Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolo-benzodiazepin-derivaten der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 und R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen bedeuten, und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -R3.R3- einen zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und der Additionssalze solcher Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Herstellung ihrer 5-Oxide verwendet werden.
Die neuen Verbindungen wie z. B. das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1 ,4]benzo diazepin-1-carboxaldehyd-dimethylacetal und das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal, ihre 5-Oxide sowie ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Die neuen Verbindungen wirken insbesondere zentraldämpfend, z. B. antiaggressiv und antikonvulsiv, und hemmen polysynaptische Reflexe. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche ([vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561(1967) erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide sowie ihre Säureadditionssalze als zentraldämpfende Verbindungen, die zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen, der Epilepsie und von Muskelsteife geeignet sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R, und R2 als Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Sek.butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methyl-pentyl-, 1,2,2-Trimethyl-propyloder die 1 -Äthyl-2-methyl-propylgruppe und als Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B. die Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppe. Ferner ist R3 als Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Sek.butylgruppen, oder -R3.R3- ist als zweiwertiger gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen z.
B. die Äthylen-, Propylen-, Äthyläthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, 2,2-Dimethyl-trimethylen- oder die 2-Äthyl-trimethylen-gruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Triazolo-benzodiazepine, und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher R3 oder -R3.R3- die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und die erhaltene Verbindung als freie Base oder als Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
Als reaktionsfähige Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III können z. B. niedere Alkylester, insbesondere der Methyl- oder Äthylester, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 80 bis 1600C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel elgnen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Alkanole, z. B. Butanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyläther oder Dioxan, und Amide, insbesondere N,N,N/,Nl,N,NX-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid. Die Reaktionszeiten liegen zwischen ca. einer und 24 Stunden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannt, z. B. das 2-Hydrazino-5-phenyl-7-chlor-3H- 1,4-benzodiazepin (vgl. Kanji Meguro und Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039). Weitere Verbindungen dieses Typus können analog hergestellt werden.
Als Oxidationsmittel für die gewünschtenfalls anschliessende Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre 5-Oxide eignen sich vorzugsweise Wasserstoffperoxid oder Persäuren bei einer Temperatur von ca. 0 bis 70t.
Geeignete Persäuren sind z. B. Peressigsäure oder Benzopersäuren, wie Benzopersäure oder insbesondere m-Chlor-benzopersäure. Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z. B. Peressigsäure in Essigsäure und Benzopersäure in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem anorganischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure oder Perchlorsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5 Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,2 mg/kg und 4 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-25 mg eines erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, und für die Elutionschromatographie wird Kieselgel, MerckQ, Korngrösse 0,05-0,2 mm, verwendet.
Beispiel 1
Eine Lösung von 5 g 2-Hydrazino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin [vgl. Kanji Meguro und Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039(1970)] und 5 g Diäthoxy-essigsäureäthylester in 50 ml N,N,N ,N ,N ,N -Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 5 Stunden auf 1000 erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester-Äther-Petrol- äther um, wonach das reine 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyddiäthylacetal bei 1331350 schmilzt.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 5 g Dimethoxyessigsäure-dimethylester das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyddimethylacetat vom Smp. 1661720.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 0,5 g (0,00126 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin-1 - carboxaldehyd-diäthylacetat in je 3 ml Aceton und Methanol werden 0,13 g (0,0013 Mol) Perchlorsäure gegeben. Nach Zugabe von 5 ml Petroläther kristallisiert das Salz aus. Nach dem Absaugen erhält man 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-all 1 ,4lbenzo- diazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal-perchlorat, das sich bei 2502650 zersetzt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 7,64 g (0,024 Mol) m-Chlor-perbenzoesäure in 140 ml Methylenchlorid wird innerhalb 15 Minuten bei 0-5O unter Rühren zu einer Lösung von 9,0 g (0,0126 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal in 100 ml Methylenchlorid getropft. Im auftauenden Eisbad wird das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden gerührt. Dann engt man es im Vakuum ein und versetzt es mit Äther. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und zweimal mit heissem Äthylacetat gewaschen. Das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 [1,4]benzo- diazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal-5-oxid schmilzt bei 2002020.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolobenzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I,
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in welcher Rl und R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyloder Nitrogruppen bedeuten, und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -R3.R3- einen zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie der Additionssalze solcher Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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The present invention relates to a process for the preparation of new triazolo-benzodiazepine derivatives of the general formula I,
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in which R1 and R2 are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl or alkoxy groups each with 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl or nitro groups, and R3 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or -R3.R3- a divalent saturated aliphatic hydrocarbon radical with 2 to 5 carbon atoms, and the addition salts of such compounds with inorganic or organic acids. These compounds of the general formula I can be used to prepare their 5-oxides.
The new connections such. B. 6-Phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepine-1-carboxaldehyde-dimethylacetal and 6-phenyl-8-chloro-4H-s- Triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-carboxaldehyde diethyl acetal, their 5-oxides and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties and a high therapeutic index. The new compounds have a particular central damping effect, e.g. B. anti-aggressive and anti-convulsive, and inhibit polysynaptic reflexes. These qualities of action, which are determined by selected standard experiments ([cf. W. Theobald and H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) and W.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) characterize the compounds of general formula I, their 5-oxides and their acid addition salts as central damping compounds which are suitable for the treatment of states of tension and excitement, epilepsy and muscle stiffness.
In the compounds of the general formula I, R, and R2 as alkyl groups each having 1 to 6 carbon atoms are, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, 2- Methyl-butyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, 1-methyl-pentyl, 1,2,2-trimethyl-propyl or the 1-ethyl-2-methyl-propyl group and as alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms, e.g. B. the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy or isohexyloxy group. Furthermore, R3 is an alkyl group, for. B. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or sec.butyl groups, or -R3.R3- is a divalent saturated aliphatic hydrocarbon radical with 2 to 5 carbon atoms z.
B. the ethylene, propylene, ethylethylene, trimethylene, tetramethylene, 2,2-dimethyl-trimethylene or the 2-ethyl-trimethylene group.
The inventive method for the preparation of the new triazolo-benzodiazepines, and their acid addition salts is characterized in that a compound of the general formula II,
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in which R and R2 have the meaning given under formula I, with a reactive ester of a compound of general formula III,
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in which R3 or -R3.R3- has the meaning given under formula I, condenses and the compound obtained is isolated as a free base or as an addition salt with an inorganic or organic acid.
As a reactive ester of a compound of general formula III, for. B. lower alkyl esters, especially the methyl or ethyl ester, can be used.
The reaction according to the invention is preferably carried out at a reaction temperature of about 80 to 160 ° C. in an inert solvent. As inert solvents, for example, hydrocarbons such as toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, alkanols, eg. B. butanol, ethereal liquids such as diethylene glycol dimethyl ether or dioxane, and amides, especially N, N, N /, Nl, N, NX-hexamethyl-phosphoric acid triamide. The reaction times are between about one and 24 hours.
Starting materials of the general formula II are known, for. B. 2-hydrazino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine (cf. Kanji Meguro and Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039). Other connections of this type can be made in the same way.
Hydrogen peroxide or peracids at a temperature of about 0 to 70% are preferably suitable as oxidizing agents for the subsequent conversion of compounds of the general formula I into their 5-oxides if desired.
Suitable peracids are e.g. B. peracetic acid or benzoperic acids, such as benzoperic acid or especially m-chloro-benzoperic acid. The oxidizing agents are preferably used in a solvent, e.g. B. peracetic acid in acetic acid and benzoperic acid in halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride or chloroform.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an inorganic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B. methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of general formula I, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxy-ethanesulfonic acid or perchloric acid can be used.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration of the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases, their oxides or pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.2 mg / kg and 4 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-25 mg of an active ingredient which can be prepared according to the invention.
The following examples illustrate the preparation of the new compounds of general formula I, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius, and silica gel, MerckQ, particle size 0.05-0.2 mm is used for the elution chromatography.
example 1
A solution of 5 g of 2-hydrazino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine [cf. Kanji Meguro and Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039 (1970)] and 5 g of diethoxyacetic acid ethyl ester in 50 ml of N, N, N, N, N, N -hexamethylphosphoric triamide is heated to 1000 for 5 hours. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the residue is partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is recrystallized from ethyl acetate-ether-petroleum ether, after which the pure 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-carboxaldehyde diethyl acetal is added 1331350 melts.
Example 2
Analogously to Example 1, using 5 g of dimethoxyacetic acid dimethyl ester, 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-carboxaldehyde dimethyl acetate with a melting point of 1661720 is obtained .
Example 3
To a solution of 0.5 g (0.00126 mol) of 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-carboxaldehyde diethyl acetate in 3 ml each Acetone and methanol are added to 0.13 g (0.0013 mol) of perchloric acid. After adding 5 ml of petroleum ether, the salt crystallizes out. After suctioning off, 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-all 1,4-benzodiazepine-1-carboxaldehyde diethylacetal perchlorate which decomposes at 2502650 is obtained.
Example 4
A solution of 7.64 g (0.024 mol) of m-chloroperbenzoic acid in 140 ml of methylene chloride is stirred within 15 minutes at 0-5O to a solution of 9.0 g (0.0126 mol) of 6-phenyl-8- chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-carboxaldehyde diethyl acetal added dropwise to 100 ml of methylene chloride. The reaction mixture is stirred for a further 16 hours in a thawing ice bath. Then you concentrate it in a vacuum and add ether to it. The precipitated crystals are filtered off with suction and washed twice with hot ethyl acetate. The 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1 [1,4] benzodiazepine-1-carboxaldehyde diethylacetal-5-oxide melts at 2002020.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of new triazolobenzodiazepine derivatives of the general formula I,
EMI2.1
in which Rl and R2 denote hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl or alkoxy groups each with 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl or nitro groups, and R3 an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or -R3.R3- a divalent saturated aliphatic hydrocarbon radical with 2 up to 5 carbon atoms, as well as the addition salts of such compounds with inorganic or organic acids, characterized in that a compound of the general formula II,
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