CS196336B2 - Method of producing novel 3-substituted 1-/o-benzoylphenyl/-5-/tertiary aminomethyl/-1h-1,2,4,-triazoles - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 3-substituovaných 1- (o-benzoy If enyl) -5- (terc.aminomethyl) -lH-l,2,4-triazolů a jejich adičních solí s kyselinami, kteréžto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti.

Nové deriváty triazolu vyráběné podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I,

CONHR

Deriváty triazolu vzorce I a jejich adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami mají cenné formakologické vlastnosti. Zejména jsou antikonvulzívně účinné, jak se dá prokázat například na myši při testu s křečí vyvolanou pomocí pentetrazolu po aplikaci orálních dávek asi od 0,3 mg/kg, jakož i při testu s křečí vyvolanou podáním strychninu a dále při testu s elektrickým šokem po aplikaci orálních dávek vždy asi od 1 mg/kg N-propyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorfenyl] -5- [ (dimethylamino)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-karboxamidu nebo N-ethyí-1- [ 2- (o-chlorbenzoyl) -4-chlorfenyl ] -5- [ (dimethylamino) methyl ] -1H-1,2,4-triazol-3-karboxamidu. Kromě toho mají deriváty triazolu vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami také mírnou účinnost na útlum centrálního nervového systému. Tyto účinky, jakož i vlastnosti ataktické jsou však v poměru к silným antikonvulzívním a anxiolytickým účinkům mírné. Uvedené a další druhy účinků, které lze postihnout vybranými standardními pokusy [srov. W. Theobald a H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963), jakož i W. Theobald a další, Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)], jakož i dobré snášitelnosti charakterizují deriváty triazolu vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s anorganickými a or v němž R znamená nerozvětivený alkylový zbytek se 2 nebo 3 atomy uhlíku.

Předmětem vynálezu je také výroba adičních solí derivátů triazolu vzorce I s anorganickými a organickými kyselinami.

V derivátech triazolu vzorce I znamená symbol R ethyl nebo propyl.

ganickými kyselinami jako· účinné látky pro antikonvulzívní prostředky a anxiolytické prostředky (trankvilizéry), nejvýše s nepatrným sedativním účinkem, které jsou použitelné například k léčbě epilepsie a stavů napětí a vzruchu.

Shora uvedené údaje se vztahují rovněž na adiční soli derivátů triazolu spadajících pod vzorec I s anorganickými a organickými kyselinami, především na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.

Nové deriváty triazolu vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami se podle vynálezu vyrábějí tím, že se karboxylové kyselina vzorce II

COOH

nebo její reaktivní funkční derivát nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III,

NH2—R , (III) v němž má R význam uvedený pod vzorcem I, nebo s reaktivním funkčním derivátem takové sloučeniny, načež se popřípadě získaný derivát triazolu vzorce I převede na adiční sůl s anorganickou nebo · organickou kyselinou.

Za účelem provádění postupu podle vynálezu se například karboxylové kyselina vzorce II nechá reagovat se sloučeninou vzorce III v přítomnosti karbodiimidu, jako například dicyklohexylkarbodiimidu, v inertním rozpouštědle, jako například v tetrahydrofuranu. Dále je možno nechat reagovat karboxylovou kyselinu vzorce II s ethylnebo propylisokyanátem nebo -isothiokyanátem jako reaktivním funkčním derivátem sloučeniny vzorce III a bezprostřední reakční produkt zahřívat až do ukončení vývinu kysličníku uhličitého, popřípadě karbonylsulfidu.

Jako· reaktivní funkční deriváty karboxylové kyseliny vzorce II se hodí například její nižší alkylestery, které se sloučeninami vzorce III reagují částečně již při teplotě místnosti, nebo popřípadě za zahřívání a popřípadě v uzavřené nádobě, vždy podle reaktivity, popřípadě při teplotě varu použité sloučeniny vzorce III. Jako reakčního prostředí se může přitom používat například nižšího alkanolu, jako methanolu nebo etha nolu, nebo také jiného inertního organického rozpouštědla, jako například tetrahydrofuranu nebo dioxanu, popřípadě spolu s nadbytkem k reakci · používané sloučeniny vzorce III.

Dalšími vhodnými reaktivními funkčními deriváty karboxylové kyseliny vzorce II. jsou její halogenidy, zejména chloridy, především ve formě jejich hydrohalogenidů, jako hydrochloridů. Ty se vyrábějí výhodně bezprostředně před další reakcí se sloučeninami vzorce III z volné karboxylové kyseliny a vhodných halogenidů kyseliny, jako je thionylchlorid, oxalylchlorid nebo bromid fosforitý, a používají se bez čištění pro další reakci. Halogenidy karboxylové kyseliny nebo jejich hydrohalogenidy se nechají reagovat se sloučeninami vzorce III výhodně v přítomnosti alespoň ekvivalentního množství, popřípadě alespoň dvojnásobku ekvivalentního množství činidla vážícího kyselinu, například silné terciární organické báze, jako triethylaminu, N-ethyldlisopropylaminu, pyridinu nebo s-kolidinu, která v nadbytku může sloužit také jako rozpouštědlo, nebo příslušného nadbytku k reakci používané sloučeniny vzorce III v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako· například dioxanu, tetrahydrofuranu, benzenu nebo dimethylformamidu, při teplotách mezi asi 0°C a 100 °C, popřípadě při teplotě varu reakčního prostředí, pokud tato teplota leží níže. Za analogických reakčních · podmínek se dají k reakci se sloučeninami vzorce III používat také smíšené anhydridy karboxylové kyseliny vzorce II, zejména smíšené anhydridy s poloestery kyseliny uhličité, získané například reakcí solí karboxylové kyseliny s alkalickými kovy s estery kyseliny chlormravenčí, výhodně s nižšími alkylestery kyseliny chlormravenčí.

Jako další reaktivní funkční deriváty karboxylové kyseliny vzorce II přicházejí v úvahu například reaktivní estery, jako p-nitrofenylestery a kyanmethylestery, které se nechají reagovat se sloučeninami vzorce III v inertních organických rozpouštědlech, popřípadě za zahřívání. Za stejných podmínek se neichají reagovat 1-imidazolidy karboxylové kyseliny vzorce II se sloučeninami vzorce III.

Karboxylová kyselina vzorce II a její ethylester se mohou vyrobit například z 6- (o-chlorf enyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [l,4jbenzodiazepin-2-karboxylové kyseliny, která je popsána v DOS č. 2 159 527, popřípadě z jeijího· ethylesteru, který je popsán v DOS 2 234 552 a 2 304 307, působením formaldehydu a kyseliny mravenčí, nebo z 1-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorf enyl ] -5- (chlormethyl) -lH-l,2,4-tr iazol-2-karboxylové kyseliny, popřípadě z jejího ethylesteru, které jsou rovněž popsány ve shora uvedených zveřejněných spisech DOS, reakcí s dimethylaminem, například v přítomnosti malého množství jo lidu sodného. Další niž196336 ší alkyle,stery, jako methylester, a další reaktivní funkční deriváty se mohou získat napřílad z volné karboxylové kyseliny o sobě známým způsobem.

Jako reaktivní funkční deriváty sloučenin vzorce III byly již uvedeny ethyl- a propylisokyanáty a -isothiokyanáty. Reakce těchto sloučenin s karboxylovou kyselinou vzorce II se mohou provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla o dostatečně vysoké teplotě varu, popřípadě rozsahu teploty varu, například v toluenu nebo v xylenu nebo ve směsi xylenů. Jako další reaktivní funkční deriváty sloučenin vzorce III nutno dále uvést .například N-tri-[ (nižší)alkylJsilylderiváty získané reakcí shora uvedených sloučenin s tri[ (nižší)alkyl]silylchloridy, jako trimethylsilylchloridem, v inertních bezvodých organických rozpouštědlech. Jejich reakce s reaktivními funkčními deriváty karboxylové kyseliny vzorce II v inertních organických rozpouštědlech vede к N-tri[ (nižší ]alkyl Jsilylderivátům karboxamidů spadajících pod vzorec I, ze kterých se rozložením vodou nebo nižšími alkanoly uvolní žádané karboxamidy.

Podle reakčních podmínek a podle použitých výchozích látek se získávají konečné látky ve volné formě nebo ve formě adičních solí ;s kyselinami, které rovněž spadají pod rozsah tohoto vynálezu, nebo popřípadě také ve formě hydrátů adičních solí s kyselinami. Adiční soli nových sloučenin vzorce I s kyselinami se mohou způsobem o sobě známým převádět na volné báze, například působením bazických činidel, jako alkálií nebo iontoměničů. Na druhé straně se mohou sloučeniny vzorce I získané postupem podle vynálezu převádět popřípadě obvyklým způsobem na své adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Tak se například к roztoku sloučeniny vzorce I v organickéip rozpouštědle přidá kyselina odpovídající žádané složce soli. Výhodně se volí pro tuto reakci organická rozpouštědla, ve kterých je vznikající sůl obtížně rozpustná, takže ji lze oddělit filtrací. Takovými rozpouštědly jsou například ethylacetát, methanol, ethery, aceton, methylethylketon, směs acetonu a etheru, směs acetonu a ethanolu, směs methanolu a etheru nebo směs ethanolu a etheru.

Za účelem použití jako léčiv se mohou místo volných bází používat farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, tj. soli s takovými kyselinami, jejichž anionty nejsou. v dávkách přicházejících v úvahu toxické. Dále je výhodné, jestliže jsou soli, které se používají jako léčiva, dobře krystalovatelné a nejsou hydroskopické nebo jsou hydroskopické jen málo. Pro tvorbu solí se sloučeninami vzorce I se mohou používat napřílad následující kyseliny: chlorovodíková, * bromovodíková, sírová, fosforečná, methansulfonová, ethansu.lfonová, 2-hydroxyethansulfonová, octová, mléčná, janta rová, fumarová, maleinová, jablečná, vinná, citrónová, benzoová, salicylová, fenyloctová, mandlová a embonová.

' Nové sloučeniny se mohou podle volby výchozích látek a podle pracovních postupů vyskytovat ve formě optických antipodů nebo racemátů, pokud takovéto sloučeniny obsahují alespoň dva symetrické atomy uhlíku, také ve formě směsí isomerů (směsí račemátů). Získané směsi isomerů (směsi racemátů) se mohou rozdělit na základě fyzikálněchemicikých rozdílů složek známým způsobem na oba stereoisomerní (diastereoÍisomerní) čisté racemáty, například chromatografií nebo/a frakční krystalizaci.

' Získané racemáty se dají známými metodami, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivní kyselinou, tvořící s racemickou sloučeninou soli, a rozdělením tímto způsobem získaných solí, například na základě jejich různých rozpustností, rozložit na diastereoisornery, ze kterých se mohou uvolnit antipody působením vhodných činidel. Zvláště upotřebitelnými opticky aktivními kyselinami jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové nebo chininové. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.

Nové účinné látky se aplikují perorálně, rektálně nebo parenterálně. Dávka závisí na způsobu aplikace, na stavu, stáří a individuálním chování pacienta. Denní dávky volných bází nebo jejich farmaceuticky použitelných adičníph solí s kyselinami se pohybují mezi 0,1 mg/kg a 3 mg/kg pro teplokrevné. Vhodné formy jednotkového dávkování, jako dražé, tablety, čípky nebo ampule, obsahují výhodně 0,5 až 50 mg účinné látky podle vynálezu.

Formy jednotkového dávkování pro perorální aplikací obsahují jako účinnou látku výhodně mezi 0,5 až 50 % sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky použitelné soli. Za účelem jejich přípravy se kombinuje účinná látka například s pevnými, práškovitými nosnými látkami, jako je laktóza, sacharóza, sorbit, mannit; se škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, dále prášek z laminárií nebo prášek z dužin citrusových plodů; dále s deriváty celulózy nebo se želatinou, popřípadě za přídavku lubrikátorů, jako je hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové nebo polyethylenglykoly, a zhotovují se tablety nebo jádra dražé. Jádra dražé se opatřují povlakem, například koncentrovaných roztoků cukrů, které obsahují například ještě arabskou gumu, mastek nebo/a kysličník titaničitý, nebo se opatřují povlakem laku, který je rozpuštěn ve snadno těkavých organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel. Tyto povlaky mohou navíc obsahovat ještě přídavek barviv, například к rozlišení různých dávek účinné látky.

Jako další jednotkové formy pro orální aplikaci se hodí zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako je glycerin. ' Zasouvací kapsle obsahují účinnou látku výhodně ve formě granulátu, například ve 'směsi s plnidly, jako je kukuřičný škrob, ‘nebo/a lubrikátory, jako je . mastek nebo horečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě 'stabilizátory, jako je natriummetabisulfit ‘(NazSzOs) nebo kyselina askorbová. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou kapalné polyethylen'glykoly, přičemž se mohou přidávat rovněž stabilizátory.

' Jako formy . jednotkového dávkování pro rektální aplikaci přicházejí v. úvahu například čípky, které jsou kombinací účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základové hmoty pro přípravu čípků se hodí ' například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se hodí také želatinové rektální kapsle, které jsou kombinací účinné látky se základovou hmotou. Jako základová hmota se hodí například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky. ' Ampule pro parenterální, zejména intramuskulární aplikaci obsahují výhodně ve Vodě rozpustnou sůl účinné látky v koncentraci výhodně 0,2 až 5 °/o, popřípadě společně s vhodnými stabilizátory a pufry, ve vodném roztoku.

Následující předpisy mají blíže objasnit výrobu tablet, dražé, čípků, a ampulí:

a) · 50,0 g N-propyl-l-[2-(o-chlorbenzoylj-4-chlorfenyl j -5h (dimethylaminomethyl) -lH-l^^-triazol-Š-karboxamidu se smísí s 500 g laktózy a 292 g bramborového škrobu, směs se zvlhčí pomocí alkoholického roztoku 8 g želatiny a granuluje se sítem. Po vysušení se směs smísí s 60 g bramborového škrobu, 60 · g mastku, · 10 g horečnaté soli kyseliny · stearové a 20 g vysocedisperzního kysličníku křemičitého a směs se slisuje do 10 000 tablet o hmotnosti vždy 105,0 mg a s obsahem 5,0 mg účinné látky, přičemž se tablety popřípadě opatřují rýhami k jemnější úpravě dávkování.

b) 2,50 g · N-ethyl-l-[2-(o-chlorbenzoylj-4-chlorfenyl · ] -5- [ (dimethyiamino) methyl ] -lH-l^-tTrizool-S-karboxamidu se dobře smísí s 16 · g kukuřičného· škrobu a 6 g vysocedisperzního , kysličníku křemičitého. Směs se zvlhčí roztokem 2 g kyseliny stearové, 6 g ethylcelulózy a 5 g stearinu asi v 70 ml isopropylalkoholu a granuluje se sítem III (Ph. Helv. V). Granulát se suší asi 14 hodin a potom se protluče sítem III až lila. Potom se přimísí 16 g kukuřičného škrobu, 16 g mastku a 2 g horečnaté soli kyseliny stearové a směs se slisuje do 1000 jader dražé. Tato jádra dražé se opatřují povlakem koncentrovaného sirupu 2 g šelaku, 7,5 g arabské gumy, 0,15 g barviva, 2 g vysoce disperzního kysličníku křemiči tého, 25 g mastku a 53,35 g cukru a povlak se vysuší. Získaná dražé váží po 162,5 mg a obsahují vždy 2,5 mg účinné látky.

c) 10,0 g N-propyl-l-^^o-chlorbenzo- yl) -4-chlorf enyl ] -5- [ (dimethylamino ] methyl l-1Hl1,2,4-triazol-3-karboxamidu a 1990 g jemně rozetřené základové hmoty pro čípky (napřílad kakaové máslo) se důkladně promísí · a směs se potom roztaví. Z taveniny, která se · udržuje mícháním v homogenním stavu, se litím připraví 1000 čípků o hmotnosti 2 g. Tyto čípky obsahují po 10 mg účinné látky.

d) Roztok 2,0· g N-ethyl-l-^^o-chlor- benzoyl) -4-chlorfenyl )-5- -'(dimethylamino) methyl ] -0H-l,2,4-triazol-3-karboxamidhydrochloridu v 1 litru vody se plní do 1000 ampulí a ty se potom sterilizují. Každá ampule obsahuje 2 mg účinné látky ve formě 0,2% roztoku.

Následující příklady blíže objasňují výrobu nových sloučenin vzorce I, jakož i dosud neznámých výchozích látek, aniž tyto příklady nějakým způsobem omezují rozsah vynálezu.

Příklad

35,0 g (0,0835 molu] l-[2-(o-chlorbenzoy 1 ] -4-chlorf enyl )-5-(( dimethylamino) methyl ] -lH-].2,4-ti^^^^^ol-^3-kai^t:^c^x^yl^ové kyseliny se vaří ve 175 ml thicnylchlcridu 90 minut pod zpětným chladičem. Čirý · roztok se odpaří ve vakuu při teplotě 40 °C · a zbytek se za účelem úplného odstranění thionylchloridu znovu rozpustí ve 100 ml absolutního toluenu a znovu se odpaří. Získaný surový hydrochlorid chloridu kyseliny se rozpustí v 350 ml dioxanu a při teplotě místnosti a za míchání se k němu přidá 56,7 ml (0,417 molu) · 33% ethanolického roztoku ethylaminu a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom · se reakční směs odpaří ve vakuu k suchu. Ke zbytku se přidá ledová voda a potom 2 N roztok hydroxidu sodného až k dosažení hodnoty pH 11. Vyloučený surový produkt se vyjme methylenchloridem. Oddělené organické extrakty se dvakrát promyjí vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší· se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Pevný zbytek se překrystaluje z · 500 ml isopropylalkoholu. Po vysušení ve vakuu taje získaný N-ethyl-1- [ 2- (c-chlcrbenzcyl) -4-chlorf eny 1 )-5-(( dimethylamino) methyl ] l0Hll,2,4-tгiazol-3-karboxa'mid při 131 až 133 °C.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

K suspenzi 45,0 g (0,11 molu) ll[2-(clchlcrbenzcyl) -4-chiorfenyl] -5- (chlormethyl)llH-l,2,4ltriazcl-3^Jkarboxylové kyseliny '(siov. DOS 2 159 527, str. 32) a ·0,5 g· (0,0033 molu) jodidu sodného · ve 250· ml methanolu se · přidá 310 ml (0,226 molu)·

33% · ethanolického roztoku dimethylaminu a směs se míchá 6 hodin při teplotě míst199336 nosti. Čirý reakční roztok se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 200 ml vody a pomalu se přidá 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové až к dosažení hodnoty pH 5. Po 16hodinovém míchání při teplotě 0 až 5 °C se vyloučená aminokyselina odfiltruje a promyje se dobře vodou a potom etherem. Po vysušení se získá l-[2-(o-chlorbenzoyl)-4

-chlorfenyl ] -5- [(dimethy lamino) methyl] -lH-l,2,4-triazol-3-karboxylová kyselina s teplotou tání 222 až 225 °C za rozkladu.

Analogickým způsobem se získá N-propyl-1- [ 2- (o-chlorbenzoyl) -4-chlorf enyl ] -5- [ (dimethylamino ] methyl ] -1H-1,2,4-triazol-3-karboxaimid s teplotou tání 110 až 113 °C (z etheru).

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby nových 3-substituovaných 1- (o-benzoylf eny 1) -5- (terc.aminomethyl) -lH-l,2,4-triazolů obecného vzorce I,

   СООЧ

   CONHR nebo její reaktivní funkční derivát nechá reagoviat se sloučeninou obecného vzorce III

   NH2—R , (III) v němž R znamená nerozvětvený alkylový zbytek se 2 nebo 3 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s anorganickými a organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se karboxylová kyselina vzorce II v němž R má význam uvedený pod vzorcem I, nebo s reaktivním funkčním derivátem takové sloučeniny, načež se popřípadě získaný derivát triazolu vzorce I převede na adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.