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PATENTANSPRÜCHE
Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten der Formel I,
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in welcher R unverzweigtes Alkyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonsäure der Formel II
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oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel III
NH2R (III) in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und ein erhaltenes Triazolderivat der Formel I als freie Base oder als Additionssalz einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Aethyl-1- [2-(o-chlorbenzoyl)-4- chlorphe nyl]-5- [(dimethylamino)-methyl]-1H- 1,2,4-triazol-3-carb- oxamid herstellt.
3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Propyl-1- [2-(o-chlorbenzoyl)-4- chlorphenyl]-5- [(dimethylaminio)-methyl]- 1H- 1 ,2,4-triazol-3-carboxamid herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten und ihren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Triazolderivate entsprechen der Formel I,
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in welcher R unverzweigtes Alkyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört auch die Herstellung der Additionssalze der Triazolderivate der Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Traizolderivaten der Formel list R Aethyl oder Propyl.
Die Triazolderivate der Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie antikonvulsiv wirksam, wie z. B. an der Maus im Pentetrazolkrampf-Test nach Verabreichung von oralen Dosen ab ca.
0,3 mg/kg, sowie im Strychninkrampf-Test und im Elektroschock-Test nach Verabreichung von oralen Dosen ab je ca.
1 mg/kg N-Propyl- 1 -[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenylj-5- [(dimethylamino)-methyl] - 1 H- 1 2,4-triazol-3-carboxamid oder N-Aethyl- 1 - [2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenylj-S- [(di methylamino)-methyl]-1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carboxamid, feststellbar ist. Überdies besitzen die Triazolderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze auch mässige zentraldämpfende Wirksamkeit. Diese wie auch die ataktischen Eigenschaften sind jedoch im Verhältnis zur starken antikonvulsiven und anxiolytischen Wirksamkeit gering. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittel forsch. , 13, (1963) sowie W.
Theobald et al., Arzneimittel- forsch.¯17,561 (1967)1 erfasst werden können, sowie die gute Verträglichkeit charakteriseren die Triazolderivate der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Antikonvulsiva und Anxiolytica (Tranquilizers), mit höchstens geringer sedativer Wirkung, die z. B. zur Behandlung der Epilepsie sowie von Spannungs- und Erregungszuständen anwendbar sind.
Die vorstehenden Ausführungen beziehen sich ebenfalls auf die Additionssalze der genannten, unter die Formel I fallenden Triazolderivate mit anorganischen und organischen Säuren, vor allem auf die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Die neuen Triazolderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze stellt man erfindungsgemäss her, indem man die Carbonsäure der Formel II
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oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel III
NH2R (III) in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und ein erhaltenes Triazolderivat der Formel I als freie
Base oder als Additionssalz einer anorganischen oder organi schen Säure isoliert.
Zur Durchführung des Verfahrens wird beispielsweise die
Carbonsäure der Formel II mit einer Verbindung der Formel 111 in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z. B. Dicyclohexylcarbo diimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydro furan, umgesetzt.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Carbonsäure der Formel II eignen sich beispielsweise deren Niederalkylester, die sich mit Verbindungen der Formel III teilweise bereits bei
Raumtemperatur oder nötigenfalls unter Erwärmen und gege benenfalls im geschlossenen Gefäss, je nach Reaktionsfähigkeit bzw. Siedetemperatur der verwendeten Verbindung der Formel
III, umsetzen lassen. Als Reaktionsmedium kann hierbei z. B.
ein Niederalkanol, wie Methanol oder Aethanol, oder auch ein anderes inertes organisches Lösungsmittel, wie z. B. Tetra hydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls zusammen mit einem Uberschuss an der umzusetzenden Verbindung der Formel VI dienen.
Weitere geeignete reaktionsfähige funktionelle Derivate der Carbonsäure der Formel V sind deren Halogenide, insbesondere die Chloride, vor allem in Form ihrer Hydrohalogenide, wie der Hydrochloride. Diese werden vorzugsweise unmittelbar vor der weiteren Umsetzung mit der Verbindung der Formel VI aus der freien Carbonsäure und geeigneten Säurehalogeniden, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Phosphortribromid, hergestellt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Die Carbonsäurehalogenideoderderen Hydrohalogenide werden mit Verbindungen der Formel III vorzugsweise in Gegenwart der mindestens äquivalenten bzw. mindestens doppelt-äquivalenten Menge eines säurebindenden Mittels, z.
B. einer starken tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, N-Aethyl-diisopropylamin, Pyridin oder s-Collidin, die im Überschuss auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder eines entsprechenden Überschusses an der umzusetzenden Verbindung der Formel III in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. von Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen ca. 0 C und 100" C bzw.
Siedetemperatur des Reaktionsmediums, falls diese tiefer liegt, umgesetzt. Unter analogen Reaktionsbedingungen lassen sich auch gemischte Anhydride der Carbonsäure der Formel III, insbesondere die z. B. durch Umsetzung von Alkalimetallsalzen der Carbonsäure mit Chlorameisensäureestern, vorzugsweise Chlorameisensäure-niederalkylestern, erhältlichen gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, mit Verbindungen der Formel 111 umsetzen.
Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate der Carbonsäure der Formel 11 kommen z. B. reaktionsfähige Ester, wie p-Nitrophenylester und Cyanmethylester, in Betracht, die mit Verbindungen der Formel 111 in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen umgesetzt werden.
Unter denselben Bedingungen setzt man die l-lmidazolide der Carbonsäure der Formel 11 mit Verbindungen der Formel III um.
Die Carbonsäure der Formel II und ihr Aethylester können beispielsweise aus der in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 159 527 beschriebenen 6-(o-Chlorphenyl)-8- chlor-4H-s triazolo[ 1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure bzw. ihrem in den deutschen Offenlegungsschriften 2 234 652 und 2 304 307 beschriebenen Aethylester durch Behandlung mit Formaldehyd und Ameisensäure analog Verfahren b) oder aus der l-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5- (chlormethyl) 1 H- 1 ,2,4-triazol-2-carbonsäure bzw. ihrem Aethylester, die ebenfalls in den vorgenannten Offenlegungsschriften beschrieben sind, durch Umsetzung mit Dimethylamin, z. B. in Gegenwart von wenig Natriumjodid, analog Verfahren a) hergestellt werden. Andere Niederalkylester, wie der Methylester, und weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate können z.
B. aus der freien Carbonsäure nach an sich bekanntes Verfahren erhalten werden.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder lonenaustauschern. Andererseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Salzen übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Aethylacetat, Methanol, Aether, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aether, Aceton Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel 1 können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemi schen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Um kristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Äfpelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
35,0 g (0,0835 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5- [(dimethylamino)-methyl]-lH- 1,2,4-triazol-3-carbonsäure werden in 175 ml Thionylchlorid 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird bei 40" im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids nochmals in 100 ml abs. Toluol gelöst und wieder eingedampft. Das erhaltene rohe Säurechlorid-Hydrochlorid wird in 350 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 56,7 ml (0,417 Mol) 33 %-iger äthanolischer Aethylamin-Lösung versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein. Zum Rückstand gibt man Eiswasser und fügt 2-n. Natronlauge zu bis der pH-Wert 11 erreicht ist.
Das ausgefallene Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die abgetrennten, organischen Extrakte wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den festen Rückstand kristallisiert man aus 500 ml Isopropanol um. Nach dem Trocknen im Vakuum schmilzt das erhaltene N-Aethyl- 1-[2-(o-chlorbenzoyl)-4 chlorphenylj-5-[(dimethyl-amino)-methylj- 1 H- 1,2,4-triazol- 3-carboxamid bei 131-133 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 45,0 g (0,11 Mol) 1-[2-(o-Chlor- benzoyl)-4- chlorphenylj-5-(chlormethyl)-1 H- 1 ,2,4-triazol-3- carbonsäure (vgl. DT-OS 2 159 527, Seite 32) und 0,5 g (0,0033 Mol) Natriumjodid in 250 ml Methanol wird mit
310 ml (0,226 Mol) einer 33 %-igen äthanolischen Dimethyl aminlösung versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Reaktionslösung dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in 200 ml Wasser und gibt langsam 2-n.
Salzsäurelösung zu bis der pH-Wert 5 erreicht ist. Nach 16 stündigem Stehen bei 0-5 wird die ausgefallene Aminsäure abfiltriert und gut mit Wasser und hernach mit Aether gewa schen. Nach dem Trocknen erhält man die 1 -[2-(o-Chlor- benzoyl)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamino)-methylJ- I H 1,2,4-triazol-3-carbonsäure vom Smp. 222-225" unter der setzung.
In analoger Weise erhält man
N-Propyl-1 -[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl] -5-(dimethyl-amino)-methyl] - 1 H- 1 ,2,4-triazol-3 -carboxamid vom Smp.: 110-113 (aus Aether).
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PATENT CLAIMS
Process for the preparation of new triazole derivatives of the formula I,
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in which R represents unbranched alkyl having 2 or 3 carbon atoms, and its addition salts with inorganic and organic acids, characterized in that the carboxylic acid of the formula II
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or a reactive functional derivative thereof with a compound of Formula III
NH2R (III) in which R has the meaning given under formula I, and a resulting triazole derivative of formula I is isolated as a free base or as an addition salt of an inorganic or organic acid.
2. The method according to claim, characterized in that the N-ethyl-1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- [(dimethylamino) methyl] -1H-1,2,4 -triazole-3-carbo-oxamide produces.
3. The method according to claim, characterized in that the N-propyl-1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- [(dimethylaminio) methyl] - 1H- 1, 2,4- triazole-3-carboxamide produces.
The present invention relates to a process for the preparation of new triazole derivatives and their acid addition salts.
The novel triazole derivatives obtainable according to the invention correspond to the formula I,
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in which R represents unbranched alkyl having 2 or 3 carbon atoms.
The subject matter of the invention also includes the preparation of the addition salts of the triazole derivatives of the formula I with inorganic and organic acids.
In the traizole derivatives of the formula, R is ethyl or propyl.
The triazole derivatives of the formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. In particular, they are anticonvulsant, such. B. on the mouse in the pentetrazole convulsive test after administration of oral doses from approx.
0.3 mg / kg, as well as in the strychnine seizure test and in the electric shock test after administration of oral doses of approx.
1 mg / kg N-propyl-1 - [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenylj-5- [(dimethylamino) methyl] -1 H-1 2,4-triazole-3-carboxamide or N-ethyl - 1 - [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenylj-S- [(dimethylamino) methyl] -1 H-1, 2,4-triazole-3-carboxamide, is detectable. In addition, the triazole derivatives of the formula I and their acid addition salts also have moderate central damping effectiveness. However, these as well as the atactic properties are low in relation to the strong anticonvulsant and anxiolytic effectiveness. The above and other effective qualities, which are determined by selected standard experiments [cf. W. Theobald and H.A. Kunz, pharmaceutical research. , 13, (1963) and W.
Theobald et al., Arzneimittel- forsch.¯17,561 (1967) 1, as well as the good compatibility characterize the triazole derivatives of the formula I and their pharmaceutically acceptable addition salts with inorganic and organic acids as active ingredients for anticonvulsants and anxiolytics (tranquilizers), with at most low sedative effect, the z. B. are applicable to the treatment of epilepsy and states of tension and excitement.
The above statements also relate to the addition salts of the triazole derivatives mentioned, which come under the formula I, with inorganic and organic acids, especially the pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The new triazole derivatives of the formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention by the carboxylic acid of the formula II
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or a reactive functional derivative thereof with a compound of Formula III
NH2R (III) in which R has the meaning given under formula I, converts, and a resulting triazole derivative of formula I as free
Base or isolated as an addition salt of an inorganic or organic acid rule.
To carry out the method, for example
Carboxylic acid of formula II with a compound of formula III in the presence of a carbodiimide, such as. B. Dicyclohexylcarbo diimide, in an inert solvent, such as. B. Tetrahydro furan implemented.
Suitable reactive functional derivatives of the carboxylic acid of the formula II are, for example, their lower alkyl esters, some of which are already associated with compounds of the formula III
Room temperature or, if necessary, with heating and, if necessary, in a closed vessel, depending on the reactivity or boiling point of the compound of the formula used
III, have it implemented. The reaction medium here can be, for. B.
a lower alkanol, such as methanol or ethanol, or another inert organic solvent, such as. B. tetrahydrofuran or dioxane, optionally together with an excess of the compound of the formula VI to be reacted.
Further suitable reactive functional derivatives of the carboxylic acid of the formula V are its halides, in particular the chlorides, especially in the form of their hydrohalides, such as the hydrochlorides. These are preferably prepared immediately before the further reaction with the compound of the formula VI from the free carboxylic acid and suitable acid halides, such as thionyl chloride, oxalyl chloride or phosphorus tribromide, and reacted further without purification. The carboxylic acid halides or their hydrohalides are prepared with compounds of the formula III, preferably in the presence of at least an equivalent or at least twice the equivalent amount of an acid-binding agent, e.g.
B. a strong tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, pyridine or s-collidine, which can also serve as a reaction medium in excess, or a corresponding excess of the compound of formula III to be reacted in the presence or absence of an inert one organic solvent, such as. B. of dioxane, tetrahydrofuran, benzene or dimethylformamide, at temperatures between about 0 C and 100 "C or
Boiling point of the reaction medium, if this is lower, implemented. Mixed anhydrides of the carboxylic acid of the formula III, especially the z. B. by reacting alkali metal salts of carboxylic acid with chloroformic acid esters, preferably chloroformic acid lower alkyl esters, available mixed anhydrides with carbonic acid half-esters, with compounds of the formula III.
Other reactive functional derivatives of the carboxylic acid of the formula 11 are, for. B. reactive esters, such as p-nitrophenyl ester and cyanomethyl ester, which are reacted with compounds of the formula III in inert organic solvents, if necessary with heating.
The l-imidazolides of the carboxylic acid of the formula II are reacted with compounds of the formula III under the same conditions.
The carboxylic acid of the formula II and its ethyl ester can be obtained, for example, from the 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine described in German Offenlegungsschrift 2 159 527 2-carboxylic acid or its ethyl ester described in German Offenlegungsschriften 2 234 652 and 2 304 307 by treatment with formaldehyde and formic acid analogously to process b) or from 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (Chloromethyl) 1 H-1, 2,4-triazole-2-carboxylic acid or its ethyl ester, which are also described in the aforementioned Offenlegungsschriften, by reaction with dimethylamine, eg. B. in the presence of a little sodium iodide, analogous to process a). Other lower alkyl esters, such as the methyl ester, and other reactive functional derivatives can e.g.
B. can be obtained from the free carboxylic acid by a method known per se.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention, or optionally also as hydrates of the latter. The acid addition salts of the new compounds of the formula I can be converted into the free bases in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the compounds of the formula I obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into their addition salts with inorganic or organic salts in the customary manner. For example, a solution of a compound of the formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component.
For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B. ethyl acetate, methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of formula 1, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid, mandelic acid.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods, be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures). Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner due to the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Obtained racemates can be according to known methods, for example by order crystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racematic compound and separation of the salts obtained in this way, eg. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphor sulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. Daily doses of the free bases or pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.1 mg / kg and 3 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 0.5-50 mg of an active ingredient according to the invention.
Unit dose forms can be manufactured in a manner known per se.
The following examples explain the preparation of the new compounds of the formula I and of previously unknown starting materials in more detail, but are not intended to limit the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
35.0 g (0.0835 mol) of 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- [(dimethylamino) methyl] -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid refluxed in 175 ml of thionyl chloride for 90 minutes. The clear solution is evaporated at 40 "in vacuo and the residue is redissolved in 100 ml of absolute toluene and evaporated again to completely remove the thionyl chloride. The crude acid chloride hydrochloride obtained is dissolved in 350 ml of dioxane and treated at room temperature with stirring. 7 ml (0.417 mol) of 33% ethanolic ethylamine solution are added and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo. Ice water is added to the residue and 2N sodium hydroxide solution is added until the pH Value 11 is reached.
The precipitated crude product is taken up in methylene chloride. The separated organic extracts are washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The solid residue is recrystallized from 500 ml of isopropanol. After drying in vacuo, the N-ethyl- 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4 chlorophenylj-5 - [(dimethyl-amino) -methylj- 1 H-1,2,4-triazole- 3- carboxamide at 131-133.
The raw material is produced as follows:
A suspension of 45.0 g (0.11 mol) 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenylj-5- (chloromethyl) -1 H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid (cf. DT-OS 2 159 527, page 32) and 0.5 g (0.0033 mol) of sodium iodide in 250 ml of methanol is with
310 ml (0.226 mol) of a 33% ethanolic dimethyl amine solution are added and the mixture is stirred at room temperature for 6 hours. The clear reaction solution is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 200 ml of water and 2-n is slowly added.
Hydrochloric acid solution until the pH value 5 is reached. After 16 hours of standing at 0-5, the precipitated amic acid is filtered off and washed thoroughly with water and then with ether. After drying, the 1 - [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5 - [(dimethylamino) -methylJ-IH 1,2,4-triazole-3-carboxylic acid with a melting point of 222 225 "under the settlement.
In an analogous way one obtains
N-propyl-1 - [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (dimethyl-amino) -methyl] -1 H-1,2,4-triazole-3-carboxamide of m.p .: 110 -113 (from ether).