NO134839B

NO134839B -

Info

Publication number: NO134839B
Application number: NO1163/72A
Authority: NO
Inventors: H Allgeier; A Gagneux
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1971-04-08
Filing date: 1972-04-06
Publication date: 1976-09-13
Also published as: PL83566B1; SU482045A3; US3867536A; IE36231L; SU489332A3; CS178448B2; FR2132767B1; IL39051A0; CA991639A; GB1392327A; HU165318B; DK141965C; AR193382A1; DE2215939A1; IE36231B1; NO134839C; CS178406B2; AT317222B; SE413408B; ZA721896B

Description

Oppfinnelsen dreier seg om en fremgangsmåte til fremstilling av de nye triazolodiazepinderivater med den generelle formel I The invention relates to a process for the production of the new triazolodiazepine derivatives with the general formula I

hvor where

R-^ betegner hydrogen eller en metylgruppe og^R-^ denotes hydrogen or a methyl group and ^

R2 betegner metyl eller etyl, fortrinnsvis etyl, R 2 denotes methyl or ethyl, preferably ethyl,

og og Rjj er hydrogen eller klor. and and Rjj is hydrogen or chlorine.

Likeledes omfatter oppfinnelsen fremstilling av 5-oksyder av forbindelsene med generell formel I og av addisjonssalter av forbindelser med generell formel I med uorganiske og organiske syrer. Likewise, the invention includes the preparation of 5-oxides of the compounds of general formula I and of addition salts of compounds of general formula I with inorganic and organic acids.

Forbindelsene med generell formel I, deres 5~ok- The compounds of general formula I, their 5~ok-

syder og deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer har verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker spesi-elt antikonvulsive, sentralnervedempende og muskelavslappende. acids and their addition salts with inorganic or organic acids have valuable pharmacological properties. They are especially anticonvulsant, central nervous system depressant and muscle relaxant.

Den krampehemmende virkning lar seg f.eks. påvise ved pentetrazol-krampetesten på mus med doser fra ca. 0,02 mg/kg per os, samt ved strykninkrampetesten, ved elektrosjokktesten og ved den psyko-motoriske elektrosjokktest på mus etter oral administrasjon. Den sentralnervedempende virkning fremgår f.eks. av den narkosepoten-serende virkning på mus etter oral administrasjon, men fremstår imidlertid mindre sterk sammenlignet med den antikonvulsive eller krampehemmende virkning. Den muskelavslappende virkning fremgår f.eks. av hemmingen av de polysynaptiske reflekser på kaniner etter intravenøs administrasjon. De nevnte og andre virkninger som kommer til uttrykk ved valgte standardforsøk (sammenlign W. Theobald og H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) og The anticonvulsant effect can be e.g. detect in the pentetrazole convulsion test on mice with doses from approx. 0.02 mg/kg per os, as well as in the strychnine seizure test, in the electroshock test and in the psychomotor electroshock test on mice after oral administration. The central nervous system depressant effect can be seen e.g. of the anesthetic potentiating effect on mice after oral administration, but appears less strong compared to the anticonvulsant or anticonvulsant effect. The muscle-relaxing effect can be seen e.g. of the inhibition of the polysynaptic reflexes in rabbits after intravenous administration. The aforementioned and other effects which are expressed in selected standard tests (compare W. Theobald and H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) and

W. Theobald og medarbeidere, Arzneimittelf orsch. 17, 561 (1967).), karakteriserer forbindelsene med generell formel I, deres 5-oksyder og deres farmasøytisk anvendbare addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, som virkningsfulle stoffer i forbindelse med beroligende midler, sedativa, muskelavslapnings-midler og antiepileptika, f.eks. til behandling av spennings- og opphisselses-tilstander, for nedsettelse av tonus for den tverr-stripede muskulatur og for behandling av epilepsi. W. Theobald et al., Arzneimittelf orsch. 17, 561 (1967).), characterizes the compounds of general formula I, their 5-oxides and their pharmaceutically usable addition salts with inorganic or organic acids, as effective substances in connection with tranquilizers, sedatives, muscle relaxants and antiepileptics, e.g. e.g. for the treatment of states of tension and excitement, for reducing the tone of the striated muscles and for the treatment of epilepsy.

Som eksempler på høyvirksomme forbindelser blant . denne gruppe nevnes 6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol/~4,3-a7/~ 1,47 benzodiazepin-l-karboksaldehyd-dietylacetal, 6-(o-klorfenyl)-8-klor-4H-s-triazol/_ 4,3-a//_ 1, 4/benzodiazepin-l-karboksaldehyd-dietylacetal og 6- (o-klorf enyl) -4H-s-triazol/_— 4 , 3-aT/_~l,47benzodiazepin-l-karboksaldehyd-dietylacetal. 5-oksyder av forbindelser med generell formel I og særlig de foretrukne typer har ved siden av egne verdifulle farmakologiske egenskaper også betydning som mellomprodukter for fremstilling av andre farmakologisk aktive forbindelser. As examples of highly effective compounds among . this group is mentioned 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole/~4,3-a7/~ 1,47 benzodiazepine-l-carboxaldehyde-diethylacetal, 6-(o-chlorophenyl)-8-chloro-4H- s-triazole/_ 4,3-a//_ 1, 4/benzodiazepine-l-carboxaldehyde-diethyl acetal and 6-(o-chlorophenyl)-4H-s-triazole/_— 4 , 3-aT/_~ 1,47benzodiazepine-l-carboxaldehyde-diethyl acetal. 5-oxides of compounds of general formula I and especially the preferred types have, in addition to their own valuable pharmacological properties, also importance as intermediate products for the preparation of other pharmacologically active compounds.

I henhold til en første fremgangsmåte fremstilles According to a first method is produced

de nye forbindelser med generell formel I, deres 5-oksyder eller addisjonssalter ved at man omsetter en forbindelse med generell the new compounds of general formula I, their 5-oxides or addition salts by reacting a compound of general

formel II formula II

hvor where

X betegner en merkaptogruppe, en lavere alkoksy-eller alkyltiogruppe, som eventuelt er aktivert med en substituent, eller en eventuelt mono- eller disubstituert aminogruppe, R^, R-j og R^ har betydning som angitt under formel I med en forbindelse med generell formel III hvor Rp har betydning som angitt under formel I, ved en konden-sasjon, og om ønsket det fremstilte reaksjonsproduktet oksyderes til 5-oksydet eller overføres til et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre. X denotes a mercapto group, a lower alkoxy or alkylthio group, which is optionally activated with a substituent, or an optionally mono- or disubstituted amino group, R^, R-j and R^ have the meaning as indicated under formula I with a compound of general formula III where Rp has the meaning as indicated under formula I, by a condensation, and if desired the produced reaction product is oxidized to the 5-oxide or transferred to an addition salt with an inorganic or organic acid.

Som lavere alkyltio- eller alkoksygruppe betegner As lower alkylthio or alkoxy group denotes

X fortrinnsvis metyltio- eller etyltiogruppen, henholdsvis metoksy- eller etoksygruppen. Disse grupper kan være aktivert med en substituent. Slike aktiverte grupper er f.eks. o- eller p-nitrobenzyltio- henholdsvis o- eller p-nitrobenzyloksygruppen. Som monosubstituert aminogruppe betegner X særlig en lavere al-kylaminogruppe som metylaminogruppen, eller en aralkylaminogruppe som benzylaminogruppen. Som disubstituert aminogruppe betegner X preferably the methylthio or ethylthio group, respectively the methoxy or ethoxy group. These groups can be activated with a substituent. Such activated groups are e.g. o- or p-nitrobenzylthio, respectively o- or p-nitrobenzyloxy group. As a monosubstituted amino group, X denotes in particular a lower alkylamino group such as the methylamino group, or an aralkylamino group such as the benzylamino group. As disubstituted amino group denotes

X særlig en lavere dialkylaminogruppe som dimetylamino. X in particular a lower dialkylamino group such as dimethylamino.

Omsetningen i henhold til oppfinnelsen foretas med fordel ved en reaksjonstemperatur mellom ca. 80 og 160°C i et inert oppløsningsmiddel. Som inert oppløsningsmiddel egner seg f.eks. hydrokarboner som toluen eller xylen, halogenerte hydrokarboner som klorbenzen, lavere alkanoler, fortrinnsvis slike som stemmer overens med acetalgrupperingen, f.eks. etanol eller butanol, eteraktige væsker som dietylenglykoldimetyleter, di-etylenglykoldietyleter eller dioksan og amider, særlig N,N,N', N',N",N"-heksametylfosforsyretriamid, eller sulfoksyder som dimetylsulfoksyd. Reaksjonstidene ligger mellom ca. 1 og 24 timer. The reaction according to the invention is advantageously carried out at a reaction temperature between approx. 80 and 160°C in an inert solvent. As an inert solvent, e.g. hydrocarbons such as toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, lower alkanols, preferably those consistent with the acetal grouping, e.g. ethanol or butanol, ethereal liquids such as diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether or dioxane and amides, especially N,N,N', N',N",N"-hexamethylphosphoric acid triamide, or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. The reaction times are between approx. 1 and 24 hours.

Utgangsstoffene som faller inn under den generelle formel II er beskrevet i litteraturen, se blant annet L.H. Sternbach og E. Reeder, J.Org.Chem. 26, 1111 (1961), S.C. Bell et al., J.Med.Chem. 5, 63 (1962), G.A. Archer og L.H. Sternbach, J.Org. Chem. 29, 231 (1964) og J. Parber og medarbeidere J.Med.Chem. 7, 235 (1964). Videre er det beskrevet forbindelser som faller inn under generell formel III, f.eks. dimetoksyeddiksyrehydrazid (se E.J. Browne og J.B. Polya, J. Chem. Soc. 1962, 5149). Andre forbindelser med generelle formler II og III kan fremstilles analogt med de kjente stoffer. Med fordel fremstilles andre utgangsstoffer med generell formel II, med en eventuelt substituert aminogruppe X, ved reduksjon av de tilsvarende 4-oksyder beskrevet i litteraturen . The starting substances that fall under the general formula II are described in the literature, see among others L.H. Sternbach and E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 1111 (1961), S.C. Bell et al., J. Med. Chem. 5, 63 (1962), G.A. Archer and L.H. Sternbach, J. Org. Chem. 29, 231 (1964) and J. Parber et al. J. Med. Chem. 7, 235 (1964). Furthermore, compounds are described which fall under general formula III, e.g. dimethoxyacetic acid hydrazide (see E.J. Browne and J.B. Polya, J. Chem. Soc. 1962, 5149). Other compounds with general formulas II and III can be prepared analogously to the known substances. Advantageously, other starting substances of general formula II, with an optionally substituted amino group X, are prepared by reduction of the corresponding 4-oxides described in the literature.

Som pksydasjonsmiddel for den påfølgende omdannelse av forbinelser med gen-erell formel I til deres 5-oksyder vil fortrinnsvis hydrogeriperoksyd eller persyrer egne seg, ved tempera-turer mellom ca. 0 og 70°C. Egnede persyrer er f.eks. pereddiksyre eller perbenzosyrer som perbenzosyre selv eller særlig in-kl or-perbenzosyre . Oksydasjonsmidlet brukes med fordel i et oppløsningsmiddel som f.eks. pereddiksyre i eddiksyre eller perbenzosyre i halogenerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform. As an oxidizing agent for the subsequent conversion of compounds with general formula I to their 5-oxides, hydrogen peroxide or peracids will preferably be suitable, at temperatures between approx. 0 and 70°C. Suitable peracids are e.g. peracetic acid or perbenzoic acids such as perbenzoic acid itself or especially in-chlor-perbenzoic acid. The oxidizing agent is advantageously used in a solvent such as e.g. peracetic acid in acetic acid or perbenzoic acid in halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform.

I henhold til en andre fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med generell formel I eller deres 5-oksyder <p>g deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer ved at man omsetter et aldehyd med generell formel According to a second method according to the invention, compounds of general formula I or their 5-oxides <p>g their addition salts with inorganic or organic acids are prepared by reacting an aldehyde of general formula

IV IV

hvor R-p R 3 og Rjj har betydning som angitt til formel 1 med en forbindelse med generell formel V where R-p R 3 and Rjj have meanings as indicated for formula 1 with a compound of general formula V

R2 - OH V R2 - OH V

hvor R2 har betydning som angitt i formel I, og om ønsket oksyderer det fremstilte reaksjonsprodukt til dets 5~oksyd eller omdanner det til et addisjonssalt med en organisk eller uorganisk syre. where R 2 has the meaning as stated in formula I, and if desired, the reaction product produced oxidizes to its 5-oxide or converts it to an addition salt with an organic or inorganic acid.

Omsetningen ifølge oppfinnelsen gjennomføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, f.eks. i et overskudd av den ;anvendte alkanol med generell formel V eller et alkandiol med generell formel VI, i nærvær av en katalysator. Som katalysator brukes., med fordel en mineralsyre som svovelsyre eller fosforsyre, en aromatisk sulfonsyre som f.eks. o- eller p-toluensulfonsyre, eller en Lewissyre som bortrifluorid. Reaksjonstemperaturen ligger på ca. 20 til 170°C, særlig ved det anvendte oppløsnings-midlets kokepunkt. The reaction according to the invention is preferably carried out in a solvent, e.g. in an excess of the used alkanol of general formula V or an alkanediol of general formula VI, in the presence of a catalyst. A mineral acid such as sulfuric or phosphoric acid, an aromatic sulphonic acid such as e.g. o- or p-toluenesulfonic acid, or a Lewis acid such as boron trifluoride. The reaction temperature is approx. 20 to 170°C, particularly at the boiling point of the solvent used.

Utgangsstoffer med generell formel IV kan man f.eks. fremstille på følgende måte: Man går ut fra forbindelser med de tidligere definerte generelle formler II og omsetter disse med benzyloksyeddiksyrehydrazid til de tilsvarende 1-benzyl-oksymetyl-4H-s-triazol_/ 4, 3-a7./~l, 47benzodiazepiner som man spalter med hydrogenbromid til de tilsvarende 4H-s-triazol/_—4, 3-a//_ 1,4./ benzodiazepin-l-metanoler, disse alkoholer blir derpå oksydert med dimetylsulfoksyd i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid og fosforsyre. Starting substances with general formula IV can be e.g. prepared in the following way: One starts from compounds with the previously defined general formulas II and converts these with benzyloxyacetic acid hydrazide to the corresponding 1-benzyl-oxymethyl-4H-s-triazol_/ 4, 3-α7./~1, 47benzodiazepines which cleaves with hydrogen bromide to the corresponding 4H-s-triazole/_—4, 3-a//_ 1,4./ benzodiazepine-l-methanols, these alcohols are then oxidized with dimethylsulfoxide in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and phosphoric acid.

Oksydasjonen av de fremstilte forbindelser med generell formel I til deres 5-oksyder ble beskrevet i tilknyt-ning til første metode. The oxidation of the prepared compounds of general formula I to their 5-oxides was described in connection with the first method.

I henhold til en tredje fremgangsmåte i henhold According to a third method according to

til oppfinnelsen får man forbindelser med generell formel I, for the invention, compounds of general formula I are obtained,

deres 5-oksyder eller addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, idet man omsetter en forbindelse med generell formel'VII their 5-oxides or addition salts with inorganic or organic acids, reacting a compound of general formula'VII

hvor R^ og R^ har betydning som angitt under formel I med en reaktiv ester av en forbindelse med generell formel VIII where R^ and R^ have the meaning as indicated under formula I with a reactive ester of a compound of general formula VIII

hvor Ro nar betydning som angitt under formel I, ved kondensa-sjon, og om ønsket oksyderer det fremstilte reaksjonsproduktet til dets 5-oksyd eller overfører det til et addisjonssalt med en organisk eller uorganisk syre. where Ro has the meaning as indicated under formula I, by condensation, and if desired oxidizes the produced reaction product to its 5-oxide or transfers it to an addition salt with an organic or inorganic acid.

Som reaktiv ester av en forbindelse med generell formel VIII kan man f.eks. benytte lavere alkylestere, særlig metyl- eller etylesteren. As a reactive ester of a compound of general formula VIII, one can e.g. use lower alkyl esters, especially the methyl or ethyl ester.

Omsetningen ifølge oppfinnelsen gjennomføres med fordel ved reaksjonstemperaturer mellom ca. 80 og l60°C i et The reaction according to the invention is advantageously carried out at reaction temperatures between approx. 80 and l60°C in a

inert oppløsningsmiddel. Som inerte oppløsningsmidler kan man særlig bruke hydrokarboner som toluen eller xylen, halogenerte hydrokarboner som klorbenzen, lavere alkanoler, fortrinnsvis inert solvent. Hydrocarbons such as toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, lower alkanols, preferably

slike som tilsvarer acetalgruppens alkanol, f.eks. etanol eller butanol, eteraktige væsker som dietylenglykoldimetyleter eller dioksan, og amider, særlig N,N,N',N',N",N"-heksametyl-fosforsyretriamid. Reaksjonstidene ligger mellom ca. 1 og 2 4 timer. those corresponding to the alkanol of the acetal group, e.g. ethanol or butanol, etheric liquids such as diethylene glycol dimethyl ether or dioxane, and amides, especially N,N,N',N',N",N"-hexamethyl phosphoric acid triamide. The reaction times are between approx. 1 and 2 4 hours.

Utgangsstoffer med generell formel VII er kjent; f.eks. 2-hydrazino-5-fenyl-7-klor-3H-l,4-benzodiazepin (sammenlign Kanji Meguro og Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039). Andre forbindelser av denne type kan fremstilles analogt. Starting substances of general formula VII are known; e.g. 2-hydrazino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine (compare Kanji Meguro and Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039). Other compounds of this type can be prepared analogously.

Oksydasjonen av de fremstilte forbindelser med generell formel I til deres 5-oksyder er beskrevet i forbindelse med første metode. The oxidation of the prepared compounds of general formula I to their 5-oxides is described in connection with the first method.

Forbindelser med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen blir deretter om ønsket overført til deres addisjonssalter på kjent måte med organiske eller uorganiske syrer. For eksempel tilsettes en oppløsning av forbindelse med generell formel I i et organisk oppløsningsmiddel den syre som er ønsket som spaltkompo-nent. Videre velger man til omsetningen organiske oppløsnings-midler hvor det dannede saltet er tungt oppløselig slik at det kan fraskilles ved filtrering. Slike oppløsningsmidler er f.eks. metanol, eter, aceton, metyletylketon, acetoneter, acetonetanol, metanoleter eller etanoleter. Compounds of formula I prepared according to the invention are then, if desired, transferred to their addition salts in a known manner with organic or inorganic acids. For example, a solution of a compound of general formula I in an organic solvent is added to the acid that is desired as a cleavage component. Furthermore, organic solvents are chosen for the reaction where the formed salt is poorly soluble so that it can be separated by filtration. Such solvents are e.g. methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone ether, acetone ethanol, methanol ether or ethanol ether.

For bruk som legemidler kan man i stedet for frie baser benytte farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter, dvs. salter med slike syrer hvis anion er under de gitte doseringer ikke er giftige. Videre er det en fordel om saltene som skal brukes til legemidler er godt krystalliserbare og ikke eller bare lite hydroskopiske. Til slik saltdannelse med forbindelser med generell formel I kan-man f.eks. bruke saltsyre., hydrogenbromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre eller perklorsyre. For use as pharmaceuticals, instead of free bases, pharmaceutically usable acid addition salts can be used, i.e. salts with such acids whose anion is below the given dosages are not toxic. Furthermore, it is an advantage if the salts to be used for pharmaceuticals are easily crystallisable and not or only slightly hygroscopic. For such salt formation with compounds of general formula I, one can e.g. use hydrochloric acid., hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxy-ethanesulfonic acid or perchloric acid.

De nye virksomme stoffer gis peroralt, rektalt eller parenteralt. Doseringen avhenger av administrasjonsveien, det aktive stoff, pasientens ålder og individuelle tilstand. De dag-lige doser av de frie baser, deres 5-oksyder eller deres farma-søytisk anvendelige salter av frie baser ligger mellom ca. 0,02 mg/kg og 4 mg/kg for pattedyr. Egnede doseringsenheter som dra-sjeer, tabletter, suppositorier eller ampuller inneholder fortrinnsvis 0,5-25 mg av et virksomt stoff ifølge oppfinnelsen. The new active substances are given orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the route of administration, the active substance, the patient's age and individual condition. The daily doses of the free bases, their 5-oxides or their pharmaceutically usable salts of free bases lie between approx. 0.02 mg/kg and 4 mg/kg for mammals. Suitable dosage units such as dragees, tablets, suppositories or ampoules preferably contain 0.5-25 mg of an active substance according to the invention.

De følgende eksempler belyser fremstilling av de nye forbindelser med generell formel I og mellomproduktene som hittil ikke er fremstilt',' men skal ikke begrense oppfinnelsens ramme. Temperaturene er oppgitt i C-grader og til elueringskromatogra- The following examples illustrate the preparation of the new compounds of general formula I and the intermediate products which have not been prepared to date, but should not limit the scope of the invention. The temperatures are given in degrees C and for elution chromato-

fien er det benyttet kiselgel "Merck" kornstørrelse 0,05 - 0,2 mm. Kokepunktområdet for den anvendte petroleter er 40 - 65°. Eksempel 1. Silica gel "Merck" grain size 0.05 - 0.2 mm is used. The boiling point range for the petroleum ether used is 40 - 65°. Example 1.

En oppløsning av 60,0 g 2-metyltio-5-fenyl-7-klor-3H-1,4-benzodiazepin (sammenlign G.A. Archer et al., J. Org. A solution of 60.0 g of 2-methylthio-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine (compare G.A. Archer et al., J. Org.

Chem. 29, 231 (1964)) og 38,8 g dietoksyeddiksyrehydrazid i Chem. 29, 231 (1964)) and 38.8 g of diethoxyacetic acid hydrazide in

460 ml absolutt heksametylfosforsyretriamid' oppvarmes i 6 timer 460 ml of absolute hexamethylphosphoric acid triamide' are heated for 6 hours

ved l40°C. Deretter avdestillerés oppløsningsmidlet i vakuum at 140°C. The solvent is then distilled off in a vacuum

og residuet fordeles mellom metylenklorid og vann. Den organiske fasen skilles fra, vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, and the residue is partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is separated, washed with saturated sodium chloride solution,

tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet krystalliseres fra etylacetat-eterpetroleter og man får det rene 6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol/ 4,3-a//_ 1,4/benzodiazepin-l-karboksaldehyddietyl-acetal som smelter ved 133-135°C.... dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is crystallized from ethyl acetate ether petroleum ether and pure 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole/4,3-a//_ 1,4/benzodiazepine-l-carboxaldehyde diethyl acetal is obtained which melts at 133-135 °C....

Utgangsstoffet dietoksyeddiksyrehydrazid fremstilles The starting material diethoxyacetic acid hydrazide is prepared

på følgende måte:> in the following manner:>

a) 81,0 g dietoksyeddiksyremetylester oppløses i 800 ml absolutt etanol, tilsettes 50,0 g hydrazinhydrat og hensettes 20 timer ved 25°. Reaksjonsblandingen filtreres fra, filtratet a) Dissolve 81.0 g of diethoxyacetic acid methyl ester in 800 ml of absolute ethanol, add 50.0 g of hydrazine hydrate and leave for 20 hours at 25°. The reaction mixture is filtered off, the filtrate

inndampes i vakuum og residuet destilleres. Det dannede dietoksyeddiksyrehydrazid koker ved 120-150°/0,005 torr, smeltepunkt 30-40°. evaporated in vacuo and the residue distilled. The formed diethoxyacetic acid hydrazide boils at 120-150°/0.005 torr, melting point 30-40°.

Eksempel 2. Example 2.

Ved 10 timers oppvarmning av /_""2-(metyltio)~5~(o-klorfenyl)-7-klor-3H-l,4-benzodiazepin7 og 9,7 g dietoksyeddiksyrehydrazid i 100 ml heksametyl-fosforsyretriamid ved 140°, opparbeidelse ifølge eks. 1 og omkrystallisasjon fra etylacetat-petroleter, får man /_"~6-( o-klorf enyl )-8-klor-4H-s-triazol-/_—4,3~ a//_~1,4/benzodiazepin-l-karb6ksaldehyddietylacetal med smelte- By heating for 10 hours /_""2-(methylthio)~5~(o-chlorophenyl)-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine7 and 9.7 g of diethoxyacetic acid hydrazide in 100 ml of hexamethyl-phosphoric acid triamide at 140°, processing according to e.g. 1 and recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether, one obtains -l-carboxyaldehyde diethyl acetal with melt-

punkt 120-121,5° (av etylacetat-petroleterV7. point 120-121.5° (of ethyl acetate-petroleum etherV7.

De substituerte" 2-(metyltio)-5-fenyl-3H-l,4-benzo-'diazepiner som trenges som utgangsstoffer til ovenstående slutt-produkter kan fremstilles ut fra de tilsvarende substituerte 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-tioner beskrevet i J.Org. Chem. 29, 231 (1964) analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet for 2-(metyltio)-5-fenyl-7-klor-3H-l,4-benzodiazepin. The substituted" 2-(methylthio)-5-phenyl-3H-1,4-benzo-'diazepines which are needed as starting materials for the above end products can be prepared from the correspondingly substituted 1,3-dihydro-5-phenyl-2H -1,4-benzodiazepine-2-thiones described in J. Org. Chem. 29, 231 (1964) analogously to the method described for 2-(methylthio)-5-phenyl-7-chloro-3H-1, 4-benzodiazepine.

Videre får man likeledes analogt med ovenstående eksempel: ut'fra 15,7 g 2-(metyltio)-3-metyl-5-fenyl-7-klor-3H-1,4-benzodiazepin forbindelsen 3-metyl-6-fenyl-8-klor-4H-s-tria-zol/ 4,3-a//. 1,47benzodiazepin-l-karboksaldehyddietylacetal, smeltepunkt 151-153° (fra etylacetat-petroleter). Furthermore, analogously to the above example, from 15.7 g of 2-(methylthio)-3-methyl-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine the compound 3-methyl-6-phenyl- 8-Chloro-4H-s-triazole/ 4,3-a//. 1,47benzodiazepine-l-carboxaldehyde diethyl acetal, melting point 151-153° (from ethyl acetate-petroleum ether).

Man kan fremstille de substituerte 2-(metyltio)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepiner, som trenges som utgangsstoffer, One can prepare the substituted 2-(methylthio)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepines, which are needed as starting substances,

ved å gå, ut fra de tilsvarende substituerte 1, 3-dihydro~5-f e,nyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-oner, hvorav forbindelser som inneholder en trifluormetylgruppe er beskrevet i amerikansk patent nr. 3.341.392 og delvis også i Heiv. Chim. Acta 45, 2226 (1962), og de 'øvrige fire forbindelser er .beskrevet i ,J.Org.Chem. 27, 3788 (1962), starting from the correspondingly substituted 1,3-dihydro~5-f e,nyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-ones, of which compounds containing a trifluoromethyl group are described in US Patent No. 3,341,392 and partly also in Heiv. Chim. Acta 45, 2226 (1962), and the other four compounds are described in J. Org. Chem. 27, 3788 (1962),

ved overføring til de tilsvarende 2-tioner og omsetning av sistnevnte med dimetylsulfat i metanolisk natronlut i henhold til metoden i J.Org.Chem. 29, 231 (1964). by transfer to the corresponding 2-ions and reaction of the latter with dimethyl sulfate in methanolic caustic soda according to the method in J.Org.Chem. 29, 231 (1964).

Eksempel 3. Example 3.

En oppløsning av 12,0 g 2-metylti'o'-5-f enyl-7-klor-3H~ 1,4-benzodiazepin og 7,0 g dimetoksyeddiksyrehydrazid (sammenlign E.J. Browne og J.B. Polya, J.Chem..Soc.■1962, 5149-5152) i 100 ml absolutt heksametylf osf orsyretriamid oppvarmes' i 9 timer ved 140°. Det dannede.6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol/~4,3-a7/~l,47 benzodiazepin-l-karboksaldehyd-dimetylacetal smelter ve.d 166-172°. Eksempel 4. A solution of 12.0 g of 2-methylthio'-5-phenyl-7-chloro-3H~ 1,4-benzodiazepine and 7.0 g of dimethoxyacetic acid hydrazide (compare E.J. Browne and J.B. Polya, J.Chem..Soc .■1962, 5149-5152) in 100 ml of absolute hexamethylphosphoric triamide is heated for 9 hours at 140°. The resulting 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole/~4,3-α7/~1,47 benzodiazepine-1-carboxaldehyde-dimethylacetal melts at 166-172°. Example 4.

Ved omsetning av 15,0 g 2-(metyltio)-5-(o-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin med 9,7 g dietoksyeddiksyrehydrazid i 100 ml heksametylfosforsyretriamid analogt eks. 1 og krystallisasjon av råproduktet fra etylacetat-petroleter, får man 6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazol/ 4,3_a/ /~ 1., 4_/benzodiazepin-l-karboksaldehyd-dietylacetal med smeltepunkt 145-146°. By reacting 15.0 g of 2-(methylthio)-5-(o-chlorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepine with 9.7 g of diethoxyacetic acid hydrazide in 100 ml of hexamethylphosphoric acid triamide analogously to ex. 1 and crystallization of the crude product from ethyl acetate-petroleum ether, one obtains 6-(o-chlorophenyl)-4H-s-triazole/ 4,3_a/ /~ 1., 4_/benzodiazepine-l-carboxaldehyde-diethylacetal with melting point 145-146° .

2-metyltio-forbindelsen, som brukes som utgangsstoff, fremstilles ut fra 1,3-^dihydro-5-(o-klorfenyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on beskrevet av L.H. Sternbach et al. i J.Med.Chem. 6, 26l-265 (1963) ved omdannelse til det tilsvarende 2-tion og omsetning av sistnevnte med dimetylsulfat i metanolisk natronlut analogt med metoden beskrevet i J.Org.Chem. 29, 231 (1964), smeltepunkt 109-111° (fra etylacetat-petroleter). The 2-methylthio compound, which is used as starting material, is prepared from 1,3-^dihydro-5-(o-chlorophenyl)-2H-1,4-benzodiazepine-2-one described by L.H. Sternbach et al. in J. Med. Chem. 6, 26l-265 (1963) by conversion to the corresponding 2-thione and reaction of the latter with dimethyl sulfate in methanolic caustic soda analogous to the method described in J.Org.Chem. 29, 231 (1964), mp 109-111° (from ethyl acetate-petroleum ether).

Eksempel 5• Example 5•

En oppløsning av 7,0 g 7-klor-2-merkapto-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin (sammenlign G.A. Archer og L.H. Sternbach, J. Org.Chem. 29, 23"1 (1964)) og 537 g dietoksyeddiksyrehydrazid i A solution of 7.0 g of 7-chloro-2-mercapto-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine (compare G.A. Archer and L.H. Sternbach, J. Org. Chem. 29, 23"1 (1964)) and 537 g diethoxyacetic acid hydrazide i

50 ml absolutt etanol kokes i 25 timer véd tilbakeløp. Man inndamper reaksjonsblandingen i vakuum og opparbeider det dannede råproduktet som beskrevet i eks. 1, hvoretter man får 6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol/_~4, 3-a7"/^l,_47benzodiazepin-l-karboksaldehyd-dietylacetal med smeltepunkt 133-135°. 50 ml absolute ethanol is boiled for 25 hours under reflux. The reaction mixture is evaporated in a vacuum and the crude product formed is worked up as described in ex. 1, after which 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole/_~4,3-α7"/^1,_47benzodiazepine-1-carboxaldehyde-diethyl acetal with melting point 133-135° is obtained.

Eksempel 6. Example 6.

En oppløsning av 200 mg 2-(dimetylamino)-5-fenyl-7-klor-3H-l,4-benzodiazepin (sammenlign J. Farber et al., J.Med. Chem. 7, 235 (1964)) og 150 mg dietoksyeddiksyrehydrazid i 3 ml absolutt heksametylfosforsyretriamid oppvarmes i 10 timer ved 140°. Man inndamper reaksjonsblandingen i vakuum og opparbeider råproduktet som beskrevet i eks. 1, og får produktet 6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol/~4,3-a7/~*l, 47benzodiazepin-l-karboksaldehyd-dietylacetal med smeltepunkt 133-135°. A solution of 200 mg of 2-(dimethylamino)-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine (compare J. Farber et al., J.Med. Chem. 7, 235 (1964)) and 150 mg of diethoxyacetic acid hydrazide in 3 ml of absolute hexamethylphosphoric acid triamide is heated for 10 hours at 140°. The reaction mixture is evaporated in a vacuum and the crude product is worked up as described in ex. 1, and obtains the product 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole/~4,3-α7/~*1,47benzodiazepine-1-carboxaldehyde-diethyl acetal with melting point 133-135°.

Det samme sluttproduktet får man også ved å gå ut fra de følgende utgangsstoffer, i stedet for 2-(dimetylamino)-5-fenyl-7~klor-3H-l,4-benzodiazepin: 180 mg 2-amino-5-fenyl-7-klor-3H-l,4-benzodiazepin (sammenlign S.C. Bell et al., J.Med.Chem. 5, 63 (1962)) eller The same end product is also obtained by starting from the following starting materials, instead of 2-(dimethylamino)-5-phenyl-7~chloro-3H-1,4-benzodiazepine: 180 mg of 2-amino-5-phenyl- 7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine (compare S.C. Bell et al., J.Med.Chem. 5, 63 (1962)) or

240 mg 2-(benzylamino)-5~fenyl-7-klor-3H-l,4-benzodiazepin (ifølge britisk patent nr. 1.023.793 eller som kan fremstilles av 4-oksydet beskrevet av S.C. Bell et al., Loe.eit., analogt med metoden beskrevet av L.H. Sternbach et al., loe.eit.) eller 190 mg 2-(metylamino)-5-fenyl-7-klor-3H-l,4-benzodiazepin (se L.H. Sternbach et al., J.Org.Chem. 26, 1111 (1961)). Eksempel 7. 240 mg of 2-(benzylamino)-5~phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine (according to British patent no. 1,023,793 or which can be prepared from the 4-oxide described by S.C. Bell et al., Loe. eit., analogous to the method described by L.H. Sternbach et al., loe.eit.) or 190 mg 2-(methylamino)-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine (see L.H. Sternbach et al. , J. Org. Chem. 26, 1111 (1961)). Example 7.

En blanding av 300 mg 6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol /_ 4,3-a//_ 1,4/benzodiazepin-l-metanol, 0,57 g dicykloheksylkarbodiimid, 45 mg fosforsyre og 3 ml absolutt dimetylsulfoksyd røres i 6 dager ved 25° og.ytterligere 2 dager ved 70-80°. Derpå tilsettes metylenklorid, dén organiske fasen vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tøKkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får det rå 6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol/_— 4,3~a7 _ l1,4/benzodiazepin-l-karboksaldehyd som oppløses i 5 ml etanol. Den dannede oppløsning tilsettes 100 mg p-toluen-sulfonsyre og blandingen kokes ved tilbakeløp i 10 timer. Man inndamper opp-løsningen i vakuum. Residuet opptas i metylenklorid, den organiske fasen vaskes, med 5%-ig vandig kaliumkarbonatoppløsning og A mixture of 300 mg of 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole/_ 4,3-a//_ 1,4/benzodiazepine-1-methanol, 0.57 g of dicyclohexylcarbodiimide, 45 mg of phosphoric acid and 3 ml absolute dimethyl sulfoxide is stirred for 6 days at 25° and a further 2 days at 70-80°. Methylene chloride is then added, the organic phase is washed with water and saturated sodium chloride solution, it is added over magnesium sulphate and evaporated. One obtains the crude 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole/_— 4,3~a7 _ 1,4/benzodiazepine-1-carboxaldehyde which is dissolved in 5 ml of ethanol. 100 mg of p-toluenesulfonic acid is added to the solution formed and the mixture is refluxed for 10 hours. The solution is evaporated in a vacuum. The residue is taken up in methylene chloride, the organic phase is washed with 5% aqueous potassium carbonate solution and

y y

mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes.. Man krystalliserer residuet fra eddiksyreetylestereter-petroleter,' og får 6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol/_ 4,3-a//_ 1,4/ benzodiazepin-l-karboksaldehyd-dietylacetal med smeltepunkt 133- saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is crystallized from acetic acid ethyl ester ether-petroleum ether,' and 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole/_ 4,3-a//_ 1,4/ benzodiazepine- l-carboxaldehyde-diethyl acetal with melting point 133-

135°. 135°.

Utgangsforbindelsen fremstilles slik: The output connection is made as follows:

a) En oppløsning av 30 g 2-metyltio-5-fenyl~7-klor-3H-1,4-benzodiazepin (sammenlign G.A. Archer et al., J.Org.Chem. 29, a) A solution of 30 g of 2-methylthio-5-phenyl~7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine (compare G.A. Archer et al., J.Org.Chem. 29,

231 (1964)3 og 19,8 g benzyloksyacethydrazid (se Th. Curtius og N. Schwan, J. praktChem. (2) 51, 353 (1895).) i l60 ml heksametylf osf orsyretriamid oppvarmes i 8 timer ved 140°. Man avdestil-lerer oppløsningsmidlet i vakuum og fordeler residuet mellom 231 (1964)3 and 19.8 g of benzyloxyacethydrazide (see Th. Curtius and N. Schwan, J. praktChem. (2) 51, 353 (1895).) in 160 ml of hexamethylphosphoric triamide are heated for 8 hours at 140°. The solvent is distilled off in a vacuum and the residue is distributed between

metylenklorid og vann. Den organiske fasen skilles fra, vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. l-benzyloksymetyl-6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol/_ 4j3-a//_ 1,4^benzodiazepin utkrystalliserer og smelter ved 163-165°. methylene chloride and water. The organic phase is separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. 1-Benzyloxymethyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole/_ 4j3-a//_ 1,4^benzodiazepine crystallizes out and melts at 163-165°.

b) Man oppløser 25 g av den forbindelsen som er fremstilt under a) i 200 ml iseddik og tilsetter oppløsningen 170 ml b) Dissolve 25 g of the compound prepared under a) in 200 ml of glacial acetic acid and add 170 ml of the solution

48#-ig hydrogenbromsyre. Blandingen kokes i 90 minutter under tilbakeløp, avkjøles til 5°, innstilles under røring på pH 6 med konsentrert natronlut og tilsettes vann samt metylenklorid. Den organiske fasen fraskilles, vaskes med mettet vandig natriumklor-idoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet 48#-ig hydrobromic acid. The mixture is boiled for 90 minutes under reflux, cooled to 5°, adjusted with stirring to pH 6 with concentrated caustic soda and water and methylene chloride are added. The organic phase is separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue

oppløses i eddiksyreetylester-metanol (9:1), oppløsningen filtreres gjennom en kolonne inneholdende 150 g silikagel (Merck, kornstørrelse 0,05-0,2 mm) og kolonnen elueres med eddiksyreetylester-metanol (9:1) til 7:3). Eluatet inndampes og residuet krystalliseres fra eddiksyreetylestereter. Man får 6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol/<_> 4,3-aTV 1,47benzodiazepin-metanol med smeltepunkt 209-211°. dissolve in ethyl acetate-methanol (9:1), the solution is filtered through a column containing 150 g of silica gel (Merck, grain size 0.05-0.2 mm) and the column is eluted with ethyl acetate-methanol (9:1) to 7:3) . The eluate is evaporated and the residue is crystallized from ethyl acetate. 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole/<_> 4,3-aTV 1,47benzodiazepine-methanol with melting point 209-211° is obtained.

■ Eksempel 8. ■ Example 8.

En oppløsning av 2-hydrazino-5~fenyl-7-klor-3H-l,4-.benzodiazepin (se Kanji Meguro og Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039 (1970)) og 5 g dietoksyeddiksyreetylester- i 50 ml N,N,N',N',N",N"-heksametylfosforsyretriamid oppvarmes i 5 timer ved 100°. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og residuet fordeles mellom metylenklorid og vann. Den organiske fasen vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet krystalliseres fra eddik-'syreetylester-eter-petroleter, og man får det rene 6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol/~~4,3-a7/"~1,47benzodiazepin-l-karboksaldehyd-.dietylaeetal som smelter vad 133-135°. A solution of 2-hydrazino-5~phenyl-7-chloro-3H-1,4-.benzodiazepine (see Kanji Meguro and Yutaka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039 (1970)) and 5 g of diethoxyacetic acid ethyl ester- in 50 ml of N, N,N',N',N",N"-hexamethylphosphoric acid triamide is heated for 5 hours at 100°. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is distributed between methylene chloride and water. The organic phase is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is crystallized from acetic acid ethyl ester-ether-petroleum ether, and pure 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole is obtained. diethyl ether which melts at 133-135°.

Eksempel 9 . Example 9.

En oppløsning av 7,64 g (0,024 mol) m-klor-per--benzosyre i 140 ml metylenklorid tildryppes i løpet av 15 minutter ved 0-5° og under røring til en oppløsning av 9>0 g (0,0126 mol) 6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol/__4,3-a7/_""l,4.7benzodiazepin-l-karboksaldehyd-dietylacetal i 100 ml metylenklorid. I tinende isbad røres reaksjonsblandingen i ytterligere 16 timer. Derpå konsentreres i vakuum og man tilsetter eter. De utfelte krystaller frafiltreres og vaskes to ganger med varm etylacetat. Det fremstilte 6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol/~4,3-a7/~l,_47benzodiazepin-l-karboksaldehyd-dietylacetal-5-oksyd smelter ved 200-202°. A solution of 7.64 g (0.024 mol) of m-chloro-per--benzoic acid in 140 ml of methylene chloride is added dropwise over the course of 15 minutes at 0-5° and with stirring to a solution of 9>0 g (0.0126 mol ) 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole/__4,3-a7/_""1,4.7benzodiazepine-1-carboxaldehyde-diethyl acetal in 100 ml of methylene chloride. The reaction mixture is stirred in a thawing ice bath for a further 16 hours. It is then concentrated in vacuo and ether is added. The precipitated crystals are filtered off and washed twice with hot ethyl acetate. The 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole/~4,3-α7/~1,_47benzodiazepine-1-carboxaldehyde-diethylacetal-5-oxide produced melts at 200-202°.

Eksempel 10. Example 10.

Til en oppløsning av 0,5 g (0,00126 mol) 6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol/ 4,3-a//~l,47benzodiazepin-l-karboksaldehyd-dietylacetal i 3 ml aceton pluss 3 ml metanol settes 0,13 g (0,0013 mol) perklorsyre. Etter tilsetning av 5 ml petroleter utkrystalliserer saltet. Etter frafiltrering får man 6-fenyl-8-klor-4H-s-triazol-<_>/ 4,3-a7/~1,47benzodiazepin-l-karboksaldehyd-dietylacetal-perklorat som dekomponeres ved 250-265°. To a solution of 0.5 g (0.00126 mol) 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole/4,3-a//~1,47benzodiazepine-1-carboxaldehyde-diethyl acetal in 3 ml of acetone plus 0.13 g (0.0013 mol) of perchloric acid is added to 3 ml of methanol. After adding 5 ml of petroleum ether, the salt crystallizes. After filtration, 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazole-<_>/ 4,3-α7/~1,47benzodiazepine-1-carboxaldehyde-diethylacetal-perchlorate is obtained which decomposes at 250-265°.

Claims

Analogy process for the preparation of new therapeutically effective triazole diazepine derivatives with the general formula

IN

in which R-^ means hydrogen or a methyl group and R2 means methyl or ethyl, preferably ethyl and R^ and R^ means hydrogen or chlorine, as well as their 5-oxides and addition salts with inorganic or organic acids, characterized in that a) a compound with the general formula II wherein X means a mercapto group, a lower alkoxy or alkylthio group, which is optionally activated with a substituent or an optionally mono- or disubstituted amino group, R-^ has the meaning given under formula I and ■ Rj and Rjj have the substituents given under formula I , is condensed with a compound of the general formula III in which R2 has the meaning given under formula I, or b) an aldehyde of the general formula IV in which has the above meaning and R^ and R^ are the previously indicated substituents, • '•' is reacted with a compound of the general formula V ■ in which R 2 has the meaning given above or c) a compound of the general formula VII in which it has the meaning given above and R-, and Rjj are the above-mentioned substituents, is reacted with a reactive ester of a compound of the general formula VIII in which R2 has the above-mentioned meaning, and if desired, the reaction product formed is oxidized to its 5-oxide or transferred into an addition salt with an inorganic or organic acid.