AT345280B

AT345280B - Verfahren zur herstellung von neuen triazolderivaten ihren salzen, hydraten und isomeren

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Publication number: AT345280B
Application number: AT499077A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-06-14
Filing date: 1977-07-12
Publication date: 1978-09-11
Also published as: ATA499077A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten und ihren Säureaddition- salzen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher
Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Kohlenwasserstoffreste mit höchstens je 10 Kohlen- stoffatomen, welche, sofern es sich um Niederalkyl handelt, auch unter sich direkt oder in ss- y-Stellung über Sauerstoff, Schwefel, den Imino- oder einen Niederalkyliminorest miteinan- der verbunden sein können, bedeuten, R3 Niederalkyl und
R4 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei R3 und R4 als Niederalkyl direkt oder in ss-oder
Y-Stellung auch über Sauerstoff, Schwefel oder den Imino- oder einen Niederalkyliminorest miteinander verbunden sein können, und die Ringe A und B unabhängig voneinander unsubstituiert oder substituiert sein können,

sowie die Herstellung von Additionssalzen der Triazolderivate der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren, Hydraten und Isomeren.
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Ritische Kohlenwasserstoffreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Benzyl, Phenäthyl, a-, o-, m-oder p-Methylbenzyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, o-Methylphenäthyl, 4-Phenylbutyl oder Isopropylbenzyl ; und anderseits zwei analog zur Definition für R3 und R4 unter sich direkt oder in ss-oder rStellung auch über Sauerstoff, Schwefel, den Iminorest oder einen Niederalkyliminorest verbundene Niederalkylreste, die zu-
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B. die 1-Aziridinyl,- lH-1, 4-diazepin-1-yl-gruppe bilden, wobei die beiden letztgenannten Gruppen in 4-Stellung, d. h. in der Iminogruppe z.

B. durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl, und alle vorgenannten cyclisehen Gruppen an Kohlenstoffatomen noch durch Äthyl, Propyl oder insbesondere Methyl substituiert sein können.

Das Niederalkyl R und der Rest R4 in der Bedeutung von Niederalkyl sind beispielsweise Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl oder Heptyl, und vor allem Methyl oder Äthyl. Unter sich in der oben definierten Weise verbunden, bilden R3 und R4 zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom beispielsweise die oben genannten cyclische Gruppen, vor allem 1-Pyrrolidinyl, Piperidino oder Morpholino.

Soweit vor-und nachstehend von niederen Gruppen die Rede ist, werden darunter solche mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen verstanden.

Die Ringe A und B können je für sich mehrfach substituiert sein, doch ist Ring A vorzugsweise monosubstituiert und Ring B vorzugsweise unsubstituiert oder disubstituiert und vor allem monosubstituiert. Bei den Substituenten handelt es sich beispielsweise um Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl, Nitro, Niederalkyl oder Niederalkoxy. Ein Substituent des Ringes A befindet sich vorzugsweise in 4-Stellung zum Triazolring, und der bzw. die Substituenten des Ringes B in der bzw. den beiden ortho-Stellungen der Car-

bonylgruppe. Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Niederalkyl beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert. Pentyl, Hexyl oder Heptyl und als Niederalkoxy z. B.

Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy in Betracht kommen. Ein vorzugsweise in 4-Stellung zum Triazolring befindlicher Substituent des Ringes A ist insbesondere eines der genannten Halogenatome, vor allem Chlor, im weiteren Nitro oder Trifluormethyl. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung substituiert.

Die Triazolderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie antikonvulsiv wirksam, wie z. B. an der Maus im Pentetrazolkrampf-Test nach Verabreichung von oralen Dosen ab zirka 0,3 mg/kg sowie im Strychninkrampf-Test und im Elektroschock-Test nach Verabreichung von oralen Dosen ab je zirka 1 mg/kg, beispielsweise von -1-[2- (0-Chlorbenzoyl) -4-chlorphenyl]-5- (morpholinomethyl)
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gemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze auch mässige zentraldämpfende Wirksamkeit. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. W. Theobald und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13,122 [1963] sowie W.

Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 [19671) erfasst werden können, charakterisieren die Triazolderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als WirkstoffefürAntikonvul- siva und Psychosedativa (Tranquilizers), die z. B. zur Behandlung der Epilepsie sowie von Spannungs- und Erregungszuständen anwendbar sind.
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4-Stellung zum Triazolring durch Halogen bis Atomnummer 35, insbesondere Chlor, oder durch Nitro oder Trifluormethyl substituiert, und Ring B unsubstituiert oder In beliebiger Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35 oder Trifluormethyl, vorzugsweise aber durch Fluor oder Chlor in ortho-Stellung substituiert ist.

Im Rahmen der allgemeinen Formel (I) wie auch innerhalb der vorstehend definierten engeren Verbindungsgruppe sind hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften Triazolderivate von besonderer Bedeutung, in denen R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl oder Isopropyl, oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom Morpholino, oder Al- kylenimino mit 5 bis 6 Ringgliedern, wie 1-Pyrrolidinyl oder Piperidino bedeuten. In dieser Verbindungs-
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stituenten und vor allem die spezifisch genannten Substituenten tragen.

Die vorstehenden Ausführungen beziehen sich ebenfalls auf die Herstellung der Additionssalze der genannten, unter die allgemeine Formel (I) fallenden Triazolderivate mit anorganischen und organischen Säuren, vor allem auf die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

Die neuen Triazolderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze stellt man erfindungsgemäss her, indem man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
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in welcher

R3 und R4 die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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rutN-Tri- (niederalkyl)-silylderivate zu nennen.

Deren Umsetzung mitreaktlonsfähigenfunktionellenDerivaten der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) in inerten organischen Lösungsmitteln führt zu N-Tri- (nie- deralkyl)-silylderivaten von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Carboxamiden, aus denen durch Zersetzen mit Wasser oder niederen Alkanolen die gewünschten Carboxamide freigesetzt werden.

Als funktionelle Derivate von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen weder R noch R2 Wasserstoff bedeutet, kommenz. B. deren N-Chlorcarbonylderivate in Betracht. Diese werden mit Salzen, z. B. Alkalimetallsalzen, von Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) in An- oder Abwesenheit inerter organischer Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Dimethylformamid, umgesetzt und die Reaktionsgemische erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxyd aus den primär gebildeten Carbonsäure-Carbaminsäure-Anhydriden freigesetzt ist. Ebenfalls von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit von Wasserstoff verschiedenen Resten R1 und R2 lassen sich z. B.

Schwefligsäure-monoalkylester-monoamide ableiten, die bei
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din, Dioxan oder Dimethylformamid bzw. in Benzol, die gewünschten, unter die allgemeine Formel (I) fallenden Carboxamide liefern.

Falls diebenötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in
Form von Salzen verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen führen.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in üblicher Weise inihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure.

Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyl- äthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch. sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können z.

B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsaure, Milchsäure, Bemstelnsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Dieneuen Verbindungenkönnen je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltene Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder vonpharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0, 1 und 3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0, 5 bis 50 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 0, 5 und

50% einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Die Dragée-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlosse- ne Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na S 05) oder Aseor- binsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 2 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : 7, 6g (0, 017 Mol) l- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- (morpholinomethyl)-lH-1, 2, 4-triazol- - 3-carbonsäure-methylesterwerdenmit340ml Methanol und 69 ml konz. wässeriger Ammoniaklösung übergossen. Man erwärmt das Gemisch unter Rühren 4 h auf 400, wobei der Ausgangsstoff langsam in Lösung geht. Dann lässt man das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur stehen und dampft es hierauf im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man zweimal mit eiskalter 1 n Natriumbicarbonatlösung, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein.

Den Rückstand kristallisiert man aus 1sopropanolum und erhält nach dem Trocknen im Vakuum das 1- (2-Ben- zoyl-4-chlorphenyl) -5- (morpholinomethyl) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 146 bis 1490.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
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die konzentrierte Lösung 18 h bei Raumtemperatur stehen. Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht undmitkaltemMethanolundHexan gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man den 1- (2-Benzoyl- - 4-chlorphenyl)-5- (chlormethyl)-lH-l, 2, 4-triazol-3-oarbonsäure-methylester vom Smp. 132 bis 1340. b) Eine Lösung von 51, 6 g (0, 132 Mol) 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- (chlormethyl)-lH-1, 2, 4-triazol- - 3-carbonsäure-methylesterund 29, 8g (0, 198 Mol) Natriumjodid in 1000ml Aceton wird 45min unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid.

Die organische Phase wäscht man einmal mit verdünnter wäs- seriger Natriumbisulfitlösungund zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand reibt man mit Äther an, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Nach Abnutschen und Trocknen im Vakuum erhält man den 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl) - - 5- (jodmethyl)-lH-1, 2, 4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp. 139 bis 1420. c) Ein Gemisch von 8, 8 g (0, 018 Mol) 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl) -5- (jodmethyl) -1H-1, 2, 4-triazo1- - 3-carbonsäure-methylester und 3, 5 ml (0, 040 Mol) Morpholin in 175 ml Methanol wird 6 h bei 400 gerührt.

Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand reibt man mit Äther an, wobei das Reaktionsprodukt kristallin anfällt. Nach Abnutschen und Trocknen im Va-
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In analoger Weise erhält man aus l- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- [ (dimethylamino)-methyl]-lH-1, 2, 4-triazol-3-carbonsäure-methylester und Ammoniak das 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- [ (dimethylamino)-methyl]-lH-l, 2, 4-triazol-3-carbox- amid-hydrochlorid vom Smp. 2500 unter Zersetzung ; ausl- [2- (o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5- [ (dlmethylamino)-methyl]-lH-l, 2, 4-triazol-3-carbonsäure-me- thylester und Dimethylamin das N, N -Dimethyl-1- [2 - (o-fluorbenzoyl) -4-chlorphenyl [-5- [ (dimethylamino) -me- thyl]-1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 140 bis 1420C ; Beispiel 2 :

17, 5g (0, 044Mol) l- (2-Benzoyl-4-ohlorphenyl)-5- [ (dimethylamino)-methyl]-lH-1, 2, 4-tri- azol-3-carbonsäure-methylester werden mit 850ml Methanol und 175 ml konz. wässeriger Ammoniaklösung übergossen. Die Reaktionslösung wird 7 h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über
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(2-Ben-zoyl-4-chlorphenyl) -5-[ (dimethylamino) -methyI]-1H -1, 2, 4-triazol-3-carboxamid-hydrochlorid vom Smp. 250 bis 2550 unter Zersetzung.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
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bonsäure-methylester [s. Beispiel la)und b)] und 20,5 ml 33%iger äthanolischer Dimethylaminlösung in 480 ml Methanol wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand wird in 150 ml Äther gelöst. Beim Stehenlassen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgenutscht und mit Äther gewaschen.

Nach dem Trocknen erhält man den 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp. 118 bis 1210.

Beispiel 3 : 9, 00 g (0, 018 Mol) rohes 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(morpholinomethyl)- -1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-hydrochlorid werden mit 90 ml Thionylchlorid 90 min unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird bei 400 im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids nochmals in 100 ml abs. Toluol gelöst und wieder eingedampft.

Das erhaltene rohe Säurechlorid-Hydrochlorid wird mit 90 ml konz. wässeriger Ammoniaklösung übergossen und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch 2 h mit Eiswasser, filtriert das ausgefallene Rohprodukt ab und wäscht es gut mit kaltem Wasser nach. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält mas das 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(morpholinomethyl)-1H-1,2,4-tri- azol-3-carboxamid vom Smp. 165 bis 1670.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) Ein Gemisch von 9, 3 g (0,0226 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure (s. DE-OS 2159527, S. 32) und 9, 5 g (0, 11 Mol) Morpholin in 100 ml Äthanol wird mit 0, 10 g Natriumjodid versetzt und 2 h unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser und fügt 2 n Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion zu. Das aus- gefalleneHydrochloriddes Reaktionsproduktes wird mit zweimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert.

Die organischen Extrakte ergeben nach Waschen mit gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen das 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(morpholinomethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-car bonsäure-hydrochlorid als amorphen gelben Schaum, der direkt zur nächsten Stufe angesetzt wird.

Beispiel 4 : Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 7, 3 g (zirka 0, 017 Mol) rohem 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(1-pyrrolidinyl)-methyl]- -1H-1, 2, 4-triazol-3-earbonsäure-methylesterdas amorphel- (2-Benzoyl-4-ohlorphenyl)-5- [ (1-pyrrolidinyl)- -methyl]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid, dessen mitätherischer Chlorwasserstofflösung in Äthylacetat bereitetes Hydrochlorid nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 2360 (unter Zersetzung) schmilzt, und ausgehend von 7, 5 g (zirka 0,017 Mol) rohem 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(piperidinomethyl)- -1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester das rohe 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(piperidinomethyl)- -1H-1, 2, 4-triazol-3-earboxamid, dessen analog bereitetes Hydrochlorid nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 255 bis 2600 (unter Zersetzung) schmilzt.

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt :
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9g (0, 041 Mol) Pyrrolidinbzw. 3, 0 g (0, 041 Mol)Piperidin an Stelle des Morpholins den rohen 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(1-pyrrolidinyl)-methyl]- -1H-1,2,4,-triazol-3-carbonsäure-methylester bzw. den rohen 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- (piperidino- methyl) -1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester.

Beispiel 5 : 7, 0 g (0, 0165 Mol) roher 1- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl) -5-[ (dimethylamino) -methyl]- -1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester (s. unten) werden mit 200 ml Äthanol und 20 ml konz. wässeriger Ammoniaklösung übergossen. Man lässt das Reaktionsgemisch 3 Tage bei Raumtemperatur stehen und dampft es hierauf im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Äthylacetat.

Die organische Phase wäscht man zweimal mit kalter 1 n Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Äthylacetat-Isopropanol (5 : 1) und ehromatographiert die Lösung an einer Säule von 150 g Kieselgel. Als Elutionsmittel verwendet man Äthylacetat-Isopropanol (5 : 1). Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um und erhält nach dem Trocknen im Vakuum das 1- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl) -5-[ (dimethylamino) -
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auf 200 ml Eiswasser und trennt ein gelbes, ungelöstes Nebenprodukt durch Filtration über gereinigter Dia- tomeenerde ab.

Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit Natriumcarbonat versetzt, bis der pH-Wert 9 erreicht ist, und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und ein- mal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.

DerRückstandenthältden1- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester als zähes Öl, das direkt zur Ammonolyse verwendet wird.

Beispiel 6 : 28, 5g (0, 06Mol) 1- [2- (o-Chlorbenzoyl)-4-ohlorphenyll-5- (morpholinorüethyl)-1H-1, 2, 4-tri- azol-3-carbonsäure-methylester werden mit 730ml Methanol und 290 ml konz. wässeriger Ammoniaklösung übergossen. Man erwärmt das Gemisch unter Rühren 4 h auf-100, wobei der Ausgangsstoff langsam in Lösung geht. Dann lässt man das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur stehen und dampft es hierauf im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Eis und so viel 2 n Salzsäurelösung geschüttelt, bis der PH-Wert 3 beträgt. Das kristallin anfallende Hydrochlorid wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen.

Von dem Filtrat trennt man die saure wässerige Schicht ab und vereinigt sie mit dem Nutschgut. Nun versetzt man mit 5 n Natron-
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ridlösung wäscht man einmal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand löst man im Gemisch Methylenchlorid/ Isopropanol, dampft das Methylenchlorid bei Normaldruck ab und kühlt auf Raumtemperatur. Das kristalline Reaktionsprodukt wird abgenutscht und mit Isopropanol und Äther gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum schmilzt das erhaltene 1-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl)-5-(morpholinomethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid bei 165 bis 1670.

Beispiel 8 : 8,66 g (0,020 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-1 -1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester werden mit 400ml Methanol und 80ml konz. wässeriger Ammoniaklösung übergossen. Die Reaktionslösung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid.

Man wäscht die organische Phase zweimal mit eiskalter 1 n Natronlauge und extrahiert hierauf zweimal mit 2 n Salzsäurelösung. Die wässerigen, salzsauren Lösungen versetzt man mit Eis und so viel 5 n Natronlauge, bis der pH-Wert 10 erreicht ist. Die ausgefallene Base wird in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäschtdie organische Phase zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand wird mit Äther angerieben, wobei das Reaktionsprodukt kristallin ausfällt. Es wird abgenutscht und mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man das 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]-1H-1,2,4-tri azol-3-carboxamid vom Smp. 177 bis 1800.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt : a) Eine Lösung von 133, 0 g (0, 30 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-tri azol-3-carbonsäure (kristallisiert mit äquimolarer Menge Methanol, s. DE-OS 2159527, S. 32) in 1400 ml Methanol wird mit 270 ml einer 6 n Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt und 18 hunter Rück- fluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man einmal mit gesättigter Kaliumbicarbonatlösung, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumehloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 1 l Methanol um.

Nachdem Trocknen erhält man den 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol- - 3-carbonsäure-methylester vom Smp. 130 bis 1320. b) Eine Lösung vonl06, 2 g (0, 250Mol) l- [2- (o-Chlorbenzoyl)-4"ohlorphenyl]-5- (chlormethyl)-lH-l, 2, 4-trl-

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wässeriger Natriumbisulfitlösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfatund dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in der minimalen Menge Methylenchlorid und gibt unter Rühren langsam 400 ml Äther zu, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert.

Nach Abnutschen und Trocknen im Vakuum erhält man den 1-[2- (o-Chlorbenzoyl) -4-chlorphenyI]-5- (jodmethyl) - -1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp. 125 bis 1280. c) EinGemisch von12, 90 g (0, 025 Mol) 1-[2- (o-Chlorbenzoyl) -4-chlorphenyI]-5- (jodmethyl) -1H-1, 2, 4-tri- azol-3-carbonsäure-methylester und 11 ml 33%iger äthanolischer Dimethylaminlösung in 250 ml Methanol wird 7h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand wird in 130 ml Äther gelöst.

Beim Stehenlassen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgenutscht und mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen
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bonsäure-methylester vom Smp. 131 bis 1340.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Kohlenwasserstoffreste mit höchstens je 10 Kohlen- stoffatomen, welche, sofern es sich um Niederalkyl handelt, auch unter sich direkt oder in ss- oder y-Stellung über Sauerstoff, Schwefel, den Imino- oder einen Niederalkyllminorest mit- einander verbunden sein können, bedeuten,
R3 Niederalkyl und
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Claims

miteinander verbunden sein können, und die Ringe A und B unabhängig voneinander unsubstituiert oder substituiert sein können, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, Hydraten und Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 in welcher R3 und R4 die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 in welcher Ri und R2 die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt, und/oder, wenn erwünscht,

ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Hydrat in die freie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Hydrat umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Aus gangs stoffe und Verfahrensschritte Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, in denen Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit höchstens 3 Kohlenstoffato- EMI9.3 Rabhängig voneinander unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl oder Nitro substituiert sind.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, in denen Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit höchstens 3 Kohlenstoffatomenoder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom Morpholino oder Alkylenimino mit 5 bis 6 Ringgliedern bedeuten, R und R Niederalkyl mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom Morpholino oder Alkylenimino mit 5 bis 6 Ringgliedern bedeuten, Ring A in 4-Stellung zum Triazolring durch Halogen bis Atomnummer 35, insbesondere Chlor, oder durch Nitro substituiert und Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, insbesondere durch Fluor oder Chlor in ortho-Stellung, substituiert ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte das 1 (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- [ (dimethylamino)-methyl]- - 1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamid und seine Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.

5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte das 1- [2- (o-Chlorbenzoyl) -4-chlorphenyl]-5- (morphol1nomethyl) - - 1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamid und seine Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrenss chritte das N, N-Dimethyl-l- [2- (0-tluorbenzoyl) -4-chlorphenyl]-5- [ (dimethyl- <Desc/Clms Page number 10> amino)-methyl]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid und seine Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.