Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hertellung von neuen Triazolo-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I,
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in welcher
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R1 und R2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl- oder die Nitrogruppe und
R3 und R4 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylalkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder NR3 R4 einen Polymethyleniminorest mit 5 bis 7 Ringgliedern oder die Morpholinogruppe bedeutet, sowie der Additionssalze solcher Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die Triazolo-benzodiazepine der allgemeinen Formel I, wie z.B. das l-[(Dimethylamino)-methyl]- und das l-[(Methyl amino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Die neuen Verbindungen wirken antiaggressiv, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. Diese Wirkungsqualitaten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W.
Theobald et. al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze als Verbindungen, die zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen, der Epilepsie und von Muskelsteife verschiedener Genese geeignet sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist A als Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen z.B. die Methylen-, Äthyliden-, Äthylen-, Propylen- oder die Trimethylengruppe. R1, R2, R3 und R4 sind als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Sek.butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1 -Methylpentyl-, 1 ,2,2-Trinaethyl-propyl- oder die l-Äthyl-2-methylpropylgrup- pe und R1 sowie R2 als Alkoxygruppen z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppe. Weiter sind R3 und R4 als Arylalkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen z.B.
die Benzyl-, o-, m- oder p-Methyl-benzyl-, die 2,SDimethyl- benzyl-, die o-, m- oder p-Äthyl-benzyl-, die Phenäthyl- oder die o-, m- oder p-Methyl-phenäthylgruppe. NR3 - R4 ist als Polymethyleniminorest mit 5 bis 7 Ringgliedern die l-Pyrrolidinyi-, Piperidino- oder Hexahydro-l H-azepin- 1 -ylgruppe.
Rl und R2 nehmen vorzugsweise die 8- bzw. 2'-Stellung ein.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Triazolo-benzodiazepine der allgemeinen Formel I sowie der Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1 und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und
X die Mercapto- oder die Aminogruppe, eine Niederalkylaminogruppe oder eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, welch beide letzteren Gruppen gegebenenfalls durch einen Substituenten aktiviert sind, bedeutet, mit einem Hydrazid der allgemeinen Formel m,
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in welcher A und NR3 R4 oder R, und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben,
kondensiert und ein erhaltenes Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder ihres Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
Als niedere Alkylthio- oder Alkoxygruppe ist X vorzugsweise die Methylthio- oder Äthylthiogruppe bzw. die Methoxy- oder Äthoxygruppe. Diese Gruppen können durch einen Substituenten aktiviert sein. Solche aktivierte Gruppen sind z.B. die o- oder p-Nitro-benzylthio- bzw. die o- oder p-Nitrobenzyloxygruppe. Ferner ist X als niedere Alkylaminogruppe vorzugsweise die Methylamino- oder Äthylaminogruppe.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 80 bis 1600C in einem inerten Lösungsmittel vorgenomrnen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther oder Dioxan, und Amide, insbesondere N,N,N',N',N",N9'-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid.
Die Reaktionszeiten liegen zwischen ca. einer und 24 Stunden,
Ausgangssubstanzen, die unter die allgemeine Formel II fallen, sind in der Literatur beschrieben, z.B. das 2-Methyl thio-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin [vgl. G.A. Archer und L.H. Sternbach, J. Org. Chem 29,231(1964)] und das 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin tvgl. L. H. Sternbach und E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 1111 (1961)]. Weitere Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden. Von den Hydraziden der allgemeinen Formel III sind einzelne bekannt und weitere können analog zu den bekannten hergestellt werden.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispiels weise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B.
Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure oder Citronensäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 1 mg/kg und 5 mg/ kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Man erhitzt eine Lösung von 10,0 g (0,033 Mol) 2-(Me thylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H- 1,4-benzodiazepin [vgl. G. A.
Archer und L. H. Sternach, J. Org. Chem. 29, 231(1964)] und 4,68 g (0,040 Mol) N,N-Dimethyl-glycinhydrazid [vgl.
M. Viscontini und J. Meier, Helv. Chip. Acta 33, 1773 (1950) in 70 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid 7 Stunden auf 140". Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat-Petroläther, wonach man das 1-[(Dimethylami- no)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo(4,3-a] [1 ,4]benzo- diazepin vom Smp. 165-1660 erhält.
In analoger Weise erhält man durch Kondensation von 4,68 g N,N-Dimethyl-glycinhydrazid mit den unten angegebenen, stets 0,033 Mol entsprechenden Mengen verschiedener 2-Methylthio-verbindungen die entsprechenden Endstoffe, die aus Äthylacetat-Petroläther kristallisiert werden: Mit 10,62 g 2-(Methylthio)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-1,4benzodiazepin das 1 .[(Dimethylamino).methyl]-6-(o-fluor- phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a3 [1 ,4]benzodiazepin vom Smp. 143-144,50; mit 11,18 g 2-(Methylthio)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4- -benzodiazepin das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-chlor- phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3.a] [1 ,4]benzodiazepin vom Smp. 198-2000;
mit 8,78 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-methyl-3H-1 ,4-benzo- diazepin das 1 -((Dimethylamino)-methyl] -6-phenyl-8-methyl- -4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; mit 11,50 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-brom-3H-1,4-benzodi- azepin das 1 -[(Dimethylamino)-methyl] -6-phenyl-8-brom-4H- -s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; mit 11,0 g 2-(Methylthio)-5-(o-methoxyphenyl)-7-chlor-3H -1,4-benzodiazepin das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o- -methoxyphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiaze pin;
Die als Ausgangsstoffe für die vorgenannten Endstoffe benötigten, substituierten 2-(Methylthio)-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepine sind aus den entsprechenden, im J. Org. Chem.
29, 231 (1964) beschriebenen, substituierten 1,3-Dihydro-5 -phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-thionen analog zu dem dort für das 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin beschriebenen Verfahren herstellbar.
Weiter erhält man ebenfalls analog zu obigem Beispiel mit 10,45 g 2-(Methylthio)-3-methyl-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4benzodiazepin das 1 -[(Dimethylamino)-methyl]-4-methyl-6- -phenyl-8 -chlor-4H-s-triazolo[4,3 -a] [1,4]benzodiazepin vom Smp. 200-202"; mit 9,38 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-fluor-3H-1 4-benzodiaze- pin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-fluor-4H-s- -triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; mit 10,45 g 2-(Methylthio)-5-(o-tolyl)-7-chlor-3H- 1 ,4-benzo- diazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-tolyl)-8-chlor- -4H-s-triazolo[4,3 -a] [1,4]benzodiazepin;
mit 9,77 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-methoxy-3H- 1 ,4-benzo- diazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-methoxy- -4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; mit 11,14 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-(trifluormethyl)-3H - 1 4-benzodiazepin das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl- -8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; mit 11,14 g 2-(Methylthio)-5-( ,z,x4nfluor-o-toly -3H-1,4- -benzodiazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(cc,cc,4c-tri- fluor-o-tolyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin;
mit 13,40 g 2-(Methylthio)-5-(0c,a4C-trifluor-o-tolyl)-7-(tri- fluormethyl)-3H-1,4-benzodiazepin das l-[(Dimethylamino)- -methyl]-6-(oc,0c,ec-trifluor-o-tolyl)-8-(trifluormethyl)-4H-s- -triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin, und mit 12,30 g 2-(Methylthio)-5-(0c,oc,,-trifluor-o-tolyl)-7-chlor- -3H-1,4-benzodiazepin das 1 -[(Dimethylamino)-methyl]-6- - ( ,z-trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-tnazolo[4,3-a] [1 ,4]benzo- diazepin.
Zu den als Ausgangsstoffe benötigten, substituierten 2 -(Methylthio)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinen gelangt man ausgehend von den entsprechend substituierten 1,3-Dihydro -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onen, von denen die eine Trifluormethylgruppe enthaltenden Verbindungen in der ame- rikanischen Patentschrift 3 341 392 und teilweise auch in Helv. Chim. Acta 45, 2226 (1962), und die übrigen vier Verbindungen in J. Org. Chem. 27, 3788 (1962) beschrieben sind, durch Umwandlung in die entsprechenden 2-Thione und Umsetzung der letzteren mit Dimethylsulfat in methanolischer Natronlauge analog zu dem in J. Org. Chem. 29, 231 (1964) beschriebenen Verfahren.
Ebenfalls in analoger Weise erhält man durch Kondensation von 10,0 g (0,033 Mol, wie oben) 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin mit den unten angegebenen, stets 0,04 Mol entsprechenden Mengen verschiedener Hydrazide die entsprechenden Endstoffe, die aus Äthylacetat Petroläther kristallisiert werden: Mit 5,80 g N,N-Diäthyl-glycinhydrazid das l-[(Diäthylami- no)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzo- diazepin vom Smp. 126-128"; mit 5,72 g l-Pyrrolidinessigsäure-hydrazid das l-[(l-Pyrroli dinyl)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin vom Smp. 178-1790;
mit 6,36 g 4-Morpholinessigsäure-hydrazid das l-(Morpholi nomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin vom Smp. 212-2130; mit 6,28 g l-Piperidinessigsäure-hydrazid das l-(Piperidino- methyl).6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3 -a] [1 ,4]benzodiaze- pin.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazide werden analog zu der in Helv. Chip. Acta 33, 1773 (1950) für das N,N-Dimethyl-glycinhydrazid angegebenen Herstellungsmethode durch Umsetzung von Chloressigsäure-äthylester oder -methylester mit dem entsprechenden sekundären Amin in Benzol zum entsprechenden Tertiäramino-essigsäure-äthylester oder -methylester und Kochen derselben mit Hydrazinhydrat in Äthanol hergestellt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10,0 g (0,033 Mol) 7-Chlor-2--methyl thio-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin und 5,15 g (0,05 Mol) N-Methyl-glycinhydrazid in 80 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 9 Stunden auf 140 erhitzt. Dann de Fstilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat-Äther-Petroläther und kristallisiert die erhaltenen Kristalle aus demselben Lösungsmittelgemisch um, wonach man das l-[(Methylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4]benzodiazepin vom Smp. 145-1470 erhält.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 5,85 g (0,05 Mol) N-Äthyl-glycinhydrazid das l-[(Athylami- no)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzo- diazepin vom Smp. 153-1540.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-Methyl-glycinhydra zld stellt man wie folgt her: a) Der aus 100 g Hydrochlorid mit 35,2 g Natriummethylat in 600 ml Äthanol freigesetzte Sarcosin-äthylester [vgl.
E. Fischer, Chem. Ber. 34, 452 (1901)] wird unter Eiskühlung und Rühren mit 64,7 g Hydrazinhydrat versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 25 stehen und dampft es im Vakuum ein. Nach Destillation des Rückstandes beim Kp. 1500/0,001 Torr wird das N-Methyl-glycinhydrazid als farbloser Sirup erhalten, der teilweise erstarrt.
Analog erhält man das N-Äthyl-glycinhydrazid ausgehend von dem von H. Hanke, Pharm. Zentralhalle 99, 318-322 (1960), vgl. C.A. 63, 14970 h (1965), beschriebenen N-Äthyl -glycin-äthylester.
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,35 g (0,005 Mol) 2-Amino-5-phenyl-7 -chlor-3H-1,4-benzodiazepin [vgl. S. C. Bell et al., J. Med.
Chem. 5, 63 (1962)] und 1,17 g (0,010 Mol) N,N-Dimethylglycinhydrazid in 10 ml abs. Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 24 Stunden auf 1600 und noch 4 Stunden auf 1700 erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat-Äther-Petroläther erhält man das 1 -[(Dimethylamino)-methyl] -6-phenyl-8 -chlor-4H-s-triazolo- -[4,3-a] [1,4]benzodiazepin vom Smp. 165-1660.
Den gleichen Endstoff erhält man in analoger Weise auch unter Verwendung folgender Ausgangsstoffe anstelle des 2 -Amino-5 -phenyl-7-chlor-3H- 1,4-benzodiazepins: 1,42 g (0,005 Mol) 2-(Methylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4- -benzodiazepin [vgl. L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 26, 1111(1961)] oder 1,80 g (0,005 Mol) 2-(Benzylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4- -benzodiazepin [gemäss britischer Patentschrift 1 023 793 oder aus dem von S. C. Bell et al., loc. cit. beschriebenen 4-Oxid analog L. H. Sternbach et al., loc. cit. herstellbar].
Beispiel 4
10,0 g 1 - [(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chior-4H-s- -triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin werden in 100 ml Methanol gelöst, 2,73 g Methansulfonsäure zugesetzt und das Gemisch 15 Minuten bei 20 gerührt. Anschliessend wird das Gemisch eingeengt und mit Äther versetzt. Das dabei ausgefallene Salz wird abfiltriert und dreimal aus Methanol-Äther umkristallisiert. Man erhält das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8- -chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin-methansulfo- nat vom Smp. 230-244".
Die Methansulfonate der weiteren, in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können analog hergestellt werden, wobei gegebenenfalls die Mengen des am Anfang und nach dem Einengen vorhandenen Methanols sowie des Äthers zu variieren sind.
The present invention relates to a process for the preparation of new triazolo-benzodiazepine derivatives of the general formula I,
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in which
A is an alkylene group with 1 to 3 carbon atoms,
R1 and R2 are hydrogen, halogen up to atomic number 35, alkyl or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms each, the trifluoromethyl or nitro group and
R3 and R4 denote hydrogen, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, arylalkyl groups with 7 to 9 carbon atoms, or NR3 R4 denotes a polymethyleneimino group with 5 to 7 ring members or the morpholino group, as well as the addition salts of such compounds with inorganic or organic acids.
The triazolo-benzodiazepines of the general formula I, such as e.g. the l - [(dimethylamino) methyl] and the l - [(methyl amino) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine , as well as their addition salts with inorganic or organic acids have valuable pharmacological properties and a high therapeutic index. The new compounds have an anti-aggressive, anti-convulsive and muscle-relaxing effect. These effectiveness qualities, which are determined by selected standard tests [cf. W. Theobald and A. Kunz, Pharmaceutical Research. 13, 122 (1963) and W.
Theobald et. al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] characterize the compounds of the general formula I and their addition salts as compounds which are suitable for the treatment of anxiety and tension states, epilepsy and muscle stiffness of various origins.
In the compounds of general formula I, A as an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms is e.g. the methylene, ethylidene, ethylene, propylene or trimethylene group. R1, R2, R3 and R4 are alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, 2-methyl-butyl, Isopentyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 1, 2,2-trinaethyl-propyl or the 1-ethyl-2-methylpropyl group and R1 and R2 as alkoxy groups, for example the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy or isohexyloxy group. Further, as arylalkyl groups having 7 to 9 carbon atoms, R3 and R4 are e.g.
the benzyl, o-, m- or p-methylbenzyl-, the 2, SDimethylbenzyl-, the o-, m- or p-ethylbenzyl-, the phenethyl- or the o-, m- or p-methyl-phenethyl group. NR3 - R4 is a polymethyleneimino radical with 5 to 7 ring members, the l-pyrrolidinyi-, piperidino or hexahydro-l H-azepin-1 -yl group.
R1 and R2 preferably occupy the 8 and 2 'positions, respectively.
The inventive method for the preparation of the triazolo-benzodiazepines of the general formula I and the addition salts of these compounds with inorganic or organic acids is characterized in that a compound of the general formula II,
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in which R1 and R2 have the meaning given under formula I and
X denotes the mercapto or amino group, a lower alkylamino group or a lower alkoxy or alkylthio group, both of which latter groups are optionally activated by a substituent, with a hydrazide of the general formula m,
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in which A and NR3 R4 or R and R4 have the meaning given under formula I,
condensed and a reaction product obtained is isolated in the form of the free base or its addition salt with an inorganic or organic acid.
As a lower alkylthio or alkoxy group, X is preferably the methylthio or ethylthio group or the methoxy or ethoxy group. These groups can be activated by a substituent. Such activated groups are e.g. the o- or p-nitro-benzylthio or the o- or p-nitrobenzyloxy group. Furthermore, as a lower alkylamino group, X is preferably the methylamino or ethylamino group.
The reaction according to the invention is preferably carried out at a reaction temperature of about 80 to 160 ° C. in an inert solvent. Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, ethereal liquids such as diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether or dioxane, and amides, in particular N, N, N ', N', N ", N9'-hexamethyl- phosphoric acid triamide.
The reaction times are between approx. One and 24 hours,
Starting substances falling under the general formula II are described in the literature, e.g. 2-methylthio-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine [cf. G.A. Archer and L.H. Sternbach, J. Org. Chem 29, 231 (1964)] and 2-methylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine tvgl. L. H. Sternbach and E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 1111 (1961)]. Further starting substances of the general formula II can be prepared analogously. Some of the hydrazides of the general formula III are known and others can be prepared analogously to the known.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g.
Methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. Furthermore, it is advantageous if the salts to be used as medicinal substances can be readily crystallized and are not or only slightly hygroscopic. For salt formation with compounds of the general formula I, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxy-ethanesulfonic acid or citric acid can be used.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. Daily doses of the free bases or of pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 1 mg / kg and 5 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-25 mg of an active ingredient according to the invention.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way.
The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 10.0 g (0.033 mol) of 2- (methylthio) -5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine [cf. G. A.
Archer and L. H. Sternach, J. Org. Chem. 29, 231 (1964)] and 4.68 g (0.040 mol) of N, N-dimethyl-glycine hydrazide [cf.
M. Viscontini and J. Meier, Helv. Chip. Acta 33, 1773 (1950) in 70 ml of hexamethylphosphoric triamide for 7 hours at 140 ". The solvent is then distilled off in vacuo and the residue is partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is separated off, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate The residue is crystallized from ethyl acetate-petroleum ether, after which 1 - [(dimethylamino) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo (4,3-a] [1, 4] benzodiazepine of m.p. 165-1660.
In an analogous manner, the corresponding end products are obtained by condensation of 4.68 g of N, N-dimethyl-glycine hydrazide with the amounts of various 2-methylthio compounds indicated below, always 0.033 mol, which are crystallized from ethyl acetate-petroleum ether: With 10, 62 g of 2- (methylthio) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-3H-1,4benzodiazepine 1. [(Dimethylamino) .methyl] -6- (o-fluorophenyl) -8-chloro- 4H-s-triazolo [4,3-a3 [1,4] benzodiazepine of m.p. 143-144.50; with 11.18 g of 2- (methylthio) -5- (o-chlorophenyl) -7-chloro-3H-1,4- benzodiazepine, 1 - [(dimethylamino) methyl] -6- (o-chlorophenyl) ) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3.a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 198-2000;
with 8.78 g of 2- (methylthio) -5-phenyl-7-methyl-3H-1, 4-benzodiazepine 1 - ((dimethylamino) methyl] -6-phenyl-8-methyl- -4H- s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine; with 11.50 g of 2- (methylthio) -5-phenyl-7-bromo-3H-1,4-benzodiazepine the 1 - [( Dimethylamino) methyl] -6-phenyl-8-bromo-4H- -s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine; with 11.0 g of 2- (methylthio) -5- (o- methoxyphenyl) -7-chloro-3H -1,4-benzodiazepine 1 - [(dimethylamino) -methyl] -6- (o- -methoxyphenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiaze pin;
The substituted 2- (methylthio) -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepines required as starting materials for the aforementioned end products can be found in the corresponding, in J. Org. Chem.
29, 231 (1964) described substituted 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepine-2-thione analogous to that there for 2- (methylthio) -5-phenyl-7-chloro 3H-1,4-benzodiazepine described processes can be prepared.
In addition, analogously to the above example, 1 - [(dimethylamino) methyl] -4-methyl is obtained with 10.45 g of 2- (methylthio) -3-methyl-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4benzodiazepine -6- -phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3 -a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 200-202 "; with 9.38 g of 2- (methylthio) -5-phenyl -7-fluoro-3H-1 4-benzodiazepine das l - [(dimethylamino) -methyl] -6-phenyl-8-fluoro-4H-s- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine; with 10.45 g 2- (methylthio) -5- (o-tolyl) -7-chloro-3H- 1,4-benzodiazepine l - [(dimethylamino) methyl] -6- (o- tolyl) -8-chloro--4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine;
with 9.77 g of 2- (methylthio) -5-phenyl-7-methoxy-3H- 1, 4-benzodiazepine the l - [(dimethylamino) methyl] -6-phenyl-8-methoxy- -4H- s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine; with 11.14 g of 2- (methylthio) -5-phenyl-7- (trifluoromethyl) -3H-1 4-benzodiazepine the 1 - [(dimethylamino) methyl] -6-phenyl-8- (trifluoromethyl) -4H -s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine; with 11.14 g of 2- (methylthio) -5- (, z, x4nfluoro-o-toly -3H-1,4- -benzodiazepine the l - [(dimethylamino) methyl] -6- (cc, cc, 4c -tri- fluoro-o-tolyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine;
with 13.40 g of 2- (methylthio) -5- (0c, a4C-trifluoro-o-tolyl) -7- (trifluoromethyl) -3H-1,4-benzodiazepine the l - [(dimethylamino) - methyl ] -6- (oc, 0c, ec-trifluoro-o-tolyl) -8- (trifluoromethyl) -4H-s- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine, and with 12.30 g 2- (Methylthio) -5- (0c, oc ,, - trifluoro-o-tolyl) -7-chloro--3H-1,4-benzodiazepine 1 - [(dimethylamino) -methyl] -6- - (, z-trifluoro-o-tolyl) -8-chloro-4H-s-tnazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.
The substituted 2 - (methylthio) -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepines required as starting materials are obtained starting from the correspondingly substituted 1,3-dihydro -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2 -onen, of which the compounds containing a trifluoromethyl group are described in American Patent 3,341,392 and in part also in Helv. Chim. Acta 45, 2226 (1962), and the other four compounds in J. Org. Chem. 27, 3788 (1962) are described by conversion into the corresponding 2-thiones and reaction of the latter with dimethyl sulfate in methanolic sodium hydroxide solution analogous to that in J. Org. Chem. 29, 231 (1964).
Likewise in an analogous manner, by condensation of 10.0 g (0.033 mol, as above) of 2- (methylthio) -5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine with those given below, always 0.04 Mol corresponding amounts of different hydrazides the corresponding end products, which are crystallized from ethyl acetate petroleum ether: l - [(diethylamino) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H with 5.80 g of N, N-diethyl-glycine hydrazide -s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine of melting point 126-128 "; with 5.72 g of l-pyrrolidine acetic acid hydrazide, l - [(l-pyrrolidinyl) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 178-1790;
with 6.36 g of 4-morpholine acetic acid hydrazide, l- (morpholomethyl) -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine with a melting point of 212-2130 ; with 6.28 g of l-piperidineacetic acid hydrazide l- (piperidinomethyl) .6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.
The hydrazides used as starting materials are analogous to that in Helv. Chip. Acta 33, 1773 (1950) for the N, N-dimethyl-glycine hydrazide specified production method by reacting chloroacetic acid ethyl ester or methyl ester with the corresponding secondary amine in benzene to give the corresponding tertiaryamino-ethyl acetate or methyl ester and boiling the same with hydrazine hydrate in Ethanol produced.
Example 2
A solution of 10.0 g (0.033 mol) 7-chloro-2-methyl thio-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine and 5.15 g (0.05 mol) N-methyl-glycine hydrazide in 80 ml of hexamethylphosphoric acid triamide is heated to 140 for 9 hours. The solvent is then distilled off in vacuo and the residue is partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is crystallized from ethyl acetate-ether-petroleum ether and the crystals obtained are recrystallized from the same solvent mixture, after which the l - [(methylamino) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo- [4, 3-a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 145-1470.
In an analogous manner, using 5.85 g (0.05 mol) of N-ethyl-glycine hydrazide, l - [(ethylamino) -methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [ 4,3-a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 153-1540.
The N-methyl-glycinhydra zld used as starting material is prepared as follows: a) The sarcosine ethyl ester released from 100 g of hydrochloride with 35.2 g of sodium methylate in 600 ml of ethanol [cf.
E. Fischer, Chem. Ber. 34, 452 (1901)], 64.7 g of hydrazine hydrate are added while cooling with ice and stirring. The reaction mixture is left to stand at 25 for 20 hours and evaporated in vacuo. After distillation of the residue at a boiling point of 1500 / 0.001 Torr, the N-methyl-glycine hydrazide is obtained as a colorless syrup, which partially solidifies.
The N-ethyl-glycine hydrazide is obtained analogously starting from the method described by H. Hanke, Pharm. Zentralhalle 99, 318-322 (1960), cf. C.A. 63, 14970 h (1965), described N-ethyl-glycine-ethyl ester.
Example 3
A solution of 1.35 g (0.005 mol) of 2-amino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine [cf. Bell, S.C. et al., J. Med.
Chem. 5, 63 (1962)] and 1.17 g (0.010 mol) of N, N-dimethylglycine hydrazide in 10 ml of abs. Hexamethylphosphoric triamide is heated to 1600 for 24 hours and to 1700 for another 4 hours. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the residue is partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. Crystallization of the residue from ethyl acetate-ether-petroleum ether gives 1 - [(dimethylamino) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo- - [4,3-a] [1,4] benzodiazepine, m.p. 165-1660.
The same end product is obtained in an analogous manner using the following starting materials instead of the 2-amino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine: 1.42 g (0.005 mol) 2- (methylamino) -5 -phenyl-7-chloro-3H-1,4- benzodiazepine [cf. LH Sternbach et al., J. Org. Chem. 26, 1111 (1961)] or 1.80 g (0.005 mol) of 2- (benzylamino) -5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine [according to British patent specification 1,023,793 or from the by SC Bell et al., loc. cit. 4-oxide described analogously to L. H. Sternbach et al., loc. cit. manufacturable].
Example 4
10.0 g of 1 - [(dimethylamino) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine are dissolved in 100 ml of methanol, 2, 73 g of methanesulfonic acid were added and the mixture was stirred at 20 for 15 minutes. The mixture is then concentrated and ether is added. The thereby precipitated salt is filtered off and recrystallized three times from methanol-ether. The l - [(dimethylamino) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine methanesulfonate with a melting point of 230-244 is obtained ".
The methanesulfonates of the further compounds of the general formula I described in the preceding examples can be prepared analogously, the amounts of the methanol present at the beginning and after the concentration, as well as of the ether, optionally having to be varied.