Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten und ihren Säureadditions salzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Triazolderivate entsprechen der allgemeinen Formel 1,
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in welcher Ro und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Kohlenwasserstoffreste mit höchstens je 10 Kohlenstoffatomen, welche, sofern es sich um Niederalkyl handelt, auch unter sich direkt oder in ss- oder stellung über Sauerstoff, Schwefel, den Imino- oder einen Niederalkyliminorest verbunden sein können, bedeuten, R3 Niederalkyl und R4 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei R3 und R4 als Niederalkyl direkt oder in gB- oder y-Stellung auch über Sauerstoff, Schwefel oder den Imino- oder einen Niederalkyliminorest verbunden sein können, und die Ringe A und B unabhängig voneinander unsubstituiert oder substituiert sein können.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die Additionssalze der Triazolderivate der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
Die Substituenten R, und R2 der Carbamoylgruppe sind einerseits vor allem einwertige Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie Niederalkyl, z. B. Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sek.butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl oder Heptyl, und insbesondere Methyl oder Äthyl, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Benzyl, Phenäthyl, cc-, o-, moder p-Methylbenzyl, 3-Phenylpropyl 2-Phenylpropyl, a-Met- hylphenäthyl, 4-Phenylbutyl oder p-lsopropylbenzyl; und anderseits zwei analog zur Definition für R3 und R4 unter sich direkt oder in p- oder y-Stellung auch über Sauerstoff, Schwefel, den Iminorest oder einen Niederalkyliminorest verbundene Niederalkylreste, die zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom z.
B. die 1-Aziridinyl, 1-Azetidinyl-, I-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-l H-azepin-l-yl-, Morpholino; Thiomorpholinoi I-Piperazinyl- oder Hexahydro-l H-1,4-diaze- pin-l-yl-gruppe bilden, wobei die beiden letztgenannten Gruppen in 4-Stellung, d. h. in der Iminogruppe z. B. durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl, und alle vorgenannten cyclischen Gruppen an Kohlenstoffatomen noch durch Äthyl, Propyl oder insbesondere Methyl substituiert sein können.
Das Niederalkyl R3 und der Rest R4 in der Bedeutung von Niederalkyl sind beispielsweise Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sek.butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl oder Heptyl, und vor allem Methyl oder Athyl. Unter sich in der oben definierten Weise verbunden, bilden R3 und R4 zusam men mit dem anliegenden Stickstoffatom beispielsweise die oben genannten cyclischen Gruppen, vor allem l-Pyrrolidi- nyl, Piperidino oder Morpholino.
Soweit vor- und nachstehend von niederen Gruppen die
Rede ist, werden darunter solche mit höchstens 7 Kohlenstoff atomen und vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen verstanden.
Die Ringe A und B können je für sich mehrfach substitu iert sein, doch ist Ring A vorzugsweise monosubstituiert und
Ring B vorzugsweise unsubstituiert oder disubstituiert und vor allem monosubstituiert. Bei den Substituenten handelt es sich beispielsweise um Halogen bis Atomnummer 35, Trifluor methyl, Nitro, Niederalkyl oder Niederalkoxy. Ein Substitu ent des Ringes A befindet sich vorzugsweise in 4-Stellung zum Triazolring, und der bzw. die Substituenten des Ringes
B in der bzw. den beiden ortho-Stellungen zur Carbonyl gruppe. Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor Chlor- oder Bromatome, während als Niederal kyl beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, lso -butyl, Tert.butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Tert.pentyl
Hexyl oder Heptyl und als Niederalkoxy z. B.
Methoxy, At hoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, lso pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy in Betracht kommen.
Ein vorzugsweise in 4-Stellung zum Triazolring befindlicher
Substituent des Ringes A ist insbesondere eines der genann ten Halogenatome, vor allem Chlor, im weiteren Nitro oder
Trifluormethyl. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl in beliebi ger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in Stellung substituiert.
Die Triazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre
Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren be- sitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbeson dere sind sie antikonvulsiv wirksam, wie z. B. an der Maus im Pentetrazolkrampf-Test nach Verabreichung von oralen
Dosen ab ca. 0,3 mglkg, sowie im Strychninkrampf-Test und im Elektroschock-Test nach Verabreichung von oralen
Dosen ab je ca. 1 mg/kg, beispielsweise von 1-[2 < o-Chlorben- zoyl)4-chlorphenyl-5-(morpholinomethyl) H- 1 ,2,4-triazol-3- carboxamid oder N,N-Dimethyl-1-[2-(o-fluorbenzoyl)4-chlor- phenyli5-[(dimethylamino)-methyl]-1 H-l ,2,4-triazol-3-carbox amid, feststellbar ist.
Überdies besitzen die Triazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre eäureadditionssalze auch mässige zentraldämpfende Wirksamkeit. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Stan dardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittel forsch. 13, 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittel forsch. 17, 561(1967)] erfasst werden können, charakterisie ren die Triazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorgani schen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Antikonvul siva und Psychosedativa (Tranquilizers), die z. B. zur Behand lung der Epilepsie sowie von Spannungs- und Erregungszu ständen anwendbar sind.
Ferner eignen sich verschiedene
Triazolderivate der allgemeinen Formel I auch als Zwischen produkte zur Herstellung von weiteren unter diese allge meine Formel fallenden Verbindungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche Triazolderi vate der allgemeinen Formel 1, in denen Rl, R2, R3 und R4 die unter dieser Formel angegebene Bedeutung haben, Ring
A in 4-Stellung zum Triazolring durch Halogen bis Atomnum mer 35, insbesondere Chlor, oder durch Nitro oder Trifluor methyl, und Ring B unsubstituiert oder in beliebiger Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35 oder Trifluormethyl, vor zugsweise aber durch Fluor oder Chlor in ortho-Stellung sub stituiert ist.
Im Rahmen der allgemeinen Formel I wie auch innerhalb der vorstehend definierten engeren Verbindungs gruppe sind hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaf ten Triazolderivate von besonderer Bedeutung, in denen Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl oder Isopropyl, oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatoin Morpholino, oder Alkylenimino mit 5 bis 6 Ringgliedern, wie 1-Pyrrolidinyl oder Piperidino bedeuten, während R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise jedoch Methyl oder Äthyl, oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom Morpholino, oder Alkylenimino mit 5 bis 6 Ringgliedern, wie l-Pyrrolidi- nyl oder Piperidino,
bedeuten und die Ringe A und B unabhängig voneinander unsubstituiert oder substituiert sind und in letzterem Falle vorzugsweise die oben genannten Gruppen von Substituenten und vor allem die spezifisch genannten Substituenten tragen.
Die vorstehenden Ausführungen beziehen sich ebenfalls auf die Additionssalze der genannten, unter die allgemeine Formel I fallenden Triazolderivate mit anorganischen und organischen Säuren, vor allem auf die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Die neuen Triazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze stellt man erfindungsgemäss her, indem man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel 11
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in welcher R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111,
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in welcher R1 und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und ein erhaltenes Triazolderivat der allgemeinen Formel I als freie Base oder als Additionssalz einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
Zur Durchführung des Verfahrens wird beispielsweise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel 11 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111 in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z. B. Dicyclohexyl-carbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Ferner kann man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel 11 mit einem Niederalkylisocyanat oder -isothiocyanat - als reaktionsfähigem funktionellem Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III - reagieren lassen und das unmittelbare Reaktionsprodukt erwärmen, bis die Entwicklung von Kohlendioxid bzw. Kohlenoxysulfid aufhört.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel 11 eignen sich beispielsweise deren Niederalkylester, die sich mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111 teilweise bereits bei Raumtemperatur oder nötigenfalls unter Erwärmen und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss, je nach Reaktionsfähigkeit bzw. Siedetemperatur der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel 111 umsetzen lassen. Als Reaktionsmedium kann hierbei z. B. ein Niederalkanol, wie Methanol oder Äthanol, oder auch ein anderes inertes organisches Lösungsmittel, wie z. B.
Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls zusammen mit einem Überschuss an der umzusetzenden Verbindung der allgemeinen Formel 1.11 dienen.
Weitere geeignete reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonauren der allgemeinen Formel 11 sind deren Halogenide, insbesondere die Chloride, vor allem in Form ihrer Hydrohalogenide, wie der Hydrochloride. Diese werden vorzugsweise unmittelbar vor der weiteren Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel 111 aus den entsprechenden. freien Carbonsäuren und geeigneten Säurehalogeniden, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid oer Phosphortribromid, hergestellt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Die Carbonsäurehalogenide oder deren Hydrohalogenide werden mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111 vorzugsweise in Gegenwart der mindestens äquivalenten bzw. mindestens doppeltäquivalenten Menge eines säurebindenden Mittels, z.
B. einer starken tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, N-Äthyl-diisopropylamin, Pyridin oder s-Collidin, die im Überschuss auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder eines entsprechenden Überschusses an der umzusetzenden Verbindung der allgemeinen Formel 111 in Anoder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. von Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen ca. O "C und 100 "C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums, falls diese tiefer liegt, umgesetzt. Unter analogen Reaktionsbedingungen lassen sich auch gemischte Anhydride von Carbonsäuren der allgemeinen Formel 11, insbesondere die z.
B. durch Umsetzung von Alkalimetallsalzen solcher Carbonsäuren mit Chlorameisensäureestern, vorzugsweise Chlorameisensäureniederalkylestern, erhältlichen gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111 umsetzen.
Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel 11 kommen z. B. reaktionsfähige Ester, wie p-Nitrophenylester und Cyanmethylester, in Betracht, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111 in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen umgesetzt werden. Unter denselben Bedingungen setzt man die 1-lmidazolide der Carbonsäuren der allgemeinen Formel 11 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111 um.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren.
Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder lonenaustauschern. Andererseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise ver setzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.
B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltene Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
7,6 g (0,017 Mol) t-(2-Benzoyl4-chlorphenyl)-5-(morpholi nomethyl)-1 H- 1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester werden mit 340 ml Methanol und 69 ml konz. wässriger Ammoniaklösung übergossen. Man erwärmt das Gemisch unter Rühren 4 Stunden auf 40", wobei der Ausgangsstoff langsam in Lösung geht. Dann lässt man das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft es hierauf im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man zweimal mit eiskalter 1-n. Natriumbicarbonatlösung, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein.
Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um und erhält nach dem Trocknen im Vakuum das 1.(2-Benzoyl4.chlorphenyI)-5-(morpholinomethyl)1 H1,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 146-149 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von 112,2 g (0,229 Mol) 1-(2-Benzoyl4 chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1 H-, 1,2,4-triazol-3-carbonsäure in 1120 ml Methanol wird mit 224 ml einer 6-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt und 21 Stunden unter Rückfluss gekocht.-Hierauf destilliert man bei Normaldruck 800 ml Methanol ab und lässt die konzentrierte Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht und mit kaltem Methanol und Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man den 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1 H 1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp. 132-134".
b) Eine Lösung von 51,6 g (0,132 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-chlor phenyl)-5(chlormethyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methyl- ester und 29,8 g (0,198 Mol) Natriumjodid in 1000 ml Aceton wird 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man einmal mit verdünnter wässriger Natriumbisulfitlösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand reibt man mit Ather an, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert.
Nach Abnutschen und Trocknen im Vakuum erhält man den 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(jodmethyl)-1 H-1,2,4- triazol-3carbonsäure-methylester vom Smp. 139-142".
c) Ein Gemisch von 8,8 g (0,018 Mol) 1-(2-Benzoyl4-chlorphenyl)-5-(jodmethyl)-1 H-l ,2,4-tri azol-3rc arbonsäuremethyl- ester und 3,5 ml (0,040 Mol) Morpholin in 175 ml Methanol wird 6 Stunden bei 40 gerührt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand reibt man mit Äther an, wobei das Reaktionsprodukt kristallin anfällt. Nach Abnutschen und Trocknen im Vakuum erhält man den 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(morpholinomethyl)- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp. 165-170 .
In analoger Weise erhält man aus 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]- 1 H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester und Ammoniak das 1-(2-Benzoyl4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl] 1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamid-hydrochlorid vom Smp. 250 unter Zersetzung;
aus 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)4-chlorphenyl]-5-[(dimethyl- amino)-methyl]-1 H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester und Dimethylamin das N,N-Dimethyl-1-[2-(o-fluorbenzoyl)- 4-chlorphenyll-5-C(dimethylamino)-methyl H-1,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp 140-142"; Beispiel 2
17,5 g (0,044 Mol) 1-(2-Benzoyl-4.chlorphenyl)-5-[(dimethyl- amino)-methyl]-l H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäuremethylester werden mit 850 ml Methanol und 175 ml konz. wässriger Am moniaklösung übergossen. Die Reaktionslösung wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid.
Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 300 ml Äthylacetat und fügt ätherische Chlorwasserstofflösung zu, bis der pH-Wert 2 erreicht. Das kristalline
Produkt wird abgenutscht und mit Äthylacetat und Äther gewaschen.
Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man das 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)- methyl]-1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carboxamid-hydrnchlorid vom Smp. 250-255 unter Zersetzung,
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 24,0 g (0,050 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-chlor phenyl)-5-(jodmethyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-carbonsäuremethyl ester [siehe Beispiel 1 a) und b)] und 20,5 ml 330/obiger äthanoli scher Dimethylaminlösung in 480 ml Methanol wird 2 Stun den bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man die
Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit
Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid.
Die or ganische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natri umsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand wird in 150 ml Ather gelöst. Beim Ste henlassen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird ab genutscht und mit Ather gewaschen. Nach dem Trocknen er hält man den 1-(2-Benzoyl4-chlorphenylS5{(dimethylamino)- methyl]-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp.
118-121".
Beispiel 3
9,00 g (0,018 Mol) 1-[2(o.Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5- (morpholinomethyl)-l H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure-hydrochlo- rid werden mit 90 ml Thionylchlorid 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird bei 40 im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids nochmals in 100 ml abs. Toluol gelöst und wieder eingedampft.
Das erhaltene rohe Säurechlorid-Hydrochlorid wird mit 90 ml konz. wässriger Ammoniaklösung übergossen und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch 2 Stunden mit Eiswasser, filtriert das ausgefallene Rohprodukt ab und wäscht es gut mit kaltem Wasser nach. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man das 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(morpholino- methyl)- 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 165-167".
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Ein Gemisch von 9,3 g (0,0226 Mol) 1{2Ao-Chlorben- zoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carbon- säure (siehe deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 159 527,
Seite 32) und 9,5 g (0,11 Mol) Morpholin in 100 ml Äthanol wird mit 0,10 g Natriumjodid versetzt und 2 Stunden unter
Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsge misch im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser und fügt 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion zu. Das aus gefallene Hydrochlorid des Reaktionsproduktes wird mit zweimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen
Extrakte ergeben nach Waschen mit gesättigter Natriumchlo ridlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen das
1 -[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(morpholinomethyl)-1 H 1,2,4 triazol-3-carbonsäure-hydrochlorid als amorphen gelben
Schaum, der direkt zur nächsten Stufe angesetzt wird.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 7,3 g (ca.
0,017 Mol) rohem 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5 [(1-pyrrolidinyl methyl1 H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure- methylester das amorphe 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5 [(1 -pyrrolidinyl)-methyl]-l H- 1 ,2,4-triazol-3-carboxyamid, dessen mit ätherischer Chlorwasserstofflösung in Äthylacetat bereitetes Hydrochlorid nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 236 (unter Zersetzung) schmilzt, und ausgehend von 7,5 g (ca. 0,017 Mol) rohem 1-(2-Benzoyl-4 chlorphenyl)-5piperidinomethyl)-1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carbonsäu- re-methylester das rohe 1 -(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(piperidi- nomethyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamid, dessen analog bereitetes Hydrochlorid nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 255-260 (unter Zersetzung) schmilzt.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2,9 g (0,041 Mol) Pyrrolidin bzw. 3,0 g (0,041.Mol) Piperidin anstelle des Morpholins den rohen 1-(2-Benzoyl-4-chlorphe nyl)-5-[(1-pyrrolidinyl)- methyl]-1H-l H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure- methylester bzw. den rohen 1:(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- (piperidinomethyl)-l H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester.
Beispiel 5
7,0 g (0,0165 Mol) roher 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-[(di- methylamino)-methyU-1 H- 1,2,4-triazol-3-carbonsäureäthylester (siehe unten) werden mit 200 ml Äthanol und 20 ml konz. wässriger Ammoniaklösung übergossen. Man lässt das Reaktionsgemisch 3 Tage bei Raumtemperatur stehen und dampft es hierauf im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Äthylacetat. Die organische Phase wäscht man zweimal mit kalter l-n. Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Athylacetat-lsopropanol (5:1) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 150 g Kieselgel. Als Elutionsmittel verwendet man Äthylacetat-lsopropanol (5:1).
Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Athanol um und erhält nach dem Trocknen im Vakuum das 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-1 H 1 ,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 187-190".
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:
Zu der Lösung von 7,55 g (0,020 Mol) 6-Phenyl-8-nitro-4H s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin -2-carbonsäureäthylester (siehe deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 304 307) in 50 ml 850/obiger Ameisensäure gibt man 6 ml (0,072 Mol) 360/obige wässrige Formaldehydlösung und erwärmt das Gemisch 2 Stunden auf 100 . Hierauf giesst man die Reaktionslösung auf 200 ml Eiswasser und trennt ein gelbes, ungelöstes Nebenrpodukt durch Filtration über gereinigter Diatomeenerde ab. Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit Natriumcarbonat versetzt, bis der pH-Wert 9 erreicht ist, und zweimal mit Äthylacetat extrahiert.
Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand enthält den 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-1 H1,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester als zähes 01, das direkt zur Ammonolyse verwendet wird.
Beispiel 6
28,5 g (0,06 Mol) 1 -[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5- (morpholinomethyl)-l H-l ,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester werden mit 730 ml Methanol und 290 ml konz. wässriger Ammoniaklösung übergossen. Man erwärmt das Gemisch unter Rühren 4 Stunden auf 40 , wobei der Ausgangsstoff langsam in Lösung geht. Dann lässt man das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft es hierauf im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Äthylacetat Die vereinigten organ nischen Extrakte werden mit Eis und soviel 2-n. Salzsäurelösung geschüttelt, bis der pH-Wert 3 beträgt. Das kristallin anfallende Hydrochlorid wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen. Von dem Filtrat trennt man die saure wässrige Schicht ab und vereinigt sie mit dem Nutschgut. Nun versetzt man mit 5-n.
Natronlauge, bis der pH-Wert 9 erreicht ist, und löst die ausgefallene Base in Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wäscht man einmal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rück stand löst man im Gemisch Methylenchlorid/lsopropanol, dampft das Methylenchlorid bei Normaldruck ab und kühlt auf Raumtemperatur. Das kristalline Reaktionsprodukt wird abgenutscht und mit Isopropanol und Äther gewaschen.
Nach Trocknen im Vakuum schmilzt das erhaltene 1 2-(o-Chlorbenzoyl)4-chlorphenyll5-morpholinomethyl)-1 H1,2,4-triazol-3-carboxamid bei 165-167".
Beispiel 7
8,66 g (0,020 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)4-chlorphenyl}5-[(dimet- hylamino)-methyl] -1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester werden mit 400 ml Methanol und 80 ml konz. wässeriger Am moniaklösung übergossen. Die Reaktionslösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase zweimal mit eiskalter l-n. Natronlauge und extrahiert hierauf zweimal mit 2-n. Salzsäurelösung. Die wässerigen, salzsauren Lösungen versetzt man mit Eis und so viel 5-n. Natronlauge, bis der pH-Wert 10 erreicht ist. Die aus gefallene Base wird in Methylenchlorid aufgenommen.
Man wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand wird mit Äther angerieben, wobei das Reaktionsprodukt kristallin ausfällt. Es wird abgenutscht und mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man das 1 I2-(o-Chlorbenzoyl)4-chlorphenyU-5-[(dimethylamino)- met hyl]-1H-l ,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 177-180".
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von 133,0 g (0,30 Mol) 1-[2-(o-Chlorben zoyl)-4-chlorphenylls-(chlormethyl)- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbon- säure (kristallisiert mit äquimolarer Menge Methanol, siehe deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 159 527, Seite 32) in 1400 ml Methanol wird mit 270 ml einer 6-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol zersetzt und 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man einmal mit gesättigter Kaliumbicarbonatlösung, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 1 Liter Methanol um.
Nach dem Trocknen erhält man den 1 -[2-(o-Chlorbenzoyl)4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)- lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp.
130-132".
b) Eine Lösung von 100,2 g (0,250 Mol) 1+%(o-Chlorben- zoyl)4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbon- säure-methylester und 6,2 g (0,375 Mol) Natriumjodid in 2200 ml Aceton wird 40 Minuten unter Rückfluss gekocht.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht - man zweimal mit verdünnter wässriger Natriumbisulfitlösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in der minimalen Menge Methylenchlorid und gibt unter Rühren langsam 400 ml Ather zu, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Nach Abnutschen und Trocknen im Vakuum erhält man den l-[2-(o-Chlor- benzoyl)4chlorphenylI-5-(jodmethyl)- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-car- bonsäure-methylester vom Smp. 125-128".
c) Ein Gemisch von 12,90 g (0,025 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)4-chlorphenyl]-5-(jodmethyl) -1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäu- re-methylester [vgl. Beispiel 13 b] und 11 ml 330/obiger äthanolischer Dimethylaminlösung in 250 ml Methanol wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand-wird in 130 ml Äther gelöst. Beim Stehenlassen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgenutscht und mit Äther gewaschen.
Nach dem Trocknen erhält man den 1 -[2-(o-Chlorbenzoyl)4-chlorphenylIs-[(dimethyl- amino)methyl] -1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäuremethylester vom Smp. 131-134".
The present invention relates to a process for the preparation of new triazole derivatives and their acid addition salts.
The novel triazole derivatives obtainable according to the invention correspond to the general formula 1,
EMI1.1
in which Ro and R2 independently of one another are hydrogen or hydrocarbon radicals with a maximum of 10 carbon atoms each, which, if it is lower alkyl, can also be linked directly to one another or in the ss or position via oxygen, sulfur, the imino or a lower alkylimino radical, R3 denotes lower alkyl and R4 denotes hydrogen or lower alkyl, where R3 and R4 as lower alkyl can be connected directly or in the gB or y position via oxygen, sulfur or the imino or a lower alkylimino radical, and rings A and B are independent of one another can be unsubstituted or substituted.
The subject matter of the invention also includes the addition salts of the triazole derivatives of the general formula I with inorganic and organic acids.
The substituents R 1 and R 2 of the carbamoyl group are on the one hand mainly monovalent hydrocarbon radicals with a maximum of 10 carbon atoms, such as lower alkyl, e.g. B. propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl or heptyl, and especially methyl or ethyl, or araliphatic hydrocarbon radicals with 7 to 10 carbon atoms, e.g. B. benzyl, phenethyl, cc-, o-, moderate p-methylbenzyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, a-methylphenethyl, 4-phenylbutyl or p-isopropylbenzyl; and on the other hand, two lower alkyl radicals which are connected to one another directly or in the p- or y-position via oxygen, sulfur, the imino radical or a lower alkylimino radical, which together with the adjacent nitrogen atom z.
B. the 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, I-pyrrolidinyl, piperidino, hexahydro-1 H-azepin-1-yl, morpholino; Thiomorpholinoi I-piperazinyl or hexahydro-1 H-1,4-diaze-pin-1-yl group, the latter two groups in the 4-position, i.e. H. in the imino group e.g. B. by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl, and all of the aforementioned cyclic groups on carbon atoms can still be substituted by ethyl, propyl or especially methyl.
The lower alkyl R3 and the radical R4 in the meaning of lower alkyl are, for example, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl or heptyl, and especially methyl or ethyl. Linked to one another in the manner defined above, R3 and R4 together with the adjacent nitrogen atom form, for example, the above-mentioned cyclic groups, especially l-pyrrolidinyl, piperidino or morpholino.
As far as above and below of lower groups the
We are talking about those with a maximum of 7 carbon atoms and preferably a maximum of 4 carbon atoms.
Rings A and B can each be polysubstituted per se, but ring A is preferably monosubstituted and
Ring B is preferably unsubstituted or disubstituted and, above all, monosubstituted. The substituents are, for example, halogen up to atomic number 35, trifluoromethyl, nitro, lower alkyl or lower alkoxy. A substituent of the ring A is preferably in the 4-position to the triazole ring, and the substituent or substituents of the ring
B in the or the two ortho positions to the carbonyl group. Halogen atoms as substituents of rings A and B are fluorine, chlorine or bromine atoms, while lower alkyl, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, tert.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert.pentyl
Hexyl or heptyl and as lower alkoxy z. B.
Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, iso pentyloxy, hexyloxy or heptyloxy come into consideration.
One preferably in the 4-position to the triazole ring
The substituent of ring A is in particular one of the halogen atoms mentioned, especially chlorine, in the further nitro or
Trifluoromethyl. The ring B is preferably unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl in any position, but in particular by fluorine or chlorine in position.
The triazole derivatives of the general formula I and their
Addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. In particular, they are anticonvulsant, such. B. on the mouse in the pentetrazole convulsive test after administration of oral
Doses from approx. 0.3 mglkg, as well as in the strychnine convulsion test and in the electric shock test after administration of oral
Doses from approx. 1 mg / kg each, for example of 1- [2 <o-chlorobenzoyl) 4-chlorophenyl-5- (morpholinomethyl) H- 1, 2,4-triazole-3-carboxamide or N, N- Dimethyl-1- [2- (o-fluorobenzoyl) 4-chlorophenyli5 - [(dimethylamino) methyl] -1 Hl, 2,4-triazole-3-carboxamide, is detectable.
In addition, the triazole derivatives of the general formula I and their acid addition salts also have moderate central damping effectiveness. The mentioned and other effective qualities, which dard tests through selected standard [cf. W. Theobald and H.A. Kunz, pharmaceutical research. 13, 122 (1963) and W. Theobald et al., Arzneimittel forsch. 17, 561 (1967)], characterize the triazole derivatives of general formula I and their pharmaceutically acceptable addition salts with inorganic and organic acids as active ingredients for anticonvulant drugs and psychosedativa (tranquilizers), the z. B. to treat treatment of epilepsy as well as tension and excitation states are applicable.
Various are also suitable
Triazole derivatives of the general formula I also as intermediate products for the preparation of other compounds falling under this general formula.
The invention relates in particular to those Triazolderi derivatives of the general formula 1, in which R1, R2, R3 and R4 have the meaning given under this formula, ring
A in the 4-position to the triazole ring by halogen up to atom number 35, in particular chlorine, or by nitro or trifluoro methyl, and ring B unsubstituted or in any position by halogen up to atom number 35 or trifluoromethyl, but preferably by fluorine or chlorine in ortho- Position is substituted.
In the context of general formula I as well as within the narrower group of compounds defined above, triazole derivatives are of particular importance with regard to their pharmacological properties, in which Rl and R2 are independently hydrogen or lower alkyl with at most 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl or isopropyl, or together with the nitrogen atom attached is morpholino, or alkylenimino with 5 to 6 ring members, such as 1-pyrrolidinyl or piperidino, while R3 and R4 have the meaning given under formula I, but preferably methyl or ethyl, or together with the attached nitrogen atom morpholino, or Alkylenimino with 5 to 6 ring members, such as l-pyrrolidinyl or piperidino,
and the rings A and B are, independently of one another, unsubstituted or substituted and in the latter case preferably carry the above-mentioned groups of substituents and above all the specifically mentioned substituents.
The above statements also relate to the addition salts of the triazole derivatives mentioned, which come under the general formula I, with inorganic and organic acids, especially the pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The new triazole derivatives of the general formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention by adding a carboxylic acid of the general formula II
EMI2.1
in which R3 and R4 have the meaning given under the formula I and the rings A and B, as indicated there, can be substituted, or a reactive functional derivative of such with a compound of the general formula III,
EMI2.2
in which R1 and R2 have the meaning given under the formula I, and a resulting triazole derivative of the general formula I is isolated as a free base or as an addition salt of an inorganic or organic acid.
To carry out the process, for example, a carboxylic acid of general formula II is combined with a compound of general formula III in the presence of a carbodiimide, such as. B. dicyclohexyl carbodiimide, in an inert solvent, such as. B. tetrahydrofuran implemented. Furthermore, a carboxylic acid of the general formula 11 can be reacted with a lower alkyl isocyanate or isothiocyanate - as a reactive functional derivative of a compound of the general formula III - and the immediate reaction product can be heated until the evolution of carbon dioxide or carbon oxysulphide ceases.
Suitable reactive functional derivatives of carboxylic acids of general formula 11 are, for example, their lower alkyl esters, some of which can be mixed with compounds of general formula III at room temperature or, if necessary, with heating and optionally in a closed vessel, depending on the reactivity or boiling point of the compound of general formula used 111 implemented. The reaction medium here can be, for. B. a lower alkanol, such as methanol or ethanol, or another inert organic solvent, such as. B.
Tetrahydrofuran or dioxane, optionally together with an excess of the compound of the general formula 1.11 to be reacted.
Further suitable reactive functional derivatives of carboxylic acids of the general formula 11 are their halides, in particular the chlorides, especially in the form of their hydrohalides, such as the hydrochlorides. These are preferably immediately before the further reaction with the compounds of the general formula III from the corresponding. free carboxylic acids and suitable acid halides, such as thionyl chloride, oxalyl chloride or phosphorus tribromide, prepared and reacted further without purification. The carboxylic acid halides or their hydrohalides are treated with compounds of the general formula III, preferably in the presence of at least an equivalent or at least twice the equivalent amount of an acid-binding agent, e.g.
B. a strong tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, pyridine or s-collidine, which can also serve as a reaction medium in excess, or a corresponding excess of the compound of general formula III to be reacted in the presence or absence of an inert organic Solvent, such as B. of dioxane, tetrahydrofuran, benzene or dimethylformamide, at temperatures between about 0 "C and 100" C or the boiling point of the reaction medium, if this is lower, implemented. Mixed anhydrides of carboxylic acids of the general formula 11, in particular the z.
B. by reacting alkali metal salts of such carboxylic acids with chloroformic acid esters, preferably chloroformic acid lower alkyl esters, available mixed anhydrides with carbonic acid half esters, with compounds of the general formula III.
Other reactive functional derivatives of carboxylic acids of the general formula 11 are, for. B. reactive esters such as p-nitrophenyl ester and cyanomethyl ester, which are reacted with compounds of the general formula III in inert organic solvents, if necessary with heating. The 1-imidazolides of the carboxylic acids of the general formula II are reacted with compounds of the general formula III under the same conditions.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention, or optionally also as hydrates of the latter.
The acid addition salts of the new compounds of general formula I can be converted into the free bases in a manner known per se, eg. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the compounds of general formula I obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into their addition salts with inorganic or organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent with the acid desired as the salt component is used. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g.
B. ethyl acetate, methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of general formula I, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid, mandelic acid.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods, be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures). Isomer mixtures (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racematic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. Daily doses of the free bases or pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.1 mg / kg and 3 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 0.5-50 mg of an active ingredient according to the invention.
Unit dose forms can be manufactured in a manner known per se.
The following examples explain the preparation of the new compounds of the general formula I and of previously unknown starting materials in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
7.6 g (0.017 mol) of t- (2-Benzoyl4-chlorophenyl) -5- (morpholomethyl) -1 H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester are mixed with 340 ml of methanol and 69 ml of conc . Poured aqueous ammonia solution. The mixture is heated to 40 "for 4 hours while stirring, the starting material slowly dissolving. The reaction mixture is then left to stand for 18 hours at room temperature and then evaporated in vacuo. Water is added to the residue and extracted twice with methylene chloride The organic phase is washed twice with ice-cold 1N sodium bicarbonate solution, once with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum.
The residue is recrystallized from isopropanol and, after drying in vacuo, the 1st (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (morpholinomethyl) 1H1,2,4-triazole-3-carboxamide of melting point 146-149 is obtained.
The starting material is prepared as follows: a) A solution of 112.2 g (0.229 mol) 1- (2-benzoyl4-chlorophenyl) -5- (chloromethyl) -1H-, 1,2,4-triazole-3-carboxylic acid in 1120 ml of methanol is mixed with 224 ml of a 6-n. A solution of hydrogen chloride in methanol is added and the mixture is refluxed for 21 hours. 800 ml of methanol are then distilled off at normal pressure and the concentrated solution is left to stand at room temperature for 18 hours. The product which has crystallized out is filtered off with suction and washed with cold methanol and hexane. After drying in vacuo, 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (chloromethyl) -1H 1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester of melting point 132-134 "is obtained.
b) A solution of 51.6 g (0.132 mol) of 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5 (chloromethyl) -1 H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester and 29.8 g (0.198 mol) of sodium iodide in 1000 ml of acetone are refluxed for 45 minutes. The reaction mixture is then evaporated in vacuo. Water is added to the residue and the mixture is extracted twice with methylene chloride. The organic phase is washed once with dilute aqueous sodium bisulfite solution and twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is triturated with ether, the reaction product crystallizing out.
After filtering off with suction and drying in vacuo, methyl 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (iodomethyl) -1 H-1,2,4-triazole-3-carboxylate is obtained with a melting point of 139-142 ".
c) A mixture of 8.8 g (0.018 mol) of 1- (2-benzoyl4-chlorophenyl) -5- (iodomethyl) -1 Hl, 2,4-triazole-3rcarboxylic acid methyl ester and 3.5 ml (0.040 Mol) morpholine in 175 ml of methanol is stirred at 40 for 6 hours. The reaction mixture is then evaporated in vacuo, the residue is mixed with water and extracted twice with methylene chloride. The organic phase is washed three times with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is rubbed with ether, the reaction product being obtained in crystalline form. After filtering off with suction and drying in vacuo, 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (morpholinomethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester of melting point 165-170 is obtained.
In an analogous manner, methyl 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5 - [(dimethylamino) methyl] -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate and ammonia give 1- ( 2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5 - [(dimethylamino) methyl] 1 H-1, 2,4-triazole-3-carboxamide hydrochloride of melting point 250 with decomposition;
from 1- [2- (o-fluorobenzoyl) 4-chlorophenyl] -5 - [(dimethyl-amino) -methyl] -1 H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester and dimethylamine the N, N -Dimethyl-1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl-5-C (dimethylamino) -methyl H-1,2,4-triazole-3-carboxamide of mp 140-142 "; Example 2
17.5 g (0.044 mol) 1- (2-benzoyl-4.chlorophenyl) -5 - [(dimethyl-amino) -methyl] -l H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester are added to 850 ml Methanol and 175 ml of conc. Poured aqueous ammonia solution over it. The reaction solution is stirred for 7 hours at room temperature and then evaporated to dryness in vacuo. Water is added to the residue and the mixture is extracted twice with methylene chloride.
The organic phase is washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. The residue is dissolved in 300 ml of ethyl acetate and an ethereal hydrogen chloride solution is added until the pH value is 2. The crystalline
Product is suction filtered and washed with ethyl acetate and ether.
After drying in vacuo, 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5 - [(dimethylamino) methyl] -1 H-1,2,4-triazole-3-carboxamide hydrochloride with a melting point of 250 is obtained -255 with decomposition,
The raw material is produced as follows:
A mixture of 24.0 g (0.050 mol) of 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (iodomethyl) -1 H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester [see Example 1a ) and b)] and 20.5 ml of 330 / above ethanolic dimethylamine solution in 480 ml of methanol is stirred for 2 hours at room temperature. Then you steam them
Reaction solution in vacuo, the residue is treated with
Water and extracted twice with methylene chloride.
The organic phase is washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. The amorphous residue is dissolved in 150 ml of ether. The reaction product crystallizes out when left to stand. It is sucked off and washed with ether. After drying, he keeps the 1- (2-Benzoyl4-chlorophenylS5 {(dimethylamino) methyl] -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester of mp.
118-121 ".
Example 3
9.00 g (0.018 mol) of 1- [2 (o.Chlorbenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (morpholinomethyl) -1 H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid hydrochloride are treated with 90 ml of thionyl chloride refluxed for 90 minutes. The clear solution is evaporated at 40 in vacuo and the residue is again dissolved in 100 ml of abs to completely remove the thionyl chloride. Toluene dissolved and evaporated again.
The crude acid chloride hydrochloride obtained is concentrated with 90 ml. Poured aqueous ammonia solution and stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture is then cooled for 2 hours with ice water, the precipitated crude product is filtered off and it is washed thoroughly with cold water. After recrystallization from isopropanol, 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (morpholinomethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide with a melting point of 165-167 ".
The starting material is prepared as follows: a) A mixture of 9.3 g (0.0226 mol) 1 {2Ao-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1 H-1, 2.4 -triazole-3-carboxylic acid (see German Offenlegungsschrift No. 2 159 527,
Page 32) and 9.5 g (0.11 mol) of morpholine in 100 ml of ethanol is mixed with 0.10 g of sodium iodide and 2 hours under
Boiled under reflux. The reaction mixture is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in water and 2-n is added. Hydrochloric acid up to the Congo acid reaction. The precipitated hydrochloride of the reaction product is extracted twice with 100 ml of methylene chloride.
The organic
Extracts give after washing with saturated sodium chloride solution, drying over sodium sulfate and evaporation
1 - [2- (o-Chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (morpholinomethyl) -1 H 1,2,4 triazole-3-carboxylic acid hydrochloride as amorphous yellow
Foam that is prepared directly for the next stage.
Example 4
Analogously to example 1, starting from 7.3 g (approx.
0.017 mol) of crude methyl 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5 [(1-pyrrolidinyl methyl1 H-1,2,4-triazole-3-carboxylate) the amorphous 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl ) -5 [(1 -pyrrolidinyl) -methyl] -l H-1, 2,4-triazole-3-carboxyamide, the hydrochloride of which, prepared with ethereal hydrogen chloride solution in ethyl acetate, melts after recrystallization from isopropanol at 236 (with decomposition), and goes out of 7.5 g (approx. 0.017 mol) of crude 1- (2-benzoyl-4 chlorophenyl) -5piperidinomethyl) -1 H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester, the crude 1 - (2 -Benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (piperidinomethyl) -1 H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, the hydrochloride of which, after recrystallization from isopropanol, melts at 255-260 (with decomposition).
The starting materials are prepared as follows: a) Using 2.9 g (0.041 mol) of pyrrolidine or 3.0 g (0.041 mol) of piperidine instead of the morpholine, the crude 1- (2-benzoyl- 4-chlorophenyl) -5 - [(1-pyrrolidinyl) -methyl] -1H-1 H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester or the crude 1: (2-benzoyl-4-chlorophenyl ) -5- (piperidinomethyl) -1 H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester.
Example 5
7.0 g (0.0165 mol) of crude ethyl 1- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) -5 - [(dimmethylamino) -methyU-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate (see below) with 200 ml of ethanol and 20 ml of conc. Poured aqueous ammonia solution. The reaction mixture is left to stand for 3 days at room temperature and then evaporated in vacuo. Water is added to the residue and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The organic phase is washed twice with cold l-n. Sodium bicarbonate solution and twice with saturated sodium chloride solution, dry it over sodium sulfate and evaporate it to dryness in a vacuum. The residue is dissolved in ethyl acetate-isopropanol (5: 1) and the solution is chromatographed on a column of 150 g of silica gel. Ethyl acetate-isopropanol (5: 1) is used as the eluent.
The fractions containing the desired product are combined and evaporated. The residue is recrystallized from ethanol and, after drying in vacuo, 1- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) -5 - [(dimethylamino) methyl] -1 H 1, 2,4-triazole-3-carboxamide is obtained from m.p. 187-190 ".
The raw materials are produced as follows:
To the solution of 7.55 g (0.020 mol) of 6-phenyl-8-nitro-4H s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester (see German Offenlegungsschrift No. 2 304 307 ) in 50 ml of 850 / above formic acid are added 6 ml (0.072 mol) of 360 / above aqueous formaldehyde solution and the mixture is heated to 100 for 2 hours. The reaction solution is then poured into 200 ml of ice water and a yellow, undissolved by-product is separated off by filtration over purified diatomaceous earth. Sodium carbonate is added to the filtrate, while cooling with ice, until pH 9 is reached, and the mixture is extracted twice with ethyl acetate.
The organic phase is washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue contains the 1- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) -5 - [(dimethylamino) methyl] -1 H1,2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester as viscous oil, which is used directly for ammonolysis .
Example 6
28.5 g (0.06 mol) of 1 - [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (morpholinomethyl) -1 Hl, 2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester are added to 730 ml Methanol and 290 ml of conc. Poured aqueous ammonia solution. The mixture is heated to 40 for 4 hours while stirring, the starting material slowly dissolving. The reaction mixture is then left to stand at room temperature for 18 hours and then evaporated in vacuo. Water is added to the residue and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with ice and so much 2-n. The hydrochloric acid solution is shaken until the pH is 3. The crystalline hydrochloride obtained is washed with water and ethyl acetate. The acidic aqueous layer is separated off from the filtrate and combined with the suction filter. Now add 5-n.
Sodium hydroxide solution until the pH value 9 is reached and dissolves the precipitated base in methylene chloride. The methylene chloride solution is washed once with water and twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in a methylene chloride / isopropanol mixture, the methylene chloride is evaporated at normal pressure and cooled to room temperature. The crystalline reaction product is filtered off with suction and washed with isopropanol and ether.
After drying in vacuo, the 1 2- (o-chlorobenzoyl) 4-chlorophenyl-5-morpholinomethyl) -1 H1,2,4-triazole-3-carboxamide obtained melts at 165-167 ".
Example 7
8.66 g (0.020 1- [2- (o-chlorobenzoyl) 4-chlorophenyl} 5 - [(dimethylamino) methyl] -1 H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester are mixed with 400 ml of methanol and 80 ml of concentrated aqueous ammonia solution are poured over the reaction solution, the reaction solution is stirred for 16 hours at room temperature and then evaporated to dryness in vacuo. Water is added to the residue and extracted twice with methylene chloride. The organic phase is washed twice with ice-cold ln. Sodium hydroxide solution and then extracted twice with 2N hydrochloric acid solution. Ice and enough 5N sodium hydroxide solution are added to the aqueous, hydrochloric acid solution until the pH is reached 10. The base which has precipitated is taken up in methylene chloride.
The organic phase is washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The amorphous residue is rubbed with ether, the reaction product precipitating in crystalline form. It is sucked off and washed with ether. After drying, the 12- (o-chlorobenzoyl) 4-chlorophenyU-5 - [(dimethylamino) methyl] -1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide of melting point 177-180 "is obtained.
The starting material is prepared as follows: a) A solution of 133.0 g (0.30 mol) of 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyls- (chloromethyl) -1 H-1, 2.4 -triazole-3-carboxylic acid (crystallized with an equimolar amount of methanol, see German Offenlegungsschrift No. 2 159 527, page 32) in 1400 ml of methanol is mixed with 270 ml of a 6-n. Solution of hydrogen chloride in methanol decomposed and refluxed for 18 hours. The reaction mixture is then evaporated in vacuo, the residue is mixed with water and extracted twice with methylene chloride. The organic phase is washed once with saturated potassium bicarbonate solution, twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from 1 liter of methanol.
After drying, the 1 - [2- (o-chlorobenzoyl) 4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester of mp.
130-132 ".
b) A solution of 100.2 g (0.250 mol) 1 +% (o-chlorobenzoyl) 4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1 H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester and 6.2 g (0.375 mol) of sodium iodide in 2200 ml of acetone is refluxed for 40 minutes.
The reaction mixture is then evaporated in vacuo. Water is added to the residue and the mixture is extracted twice with methylene chloride. The organic phase is washed - twice with dilute aqueous sodium bisulfite solution and twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in the minimum amount of methylene chloride and 400 ml of ether are slowly added with stirring, the reaction product crystallizing out. After suction filtration and drying in vacuo, the 1- [2- (o-chlorobenzoyl) 4chlorophenylI-5- (iodomethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester of mp. 125-128 ".
c) A mixture of 12.90 g (0.025 mol) 1- [2- (o-chlorobenzoyl) 4-chlorophenyl] -5- (iodomethyl) -1 H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester [cf. Example 13 b] and 11 ml of 330 / above ethanolic dimethylamine solution in 250 ml of methanol is stirred for 7 hours at room temperature. The reaction solution is then evaporated in vacuo, the residue is mixed with water and extracted twice with methylene chloride. The organic phase is washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. The amorphous residue is dissolved in 130 ml of ether. The reaction product crystallizes out on standing. It is sucked off and washed with ether.
After drying, 1 - [2- (o-chlorobenzoyl) 4-chlorophenylIs - [(dimethylamino) methyl] -1 H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester of melting point 131-134 "is obtained. .