DK141965B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo(4,3-a) (1,4)benzodiazepinderivater eller N-oxider eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo(4,3-a) (1,4)benzodiazepinderivater eller N-oxider eller syreadditionssalte deraf. Download PDF

Info

Publication number
DK141965B
DK141965B DK169972AA DK169972A DK141965B DK 141965 B DK141965 B DK 141965B DK 169972A A DK169972A A DK 169972AA DK 169972 A DK169972 A DK 169972A DK 141965 B DK141965 B DK 141965B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
chloro
benzodiazepine
triazolo
general formula
phenyl
Prior art date
Application number
DK169972AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK141965C (da
Inventor
Hans Allgeier
Andre Gagneux
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK141965B publication Critical patent/DK141965B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK141965C publication Critical patent/DK141965C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(11) FREMLÆG6ELSESSRRIFT 141965 (ijf/ DANMARK <«) Int el.3 C 07 D 487/04 t(21) Antegning nr. 1 699/72 (22) Indleveret den 7· apr. 1972 (23) Lebedag 7· apr. 1972
(44) Aneegningen fremlagt og Q
fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 20. JUi · I 980
DIREKTORATET FOR ____ _____ L J
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
8. apr. 1971, 5235/71* CH
(7i) CXBA-GEIGY AG, Klybeckstrasse 141, 4002 Basel, CH.
(72) Opfinder: Hans Allgeler, Schlosstrasse 25, 7857 Haagen, BE: Andre Gagneux, NeubadstrasBe 65, 4000 Basel, CH.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling;
Dansk Patent Kontor ApS.
(54) Analoglfremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo(4,>-a) (l,4)ben?= zodiazepinderivater eller N-oxider eller syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analoglfremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinderivater med den almene formel R2 - 0 ? Nv i \l / \ : c - c' n • 2 / I i
R - 0 N-C
rV \ x A I ;CH - R1 (I)
v\ X
xc- N
Bi
V
2 141965 hvori R1 er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer og 2 2 2 R en alkylgruppe med 1 til 4- carbonatomer eller -R .R -en di valent, mættet aliphatisk carbonhydridgruppe med 2 til 5 carbonatomer, og ringene A og B hver kan være monosubstitueret med fluor, chlor eller brom, eller 5-oxider deraf eller additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer.
I forbindelserne med den almene formel I er R"*· som alkylgruppe f.eks.
en methyl-, ethyl- eller propylgruppe. R er som alkylgruppe f.eks. en propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller sek.butylgruppe og især 2 2 en methyl- eller ethylgruppe, eller -R .R - er som mættet aliphatisk carbonhydridgruppe med 2 til 5 carbonatomer f.eks. en ethylen-, propy-len-, ethylethylen-, trimethylen-, tetramethylen-, 2,2-dimethyl-trime-thylen- eller 2-ethyltrimethylen-gruppe.
En halogensubstituent i ringen A befinder sig især i 8-stilling og er fluor eller brom eller fremfor alt chlor. Ringen B er fortrinsvis usubstitueret eller substitueret med fluor, chlor eller brom i vilkårlig stilling, især dog med fluor eller chlor i o-stilling.
Forbindelserne med den almene formel I, deres 5-oxider og deres additionssalte med uorganiske og organiske syrer har værdifulde farmakologiske egenskaber. De virker især antikonvulsivt, centraldæmpende og muskelrelaxerende. Den antikonvulsive virkning kan f.eks. påvises ved pentetrazolkrampeprøven på mus med doser fra ca. 0,02 mg/kg. per os samt ved strychninkrampeprøven, ved elektrochockprøven og ved den psykomoto-riske elektrochockprøve på mus efter oral indgift. Den centraldæmpende virkning fremgår f.eks. af den narkose-potenserende virkning på mus efter oral indgift, men den er dog mindre fremtrædende end den antikonvulsive virkning. Den muskelrelaxerende virkning fremgår f.eks. af hæmningen af de polysynaptiske reflekser hos kaniner efter intravenøs indgift. De nævnte og yderligere virkninger, der kan påvises ved udvalgte standardforsøg (jfr. W. Theobald og H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13» 122 (1963) samt ¥. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 561 (1967)), karakteriserer forbindelserne med den almene formel I, deres 5-oxider samt deres farmaceutisk antagelige additionssalte med uorganiske og organiske syrer som virksomme stoffer til tranquillizers, sedativa, muskelrelaxerende midler og antiepileptica, der f.eks. er anvendelige 5 141965 til behandling af spændings- og ophidselsestilstande, til nedsættelse af tonusen af den tværstribede muskulatur samt til behandling af epilepsi.
Den følgende forsøgsrapport viser den antikonvulsive virkning af to af de omhandlede forbindelser.
Forsøgsrapport.
1, Undersøgte forbindelser: I: 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin- 1-carboxaldehyd-diethylacetal, fremstillet efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
II: 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepih- 1-carboxaldehyd-diethylacetal, fremstillet efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
2. Forsøgsmetodik;
Pentetrazolkrampe-test på mus.
Undersøgelsesstoffet blev givet peroralt i stigende doser til hvide hanmus vejende 17-25 g· For hver dosis undersøgelsesstof anvendtes 10 dyr. 60 minutter efter indgivelsen af undersøgelsesstoffet injiceredes intraperi tone alt 80 mg/kg af en 0,8%'s opløsning af pentetra-zol. Tilstedeværelsen af kloniske og toniske kramper samt af Straubsk halestilling bedømtes ved iagttagelse. Iagttagelsestiden strakte sig over 2 timer efter applikationen af pentetrazol.
Man fandt den dosis af prøvestoffet, ved hvilken de af 80 mg/kg i.p. pentetrazol udløste kloniske kramper er hæmmet hos 50% af dyrene 5. Resultater:
Pentetrazolkrampe-test:
Forbindelse Dosis (DE™)/ der virker hæmmende på 50%
af musene 2U
mgAg per os I 0,02 II 0,32
Det ses, at de efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser I og II viser en stærk antikonvulsiv virkning.
4 141965
Af særlig betydning er forbindelser med den almene formel I, hvori E er hydrogen eller en methylgruppe og R en methyl- eller ethyl - gruppe, ring A er usubstitueret eller substitueret med fluor, chlor eller brom, og ring B enten er usubsti tueret eller bærer mindst en af de for ring A nævnte substituenter, hvorved fortrinsvis mindst en af ringene A og B ep substitueret. Særlig værdifulde indenfor denne 1 2 gruppe er sadanne forbindelser, hvori E er hydrogen og R en methylgruppe og især en ethylgruppe, ringen A er usubsti tueret eller er substitueret i 8-stilling med en af de ovennævnte substituenter, især chlor, og ring B er usubstitueret eller er substitueret i o-stilling med fluor eller chlor, hvorved mindst en af ringene A og B bærer en af de for den nævnte substituenter, ring A især et chlor-atom. Som eksempler på højvirksomme forbindelser fra denne gruppe skal nævnes 6-phenyl-8-ehlor-4H-s-triazolo[4,3-*a][l,4]benzodiazepin- 1-carboxaldehyd-diethylacetal, 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-tri-azolo [4,3-a] [l,4]henzodiazepin-l-carboxaldehyd-diethylacetal, 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-l-carb-oxaldehyd-diethylacetal, og 6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diethylacetal. 5-0xider af forbindelserne med den almene formel I og især af de foretrukne typer har foruden egne værdifulde farmakologiske egenskaber også betydning som mellemprodukter til fremstilling af yderligere farmakologisk virksomme forbindelser.
Fremgangsmådeil ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
Efter fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen fremstiller man forbindelserne med den almene formel I, 5-oxider og syreadditionssalte deraf ved, at man kondenserer en forbindelse med den almene formel
X
N—C
fV \ A J CH - IT (II) ' r7
BI
V
hvori X er en mereaptogruppe, en lavere alkoxy- eller alkylthiogruppe, der eventuelt er aktiveret med en substituent, eller en eventuelt mono- 141965 5 eller disubstitueret aminogruppe, har den under formel I angivne betydning, og ringene A og B kan være substitueret som angivet under formel I, med en forbindelse med den almene formel
r2 n H
ί ^C - CO - NH - NH0 (III) R2 - 0 2 2 2 hvori R eller -R .R - har den under formel I angivne betydning, og om ønsket oxiderer det opnåede reaktionsprodukt til dets 5-oxid eller overfører det til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.
Som lavere alkylthio- eller alkoxygrupper er X fortrinsvis en methyl-thio- eller ethylthiogruppe eller en methoxy- eller ethoxygruppe. Disse grupper kan være aktiveret med en substituent. Sådanne aktiverede grupper er f.eks. en o- eller p-nitro-benzylthio- eller o- eller p-nitro-benzyloxygruppe. Som monosubstitueret aminogruppe er X især en lavere alkylaminogruppe, såsom en methylaminogruppe, eller en aralkylaminogrup-pe, såsom en benzylaminogruppe. Som disubstitueret aminogruppe er X i-sær en lavere di alkylaminogruppe, såsom en dimethylaminogruppe.
Omsætningen foretages fortrinsvis ved en reaktionstemperatur på ca. #0° til ca· l60°C i et inaktivt opløsningsmiddel. Som inaktive opløsningsmidler egner sig f.eks. carbonhydrider, såsom toluen eller xylen, halo-gene arbonhydrider, såsom chlorbenzen, en lavere alkanol, der fortrinsvis stemmer overens med acetalgrupperingens, som f.eks. ethanol eller butanol, etheragtige væsker, såsom diethylenglyeoldimethylefcher, di-ethylenglycoldiethylether eller dioxan,og amider, især N,N,Nr ,Nr ,Νη,Νη-hexamethyl-phosphorsyretriamid, eller sulfoxider, såsom dimethylsulf-oxid. Reaktionstiderne ligger mellem ca. 1 og ca. 24 timer.
Udgangsstoffer, der falder ind under den almene formel II, er beskrevet i litteraturen, se bl.a. L.H. Sternbach og E. Reeder, J.Org.Chem. 26. 1111 (1961), S.C. Bell et al., J.Med.Chem. £, 63 (1962), G.A. Archer og L.H. Sternbach, J.Org.Chem. 2£, 231 (1964)»og J.Farber et al., J.Med. Chem. 2> 235 (1964). Endvidere er beskrevet forbindelser, der falder ind under den almene formel III, såsom dimethoxyeddikesyre-hydrazid (jfr. E.J. Browne og J.B. Polya, J.Chem.Soc. 1962. 5149). Yderligere forbindelser med de almene formler II og III kan fremstilles analogt med de kendte. F.eks. får man yderligere udgangsstoffer med den almene 6 141965 formel II med en eventuelt substitueret aminogruppe X ved reduktion af de tilsvarende, i litteraturen beskrevne 4-oxider.
Som oxidationsmidler til den påfølgende omdannelse af forbindelser med den almene formel I til deres 5-oxider egner sig fortrinsvis hydrogen-peroxid eller persyrer ved en temperatur på ca. 0 til ca. 70u. Egnede persyrer er f.eks. pereddikesyre eller perbenzoesyrer, såsom perbenzoe-syre eller især m-chlor-perbenzoesyre. Oxidationsmidlerne anvendes fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. pereddikesyre i eddikesyre eller perbenzoesyre i halogencarbonhydrider, såsom methylenchlorid eller chloroform.
Efter fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen fremstiller man forbindelser med den almene I eller deres 5-oxider samt deres additions s al te med uorganiske eller organiske syrer ved, at man omsætter et aldehyd med den almene formel \
C
I II
K-c fs/ \ , A | CH - Rx (IV) v\ / 9 = n B |
V
hvori R^ har den under formel I angivne betydning,og ringene A og B kan være substitueret som angivet under formel I, med en forbindelse med den almene formel R1 - OH (V) eller
R1 - OH
I (VI) I o
R^ - OH
2 2 hvori R eller -R .R - har den under formel I angivne betydning, og om ønsket oxiderer det opnåede reaktionsprodukt til dets 5-oxid eller overfører det til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.
141965 7
Omsætningen foretages fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks.i et overskud af den anvendte alkanol med den almene formel V eller en alkan-diol med den almene formel VI, i nærværelse af en katalysator. Som katalysator anvender man f.eks. en mineralsyre, f.eks. svovlsyre eller phos-phorsyre, en aromatisk sulfonsyre, f.eks. o- eller p-toluensulfonsyre, eller en Lewissyre, f.eks. bortrifluorid. Reaktionstemperaturen ligger ved ca- 20 til ca. 170°C, især ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt.
Udgangsstofferne med den almene formel IV kan f.eks. fås som følger:
Man går ud fra forbindelser med den ovenfor definerede almene formel II og omsætter dem med benzyloxyeddikesyre-hydrazid til tilsvarende 1-benzyloxymethyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepiner, som man spalter med hydrogenbromid til tilsvarende 4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazepin-l-methanoler; de opnåede alkoholer oxideres derpå med dimethyl-sulfoxid i nærværelse af dicyclohexylcarbodilmid og phosphorsyre.
Oxidationen af de opnåede forbindelser med den almene formel I til deres 5-oxider er beskrevet i tilknytning til fremgangsmåde a).
Efter fremgangsmåde c) ifølge opfindelsen får man forbindelserne med den almene formel I, deres 5-oxider og deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer ved, at man kondenserer en forbindelse ... med den almene formel m0 ---------------------- I 2
NH
N==-Cv ✓Y \ i A |J CH - R1 (VII)
-N
é hvori R^ har den under formel I angivne betydning,og ringene A og B kan være substitueret som der angivet, med en reaktionsdygtig ester af en forbindelse med den almene formel 141965 8 R2 - O ? «' \ i ! C - C - OH (VIII)
R2 - J
2 2 2 hvori R eller -R .R - har den under formel I angivne betydning, og om ønsket oxiderer det opnåede reaktionsprodukt til dets 5-oxid eller overfører det til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.
Som reaktionsdygtige estere af en forbindelse med den almene formel VIII kan der f.eks. anvendes lavere alkylestere, især methyl- eller ethylestere.
Omsætningen foretages fortrinsvis ved reaktionstemperaturer på ca. SO tf 160°C i et inaktivt opløsningsmiddel. Som inaktive opløsningsmidler egner sig f.eks. carbonhydrider, såsom toluen eller xylen, halogencarbon-hydrider, såsom chlorbenzen, en lavere alkanol, der fortrinsvis svarer til acetalgrupperingens alkanol, som f.eks. ethanol eller butanol, etheragtige væsker, såsom diethylenglycoldimethylether eller dioxan, og amider, især N,M,NT ,Nr ,WT,,W,,-hexamethyl-phosphorsyretriamid. Reaktionstiderne ligger mellem ca. 1 og ca. 24 timer.
Udgangsstoffer med den almene formel VII er kendt, f.eks. 2-hydrazino- 5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin (jfr. Kanji Meguro og Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039). Yderligere forbindelser af denne type kan fremstilles analogt.
Oxidationen af de opnåede forbindelser med den almene formel I til deres 5-oxider er beskrevet i tilknytning til fremgangsmåde a).
De efter de ovenstående fremgangsmåder opnåede forbindelser med den almene formel I overføres derpå om ønsket på sædvanlig måde til deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer. F.eks. sætter man til en opløsning af en forbindelse med den almene formel I i et organisk opløsningsmiddel den som saltkomponent ønskede syre. Fortrinsvis vælger man til omsætningen organiske opløsningsmidler, hvori det dannede salt er tungtopløseligt, for at det kan fraskilles ved filtrering. Sådanne opløsningsmidler er f.eks. methanol, ether, acetone, methylethylketon, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether eller ethanol-ether.
9 141966
Som lægemidler kan der i stedet for de frie baser anvendes farmaceutisk antagelige syreadditionssalte, d.v.s. salte med sådanne syrer, hvis anioner i de doseringer, der kan blive tale om, er ugiftige. Endvidere er det en fordel, hvis de salte, der skal anvendes som lægemidler, er godt krystalliserbare og ikke eller kun lidt hygroskopiske. Til saltdannelse med forbindelser med den almene formel I kan der f.eks. anvendes saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, 2-hydroxy-ethansulfonsyre eller perchlorsyre.
De omhandlede virksomme stoffer indgives peroralt, rektalt eller paren-teralt. Doseringen afhænger af indgiftsmåden, arterne, alderen og af den individuelle tilstand. De daglige doser af de frie baser, deres 5-oxider eller farmaceutisk antagelige salte af de frie baser ligger for varmblodede dyr mellem 0,02 mg/kg og 4 mg/kg. Egnede dosisenhedsformer, såsom dragées, tabletter, suppositorier eller ampuller, indeholder fortrinsvis 0,5-25 mg virksomt stof.
De efterfølgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfyldelsen /jy nærmere. Til elutionskromatografien anvendes kiselgel, Merckkornstørrelse 0,05-0,2 mm. Kogeområdet for den anvendte petroleumsether ligger ved 40-65°C.
Eksempel 1.
En opløsning af 60,0 g 2-methylthio-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiaze-pin (jfr. G.A. Archer et al., J.Org.Chem. 2£, 231 (1964)) og 3$,S g di-ethoxyeddikesyre-hydrazid i 460 ml absolut hexamethyl-phosphorsyretri-amid opvarmes i 6 timer til 140°C. Derpå afdestillerer man opløsningsmidlet i vakuum og fordeler remanensen mellem methylenchlorid og vand. Den organiske fase skilles fra, vaskes med mættet natriumchloridopløs-ning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen krystalliseres af ethylacetat-ether-petroleumsether, hvorved man får det rene 6-phenyl- 8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diethyl-acetal, der smelter ved 133-135 C.
Det som udgangsstof anvendte diethoxyeddikesyre-hydrazid fremstilles som følger: 10 141965 a) 81,0 g diethoxyeddikesyre-methylester opløses i 800 ml absolut ethanol·, der tilsættes 50,0 g hydrazinhydrat, og blandingen henstilles i 20 timer ved 25°C. Derpå filtreres reaktionsblandingen, filtratet inddampes i vakuum,og remanensen destilleres. Det opnåede diethoxyeddikesyre-hydrazid koger ved 120-150°C/0,005 mm Hg-tryk, smp. 3O-40°C.
Eksempel 2.
Ved 10 timers opvarmning af 15,9 g 2-(methylthio)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-l,4~benzodiazepin og 9,7 g diethoxyeddikesyre-hydrazid i 100 ml hexamethyl-phosphorsyretriamid til 140°C, oparbejdning analogt med eksempel 1 og omkrystallisation af ethylacetat-petroleumsether får man 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diethylacetal med smp. 120-121°C.
Analogt får man under anvendelse af 16,7 g 2-(methylthio)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-3H- 1,4-benzodiazepin 6-(o-chlarphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diethylacetal med smp. 120-121,5°C (af ethylacetat-petroleumsether);
De som udgangsstoffer til de ovennævnte slutprodukter nødvendige, substituerede 2-(methylthio)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepiner kan fremstilles ud fra de tilsvarende i J.Org.Chem. 2£, 231 (1964) beskrevne, substituerede l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thioner analogt med den der for 2-(methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin beskrevne fremgangsmåde.
Endvidere får man ligeledes analogt med ovenstående eksempel: ud fra 15,7 g 2-(methylthio)-3-methyl-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodia-zepin 3-methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin- 1-carboxaldehyd-diethylacetal, smp. 151-153°C (af ethylacetat-petroleumsether) ;
Til de som udgangsstoffer nødvendige substituerede 2-(methylthio)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepiner kommer man ved at gå ud fra de tilsvarende substituerede l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-oner, af hvilke de forbindelser, der indeholder en trifluormethylgruppe, er be- 1A1965 11 skrevet i U.S.A.-patentskrift nr. 3 .'341 »392 og delvis også i Helv.Chim. Acta 45, 2226 (1962), og de øvrige fire forbindelser i J.Org.Chem. 27, 3788 (1962), ved omdannelse til de tilsvarende 2-thioner og omdannelse af disse med dimethylsulfat i methanolisk natriumhydroxidopløsning analogt med den iJ.Org.Chem. 29, 231 (1964) beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 3-
En opløsning af 12,0 g 2-methylthio-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiaze-pin og 7,0 g dimethoxyeddikesyrehydrazid (jfr. E.J. Browne og J.B.Polya, J.Chem.Soc. 1962, 5149-5152) i 100 ml absolut hexamethyl-phosphorsyre-triamid opvarmes i 9 timer til 140°C. Det opnåede 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-dimethylacetal smelter ved 166-172°C.
Eksempel 4.
Ved omsætning af 15,0 g 2-(methylthio)-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzo- diazepin med 9,7 g diethoxyeddikesyre-hydrazid i 100 ml hexamethyl-phosphorsyretriamid analogt med eksempel 1 og krystallisation af råproduktet af ethylacetat-petroleumsether får man 6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diethylacetal med smp. 145-146°C.
Den som udgangsstof nødvendige 2-methylthioforbindelse fremstilles ud fra det af L.H. Sternbach et al., J.Med.Chem. 6, 261-265 (1963), beskrevne l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ved omdannelse til den tilsvarende 2-thion og omsætning af denne med dimethylsulfat i methanolisk natriumhydroxidopløsning analogt med den i J.Org. Chem. 22, 231 (1964),beskrevne fremgangsmåde, smp. 109-111°C (af ethylacetat-petroleumsether) .
Eksempel 5.
En opløsning af 7,0 g 7-chlor-2-mercapto-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (jfr. G.A.Archer og L.H.Sternbach, J.Org.Chem. 2£, 231 (1964)) og 5,7 g diethoxyeddikesyre-hydrazid i 50 ml absolut ethanol koges i 25 timer under tilbagesvaling. Man inddamper reaktionsblandingen i vakuum og oparbejder det opnåede råprodukt som beskrevet i eksempel 1, hvorpå man får 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carbox-aldehyd-diethylacetal med smp. 133-135°C.
Eksempel 6.
12 161965
En opløsning af 200 mg 2-(dimethylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin (jfr. J. Farber et al., J.Med.Chem. 2> 235 (1964)) og 150 mg diethoxyeddikesyre-hydrazid i 3 ml absolut hexamethyl-phosphorsyretri-amid opvarmes i 10 timer til 140°C. Man inddamper reaktionsblandingen 1 vakuum og oparbejder råproduktet som beskrevet under eksempel 1, hvorpå man får 6-phenyl-$-chlor-4H-s-triazolo[4,3**a][l,4]benzodiazepin- l-carboxaldehyd-diethylacetal med smp. 133-135°C.
Det samme slutprodukt får man under anvendelse af følgende udgangsstoffer i stedet for 2-(dimethylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiaze-pin: · 180 mg 2-amino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin (jfr. S.C. Bell et al., J.Med.Chem. 5.j 63 (1962)) eller 240 mg 2-(benzylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin (kan fremstilles ifølge engelsk patentskrift nr. 1.023.793 eller ud fra det af S.C. Bell et al., loc.cit. beskrevne 4-oxid analogt med L.H. Sternbach et.al., loc.cit.) eller 190 mg 2-(methylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin (jfr. L.H. Sternbach et al·, J.Org.Chem. 26, 1111 (1961)).
Eksempel 7.
En blanding af 300 mg 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazepin-l-methanol, 0,57 g dicyclohexyl-carbodiimid, 45 mg phosphorsyre og 3 ml absolut dimethylsulfoxid omrøres i 6 dage ved 25°C og yderligere 2 dage ved 70-80°C. Derpå tilsætter man methylenchlorid, vasker den organiske fase med vand og mættet natriumchloridopløsning, tørrer den over magnesiumsulfat og inddamper den. Man får det rå 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][i,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd, som opløses i 5 ml ethanol. Til den opnåede opløsning sættes 100 mg p-toluen-sulfonsyre, og blandingen koges i 10 timer under tilbagesvaling. Man inddamper opløsningen i vakuum. Remanensen optages i methylenchlorid*, den organiske fase vaskes med 5%'s vandig kaliumcarbonatopløsning og med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Man om- 141965 13 krystalliserer remanensen af eddikesyreethylester-ether-petroleumsether, hvorpå man får 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin- 1-carboxaldehyd-diethylacetal med smp. 133-135°C.
Udgangsforbindelsen fremstilles som følger: a) En opløsning af 30 g 2-methylthio-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiaze-pin (jfr. G.A. Archer et al., J.Org.Chem. 2£, 231 (1964)) og 19,8 g benzyloxy-acethydrazid (jfr. Th. Curtius og N. Schwan, J.prakt.Chem.
[2] il, 353 (1895)) i l60 ml hexamethyl-phosphorsyretriamid opvarmes i 8 timer til 140°C. Derpå afdestillerer man opløsningsmidlet i vakuum og fordeler remanensen mellem methylenehlorid og vand. Den organiske fase skilles fra, vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. l-Benzyloxymethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3~a][l,4]benzodiazepin udkrystalliserer; det smelter ved 163-165°C.
b) Man opløser 25 g af den ifølge a) fremstillede forbindelse i 200 ml iseddike og tilsætter 170 ml 48$Ts hydrogenbromid til opløsningen. Blandingen koges 90 minutter under tilbagesvaling, afkøles til 5°C, indstilles under omrøring med koncentreret natriumhydroxidopløsning på en pH-værdi på 6, hvorpå der tilsættes vand og methylenchlorid. Man skiller den organiske fase fra, vasker den med mættet vandig natriumchloridop-løsning, tørrer den over natriumsulfat og inddamper den. Remanensen opløses i ethylacetat-methanol (9:1), opløsningen filtreres gennem en søjle af I5O g silieagel (Merck® , kornstørrelse 0,05-0,2 mm),og søjlen elueres med ethylacetat-methanol (9:1) til (7-'3)· Eluatet inddampes,og remanensen krystalliseres af ethylacetat-ether. Man får 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol med smp. 209-211°C.
Eksempel 8.
En opløsning af 2-hydrazino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin (jfr. Kanji Meguro og lutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970. 4039 (1970)) og 5 g diethoxyeddikesyreethylester i 50 ml Ν,Ν,Ν’,Nf,Nn,N”-hexamethyl-phosphorsyretriamid opvarmes i 5 timer til 100°C. Derpå inddamper man reaktionsblandingen i vakuum og fordeler remanensen mellem methylen-chlorid og vand. Den organiske fase vaskes med vand og mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen om-

Claims (1)

14 141905 krystalliseres af eddikesyreethylester-ether-petroleumsether, hvorpå det rene 6-phenyl-$-chlor-4H-s-triazolor4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carbox-aldehyd-diethylacetal smelter ved 133-135°C· Eksempel 9· En opløsning af 7,64 g (0,024 mol) m-chlor-perbenzoesyre i 140 ml me-thylenchlorid dryppes i løbet af 15 minutter ved 0-5°C under omrøring til en opløsning, af 9,0 g (0,0126 mol) 6-phenyl-$-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzoediazepin-l-carboxaldehyd-diethylacetal i 100 ml me-thylenchlorid. I et optøende isbad omrøres reaktionsblandingen i yderligere 16 timer. Derpå inddampes den i vakuum,og man tilsætter ether. De udfældede krystaller suges fra og vaskes to gange med varmt _ ethyl-acetat. Det opnåede 6-phenyl-B-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazepin-l-carboxaldehyd-diethylacetal-5-oxid smelter ved 200-202°C. Eksempel 10. Til en opløsning af 0,5 g (0,00126 mol) 6-phenyl-S-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd-diethylacetal i 3 ml acetone og 3 ml methanol sættes 0,13 g (0,0013 mol) perchlorsyre. Efter tilsætning af 5 ml petroleumsether udkrystalliserer saltet. Efter frasugning får man 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-car-boxaldehyd-diethylacetal-perchlorat, der sønderdeles ved 250-265°C. PAIEIIEBAY Analogifremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepinderivater med den almene formel n2 n H Nv • C - C N ^ - q/ I_i ✓Y \ i A I CH - Rx (I) Λ ' B I V 141965 15 hvori E^· er hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 5 carbon- p atomer, og R en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer eller 2 2 -E .R - en divalent, mættet aliphatisk carbonhydridgruppe med 2 til 5 carbonatomer, og ringene A og B hver kan være monosubstitueret med fluor, chlor eller brom, eller 5-oxider deraf eller additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at man a) kondenserer en forbindelse med den almene formel _I Λ/' \ , A [ CH - ΪΓ (II) 'jr B I V hvori X er en mercaptogruppe, en lavere alkoxy- eller alkylthio-gruppe, der eventuelt er aktiveret med en substituent, eller en eventuelt mono- eller disubstitueret aminogruppe, R^ har den under formel I angivne betydning, og ringene A og B kan være substitueret som angivet -under formel I, med en forbindelse med den almene formel f - \f ! C - CO - NH - NH, (III) - 0 2 2 2 hvori R eller -R .R - har den under formel I angivne betydning, b) omsætter et aldehyd med den almene formel 16 uiaes \ „/\ / \ G N I II Ά-C /V \ A I CH - R1 (XV) V\ / ^ Nc- N Λ Bl V Hvori R"*" liar den under formel I angivne "betydning, og ringene A og B kan være substitueret som der angivet, med en forbindelse med den almene formel R2 - OH (V) eller R2 - OH lo (VI) sr - oh 2 2 2 Hvori R eller -R .R - Har den under formel I angivne betydning, eller c) kondenserer en forbindelse med den almene formel NH0 I 2 NH N = C /Y \ i A I GH - η (VII) B I V
DK169972AA 1971-04-08 1972-04-07 Analogifremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo(4,3-a) (1,4)benzodiazepinderivater eller N-oxider eller syreadditionssalte deraf. DK141965B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH523371 1971-04-08
CH523371 1971-04-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK141965B true DK141965B (da) 1980-07-28
DK141965C DK141965C (da) 1980-12-08

Family

ID=4290168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK169972AA DK141965B (da) 1971-04-08 1972-04-07 Analogifremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo(4,3-a) (1,4)benzodiazepinderivater eller N-oxider eller syreadditionssalte deraf.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US3867536A (da)
JP (1) JPS5614671B1 (da)
AR (3) AR193382A1 (da)
AT (2) AT317230B (da)
AU (1) AU472767B2 (da)
BE (1) BE781816A (da)
CA (1) CA991639A (da)
CH (1) CH545302A (da)
CS (3) CS178448B2 (da)
DD (1) DD97655A5 (da)
DE (1) DE2215939A1 (da)
DK (1) DK141965B (da)
FI (1) FI52583C (da)
FR (1) FR2132767B1 (da)
GB (1) GB1392327A (da)
HU (1) HU165318B (da)
IE (1) IE36231B1 (da)
IL (1) IL39051A (da)
NL (1) NL7204700A (da)
NO (1) NO134839C (da)
PL (1) PL83566B1 (da)
SE (1) SE413408B (da)
SU (3) SU499808A3 (da)
ZA (1) ZA721896B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH572056A5 (da) * 1972-11-28 1976-01-30 Ciba Geigy Ag

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3987052A (en) * 1969-03-17 1976-10-19 The Upjohn Company 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
BE759099A (fr) * 1969-11-18 1971-04-30 Takeda Chemical Industries Ltd Procede de fabrication de composes heterocycliques
US3681343A (en) * 1971-05-11 1972-08-01 Upjohn Co 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
FI52583B (da) 1977-06-30
CH545302A (de) 1974-01-13
IE36231B1 (en) 1976-09-15
DE2215939A1 (de) 1972-10-19
GB1392327A (en) 1975-04-30
HU165318B (da) 1974-08-28
CS178406B2 (da) 1977-09-15
CA991639A (en) 1976-06-22
CS178449B2 (da) 1977-09-15
NO134839B (da) 1976-09-13
SE413408B (sv) 1980-05-27
AR193382A1 (es) 1973-04-23
AR194991A1 (es) 1973-08-30
FR2132767A1 (da) 1972-11-24
AR193942A1 (es) 1973-05-31
IL39051A0 (en) 1972-05-30
JPS5614671B1 (da) 1981-04-06
AT317222B (de) 1974-08-26
AU4082072A (en) 1973-10-11
SU499808A3 (ru) 1976-01-15
NO134839C (da) 1976-12-21
CS178448B2 (da) 1977-09-15
IE36231L (en) 1972-10-08
PL83566B1 (en) 1975-12-31
DK141965C (da) 1980-12-08
SU482045A3 (ru) 1975-08-25
ZA721896B (en) 1972-12-27
US3867536A (en) 1975-02-18
BE781816A (fr) 1972-10-09
IL39051A (en) 1975-02-10
DD97655A5 (da) 1973-05-12
NL7204700A (da) 1972-10-10
SU489332A3 (ru) 1975-10-25
FR2132767B1 (da) 1975-06-20
AU472767B2 (en) 1973-10-11
FI52583C (fi) 1977-10-10
AT317230B (de) 1974-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3701782A (en) 1-carbolower alkoxy - 6 - phenyl-4h-s-triazolo(1,4)benzodiazepine compounds
US3987052A (en) 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
JP3001979B2 (ja) ヒドロキシメチル−イミダゾジアゼピン類及びそれらのエステル
US3299053A (en) Novel 1-and/or 4-substituted alkyl 5-aromatic-3h-1, 4-benzodiazepines and benzodiazepine-2-ones
IE41844B1 (en) Imidazo diazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US3336295A (en) Hydroxy or alkoxy substituted 5-phenyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones
US3429874A (en) 1-polyhalogenoalkyl-2-oxo-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepines
PL72358B1 (da)
HU189179B (en) Process for producing new 7-bromo-5-bracket-2-halogene-phenyl-bracket closed-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine derivatives
US3215688A (en) Certain benzodiazepine compounds
DK141965B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo(4,3-a) (1,4)benzodiazepinderivater eller N-oxider eller syreadditionssalte deraf.
US3340253A (en) Preparation of certain benzodiazepine compounds
US3703525A (en) Triazolo(1,5-a)(1,4)benzodiazepine derivatives
US3546212A (en) Oxidation of benzodiazepines with ruthenium tetroxide
US3757008A (en) Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce
US4587245A (en) Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor
US3870706A (en) 6H-S-TRIAZOLO{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 BENZODIAZEPIN-6-ONES
US3751412A (en) 2-amino-1,5-benzodiazocine derivatives
IL33735A (en) 2-hydroxyamino-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepines
US3852300A (en) CERTAIN 6-PHENYL-4H-S-TRIAZOLO{8 1,5-a{9 {8 1,4-BENZODIAZEPINES{9
US3872089A (en) Substituted thienodiazepines
US3781360A (en) 2-polyfluoroloweralkylamino benzophenones
US4116956A (en) Benzodiazepine derivatives
US3374225A (en) Aminobenzodiazepine compounds and methods
Kobayashi Pyrimidine-Fused 1, 4-Benzodiazepines. Reaction of 1, 4-Benzodiazepines with Formamide–POCl 3