CN103288731A - 一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法：5，6，7，8-四氢异喹啉与溴甲烷反应得到季铵盐，产物不与溶剂分离，直接在溶剂中与对甲基苄基氯化镁发生格氏反应，得到1-(4-甲基苄基)-2-甲基-1,2,5,6,7,8-六氢异喹啉，产物不与溶剂分离，直接以硼氢化钠还原，经离心、浓缩、萃取、干燥等步骤，得到dl（4-甲基苯基）-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（IV），再经L-酒石酸拆分，得到中间体d-(4-甲基苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉L-酒石酸盐（V）。本发明操作易于工业化生产，收率大大提高，且所得中间体纯度较高，继续反应能得到高纯度的磷酸二甲啡烷。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种非成瘾性中枢镇咳药磷酸二甲啡烷中间体的制备方法。
背景技术
磷酸二甲啡烷（Dimemorfan phosphate），化学名为(9α,13α,14α)-3,17-二甲基吗啡喃磷酸盐，结构式如下：
。
磷酸二甲啡烷是非成瘾性中枢镇咳药，镇咳效果略优于右美沙芬，约为可待因的2倍。其优点是毒性低，安全性大，治疗剂量不抑制呼吸，没有便秘等副作用。磷酸二甲啡烷已在日本上市30多年未见严重不良反应报道，疗效确切，安全可靠。适合儿童服用，因本品服用量少，做成糖浆剂口味佳，患儿服药顺应性好。
磷酸二甲啡烷是由日本山之内制药股份有限公司于1974年12月在日本首次上市，目前已在意大利、西班牙上市。我国还没有本品上市。
文献[Chem.Pharm.Bull.1972,20(8),1706-1710]及专利[US3786054]报道的磷酸二甲啡烷合成路线如下：
经过大量试验，我们发现专利US3786054的方法不利于工业化生产：1、路线中的季铵盐（II）在空气中极易吸潮，不利于操作，且水分对下一步的格氏反应影响很大；2、格氏反应完成后，需要经过大量繁杂的过滤、萃取、酸洗、碱洗等操作，且在萃取时形成大量难溶的白色絮状物，很难分层，且得到的化合物（III）收率很低；3、该方法收率低，仅有22.6%。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供了一种工业化制备磷酸二甲啡烷中间体d-(4-甲基苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉L-酒石酸盐（V）的方法。该方法构思巧妙、流程简单，收率高，成本大大降低。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法，包括以下步骤：
A、在惰性气体的保护下，将5，6，7，8-四氢异喹啉和四氢呋喃加入反应釜中，降温，向反应液中直接通入溴甲烷，反应3～5小时；
B、抽出步骤A中的上层溶剂，再向反应釜中加入四氢呋喃置换2～5次至溶剂几乎无色透明，加入新制备的对甲基苄基氯化镁，搅拌反应2～4小时；
C、向反应液中加入甲醇和硼氢化钠，将反应液离心过滤，滤液浓缩至干，加入水和乙酸乙酯，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取2～3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2～3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得红色油状物；
D、向步骤C的油状物中加入L-酒石酸甲醇溶液，搅拌析晶，过滤干燥，有机醇重结晶后得到白色结晶，即得d-(4-甲基苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉L-酒石酸盐。
作为优选方式，步骤A中，所述的惰性气体为氮气、氦气或氩气。
作为优选方式，所述步骤A中，5，6，7，8-四氢异喹啉与四氢呋喃的质量比为1:3~20。
作为优选方式，所述步骤A中，5，6，7，8-四氢异喹啉与溴甲烷的物质的量比为1:1.0~2.0。
作为优选方式，所述步骤A中，降温至-20～0℃。
作为优选方式，所述步骤B中，5，6，7，8-四氢异喹啉与新制备的对甲基苄基氯化镁的物质的量比为1:1.0~2.0。
作为优选方式，步骤C中，所述的甲醇的投加量为5，6，7，8-四氢异喹啉质量的3～8倍。
作为优选方式，步骤C中，所述的硼氢化钠的投加量为5，6，7，8-四氢异喹啉物质的量的0.8～1.2倍。
作为优选方式，所述步骤C中，加入硼氢化钠后反应温度为10～30℃，反应时间为8～12小时。
作为优选方式，所述步骤C中，水的加入量为5，6，7，8-四氢异喹啉质量的4～6倍，乙酸乙酯的加入量为5，6，7，8-四氢异喹啉质量的2～3倍。
作为优选方式，所述步骤D中，L-酒石酸甲醇溶液为0.8～1.0倍5，6，7，8-四氢异喹啉物质的量的L-酒石酸溶于7～10倍L-酒石酸质量的甲醇中。
作为优选方式，所述步骤D中，搅拌析晶为10～30℃温度下析晶8～12小时。
作为优选方式，所述步骤D中，有机醇选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种。
发明人对磷酸二甲啡烷中间体的制备方法进行了大量的工艺优化研究，经过无数次的试验，我们发现改变了操作方法，使季铵盐（II）直接在四氢呋喃中反应，反应结束后，不分离纯化季铵盐（II），直接在反应釜中抽出上清液并以四氢呋喃置换掉反应溶液，得到季铵盐的四氢呋喃混悬液，直接进入下步反应。
格氏反应完成后，我们直接加入硼氢化钠还原，再经过滤、萃取、浓缩的步骤，直接得到化合物（IV），大大简化了操作，提高了收率。得到的化合物（IV）经过L-酒石酸拆分和重结晶，得到白色的化合物（V），经检测，该中间体（V）的化学纯度能达到99.8%以上，光学纯度99%以上。三步总收率（以5，6，7，8-四氢异喹啉计）达到35~40%，远高于文献报道的收率22.6%。
本发明的有益效果在于：本发明方法构思巧妙、流程简单，收率高，成本大大降低，操作易于工业化生产，且所得中间体纯度较高，继续反应能得到高纯度的磷酸二甲啡烷。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
实施例1：在氮气保护下，将5，6，7，8-四氢异喹啉30kg（225mol）和四氢呋喃193kg加入反应釜中，降温至-15～-10℃，向反应液中直接通入溴甲烷25.7kg（270mol），反应4小时。抽出上层溶剂，再加入四氢呋喃置换2次，每次49kg。加入新制备的对甲基苄基氯化镁270mol，搅拌反应4小时。向反应液中加入160kg甲醇，再加入7kg硼氢化钠，10～30℃下反应8小时。反应液离心过滤，滤液浓缩至干，加入160kg水和70kg乙酸乙酯，搅拌分层，水层用乙酸乙酯60kg×3萃取，合并有机相，用饱和食盐水20kg×2洗涤，30kg无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得红色油状物。向油状物中加入27kg的L-酒石酸的205kg甲醇溶液，10～30℃下搅拌析晶8小时，过滤干燥。干燥后的固体用212kg甲醇重结晶后得到白色结晶32.3kg，收率35.4%。HPLC检测，化学纯度99.9%，光学纯度99.2%。
实施例2：在氮气保护下，将5，6，7，8-四氢异喹啉20.3kg (152.2mol)和四氢呋喃90kg加入反应釜中，降温至-5～0℃，向反应液中直接通入溴甲烷30kg（273mol），反应5小时。抽出上层溶剂，再加入四氢呋喃置换3次。加入新制备的对甲基苄基氯化镁182mol，搅拌反应3.5小时。向反应液中加入120kg甲醇，再加入4.7kg硼氢化钠，10～30℃下反应8小时。反应液离心过滤，滤液浓缩至干，加入120kg水和60kg乙酸乙酯，搅拌分层，水层用乙酸乙酯40kg×3萃取，合并有机相，用饱和食盐水12kg×2洗涤，20kg无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得红色油状物。向油状物中加入18.2kg的L-酒石酸的120kg甲醇溶液，室温析晶6小时，过滤干燥。干燥后的固体用132kg甲醇重结晶后得到白色结晶22.7kg，收率36.8%。化学纯度99.6%。光学纯度99.8%。
实施例3：
在氮气保护下，将5，6，7，8-四氢异喹啉30.2kg（225mol）和四氢呋喃120kg加入反应釜中，降温至-15～-10℃。通入溴甲烷27.8kg（292mol），反应5小时。抽出上层溶剂，再加入四氢呋喃置换3次至TLC显示无原料点。加入新制备的对甲基苄基氯化镁405mol，搅拌反应4小时。向反应液中加入162kg甲醇，再加入7.1kg硼氢化钠，10～30℃下反应过夜（约16小时）。反应液离心过滤，滤液浓缩至干，加入120kg水和80kg乙酸乙酯，搅拌分层，水层用乙酸乙酯40kg×3萃取，合并有机相，用饱和食盐水20kg洗涤，30kg无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得红色油状物。向油状物中加入35kg（233mol）的L-酒石酸的250kg甲醇溶液，室温下搅拌析晶过夜，过滤。滤饼用210kg甲醇重结晶后得到白色结晶35.8kg，收率39.0%。HPLC检测，化学纯度99.9%，光学纯度100%。
从上述实验数据可见，本发明制备方法的收率、产品纯度等质量参数均明显好于现有工艺，取得了意想不到的技术效果。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (13)
1.一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、在惰性气体的保护下，将5，6，7，8-四氢异喹啉和四氢呋喃加入反应釜中，降温，向反应液中直接通入溴甲烷，反应3～5小时；
B、抽出步骤A中的上层溶剂，再向反应釜中加入四氢呋喃置换2～5次至溶剂几乎无色透明，加入新制备的对甲基苄基氯化镁，搅拌反应2～4小时；
C、向反应液中加入甲醇和硼氢化钠，将反应液离心过滤，滤液浓缩至干，加入水和乙酸乙酯，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取2～3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2～3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得红色油状物；
D、向步骤C的油状物中加入L-酒石酸甲醇溶液，搅拌析晶，过滤干燥，有机醇重结晶后得到白色结晶，即得d-(4-甲基苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉L-酒石酸盐。
2.如权利要求1所述的一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述的惰性气体为氮气、氦气或氩气。
3.如权利要求1所述的一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，5，6，7，8-四氢异喹啉与四氢呋喃的质量比为1:3~20。
4.如权利要求1所述的一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，5，6，7，8-四氢异喹啉与溴甲烷的物质的量比为1:1.0~2.0。
5.如权利要求1所述的一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，降温至-20～0℃。
6. 如权利要求1所述的一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，5，6，7，8-四氢异喹啉与新制备的对甲基苄基氯化镁的物质的量比为1:1.0~2.0。
7.如权利要求1所述的一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法，其特征在于：步骤C中，所述的甲醇的投加量为5，6，7，8-四氢异喹啉质量的3～8倍。
8.如权利要求1所述的一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法，其特征在于：步骤C中，所述的硼氢化钠的投加量为5，6，7，8-四氢异喹啉物质的量的0.8～1.2倍。
9.如权利要求1所述的一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，加入硼氢化钠后反应温度为10～30℃，反应时间为8～12小时。
10.如权利要求1所述的一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，水的加入量为5，6，7，8-四氢异喹啉质量的4～6倍，乙酸乙酯的加入量为5，6，7，8-四氢异喹啉质量的2～3倍。
11.如权利要求1所述的一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，L-酒石酸甲醇溶液为0.8～1.0倍5，6，7，8-四氢异喹啉物质的量的L-酒石酸溶于7～10倍L-酒石酸质量的甲醇中。
12.如权利要求1所述的一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，搅拌析晶为10～30℃温度下析晶8～12小时。
13.如权利要求1所述的一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，有机醇选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种。
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