinolyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin
erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle VIl aufgeführt.
Test von Carrol und Lim
Zeitpunkt der Messung nach Verabreichung des Produkts |
Schwelle | Durch schnitt liches Ergebnis |
Standard abweichung |
30 min | S1 | 0 | _ |
S: | + 37% | 6,8 | |
S3 | + 29% | 6,7 | |
1 Std. | S, | 0 | - |
S: | + 50% | 5,8 | |
Sj | + 29% | 5,6 | |
1 Std. 30 min | S, | 0 | - |
S2 | + 50% | 6,8 | |
S3 | + 40% | 5,4 | |
2 Std. | s, | 0 | - |
s> | + 50% | 6,4 | |
S, | + 35% | 6,1 |
Krämpfe durch Essigsäure
Verabreichte | Mittelwert der Ergebnisse | SUindard- |
Dosis | (Verringerung der Anzahl | abweichung |
(mg/kg) | der Krämpfe, %) | |
100 | - 65 (20 Mäuse/Dosis) | 5,2 |
50 | - 51 | 6,8 |
25 | - 46 | 4,8 |
12,5 | - 28 | 5,3 |
3) Test von Carrol und Lim
Dieser Test (Arch. Int. Pharmacodyn., 1960, CXXV,
383 bis 403) erlaubt die Studie der Wirksamkeit von Analgetika auf die Schmerzleitung, durch Elektroden,
die an dem Schwanz der Ratte befestigt wurden und mit einem Stimulator verbunden sind, der aus einer
Stromquelle besteht, die einen Wechselstrom von 60 Hz mit ansteigenden Spannungen liefern kann. Man
bestimmt die drei Spannungen (Schwelle Si, Sj. .9)), für
die man hintereinander erhält:
Schwelle Si: eine charakteristische Rüek/ugsbewegung
des Schwanzes,
Schwelle S>: einen Schrei,
Schwelle Si: einen Schrei, der auch nach Unterbrechung
der Stimulation andauert.
Die analgciischcn Substanzen, die einer Gruppe von 15 Ratten gegeben wurden, bewirkten ein Anheben
dieser Schwellen. Dies wurde mit der erfindungsgemäßen Substanz, beobachtet, die per os in einer Menge von
50 mg/kg gegeben wurde. Die mittleren Anhebungen, ausgedrückt in %, im Vergleich mil den entsprechenden
mittleren Schwellen, die bei 15 Tieren einer Vergleichsserie erhalten wurden, sind in Tabelle VIII zusammengestellt.
Die bemerkenswerte entzündungshemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wird somit
durch eine bemerkenswerte analgetische Wirksamkeit ergänzt.
III. Unschädlichkeit der erfindungsgemäßen Substanz
Die erfindungsgemäße Substanz zeichnet sich bei .15 kurzzeitiger Anwendung durch eine bemerkenswerte
Unschädlichkeit aus. Die DL-50-Werte wurden bei Ratten und Mäusen bestimmt. Die Substanz wurde oral
und auf einmal verabreicht. Das Verhalten der Tiere wurde während der folgenden 6 Tage beobachtet.
Statistische Berechnungen wurden nach der Methode von Miller, LC, Tainter, M. U
(Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261/264) durchgeführt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten, die auch die Werte der Vergleichssubstanzen beinhalten:
liei Mäusen: | DL 50 (mg/kg) | 590 | |
Verbindung | 2000 (an 20 Miiuser | 50 | |
Erfindung | bestimmt) | 870 | |
1600 | |||
Phenylbutazon | 455 | ||
Indomethacin | pro Dosis) Erfindung: | ||
l'lufenamsiiure | Diirchschnilllichcs lirgchiiis | ||
Mclenamsiiure | keine Sterblichkeit | ||
fit ) | N ill um sä ure | keine Sterblichkeit | |
»ei Ratten (H) Ratten | |||
('S | per ds /ugel'ülirte Dosis | ||
200 mg/kg | |||
500 mg/kg | |||
Fortsetzung
per os zugcfuhrlc Dosis Durchschnittliches Krgcbnis
1 mg/kg
2 g/kg
4 g/kg
4 g/kg
keine Sterblichkeit
keine Sterblichkeit
5%ige Sterblichkeit
keine Sterblichkeit
5%ige Sterblichkeit
Es ist ersichtlich, daß der DL-50-Wert bei Mäusen (per os) in der Größenordnung von 2 g/kg und der
DL-50-Wert bei Ratten (per os) über 4 g/kg liegt.
Unter Berücksichtigung, daß der DA-50-Wert (die Aktivdosis 50) dieser Substanz, wie aus Versuchen
hervorging, bei allen Tieren in der Größenordnung von 50 mg/kg liegt, ist ersichtlich, daß man mit der
erfindungsgemäßen Substanz ein aktives Prinzip eines analgetischen und entzündungshemmenden Medikaments
besitzt, das einen ausgezeichneten therapeutisehen Index aufweist, der erheblich höher liegt als
derjenige des Phenylbutazons. Der DA-50-Wert der letzteren Substanz (bestimmt unter ähnlichen Bedingungen)
liegt tatsächlich nur in der Größenordnung von 100 mg/kg, während die DL-50-Werte bei der Ratte und
bei Mäusen niedriger sind als die obigen Werte.
Die bemerkenswerten entzündungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanz machen
sie besonders nützlich für den Aufbau von Medikamenten. Die Erfindung betrifft auch Salze dieser
Substanz mit physiologisch annehmbaren Säuren und somit auch die Medikamente, die aus diesen Salzen
bestehen.
Aufgrund der Natur der pharmakologischen Eigenschaften, die diese Substanz besitzt, kann ihre
Anwendung als Medikament für die Behandlung jeder Entzündungskrankheit in Betracht gezogen werden. Sie
ist besonders angezeigt für die Behandlung von Entzündungs- und Schmerz-Zuständen, die akut oder
chronisch sein können, von rheumatischer Arthritis, sowie von entzündlichen und schmerzlichen Anfällen,
die bei Arthrose und Bandscheibenleiden auftreten.
Die empfohlenen Tagesdosen liegen in der Größenordnung von 50 bis 500, vorzugsweise 100 bis
300 mg/Tag beim Menschen. Diese Werte stellen nur Richtwerte dar. Sie können überschritten werden, wenn
es die Art der zu behandelnden Krankheit erfordert.
Die Medikamente können eine pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verabreichung besitzen,
und insbesondere in Form von festen Zusammensetzungen vorliegen, in denen die erfindungsgemäßen
Derivate mit pharmazeutisch annehmbaren festen Hilfsmitteln vermischt sind. Diese Zusammensetzungen
können in allen klassischen Formen dargestellt werden, z. B. in Form von Kompretten, Tabletten, Kapseln,
Pudern, Granulaten und dergleichen.
Die erfindungsgemällen Medikamente können ebenfalls rektal gegeben werden, wobei die erfindungsgemäßen
Derivate mit allen klassischen Hilfsmitteln zur suppositorischen Verabreichung vereinigt sein können,
wie Polyglykolen, Kakaobutter etc.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch das aktive Prinzip von Salben darstellen, wobei sie mit den
klassischen Hilfsmitteln von Salben verarbeitet wird. Die erhaltenen Salben sind zur Behandlung von
dermischen oder epidermischen Krankheiten entzündlicher Natur geeignet.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann schließlich auch parenteral gegeben werden, und zwar insbesondere
in Form von Suspensionen in einem flüssigen Trägermittel, das steril und pharmazeutisch annehmbar
ist, z. B. in physiologischer Kochsalzlösung. Dabei ist das erfindungsgemäße Derivat vorher genügend zu zerkleinern,
damit Teilchen erhallen werden, die so fein verteili
sind, daß ihre Suspension wirksam injiziert werdcr kann.
Claims (2)
- Patentansprüche:umsetzt und das erhaltene 4-Hydrazin-chinolinderivat mit einem n- Butylmalonai der allgemeinen Formel 111RO-COazolidin und dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Isochinolinderivat der folgenden allgemeinen Formel 11CH C4H9(III)/
RO—CO
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