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PATENTANSPRÜCHE
Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten der Formel I,
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in welcher R unverzweigtes Alkyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonsäure der Formel II
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oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel III
NH2R (III) in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und ein erhaltenes Triazolderivat der Formel I als freie Base oder als Additionssalz einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Aethyl-1- [2-(o-chlorbenzoyl)-4- chlorphe nyl]-5- [(dimethylamino)-methyl]-1H- 1,2,4-triazol-3-carb- oxamid herstellt.
3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Propyl-1- [2-(o-chlorbenzoyl)-4- chlorphenyl]-5- [(dimethylaminio)-methyl]- 1H- 1 ,2,4-triazol-3-carboxamid herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten und ihren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Triazolderivate entsprechen der Formel I,
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in welcher R unverzweigtes Alkyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört auch die Herstellung der Additionssalze der Triazolderivate der Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Traizolderivaten der Formel list R Aethyl oder Propyl.
Die Triazolderivate der Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie antikonvulsiv wirksam, wie z. B. an der Maus im Pentetrazolkrampf-Test nach Verabreichung von oralen Dosen ab ca.
0,3 mg/kg, sowie im Strychninkrampf-Test und im Elektroschock-Test nach Verabreichung von oralen Dosen ab je ca.
1 mg/kg N-Propyl- 1 -[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenylj-5- [(dimethylamino)-methyl] - 1 H- 1 2,4-triazol-3-carboxamid oder N-Aethyl- 1 - [2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenylj-S- [(di methylamino)-methyl]-1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carboxamid, feststellbar ist. Überdies besitzen die Triazolderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze auch mässige zentraldämpfende Wirksamkeit. Diese wie auch die ataktischen Eigenschaften sind jedoch im Verhältnis zur starken antikonvulsiven und anxiolytischen Wirksamkeit gering. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittel forsch. , 13, (1963) sowie W.
Theobald et al., Arzneimittel- forsch.¯17,561 (1967)1 erfasst werden können, sowie die gute Verträglichkeit charakteriseren die Triazolderivate der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Antikonvulsiva und Anxiolytica (Tranquilizers), mit höchstens geringer sedativer Wirkung, die z. B. zur Behandlung der Epilepsie sowie von Spannungs- und Erregungszuständen anwendbar sind.
Die vorstehenden Ausführungen beziehen sich ebenfalls auf die Additionssalze der genannten, unter die Formel I fallenden Triazolderivate mit anorganischen und organischen Säuren, vor allem auf die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Die neuen Triazolderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze stellt man erfindungsgemäss her, indem man die Carbonsäure der Formel II
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oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel III
NH2R (III) in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und ein erhaltenes Triazolderivat der Formel I als freie
Base oder als Additionssalz einer anorganischen oder organi schen Säure isoliert.
Zur Durchführung des Verfahrens wird beispielsweise die
Carbonsäure der Formel II mit einer Verbindung der Formel 111 in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z. B. Dicyclohexylcarbo diimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydro furan, umgesetzt.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Carbonsäure der Formel II eignen sich beispielsweise deren Niederalkylester, die sich mit Verbindungen der Formel III teilweise bereits bei
Raumtemperatur oder nötigenfalls unter Erwärmen und gege benenfalls im geschlossenen Gefäss, je nach Reaktionsfähigkeit bzw. Siedetemperatur der verwendeten Verbindung der Formel
III, umsetzen lassen. Als Reaktionsmedium kann hierbei z. B.
ein Niederalkanol, wie Methanol oder Aethanol, oder auch ein anderes inertes organisches Lösungsmittel, wie z. B. Tetra hydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls zusammen mit einem Uberschuss an der umzusetzenden Verbindung der Formel VI dienen.
Weitere geeignete reaktionsfähige funktionelle Derivate der Carbonsäure der Formel V sind deren Halogenide, insbesondere die Chloride, vor allem in Form ihrer Hydrohalogenide, wie der Hydrochloride. Diese werden vorzugsweise unmittelbar vor der weiteren Umsetzung mit der Verbindung der Formel VI aus der freien Carbonsäure und geeigneten Säurehalogeniden, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Phosphortribromid, hergestellt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Die Carbonsäurehalogenideoderderen Hydrohalogenide werden mit Verbindungen der Formel III vorzugsweise in Gegenwart der mindestens äquivalenten bzw. mindestens doppelt-äquivalenten Menge eines säurebindenden Mittels, z.
B. einer starken tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, N-Aethyl-diisopropylamin, Pyridin oder s-Collidin, die im Überschuss auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder eines entsprechenden Überschusses an der umzusetzenden Verbindung der Formel III in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. von Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen ca. 0 C und 100" C bzw.
Siedetemperatur des Reaktionsmediums, falls diese tiefer liegt, umgesetzt. Unter analogen Reaktionsbedingungen lassen sich auch gemischte Anhydride der Carbonsäure der Formel III, insbesondere die z. B. durch Umsetzung von Alkalimetallsalzen der Carbonsäure mit Chlorameisensäureestern, vorzugsweise Chlorameisensäure-niederalkylestern, erhältlichen gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, mit Verbindungen der Formel 111 umsetzen.
Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate der Carbonsäure der Formel 11 kommen z. B. reaktionsfähige Ester, wie p-Nitrophenylester und Cyanmethylester, in Betracht, die mit Verbindungen der Formel 111 in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen umgesetzt werden.
Unter denselben Bedingungen setzt man die l-lmidazolide der Carbonsäure der Formel 11 mit Verbindungen der Formel III um.
Die Carbonsäure der Formel II und ihr Aethylester können beispielsweise aus der in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 159 527 beschriebenen 6-(o-Chlorphenyl)-8- chlor-4H-s triazolo[ 1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure bzw. ihrem in den deutschen Offenlegungsschriften 2 234 652 und 2 304 307 beschriebenen Aethylester durch Behandlung mit Formaldehyd und Ameisensäure analog Verfahren b) oder aus der l-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5- (chlormethyl) 1 H- 1 ,2,4-triazol-2-carbonsäure bzw. ihrem Aethylester, die ebenfalls in den vorgenannten Offenlegungsschriften beschrieben sind, durch Umsetzung mit Dimethylamin, z. B. in Gegenwart von wenig Natriumjodid, analog Verfahren a) hergestellt werden. Andere Niederalkylester, wie der Methylester, und weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate können z.
B. aus der freien Carbonsäure nach an sich bekanntes Verfahren erhalten werden.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder lonenaustauschern. Andererseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Salzen übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Aethylacetat, Methanol, Aether, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aether, Aceton Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel 1 können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemi schen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Um kristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Äfpelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
35,0 g (0,0835 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5- [(dimethylamino)-methyl]-lH- 1,2,4-triazol-3-carbonsäure werden in 175 ml Thionylchlorid 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird bei 40" im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids nochmals in 100 ml abs. Toluol gelöst und wieder eingedampft. Das erhaltene rohe Säurechlorid-Hydrochlorid wird in 350 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 56,7 ml (0,417 Mol) 33 %-iger äthanolischer Aethylamin-Lösung versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein. Zum Rückstand gibt man Eiswasser und fügt 2-n. Natronlauge zu bis der pH-Wert 11 erreicht ist.
Das ausgefallene Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die abgetrennten, organischen Extrakte wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den festen Rückstand kristallisiert man aus 500 ml Isopropanol um. Nach dem Trocknen im Vakuum schmilzt das erhaltene N-Aethyl- 1-[2-(o-chlorbenzoyl)-4 chlorphenylj-5-[(dimethyl-amino)-methylj- 1 H- 1,2,4-triazol- 3-carboxamid bei 131-133 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 45,0 g (0,11 Mol) 1-[2-(o-Chlor- benzoyl)-4- chlorphenylj-5-(chlormethyl)-1 H- 1 ,2,4-triazol-3- carbonsäure (vgl. DT-OS 2 159 527, Seite 32) und 0,5 g (0,0033 Mol) Natriumjodid in 250 ml Methanol wird mit
310 ml (0,226 Mol) einer 33 %-igen äthanolischen Dimethyl aminlösung versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Reaktionslösung dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in 200 ml Wasser und gibt langsam 2-n.
Salzsäurelösung zu bis der pH-Wert 5 erreicht ist. Nach 16 stündigem Stehen bei 0-5 wird die ausgefallene Aminsäure abfiltriert und gut mit Wasser und hernach mit Aether gewa schen. Nach dem Trocknen erhält man die 1 -[2-(o-Chlor- benzoyl)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamino)-methylJ- I H 1,2,4-triazol-3-carbonsäure vom Smp. 222-225" unter der setzung.
In analoger Weise erhält man
N-Propyl-1 -[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl] -5-(dimethyl-amino)-methyl] - 1 H- 1 ,2,4-triazol-3 -carboxamid vom Smp.: 110-113 (aus Aether).