PL83566B1 - Triazolobenzodiazepine derivs - with anticonvulsant, cns depressant and muscle-relaxant activity[CH545302A] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—3 atomach wegla, a R^ oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Ra i R4 oznaczaja atom wodoru lub chlorowiec do liczby atomowej 35, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, alkilowa albo alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, jak tez sposób wytwarzania 5-tlenków zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz soli addycyjnych zwiaz¬ ków o wzorze 1 z nieorganicznymi i organicz- nymf kwasami.W zwiazkach p wzorze ogólnym 1, Rj moze ozna¬ czac np, rodnik metylowy, etylowy lub propylo¬ wy, R2 oznacza np. rodnik propylowy, izopropy¬ lowy, butylowy, izobutylowy albo II-rzed. buty¬ lowy, a zwlaszcza rodnik metylowy lub etylowy.Jako podstawniki chlorowcowe Ra i R4 odpo¬ wiednie sa atomy fluoru lub chloru, a jako grupy alkilowe wzglednie alkoksylowe o 1—6 atomach wegla odpowiednie sa np. grupy metylowe, etylo¬ wa, propylowa, izopropylowa, izobutylowa, buty- lowa, Ill-rzed. butylowa, pentylowa, izopentylowa, 2,2-dwumetylopropylowa, heksylowa lub izoheksy- lowa, wzglednie grupa metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butaksy, izobutoksy, pentyloksy, izo- pentyloksy, 2,2-dwumetylopropoksy, heksyloksy albo izoheksyloksy. Podstawnik Rs znajduje sie zwlasz¬ cza w pozycji -8 i jest nim korzystnie fluor, grupa nitrowa albo trójfluorometylowa, a przede wszyst- 10 15 20 25 kim chlor. R4 korzystnie jest atomem wodoru albo fluoru lub chloru w dowolnej pozycji a zwlaszcza atomem fluoru lub chloru w polozeniu orto.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, ich 5-tlenki oraz ich sole addacyjne z kwasami posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Dzialaja one anty- konwulsyjnie, przytlumiaj aco na osrodkowy uklad nerwowy i rozluzniajaco na miesnie. Dzialanie anty- konwulsyjne potwierdza sie np. u myszy w tescie drgawkowym wywolanym- pentetrazolem przy daw¬ kach od okolo 0,02 mg/kg stosowanych doustnie, a takze w tescie drgawkowym wywolanym strych¬ nina, w tescie z pobudzeniem elektrycznym i w psychomotorycznym badaniu elektrowstrzasem prze¬ prowadzanym na myszy po doustnym podaniu tego srodka.Przytlumiajace dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy wynika np. z dzialania potegujacego nar¬ koze u myszy po doustnym podaniu, jednakze w porównaniu z dzialaniem antykonwulsyjnym wy¬ stepuje ono mniej silnie.Dzialanie rozluzniajace miesnie wynika np. z hamowania odruchów polisynoptycznych u króli¬ ków po podaniu dozylnym. Wymienione oraz inne rodzaje dzialania potwierdzone odpowiednimi ba¬ daniami standardowymi (por. W. Theobald i H. A.Kunz, Arzneimittelforsch. 13 122 (1963) oraz W.Theobald i inni, Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) predestynuja zwiazki o wzorze ogólnym 1, ich 5-tlenki oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole 83 5663 83 566 4 addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicz¬ nymi jako srodki uspokajajace, usmierzajace, roz¬ luzniajace miesnie i srodki przeciwepileptyczne, które nadaja sie na przyklad do stosowania w stanach napiecia i podniecenia, do zmniejszenia na¬ piecia miesni poprzecznie prazkowanych oraz do leczenia epilepsji.Szczególne znaczenie maja zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R2 oznacza grupe metylowa albo etylowa, R8 oznacza atom wodoru lub fluoru, chloru, grupe nitrowa albo trójfluoro-metyIowa, zas R4 oznacza atom wodoru lub jeden z podstaw¬ ników wymienionych jako R8, zwlaszcza fluor lub chlor, przy czym korzystnym jest, gdy co najmniej jeden z symboli R3 i R4 nie jest atomem wodoru.Sposród tej grupy zwiazków specjalnie cenne sa te, w których Rj oznacza wodór, a R2 oznacza grupe metylowa, a zwlaszcza etylowa, R8 oznacza wodór lub jeden z wymienionych podstawników, zwlaszcza chlor w pozycji -8 zas R4 oznacza wo¬ dór lub w. pozycji orto atom fluoru albo chloru, przy czym co najmniej jeden z symboli R8 i R4 jest podstawnikiem okreslonym jako R8, a zwlasz¬ cza jest atomem chloru. Jako przyklady silnie dzia¬ lajacych zwiazków z tej grupy wymienia sie dwu¬ etylowy acetal 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3- -a] [1,4] benzodwuazepin-1-karboksyaldehydu, dwu- etylowy acetal 6-/o-fluorofenylo/-8-chloro-4H-s-tria- zolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1-karboksyaldehy¬ du, dwuetylowy acetal 6-/o-chlorofenylo/-8-chloro- -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1-karbo- ksyaldehydu i dwumetylowy acetal 6-/o-chlorofe- nylo/-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1- -karboksyladehydu. 5-tlenki zwiazków o wzorze ogólnym 1, a zwlaszcza wymienione jako najlepsze posiadaja oprócz wlasnych cennych wlasciwosci farmakologicznych takze znaczenie jako produkty posrednie przy wytwarzaniu dalszych farmakolo¬ gicznie czynnych zwiazków.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, ich 5-tlenki oraz sole addycyjne z kwasami wytwarza sie przez kondensacje zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe merkapto, grupe alkoksylowa lub alkilotiolowa o zawartosci do 4 atomów wegla w kazdej, grupe orto lub para-nitrobenzylotiolowa, aminowa, alki- loaminowa lub dwualkiloaminowa, których grupy alkilowe zawieraja do 4 atomów wegla lub grupe benzyloaminowa, a RL, R8 i R4 maja znaczenie omó¬ wione przy wzorze 1, ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R2 ma znaczenie podane przy wzorze 1, i otrzymany produkt reakcji ewentualnie Utlenia sie na 5-tlenek lub przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicz¬ nym.X jako grupa alkilotiolowa lub alkoksylowa ozna¬ cza korzystnie grupe metylo- lub etylotiolowa wzglednie grupe metoksy albo etoksy. X jako jednopostawiona grupa aminowa oznacza zwlasz¬ cza nizsza grupe alkiloaminowa, taka jak metylo- aminowa, a jako dwupodstawiona grupa aminowa oznacza zwlaszcza nizsza grupe dwualkiloaminowa, taka jak dwumetyloaminowa.Reakcje prowadzi sie korzystnie w zakresie tem¬ peratur 80°—160°C w obojetnym rozpuszczalniku.Jako obojetne rozpuszczalniki nadaja sie na przy¬ klad weglowodory takie jak toluen lub ksylen, chlorowcoweglowodory takie jak chlorobenzol, niz- 5 szy alkohol, który korzystnie jesli odpowiada gru¬ pie acetalu, taki jak np. etanol lub butanol, cie¬ cze typu eterowego, jako eter dwumetylowy gliko¬ lu dwuetylowego, eter dwuetylowy glikolu dwuety- lowego albo dioksan i amidy, zwlaszcza N, N, N', 10 N', N", N"-szesciometylotrójamid kwasu fosforo¬ wego lub sulfotlenki, jak dwumetylo sulfotlenek.Czas trwania reakcji wynosi od 1 do 24 godzin.Substancje wyjsciowe o wzorze 2 opisane sa w literaturze, patrz miedzy innymi L. H. Sternbach 15 i E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 1111 (1061), S. C.Bell i inni, J. Med. Chem. 5, 63 (1962), G. A. Archer i L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 29, 231 (1964) i J. Farber i inni, J. Med. Chem. 7, 235 (1964).Równiez opisane zostaly zwiazki o wzorze ogólnym 20 3, takie jak np. hydrazyd kwasu dwumetoksyocto- wego (por. E. J. Browne i J. B. Polya, J. Chem.Soc. 1962, 5149).Dalsze zwiazki o wzorach ogólnych 2 i 3 mozna wytworzyc analogicznie jak zwiazki znane. Na 25 przyklad zwiazki wyjsciowe o wzor2e ogólnym 2 z podstawiona grupa aminowa X, otrzymuje sie przez redukcje odpowiednich, opisanych w litera¬ turze 4-tlenków.Jako srodek utleniajacy do koncowego przeksztal- 30 cania zwiazków o wzorze ogólnym 1 w ich 5-tlenki nadaja sie najlepiej nadtlenek wodoru lub kwasy, nadtlenkowe w temperaturze 0°—70°C. Odpowied¬ nimi kwasami nadtlenowymi sa na przyklad kwas nadoctowy lub kwasy nadbenzoesowe, jak kwas 35 nadbezoesowy lub zwlaszcza m-chloronadbenzoeso- wy. Srodek utleniajacy wprowadza sie korzystnie w rozpuszczalniku, na przyklad kwas nadoctowy w kwasie octowym, a kwas nadbezoesowy w chlo¬ rowcopochodnych weglowodorowych, takich jak 40 chlorek metylenu lub chloroform.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, mozna ewentualnie przeksztal¬ cac znanym sposobem w sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Na przyklad roz- 45 twór zwiazku o wzorze ogólnym 1 w rozpuszczal¬ niku onganiczym zdaje sie z kwasem pozadanym jako skladnik soli. Korzystnie do (reakcji dobiera sie rozpuszczalnik organiczny, w którym powstaja¬ ca sól jest trudno rozpuszczalna, alby mozna ja by- 50 lo oddzielic przez odsaczenie. Takimi rozpuszczal¬ nikami sa np. metanol, eter, aceton, imetyloetyloke- ton, mieszaniny: aceton-eter, aceton-eitanol, meta- nol-eter i etanol-eter.Jako leki, zamiast wolnych zasad mozna stoso- 55 wac ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami, to jest sole z kwasami, których aniony w stosowanych dawkach sa nietoksyczne.Równiez korzystnym jest aby sole stosowane jako leki dobrze krystalizowaly i tylko w malym stop- 60 niu lub wcale nie byly higroskopijne. Do wytwa¬ rzania soli zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac nastepujace kwasy: solny, bromowodoro- wy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, etano- sulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy i kwas nad- €5 chlorowy.5 83 566 6 Nowe substancje biologicznie czynne podawane sa doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo. Dawka zalezy od sposobu podawania, rodzaju, wieku i in¬ dywidualnego stanu pacjenta. Dawki dzienne wol¬ nych zasad, ich 5-tlenków lub farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli wahaja sie w granicach 0,02 mg/kg—4 mg/kg dla organizmów stalocieplnych.Odpowiednie postacie dawek jednostkowych, ta¬ kich jak drazetki, tabletki, czopki lub ampulki za¬ wieraja korzystnie 0,5—25 mg substancji biolo¬ gicznie czynnej wytworzonej sposobem wedlug wy¬ nalazku.Postacie dawek jednostkowych do stosowania do¬ ustnego zawieraja jako substncje biologicznie czyn¬ na korzystnie 1—50% zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W celu ich wytworzenia laczy sie substancje czynna ze stalymi, sproszkowanymi nosnikami takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobie, jak skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopek- tyna, dalej ze sproszkowanym blaszencem lub sproszkowana pulpa cytrusowa, z pochodnymi ce¬ lulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srod¬ ków poslizgowych, jak stearynian magnezowy lub wapniowy, albo poliglikoli etylenowych, prasujac mieszanine na tabletki lub rdzenie drazetek.Rdzenie drazetek powleka sie na przyklad ste¬ zonym roztworem cukru, który moze zawierac po¬ nadto gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo lakierem rozpuszczonym w lotnym rozpusz¬ czalniku organicznym lub w mieszaninie takich rozpuszczalników. Do powlok tych mozna dodac barwnika, na przyklad dla zaznaczenia róznych dawek substancji biologicznie czynnej.Jako dalsze postacie dawek jednostkowych do podawania doustnego nadaja sie kapsulki zamy¬ kane z zelatyny oraz miekkie, zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczcza takiego jak gliceryna. Kap¬ sulki zamykane zawieraja substancje biologicznie czynna korzystnie w postaci granmlaitu, na przyklad w ^mieszaninie z wypelniaczami, jak skrobia kuku¬ rydziana i/lub ze srodkami poslizgowymi, jak talk lub stearynian magnezowy i ewentualnie ze sta¬ bilizatorami, jak pirosiarczan sodowy (Na2S2Q5) lub kwas askorbinowy. W kapsulkach miekkich sub¬ stancja biologicznie czynna korzystnie jest roz¬ puszczona lub zawieszona w odpowiednich cie¬ czach, takich jak cikle poliglikole etylenowe, przy czym mozna dodac równiez stabilizatorów.Jako postacie dawek jednostkowych do stoso¬ wania doodbytniczego wchodza w rachube na przyklad czopki, skladajace sie z polaczenia sub¬ stancji biologicznie czynnej z podstawowa masa czopków. Jako masa podstawowa dla czopków na¬ daja sie na przyklad naturalne lub syntetyczne trójglicerydy, weglowodory parafinowe, poliglikole etylenowe lub wyzsze alkanole.Równiez nadaja sie takze zelatynowe kapsulki doodbytnicze, skladajace sie z polaczenia substancji biologicznie czynnej z masa podstawowa. Jako ma¬ sa podstawowa nadaja sie ciekle trójglicerydy, poli¬ glikole etylenowe i weglowodory parafinowe.Ampulki do stosowania pozajelitowego, zwlaszcza domiesniowego zawieraja korzystnie rozpuszczalna w wodzie sól substancji biologicznie czynnej, w roztworze wodnym o stezeniu najlepiej 0,1—1% ewentualnie razem z odpowiednimi srodkami sta¬ bilizujacymi i substancjami buforowymi.Tabletki, drazetki, kapsulki i czopki mozna wy- 5 tworzyc nastepujaco: a) 50 g dwuetylowego acetalu 6-fenylo-8-chloro- -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1-karbo- ksyaldehydu miesza sie z 175,80 g laktozy i 169,70 g skrobi ziemniaczanej, mieszanine zwilza sie alkoho- 10 lowym roztworem 10 g kwasu stearynowego i gra¬ nuluje przez sito. Po wysuszeniu miesza,sie z 160 g skrobi ziemniacznej, 200 g talku, 2,50 g stearynia¬ nu magnezowego i 32 koloidalnej krzemionki, po czym mieszanine prasuje sie na 10 000 tabletek, 15 kazda o wadze 80 mg i 5 mg zawartosci substancji biologicznie czynnej, przy czym tabletki w razie potrzeby moga posiadac naciecia czastkowe dla umozliwienia dokladniejszego dawkowania. b) Z 50 g dwuetylowego acetalu 6-fenylo-8-chloro- 20 -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1-karbo- ksyladehydu, 175,90 g laktozy i alkoholowego roz¬ tworu 10 g kwasu stearynowego wytwarza sie granulat, który po wysuszeniu miesza sie z 56,60 g koloidalnej krzeminoki, 165 g talku, 20 g skrobi 2, ziemniacznej i 2,50 g stearynianu ma^fezowego i prasuje na 10 000 rdzeni drazetek. Rdzenie te na¬ stepnie powleka sie stezonym syropem utworzonym z 502,28g krystalicznej sacharozy, 6 g szelaku, 10 g gumy arabskiej, 0,22 g barwnika i 1,5 g dwutlenku 30 tytanu, po czym suszy sie je. Kazda z otrzymanych drazetek wazy 100 mg i zawiera 5 mg substancji biologicznie czynnej. c) W celu wytworzenia 1000 sztuk kapsulek o zawartosci 5 mg substancji biologiczne czynnej 35 kazda, miesza sie 5 g dwuetylowego acetalu 6-fe- nylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwu- azepin-1-karboksyaldehydu z 268 g laktozy, miesza¬ nine zwilza sie równomiernie wodnym roztworem 2 g zelatyny i granuluje przez odpowiednie sito ^ (np. sito III wedlug Ph. Helv. V). Granulat mie¬ sza sie z 10,0 g wysuszonej skrobi kukurydzianej i 15,0 g talku i napelnia nim równomiernie 1000 sztuk twardych kapsulek zelatynowych o wiel¬ kosci 1. tt d) Przygotowuje sie mase podstawowa czopków z 1,0 g dwuetylowego acetalu 6-fenylo-8-chIoro- -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1-kar- boksyladehydu i 169,0 g stalej lanoliny i odlewa z niej 100 sztuk czopków, kazdy o zawartosci 10 mg M substancji biologicznie czynnej.Jako substancje biologicznie czynna dla powyz¬ szych i innych postaci leków mozna stosowac taka sama ilosc dwuetylowego acetalu 6-/o-fluorofenylo/- -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin- M -1-karboksyaldehydu, dwuetylowego acetalu 6-/o- -chlorofenylo/-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1-karboksyaldehydu, dwuetylowe¬ go acetalu 6-/o-chlorofenylo/-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1-karboksyaldehydu lub dwu- m metylowego acetalu 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1-karboksyaldehydu.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej po¬ dane przyklady, ilustrujace równiez wytwarzanie nowych nieopisanych dotad zwiazków posrednich, ~ przy czym temperatury podano w stopniach Celsju-83 566 7 sza, a do chromatografii zastosowano zel krzemion¬ kowy firmy Merck®, o wielkosci ziarna 0,005—0,2 mm. Zakres temperatur wrzenia zastosowanego eteru naftowego wynosi 40°—65°C.Przyklad I. Roztwór 60,0 g 2-metylotio-5- -fenylo-7-chloro-3H-s-l,4-benzodwuazepiny [por. G.A. Archer i inni, J. Org. Chem. 29, 231 $1964)] i 38,8 g hydrazydu kwasu dwuetoksyoctowego w 460 ml bezwodnego szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego ogrzewa sie w ciagu 6 godzin do tem¬ peratury 140°C. Nastepnie oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc rozprowadza sie miedzy chlorkiem mety¬ lenu i woda. Faze organiczna oddziela sie, prze¬ mywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octa¬ nu etylowego i eteru naftowego, po czym otrzy¬ muje sie czysty dwuetylowy acetal 6-fenylo-8- -chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin- -1-karboksyaldehydu o temperaturze topnienia 133— 135°.Hydrazyd kwasu dwuetoksyoctoweigo stosowany jako substancja wyjsciowa wytwarza sie w sposób nastepujacy: a) 81,0 g dwuetoksyoctanu metylu rozpuszcza sie w 800 ml bezwodnego etanolu i dodaje 50,0 g wo- dzianu hydrazyny, po czym odstawia sie miesza¬ nine na 20 godzin w temperaturze 25°. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna przesacza sie, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc destyluje sie. Otrzymany hydrazyd kwasu dwuetoksyoctowego wrze w temperaturze 120—150°/ 0,005 tora. Jego temperatura topnienia wynosi 30^ 40°.Przyklad II. Przez 10 godzinne ogrzewanie do temperatury 140°, 15,9 g 2-/metylotio/-5-/o-fluoro- fenylo/-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny z 9,7 hy¬ drazydu kwasu dwuetoksyoctowego w 100 ml szes- ciometylotrójamidu kwasu fosforowego, przeróbka analogiczna jak w przykladzie I i przekrystalizo- wanie z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego otrzymuje sie dwuetylowy acetal 6-/oHfluorofeny- lo/-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] 11,4] benzodwuaze- pin-1-karboksyaldehydu o temperaturze topnienia 120^121°.Analogicznie otrzymuje sie: przy uzyciu 16,7 g 2-/metylotio/-5-/o-chlorofenylo/- -7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny-dwuetylowy ace¬ tal 6-/o-chlorofenylo/-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1-karboksyaldehydu o tempe¬ raturze topnienia 120—121,5° (z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego); przy zastosowaniu 14,0 g 2-/metylotio-5-fenylo-7- -metylo-3H-l,4-benzodwuazepiny-dwuetylowy acetal 6-fenylo-8-metylo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo- dwuazepin-1-karboksyaldehydu; przy zastosowaniu 17,3 g 2-/metylotio/-5-fenylo- -7-bromo-3H- 1,4-benzodwuazepiny-dwuetylowy ace¬ tal 6-fenylo-8-bromo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] ben- zodwuazepin-1-karboksyaldehydu oraz przy zastosowaniu 165 g 2-/metylotio/-5-/o-meto- ksyfenylo/-7-chloro-3H-l,4^benzowduazepiny-dwu- etylowy acetal 6-/o-metoksyfenylo-8-chloro-4H-s- 8 -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1-korboksyal- dehydu.Podstawione 2-/metylotio-5-fenylo-3H-l,4^benzo- dwuazepiny, niezbedne jako substancje wyjsciowe 5 dla przytoczonych zwiazków koncowych wytwarza sie z odpowiednich, opisanych w J. Org. Chem. 29, 231 (1964), podstawionych l,3-dwuwodoror5-fenylo- -2H-l,4-benzodwuazepin-2-tionów, analogicznie jak w podanym tam sposobie wytwarzania 2-/metylo- 10 tio/-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny.Analogicznie jak w powyzszym przykladzie otrzy¬ muje sie: z 15,7 g 2-/metylotio/-3-metylo-5-fenylo-7-chloro- -3H-l,4*4l$enzodwuazepiny-dwuetylowy acetal 4-me- 15 tylo-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] ben- zodwuazepin-1-karboksyaldehydu o temperaturze topnienia 151—153° (z octanu etylu-eteru nafto¬ wego);.'?;; , z 14,2 g 2-/metylotio/-5-fenylo-7-fluoro-3H-l,4- 20 -benzodwiuazepiny^dwuetylowy acetal 6nfenylo-8- -fluoro*4H-s-triazalo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1- -karboksyaldehydu; z 15,7 g 2-/metylotio/-5-/o-tolilo/-7-chloro-3H-l,4- nbenzodwuazepiny-dwuetylowy acetal 6-/o-talilo/-8- 25 -chloro^4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1^ -karboksyaldehydu; z 14,8 .g 2-/meylotio/-5-fenylo-7-metoksy-3H-l,4- -benzodwuazepiny-dwuetylowy acetal 6-fenylo-8- -metoksy-4H-s-triazolo [4,3] [1,4] benzodwuazepin-1- ^ -karboksyaldehydu; z 16,7 g 2-/metylotio/^5/a,a,a-trójfluorO-o-4olilo/- tylo/-3H^-l,4-benzodwuazepiny-dwuetylowy acetal 6- -fenylo-8-/trójfluorometylo/-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1-karboksyaldehydu; 35 z 16;7 g 2-/metylotio/-5-/a,a,a-trójfluoro-OJtolilo/- -3H-1,4-benzodwuazepiny-dwuetylowy acetal 6-/ a,a,a-trÓjfluoro-o-tolilo/-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4] benzodWuazepin-1-karboksyaldehydu; z 204Kg 2-/metylotio/-5-/a,a,a-trójfluoro-p-tolilo/- 40 -7-/trójfluorometylo/-3H-l,4-benzowduazepiny-dwu- etylowy '-acetal 6-/a,a,a-trójfluoro-o-tolilo/?8-/trój- fluorometylo/-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4] benzodwu- azepin-T-karboksyaldehydu i z 18,4 g 2-/metylotio/-5-/a, 45 -7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny-dwuetylowy ace¬ tal 6*/a,a,a-trójfluoro-o-tolilo-/-8-chloro-4H-s-tria- zolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-l-karboksyalde- hydu. -'•'¦': Potrzebne jako substancje wyjsciowe, podstawio- ne 2-/metylotio/-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie wychodzac z odpowiednio podtawio- -nych l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4-benzowuaze- pHi-ondw-2, z których zwiazki zawierajace grupe trójfluorometylowa opisano w opisie patentowym „ Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3341392 i czes¬ ciowo takze w Helv. Chim. Acta 45, 2226 (1962), a pozostale 4 zwiazki w J. Org. Chem. 27, 3788 (1962), przez przeksztalcenie tych benzodwuazepin- -onów-2 w odpowiednie 2-tiony i reakcje tych os- tatnich z siarczanem dwumetylowym w metanolo¬ wym roztworze wodorotlenku sodowego, analogicz¬ nie jak w sposobie opisanym w J. Org. Chem. 29, 231 (1964).Przyklad III. Roztwór 12,0 g 2nmetylotio-5- 45 -fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny i 7,0 g83S66 9 hydrazydu kwasu dwumetoksyoctowego (por. E. J.Browne i J. B. Polya, J. Chem. Soc. 1962, 5149— 5152) w 100 ml bezwodnego szesciometylo-trója- midu kwasu fosforowego ogrzewa sie do tempera¬ tury 140° w ciagu 9 godzin. (Dotrzymany dwuety¬ lowy acetal 6-fenylo^8-chlóro-4H^s-triazolo 4,3 1,4- -benzodwuazepin-1-karboksyaldehydu topnieje- w temperaturze 166-^172°.Przyklad IV. Przez reakcje 15,0 tg 2-/metylo- tio/-5-/o-chlorofenylo/-3H-1,4-benzodwuazepiny z 9,7 g hydrazydu kwasu dwuetoksyoctowego w 100 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego ana¬ logicznie jak w przykladzie I i przekrystalizowanie surowego produktu z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego otrzymuje sie dwuetylowy acetal 6-/o-chlorofenylo/-4H-s-triazolo [43-a] [1,4] benzo- dwuazepin-1-karboksyaldehydu o temperaturze top¬ nienia 145—146°.Stosowany jako substancja wyjsciowa zwiazek 2-metylotiolowy otrzymuje sie z l,3-dwuwodoro-5- -/o-chlorofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepin-onu-2 opi¬ sanego przez L. H. Sternbacha i innych, J. Med.Chem. 6, 261—265 (1963)*, przez przeksztalcenie w odpowiedni 2-tion i nastepna reakcje z siarczanem dwumetylowym w metanolowym roztworze wodo¬ rotlenku sodowego analogicznym sposobem, poda¬ nym w J. Org. Chem. 29, 231 (1964).Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego wynosi 109—111°.Przyklad V. Roztwór 7,0 g 7-chloro-2-merkap- to-5-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepiny (por. G. A.Archer i L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 29, 231 (1964) i 5,7 g hydrazydu kwasu dwuetoksyoctowego w 50 ml bezwodnego etanolu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 25 go¬ dzin.Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana surowy produkt przerabia sposobem podanym w przykla¬ dzie I otrzymujac dwuetylowy acetal 6rfenylo-9- -chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]-benzodwuazepin-l- -karboksyaldehydu o temperaturze topnienia 133— 135°.Przyklad VI. Roztwór 200 mg 2-/dwumetylo- amino/-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny Opór. J. Farber i inni, J. Med. Chem. 7, 235 (1964)1 i 150 mg hydrazydu kwasu dwuetoksyoctowego w 3 mi bezwodnego szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego ogrzewa sie w ciagu 10 godzin do tem¬ peratury 140°. Nastepnie odparowuje sie miesza¬ nine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem, a produkt surowy przerabia sie sposobem podanym w przykladzie I otrzymujac dwuetylowy acetal 6-fenylo-8-c|iloro-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4] benzo- dwuazepin-1-karboksyaldehydu o temperaturze top¬ nienia 133—135°.Podobny koncowy produkt otrzymuje sie stosu¬ jac zamiast 2-/dwumetyloamin/-5-fenylo-7-chloro- -3H-l,4-benzodwuazepiny nastepujace substancje wyjsciowe: 180 mg 2-amino-5-fenylo-7-chloro-l,4-benzodwu- azepiny (por. S. C. Bell i inni, J. Med. Chem. 5, 63 (1962); 240 mg S-/benzyloamino/-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4- 10 -benzodwuazepiny (otrzymanej wedlug brytyjskiego opisu patentowego nr 1023793 lub z opisanego przez S. C. Bell i innych, lóc. cit. 4-tlenku analogicznie jak podaje L. H. Sterbach i inni, loc. cit*); f 190 mg 2/metyloamino/-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4- -benzodwuazepiny (por.: L. H. Sterbach i inni, J.Org. Chem. 26, 1111 (1961); W analogiczny sposób otrzymuje sie takze: sto¬ sujac: 1§ 205 mg 2-amino-5-fenylo-7-/trójfluorometylo/-3H- -l,4-be|izodwuazepiny-dwuetylowy acetal 6-fenylo-8- -/trójfluprometylo/-4H-s-triazolo [4,3-aJ [1,4] benzo- dwuazefin-l-karboksyaldehydu; 180 mg 2-amino-5-fenylo-7-metoksy-3H-l,4-benzo- lf dwuazepiny-dwuetylowy acetad 6-fenylo-8-metoksy- -4H-s-triazolo [4,3-aJ [1,4]. benzodwuazepin-1-karbo- ksyaldehydu i 170 mg 2-amino-5-fenylo-7-metoksy-3H-l,4-benzo- dwuazepiny-dwuetylowy acetal 6-fenylo-8-metyl- ^ -4H-rs-triazalo 4,3-a 1,4 benzodwuazepin-1-karbo- ksyladehydu.Te trzy wymienione substancje wyjsciowe wy¬ twarza sie na przyklad sposobem podanym w nie¬ mieckim Offenlegungsschift nr 1933986, Chemical ^ Abstracts 72, 100772 h (1970), albo analogicznie jak w przypadku wczesniej wymienionego zwiazku 2- -aminowego.Przyklad VII. Roztwór 7,64 g (0,024 .mola) kwasu m-chloronadtlenobenzoesowego w 140 ml M chlorku metylenu dodaje sie po kropli w ciagu 15 minut, w temperaturze 0—5° mieszajac do roz¬ tworu 9,0 g (0,0126 mola) dwuetykwego acetalu 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-^a] [1,4] benzo- dwuazepin-1-karboksyaldehydu w 100 ml chlorku M metylenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez nastepne 16 godzin w kapieli z topniejacego lodu.Nastepnie zageszcza sie ja pod zmniejszonym cis¬ nieniem i dodaje eteru.Wytracone krysztaly odfiltrowuje sie pod próz- M nia i dwukrotnie przemywa goracym octanem etylu.Otrzymany 5-tlenek dwuetylowego acetalu 6-feny- lo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuaze- pin-l^korboksyaldehydu topnieje w temperaturze 200—202°. 45 Przyklad VIII. Do roztworu 0,9 (0,00126 mo¬ la) dwuetylowego acetalu 6-fenylo-8-cMoro-4H-s- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1-karboksy- aldehydu w 3 ml acetonu i 3 ml metanolu dodaje sie 0,13 g (0,0013 mola) kwasu nadchlorowego. Po M dodaniu 5 ml eteru naftowego wykrystalizowuje sól.Po przesaczeniu pod próznia otrzymuje sie nad¬ chloran dwuetylowego acetalu 6-fenylo-8-chloro-s- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1-karboksyal- dehydu, który rozklada sie w temperaturze 250— 55 265°. PL PL

Claims (12)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- w azepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, a R^ oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R, i R4 oznaczaja kazdy atom wo¬ doru lub chlorowca do liczby atomowej 35, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, alkilowa albo alko- 65 ksylowa o 1—6 atomach wegla, oraz ich 5-tlenków11 83 566 12 1 soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X ozna¬ cza grupe merkapto, grupe alkoksylowa albo al- kilotiolowa z zawartoscia do 4 atomów wegla kaz¬ da, grupe orto- lub para-nitrobenzylotiolowa, albo grupe aminowa, alkiloaminówa lub dwualkiloami- nowa,, których reszty alkilowe zawieraja co naj¬ wyzej 4 atomy wegla, Rlf R, i R4 maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie w rozpuszczalni¬ ku ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie i otrzymany pro¬ dukt reakcji ewentualnie Utlenia sie do 5-tlenku lub przeksztalca sie -w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- azepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, Rf ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R, i R4 oznaczaja kazdy atom wodoru lub chlorowca do liczby atomowej 35, grupe trójfluorometylowa, nitrowa lub alkilowa albo alkoksylowa o 1—6 ato¬ mach wegla oraz ich 5-tlenków i soli addacyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X oznacza grupe mer- kaptonowa, grupe alkoksylowa lub alkilótiolowa z zawartoscia do 4 atomów wegla kazda, grupe orto- lub para-nitrobenzylotiolowA, albo grupe aminowa, alkiloaminówa lub dwualkiloaminowa, których resz¬ ty alkilowe zawieraja co najwyzej 4 atomy wegla, X oznacza grupe ibenzyloaminowa* a Ri, Rj i R4 maja wyzej podane znaczenie kondensuje sie w roz¬ puszczalniku ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i otrzyma*- ny produkt reakcji ewentualnie utlenia sie do 5- -tlentou lub przeksztalca sie w sód addycyjna z kwa¬ sem nieorganicznym luib organicznym.

3. Spsób wytwarzania nowych pochodnych dwu- azepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, R2 grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R, i R4 kazdy oznaczaja atom wodoru, lub chlorowca do liczby atomowej 35, grupe trój¬ fluorometylowa, nitrowa lub alkilowa albo alko¬ ksylowa o 1—6 atomach C, oraz ich 5-tlenków i soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasa¬ mi nieorganicznymi i organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe benzyloaminowa, a Ri, R« i R4 ma¬ ja wyzej podane znaczenie kondensuje sie w roz¬ puszczalniku ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany produkt reakcji ewentualnie utlenia sie do 5-tlen¬ ku lub przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem 5 nieorganicznym lub organicznym.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, albo 3, zna¬ mienny tym, ze reakcje kondensacji prowadzi sie w N,N,N',N',N",N"-szesciometylo trójamidzie kwa-. su fosforowego. 10

5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe metylotiolowa, R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R, i R4 kazdy oznaczaja atom w wodoru lub chlorowca do liczby atomowej 35, gru¬ pe trójfluorometylowa, nitrowa, alkilowa lub alko¬ ksylowa o 1—6 atomach wegla.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogól- 20. nym wzorze 2, w którym X oznacza grupe metylo- aminowa lub dwumetyloaminowa, a Rt, R8 i R4 maja znaczenie podane w zastrz. 1.

7. Sposób wedlug zastrz; 1, znamienny tyin, ze jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogól- n nym wzonelw którym X oznacza grupe amino- wa, * Ru Rj i R4 maja znaczenie podane w zastrz. 1.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 1, a R, oznacza atom chloru w poloze¬ niu 8 i R4 oznacza atom wodoru, fluoru albo chloru w polozeniu orto.

9. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazek n o ogólnym wzorze 3, którym jest hydrazyd kwasu dwumetoksyoctowego.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, albo 3, zna¬ mienny tym, ze lako material wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 3, którym jest hy- 40 drazyd kwasu dwuetoksyoctowego.

11. U. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, albo 3, zna¬ mienny tym, ze wytworzony zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Rt, R2, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie utlenia sie nadtlenkiem wodoru u lub nadkwasem do 6-tlenku.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, albo 3, zna¬ mienny tym, ze wytworzony zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Rt, R2, R* i R4 maja wyzej podane znaczenie utlenia sie kwasem m-chloro- si nadbenzoesowym do 5-nadtlenfcu.83 566 R2-0 R2-0- :CH- N~0 CH-R N R* rW Wzór 1 X n=c. R3 X -Ra R2-a ;ch-Ri M/z dr 2 CH-CO-NH-NH2 R?-(T Wzdr 383 566 Errata Dot. patentu nr 83 566 Strona 2, lam 4, wiersz 5 Jest: alkohol Powinno byc: alkano! Strona 4, lam 7, wiersz ,2 Jest: 0,005—0,2 Powinno byc: 0,05—2 Lam 7, wiersz 6 Jest: -fenylo-7-chloro^H-s-l,4-benzodwuazepiny Powinno byc: -fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny Lam 8, wiersz 31, 32 Jest: z ili6,7 g 2-/metylotio/-5/a,a,a-trójfluoro-o-tolilo/-tylo/ Powinno byc: z 16,7 g 2-/metylo,tio/-5-feinylo-7-/trójfluoro- metylo/- Strona 6, lam 11, wiersz 32 Jest: X oznacza grupe benzyloaminowa, a Rh R3 i R4 Powinno byc: a Rlr R8 i R4 Bltk 818/76 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL PL