Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten und ihren Säureadditions salzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Triazolderivate entsprechen der allgemeinen Formel 1,
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in welcher Ro und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Kohlenwasserstoffreste mit höchstens je 10 Kohlenstoffatomen, welche, sofern es sich um Niederalkyl handelt, auch unter sich direkt oder in ss- oder stellung über Sauerstoff, Schwefel, den Imino- oder einen Niederalkyliminorest verbunden sein können, bedeuten, R3 Niederalkyl und R4 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei R3 und R4 als Niederalkyl direkt oder in gB- oder y-Stellung auch über Sauerstoff, Schwefel oder den Imino- oder einen Niederalkyliminorest verbunden sein können, und die Ringe A und B unabhängig voneinander unsubstituiert oder substituiert sein können.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die Additionssalze der Triazolderivate der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
Die Substituenten R, und R2 der Carbamoylgruppe sind einerseits vor allem einwertige Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie Niederalkyl, z. B. Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sek.butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl oder Heptyl, und insbesondere Methyl oder Äthyl, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Benzyl, Phenäthyl, cc-, o-, moder p-Methylbenzyl, 3-Phenylpropyl 2-Phenylpropyl, a-Met- hylphenäthyl, 4-Phenylbutyl oder p-lsopropylbenzyl; und anderseits zwei analog zur Definition für R3 und R4 unter sich direkt oder in p- oder y-Stellung auch über Sauerstoff, Schwefel, den Iminorest oder einen Niederalkyliminorest verbundene Niederalkylreste, die zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom z.
B. die 1-Aziridinyl, 1-Azetidinyl-, I-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-l H-azepin-l-yl-, Morpholino; Thiomorpholinoi I-Piperazinyl- oder Hexahydro-l H-1,4-diaze- pin-l-yl-gruppe bilden, wobei die beiden letztgenannten Gruppen in 4-Stellung, d. h. in der Iminogruppe z. B. durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl, und alle vorgenannten cyclischen Gruppen an Kohlenstoffatomen noch durch Äthyl, Propyl oder insbesondere Methyl substituiert sein können.
Das Niederalkyl R3 und der Rest R4 in der Bedeutung von Niederalkyl sind beispielsweise Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sek.butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl oder Heptyl, und vor allem Methyl oder Athyl. Unter sich in der oben definierten Weise verbunden, bilden R3 und R4 zusam men mit dem anliegenden Stickstoffatom beispielsweise die oben genannten cyclischen Gruppen, vor allem l-Pyrrolidi- nyl, Piperidino oder Morpholino.
Soweit vor- und nachstehend von niederen Gruppen die
Rede ist, werden darunter solche mit höchstens 7 Kohlenstoff atomen und vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen verstanden.
Die Ringe A und B können je für sich mehrfach substitu iert sein, doch ist Ring A vorzugsweise monosubstituiert und
Ring B vorzugsweise unsubstituiert oder disubstituiert und vor allem monosubstituiert. Bei den Substituenten handelt es sich beispielsweise um Halogen bis Atomnummer 35, Trifluor methyl, Nitro, Niederalkyl oder Niederalkoxy. Ein Substitu ent des Ringes A befindet sich vorzugsweise in 4-Stellung zum Triazolring, und der bzw. die Substituenten des Ringes
B in der bzw. den beiden ortho-Stellungen zur Carbonyl gruppe. Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor Chlor- oder Bromatome, während als Niederal kyl beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, lso -butyl, Tert.butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Tert.pentyl
Hexyl oder Heptyl und als Niederalkoxy z. B.
Methoxy, At hoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, lso pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy in Betracht kommen.
Ein vorzugsweise in 4-Stellung zum Triazolring befindlicher
Substituent des Ringes A ist insbesondere eines der genann ten Halogenatome, vor allem Chlor, im weiteren Nitro oder
Trifluormethyl. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl in beliebi ger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in Stellung substituiert.
Die Triazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre
Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren be- sitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbeson dere sind sie antikonvulsiv wirksam, wie z. B. an der Maus im Pentetrazolkrampf-Test nach Verabreichung von oralen
Dosen ab ca. 0,3 mglkg, sowie im Strychninkrampf-Test und im Elektroschock-Test nach Verabreichung von oralen
Dosen ab je ca. 1 mg/kg, beispielsweise von 1-[2 < o-Chlorben- zoyl)4-chlorphenyl-5-(morpholinomethyl) H- 1 ,2,4-triazol-3- carboxamid oder N,N-Dimethyl-1-[2-(o-fluorbenzoyl)4-chlor- phenyli5-[(dimethylamino)-methyl]-1 H-l ,2,4-triazol-3-carbox amid, feststellbar ist.
Überdies besitzen die Triazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre eäureadditionssalze auch mässige zentraldämpfende Wirksamkeit. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Stan dardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittel forsch. 13, 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittel forsch. 17, 561(1967)] erfasst werden können, charakterisie ren die Triazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorgani schen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Antikonvul siva und Psychosedativa (Tranquilizers), die z. B. zur Behand lung der Epilepsie sowie von Spannungs- und Erregungszu ständen anwendbar sind.
Ferner eignen sich verschiedene
Triazolderivate der allgemeinen Formel I auch als Zwischen produkte zur Herstellung von weiteren unter diese allge meine Formel fallenden Verbindungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche Triazolderi vate der allgemeinen Formel 1, in denen Rl, R2, R3 und R4 die unter dieser Formel angegebene Bedeutung haben, Ring
A in 4-Stellung zum Triazolring durch Halogen bis Atomnum mer 35, insbesondere Chlor, oder durch Nitro oder Trifluor methyl, und Ring B unsubstituiert oder in beliebiger Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35 oder Trifluormethyl, vor zugsweise aber durch Fluor oder Chlor in ortho-Stellung sub stituiert ist.
Im Rahmen der allgemeinen Formel I wie auch innerhalb der vorstehend definierten engeren Verbindungs gruppe sind hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaf ten Triazolderivate von besonderer Bedeutung, in denen Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl oder Isopropyl, oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatoin Morpholino, oder Alkylenimino mit 5 bis 6 Ringgliedern, wie 1-Pyrrolidinyl oder Piperidino bedeuten, während R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise jedoch Methyl oder Äthyl, oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom Morpholino, oder Alkylenimino mit 5 bis 6 Ringgliedern, wie l-Pyrrolidi- nyl oder Piperidino,
bedeuten und die Ringe A und B unabhängig voneinander unsubstituiert oder substituiert sind und in letzterem Falle vorzugsweise die oben genannten Gruppen von Substituenten und vor allem die spezifisch genannten Substituenten tragen.
Die vorstehenden Ausführungen beziehen sich ebenfalls auf die Additionssalze der genannten, unter die allgemeine Formel I fallenden Triazolderivate mit anorganischen und organischen Säuren, vor allem auf die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Die neuen Triazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze stellt man erfindungsgemäss her, indem man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel 11
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in welcher R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111,
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in welcher R1 und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und ein erhaltenes Triazolderivat der allgemeinen Formel I als freie Base oder als Additionssalz einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
Zur Durchführung des Verfahrens wird beispielsweise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel 11 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111 in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z. B. Dicyclohexyl-carbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Ferner kann man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel 11 mit einem Niederalkylisocyanat oder -isothiocyanat - als reaktionsfähigem funktionellem Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III - reagieren lassen und das unmittelbare Reaktionsprodukt erwärmen, bis die Entwicklung von Kohlendioxid bzw. Kohlenoxysulfid aufhört.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel 11 eignen sich beispielsweise deren Niederalkylester, die sich mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111 teilweise bereits bei Raumtemperatur oder nötigenfalls unter Erwärmen und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss, je nach Reaktionsfähigkeit bzw. Siedetemperatur der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel 111 umsetzen lassen. Als Reaktionsmedium kann hierbei z. B. ein Niederalkanol, wie Methanol oder Äthanol, oder auch ein anderes inertes organisches Lösungsmittel, wie z. B.
Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls zusammen mit einem Überschuss an der umzusetzenden Verbindung der allgemeinen Formel 1.11 dienen.
Weitere geeignete reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonauren der allgemeinen Formel 11 sind deren Halogenide, insbesondere die Chloride, vor allem in Form ihrer Hydrohalogenide, wie der Hydrochloride. Diese werden vorzugsweise unmittelbar vor der weiteren Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel 111 aus den entsprechenden. freien Carbonsäuren und geeigneten Säurehalogeniden, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid oer Phosphortribromid, hergestellt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Die Carbonsäurehalogenide oder deren Hydrohalogenide werden mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111 vorzugsweise in Gegenwart der mindestens äquivalenten bzw. mindestens doppeltäquivalenten Menge eines säurebindenden Mittels, z.
B. einer starken tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, N-Äthyl-diisopropylamin, Pyridin oder s-Collidin, die im Überschuss auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder eines entsprechenden Überschusses an der umzusetzenden Verbindung der allgemeinen Formel 111 in Anoder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. von Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen ca. O "C und 100 "C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums, falls diese tiefer liegt, umgesetzt. Unter analogen Reaktionsbedingungen lassen sich auch gemischte Anhydride von Carbonsäuren der allgemeinen Formel 11, insbesondere die z.
B. durch Umsetzung von Alkalimetallsalzen solcher Carbonsäuren mit Chlorameisensäureestern, vorzugsweise Chlorameisensäureniederalkylestern, erhältlichen gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111 umsetzen.
Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel 11 kommen z. B. reaktionsfähige Ester, wie p-Nitrophenylester und Cyanmethylester, in Betracht, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111 in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen umgesetzt werden. Unter denselben Bedingungen setzt man die 1-lmidazolide der Carbonsäuren der allgemeinen Formel 11 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111 um.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren.
Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder lonenaustauschern. Andererseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise ver setzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.
B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltene Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
7,6 g (0,017 Mol) t-(2-Benzoyl4-chlorphenyl)-5-(morpholi nomethyl)-1 H- 1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester werden mit 340 ml Methanol und 69 ml konz. wässriger Ammoniaklösung übergossen. Man erwärmt das Gemisch unter Rühren 4 Stunden auf 40", wobei der Ausgangsstoff langsam in Lösung geht. Dann lässt man das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft es hierauf im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man zweimal mit eiskalter 1-n. Natriumbicarbonatlösung, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein.
Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um und erhält nach dem Trocknen im Vakuum das 1.(2-Benzoyl4.chlorphenyI)-5-(morpholinomethyl)1 H1,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 146-149 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von 112,2 g (0,229 Mol) 1-(2-Benzoyl4 chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1 H-, 1,2,4-triazol-3-carbonsäure in 1120 ml Methanol wird mit 224 ml einer 6-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt und 21 Stunden unter Rückfluss gekocht.-Hierauf destilliert man bei Normaldruck 800 ml Methanol ab und lässt die konzentrierte Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht und mit kaltem Methanol und Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man den 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1 H 1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp. 132-134".
b) Eine Lösung von 51,6 g (0,132 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-chlor phenyl)-5(chlormethyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methyl- ester und 29,8 g (0,198 Mol) Natriumjodid in 1000 ml Aceton wird 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man einmal mit verdünnter wässriger Natriumbisulfitlösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand reibt man mit Ather an, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert.
Nach Abnutschen und Trocknen im Vakuum erhält man den 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(jodmethyl)-1 H-1,2,4- triazol-3carbonsäure-methylester vom Smp. 139-142".
c) Ein Gemisch von 8,8 g (0,018 Mol) 1-(2-Benzoyl4-chlorphenyl)-5-(jodmethyl)-1 H-l ,2,4-tri azol-3rc arbonsäuremethyl- ester und 3,5 ml (0,040 Mol) Morpholin in 175 ml Methanol wird 6 Stunden bei 40 gerührt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand reibt man mit Äther an, wobei das Reaktionsprodukt kristallin anfällt. Nach Abnutschen und Trocknen im Vakuum erhält man den 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(morpholinomethyl)- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp. 165-170 .
In analoger Weise erhält man aus 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]- 1 H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester und Ammoniak das 1-(2-Benzoyl4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl] 1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamid-hydrochlorid vom Smp. 250 unter Zersetzung;
aus 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)4-chlorphenyl]-5-[(dimethyl- amino)-methyl]-1 H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester und Dimethylamin das N,N-Dimethyl-1-[2-(o-fluorbenzoyl)- 4-chlorphenyll-5-C(dimethylamino)-methyl H-1,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp 140-142"; Beispiel 2
17,5 g (0,044 Mol) 1-(2-Benzoyl-4.chlorphenyl)-5-[(dimethyl- amino)-methyl]-l H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäuremethylester werden mit 850 ml Methanol und 175 ml konz. wässriger Am moniaklösung übergossen. Die Reaktionslösung wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid.
Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 300 ml Äthylacetat und fügt ätherische Chlorwasserstofflösung zu, bis der pH-Wert 2 erreicht. Das kristalline
Produkt wird abgenutscht und mit Äthylacetat und Äther gewaschen.
Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man das 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)- methyl]-1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carboxamid-hydrnchlorid vom Smp. 250-255 unter Zersetzung,
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 24,0 g (0,050 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-chlor phenyl)-5-(jodmethyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-carbonsäuremethyl ester [siehe Beispiel 1 a) und b)] und 20,5 ml 330/obiger äthanoli scher Dimethylaminlösung in 480 ml Methanol wird 2 Stun den bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man die
Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit
Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid.
Die or ganische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natri umsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand wird in 150 ml Ather gelöst. Beim Ste henlassen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird ab genutscht und mit Ather gewaschen. Nach dem Trocknen er hält man den 1-(2-Benzoyl4-chlorphenylS5{(dimethylamino)- methyl]-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp.
118-121".
Beispiel 3
9,00 g (0,018 Mol) 1-[2(o.Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5- (morpholinomethyl)-l H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure-hydrochlo- rid werden mit 90 ml Thionylchlorid 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird bei 40 im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids nochmals in 100 ml abs. Toluol gelöst und wieder eingedampft.
Das erhaltene rohe Säurechlorid-Hydrochlorid wird mit 90 ml konz. wässriger Ammoniaklösung übergossen und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch 2 Stunden mit Eiswasser, filtriert das ausgefallene Rohprodukt ab und wäscht es gut mit kaltem Wasser nach. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man das 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(morpholino- methyl)- 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 165-167".
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Ein Gemisch von 9,3 g (0,0226 Mol) 1{2Ao-Chlorben- zoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carbon- säure (siehe deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 159 527,
Seite 32) und 9,5 g (0,11 Mol) Morpholin in 100 ml Äthanol wird mit 0,10 g Natriumjodid versetzt und 2 Stunden unter
Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsge misch im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser und fügt 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion zu. Das aus gefallene Hydrochlorid des Reaktionsproduktes wird mit zweimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen
Extrakte ergeben nach Waschen mit gesättigter Natriumchlo ridlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen das
1 -[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(morpholinomethyl)-1 H 1,2,4 triazol-3-carbonsäure-hydrochlorid als amorphen gelben
Schaum, der direkt zur nächsten Stufe angesetzt wird.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 7,3 g (ca.
0,017 Mol) rohem 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5 [(1-pyrrolidinyl methyl1 H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure- methylester das amorphe 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5 [(1 -pyrrolidinyl)-methyl]-l H- 1 ,2,4-triazol-3-carboxyamid, dessen mit ätherischer Chlorwasserstofflösung in Äthylacetat bereitetes Hydrochlorid nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 236 (unter Zersetzung) schmilzt, und ausgehend von 7,5 g (ca. 0,017 Mol) rohem 1-(2-Benzoyl-4 chlorphenyl)-5piperidinomethyl)-1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carbonsäu- re-methylester das rohe 1 -(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(piperidi- nomethyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamid, dessen analog bereitetes Hydrochlorid nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 255-260 (unter Zersetzung) schmilzt.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2,9 g (0,041 Mol) Pyrrolidin bzw. 3,0 g (0,041.Mol) Piperidin anstelle des Morpholins den rohen 1-(2-Benzoyl-4-chlorphe nyl)-5-[(1-pyrrolidinyl)- methyl]-1H-l H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure- methylester bzw. den rohen 1:(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- (piperidinomethyl)-l H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester.
Beispiel 5
7,0 g (0,0165 Mol) roher 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-[(di- methylamino)-methyU-1 H- 1,2,4-triazol-3-carbonsäureäthylester (siehe unten) werden mit 200 ml Äthanol und 20 ml konz. wässriger Ammoniaklösung übergossen. Man lässt das Reaktionsgemisch 3 Tage bei Raumtemperatur stehen und dampft es hierauf im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Äthylacetat. Die organische Phase wäscht man zweimal mit kalter l-n. Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Athylacetat-lsopropanol (5:1) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 150 g Kieselgel. Als Elutionsmittel verwendet man Äthylacetat-lsopropanol (5:1).
Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Athanol um und erhält nach dem Trocknen im Vakuum das 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-1 H 1 ,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 187-190".
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:
Zu der Lösung von 7,55 g (0,020 Mol) 6-Phenyl-8-nitro-4H s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin -2-carbonsäureäthylester (siehe deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 304 307) in 50 ml 850/obiger Ameisensäure gibt man 6 ml (0,072 Mol) 360/obige wässrige Formaldehydlösung und erwärmt das Gemisch 2 Stunden auf 100 . Hierauf giesst man die Reaktionslösung auf 200 ml Eiswasser und trennt ein gelbes, ungelöstes Nebenrpodukt durch Filtration über gereinigter Diatomeenerde ab. Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit Natriumcarbonat versetzt, bis der pH-Wert 9 erreicht ist, und zweimal mit Äthylacetat extrahiert.
Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand enthält den 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-1 H1,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester als zähes 01, das direkt zur Ammonolyse verwendet wird.
Beispiel 6
28,5 g (0,06 Mol) 1 -[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5- (morpholinomethyl)-l H-l ,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester werden mit 730 ml Methanol und 290 ml konz. wässriger Ammoniaklösung übergossen. Man erwärmt das Gemisch unter Rühren 4 Stunden auf 40 , wobei der Ausgangsstoff langsam in Lösung geht. Dann lässt man das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft es hierauf im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Äthylacetat Die vereinigten organ nischen Extrakte werden mit Eis und soviel 2-n. Salzsäurelösung geschüttelt, bis der pH-Wert 3 beträgt. Das kristallin anfallende Hydrochlorid wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen. Von dem Filtrat trennt man die saure wässrige Schicht ab und vereinigt sie mit dem Nutschgut. Nun versetzt man mit 5-n.
Natronlauge, bis der pH-Wert 9 erreicht ist, und löst die ausgefallene Base in Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wäscht man einmal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rück stand löst man im Gemisch Methylenchlorid/lsopropanol, dampft das Methylenchlorid bei Normaldruck ab und kühlt auf Raumtemperatur. Das kristalline Reaktionsprodukt wird abgenutscht und mit Isopropanol und Äther gewaschen.
Nach Trocknen im Vakuum schmilzt das erhaltene 1 2-(o-Chlorbenzoyl)4-chlorphenyll5-morpholinomethyl)-1 H1,2,4-triazol-3-carboxamid bei 165-167".
Beispiel 7
8,66 g (0,020 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)4-chlorphenyl}5-[(dimet- hylamino)-methyl] -1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester werden mit 400 ml Methanol und 80 ml konz. wässeriger Am moniaklösung übergossen. Die Reaktionslösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase zweimal mit eiskalter l-n. Natronlauge und extrahiert hierauf zweimal mit 2-n. Salzsäurelösung. Die wässerigen, salzsauren Lösungen versetzt man mit Eis und so viel 5-n. Natronlauge, bis der pH-Wert 10 erreicht ist. Die aus gefallene Base wird in Methylenchlorid aufgenommen.
Man wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand wird mit Äther angerieben, wobei das Reaktionsprodukt kristallin ausfällt. Es wird abgenutscht und mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man das 1 I2-(o-Chlorbenzoyl)4-chlorphenyU-5-[(dimethylamino)- met hyl]-1H-l ,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 177-180".
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von 133,0 g (0,30 Mol) 1-[2-(o-Chlorben zoyl)-4-chlorphenylls-(chlormethyl)- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbon- säure (kristallisiert mit äquimolarer Menge Methanol, siehe deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 159 527, Seite 32) in 1400 ml Methanol wird mit 270 ml einer 6-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol zersetzt und 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man einmal mit gesättigter Kaliumbicarbonatlösung, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 1 Liter Methanol um.
Nach dem Trocknen erhält man den 1 -[2-(o-Chlorbenzoyl)4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)- lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp.
130-132".
b) Eine Lösung von 100,2 g (0,250 Mol) 1+%(o-Chlorben- zoyl)4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbon- säure-methylester und 6,2 g (0,375 Mol) Natriumjodid in 2200 ml Aceton wird 40 Minuten unter Rückfluss gekocht.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht - man zweimal mit verdünnter wässriger Natriumbisulfitlösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in der minimalen Menge Methylenchlorid und gibt unter Rühren langsam 400 ml Ather zu, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Nach Abnutschen und Trocknen im Vakuum erhält man den l-[2-(o-Chlor- benzoyl)4chlorphenylI-5-(jodmethyl)- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-car- bonsäure-methylester vom Smp. 125-128".
c) Ein Gemisch von 12,90 g (0,025 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)4-chlorphenyl]-5-(jodmethyl) -1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäu- re-methylester [vgl. Beispiel 13 b] und 11 ml 330/obiger äthanolischer Dimethylaminlösung in 250 ml Methanol wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand-wird in 130 ml Äther gelöst. Beim Stehenlassen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgenutscht und mit Äther gewaschen.
Nach dem Trocknen erhält man den 1 -[2-(o-Chlorbenzoyl)4-chlorphenylIs-[(dimethyl- amino)methyl] -1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäuremethylester vom Smp. 131-134".