MXPA06003451A - Formas de dosificacion osmotica para suministro controlado de alprazolam. - Google Patents

Abstract

Se describe una forma de dosificacion para el suministro de alprazolam; la forma de dosificacion de liberacion sostenida proporciona mediante la dosificacion una vez al dia una concentracion de alprazolam de plasma de estado estable promedio terapeuticamente efectiva, en donde la concentracion de plasma maxima obtenida se logra mas de alrededor de 14 horas despues de la administracion; la liberacion sostenida y lenta reduce los efectos secundarios como la sedacion y el potencial de abuso.

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN OSMÓTICAS PARA EL SUMINISTRO CONTROLADO DE ALPRAZOLAM CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una forma de dosificación para el suministro de alprazolam. El alprazolam es liberado de la forma de dosificación en una forma que permite dosificación una vez al día. La invención se refiere también a métodos para tratar condiciones sensibles a alprazolam.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El alprazolam se prescribe para el manejo de trastornos de ansiedad generalizados, para el tratamiento de trastorno de pánico, y para alivio a corto plazo de síntomas asociados con la ansiedad. El fármaco puede administrarse en una forma de dosificación convencional, tal como una tableta de liberación inmediata de descarga de la dosis sin control de régimen, o mediante una cápsula de descarga de la dosis. Cuando se administra en una plataforma convencional múltiple, se recomiendan dosis repetitivas a lo largo del día (Evans, R. L. Psychiatric Annals, suplemento para la publicación de octubre de 1993, 8-13 (1993)). El alprazolam se administra también sobre una base de dos veces al día, con un sistema de perlas de liberación controlada identificado por el nombre comercial Xanax XR® (Evans, R. L. Id.). A pesar del reclamo en la etiqueta, cuando se administra en el sistema de perlas de liberación controlada de Xanax XR ®, la práctica clínica sugiere que se necesita una dosificación de dos veces al día, consistente con el etiquetado de la dosis de dos veces al día en Europa. El alprazolam, cuando se administra a partir del sistema de perlas de liberación controlada de Xanax XR®, da una concentración máxima inicial de alprazolam en sangre aproximadamente 10 horas después de la dosificación, con una concentración descendiente en sangre posteriormente, requiriendo una segunda dosis para mantener los niveles terapéuticos en sangre (Evans, R. L. Id.). Este máximo y mínimo ocurren dos veces durante un período de 24 horas, debido al régimen de dosificación de dos veces al día. Los fenómenos de máximo y mínimo producidos por las formas de dosificación conocidas es un inconveniente, ya que dicho perfil de suministro resulta en una concentración máxima que es mayor que la terapéuticamente necesaria, y una concentración mínima que es menor que la necesaria para proveer un beneficio terapéutico. Además, el patrón de suministro de máximo y mínimo provisto por las formas de dosificación conocidas, resulta en efectos no deseables, tal como sedación por la medicación excesiva a la concentración máxima, y beneficio terapéutico reducido conforme la concentración disminuye abajo de niveles eficaces al mínimo. Dichos máximos y mínimos son particularmente no deseables para el alprazolam, que demuestra una curva excesiva de respuesta a la dosis para dosis crecientes de alprazolam respecto a medidas que indican sedación, deterioro de la memoria y potencial de abuso. El resultado de sedación y deterioro motor deteriorado en el anciano, es un asunto particular con el alprazolam. Se conocen en la técnica formas de dosificación para la liberación controlada de agentes farmacéuticos. Por ejemplo, dispositivos en los cuales una composición de fármaco se suministra como una lechada, suspensión o solución desde un orificio de salida pequeño por la acción de una capa expandible, se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,633,011 ; 5,190,765; 5,252,338, 5,620,705; 4,931,285; 5,006,346; 5,024,842; y 5,160,743. Dispositivos típicos incluyen una capa de empuje expandible y una capa de fármaco rodeada por una membrana semipermeable. En ciertos casos, la capa de fármaco se provee con un sub-recubrimiento que retrasa la liberación de la composición de fármaco hacia el ambiente de uso, o que forma un recubrimiento unido en conjunto con la membrana semipermeable. Dispositivos en los cuales una composición de fármaco se suministra en un estado seco desde un gran orificio de salida por la acción de una capa expandible, se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,892,778, 4,915,949 y 4,940,465. Continúa habiendo la necesidad de una forma de dosificación efectiva que provea una liberación controlada de alprazolam durante un período suficiente que permita una dosificación de una vez al día para proveer terapia efectiva y una reducción en efectos secundarios no deseables asociados con la dosificación de alprazolam.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención provee una forma de dosificación para el suministro de alprazolam. La forma de dosificación de la presente invención se diseña de preferencia para ser una forma de dosificación de una vez al día, y para proveer manejo continuo de trastornos del sistema nervioso central a través del suministro de cantidades terapéuticamente efectivas de alprazolam durante 24 horas. En un aspecto, la invención incluye una forma de dosificación que comprende una dosis de alprazolam, la forma de dosificación teniendo un régimen de disolución en donde entre 25% y 60% de la dosis es liberada 10 horas después de la exposición a un ambiente acuoso. En una modalidad, la forma de dosificación provee un régimen de disolución en donde, entre 35% y 55% de la dosis es liberada 10 horas después de la exposición a un ambiente acuoso. En otra modalidad, la dosificación es efectiva para proveer un régimen de disolución en donde menos de 20% de la dosis es liberada 2 horas después de la exposición a un ambiente acuoso. En otra modalidad, la forma de dosificación es efectiva para proveer un régimen de disolución en donde entre 30% y 80% de la dosis es liberada 12 horas después de la exposición a un ambiente acuoso. En una modalidad alternativa, la forma de dosificación provee un régimen de disolución en donde entre 40% y 70% de la dosis es liberada 10 horas después de la exposición a un ambiente acuoso. En una modalidad, la forma de dosificación es una forma de dosificación osmótica. Dicha forma de dosificación osmótica, en una modalidad, comprende (i) una capa de empuje; (ii) capa de fármaco que comprende alprazolam; (iii) una pared semipermeable provista alrededor de la capa de empuje y la capa de fármaco; y (iv) una salida. En forma alternativa, la forma de dosificación osmótica comprende (i) una pared semipermeable provista alrededor de una formulación osmótica que comprende una formulación de alprazolam, un osmoagente y un osmopolímero; y (ii) una salida. La forma de dosificación, en una modalidad, provee una dosis diaria total entre 0.25-25 mg. En otra modalidad, la forma de dosificación provee una dosis diaria total entre 0.5 y 6 mg. En otro aspecto, la invención provee una forma de dosificación que comprende una dosis de alprazolam, en donde la forma de dosificación es efectiva para proveer un perfil de liberación in vitro, en donde (i) menos de 20% de la dosis es liberada 2 horas después de la exposición a un ambiente acuoso; (ii) entre 25% y 65% de la dosis es liberada 10 horas después de la exposición a un ambiente acuoso; y (¡ii) más de 85% de las dosis es liberada 24 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

En otro aspecto, se provee una forma de dosificación para el suministro de alprazolam, en donde la forma de dosificación está configurada para liberar por lo menos aproximadamente 10%, más preferiblemente 15%, de la dosis 16 horas, más preferiblemente 14 horas, después de la exposición a un ambiente acuoso. En otro aspecto, la invención provee una forma de dosificación para el suministro de alprazolam, la forma de dosificación comprendiendo una dosis de aiprazolam, y estando configurada para liberar por lo menos aproximadamente 25% de la dosis 12 horas después de la exposición a un ambiente acuoso. En forma alternativa, la forma de dosificación está diseñada para liberar por lo menos aproximadamente 30% de la dosis 12 horas después de la exposición a un ambiente acuoso. En otro aspecto, la invención incluye una forma de dosificación que comprende alprazolam, en donde la forma de dosificación provee una cantidad acumulativa de fármaco liberado in vivo entre 25% y 60% a 10 horas, en forma alternativa 12 horas, después del suministro oral. En una modalidad, la forma de dosificación provee un perfil de liberación in vivo, en donde entre 35% y 55% de la dosis es liberada 10 horas después de la exposición a un ambiente acuoso, es decir, después de la ingestión oral. En otra modalidad, la forma de dosificación es efectiva para proveer un perfil de liberación, en donde menos de 20% de la dosis es liberada 2 horas después de la exposición a un ambiente acuoso. En otra modalidad, la forma de dosificación es efectiva para proveer una cantidad acumulativa de fármaco liberado in vivo entre 30% y 80% de la dosis total, 12 horas después de la exposición a un ambiente acuoso. En una modalidad alternativa, la forma de dosificación provee un perfil de liberación en donde entre 40% y 70% de la dosis es liberada 10 horas después de la exposición a un ambiente acuoso. En otro aspecto, la invención provee una forma de dosificación que comprende alprazolam, en donde la forma de dosificación provee una concentración máxima alcanzada de alprazolam en plasma (Cmá ) más de aproximadamente 14 horas después de la administración. En una modalidad, la Cmá? ocurre más de 16 horas después de la administración. En otro aspecto, la invención provee una forma de dosificación que comprende alprazolam, en donde la forma de dosificación provee un área bajo la curva normalizada a la dosis (normalizada a una dosis de 1 mg) menor de aproximadamente 110 ng- hr/mL mg. En una modalidad, el área bajo la curva normalizada a la dosis, es mayor de 70 ng- hr/m mg, y menor de aproximadamente 110 ng- hr/mL mg. En otros aspectos, la invención contempla métodos de administración de alprazolam a un sujeto humano, administrando la forma de dosificación descrita anteriormente. La invención contempla también un método para tratar una condición sensible a alprazolam, administrando una forma de dosificación efectiva que provee un área bajo la curva normalizada a la dosis menor de aproximadamente 110 ng- hr/mL mg.

La invención contempla también un método para reducir efectos secundarios asociados con el suministro oral de alprazolam cuando se administra a partir de una formulación de dosificación de liberación inmediata. En una modalidad, la sedación causada por el alprazolam es reducida por cuando menos dos veces respecto a la forma de dosificación de liberación inmediata, cuando la sedación se mide usando una prueba convencional, tal como se describe más adelante. Estos y otros objetivos y características de la invención, se apreciarán más plenamente cuando se lea la siguiente descripción detalla de la invención en conjunto con los dibujos acompañantes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las siguientes figuras se exponen para ¡lustrar varias modalidades de la invención. Figuras que incluyen representaciones de una o más formas de dosificación se proveen para propósitos ilustrativos, no están dibujadas necesariamente a escala, y no significa que limiten el alcance de la presente invención. Las figuras 1A-1 B muestran la cantidad promedio de fármaco liberado por hora, en mg/hr (figura 1A), y la cantidad acumulativa normalizada de fármaco liberado como un por ciento de la cantidad total de fármaco (figura 1 B), como una función de tiempo, en horas, para un ejemplo de forma de dosificación; las figuras 2A-2C muestran los regímenes de disolución in vitro en un medio de liberación que simula fluido gástrico artificial (AGF, figura 2A, figura 2C cuadrados) y fluido intestinal artificial (AIF, figura 2B, figura 2C triángulos) de alprazolam, a partir de una forma de dosificación que comprende 2 mg de alprazolam; las figuras 3A-3C son gráficas que muestran la cantidad de alprazolam liberado in vitro (reportada como por ciento de la dosis total liberada en cada punto de tiempo) a partir de formas de dosificación que comprenden 0.5 mg (diamantes) ó 2 mg (cuadrados) de alprazolam, como una función de tiempo, en horas, con la cantidad liberada en cada tiempo más y menos 15% (figura 3A), 12% (figura 3B) y 10% (figura 3C) mostrada en líneas punteadas; las figuras 4A-4B son ilustraciones esquemáticas de ejemplos de formas de dosificación para el suministro de alprazolam, la figura 4A mostrando una forma de dosificación en vista recortada, y la figura 4B mostrando una forma de dosificación de bicapa en vista en sección transversal; las figuras 5A-5C muestran perfiles de liberación de alprazolam como una función de tiempo a partir de una forma de dosificación preparada sin cloruro de sodio (figura 5A; cuadrados figura 5C), y con cloruro de sodio a 20% (figura 5B, triángulos figura 5C) en la capa de fármaco de la forma de dosificación; las figuras 6A-6C muestran perfiles del régimen de disolución de alprazolam como una función de tiempo a partir de formas de dosificación preparadas con cloruro de sodio a 20% (figura 6A; cuadrados figura 6C) y con cloruro de sodio a 30% (figura 6B, triángulos figura 6C) en la capa de fármaco de la forma de dosificación; la figura 7 es una gráfica de concentración de alprazolam en plasma, en ng/mL, como una función de tiempo después de una dosis individual de una forma de dosificación de liberación lenta a dosificaciones de 1 mg (diamantes), 2x1 mg (cuadrados) y 3x1 mg (triángulos), y después de una dosis individual de controles comparativos de (i) liberación controlada rápida (2x1 mg, símbolos x) y (ii) liberación inmediata (2 mg; símbolos *); la figura 8 es una gráfica de barras que muestra el valor monetario, en dólares, atribuido por sujetos de prueba que reciben una dosis adicional de fármaco de cada una de las formulaciones de prueba en los tratamientos A-F que corresponden, respectivamente, a placebo (tratamiento A), forma de dosificación de liberación lenta a dosificaciones de 1 mg (tratamiento B), 2x1 mg (tratamiento C) y 3x1 mg (tratamiento D), liberación controlada rápida (2x1 mg, tratamiento E) y liberación inmediata (2 mg, tratamiento F); la figura 9 es una evaluación del potencial para deterioro psicomotor que resulta de cada forma de dosificación usando una evaluación de determinación de la posición manual de por ciento de tiempo medio sobre el camino como una función de tiempo, en horas, después de la administración de un placebo (diamantes), formas de dosificación de liberación lenta (1 mg, cuadrados; 2x1 mg, triángulos; 3x1 mg, círculos), forma de dosificación de liberación inmediata (triángulos invertidos, control comparativo) o forma de dosificación de liberación rápida (símbolos *, 2x1 mg, control comparativo); las figuras 10A-10C son gráficas de una evaluación del potencial de sedación usando la escala de benzodiazepina de la Tufts University (figura 10A), evaluación mental - sedación de Cole/ARCI (figura 10B) y evaluación motora - sedación de Cole/ARCI (figura 10C) en sujetos después de los tratamientos A-F que corresponden, respectivamente, a placebo (tratamiento A, diamantes), forma de dosificación de liberación lenta a dosificaciones de 1 mg (tratamiento B, cuadrados), 2x1 mg (tratamiento C, triángulos) y 3x1 mg (tratamiento D, círculos), liberación controlada rápida (2x1 mg, tratamiento E, símbolos *) y liberación inmediata (2 mg, tratamiento F, triángulos invertidos); las figuras 11 A-11 B son gráficas de concentración de alprazolam en plasma, en ng/mL, como una función de tiempo, en horas, en el día 1 (figura 11 A) y en el día 6 (figura 11B) de un tratamiento in vivo por 6 días con una forma de dosificación de alprazolam de liberación inmediata (tableta de 1mg) tomada oralmente cada 8 horas por el período de prueba de 6 días (diamantes, tratamiento 1 ), o con formas de dosificación de alprazolam de liberación lenta de 3x1 mg tomadas oralmente una vez al día por el período de 6 días (cuadrados, tratamiento 2); y las figuras 12A-12C muestran los resultados de evaluaciones cognoscitivas computarizadas de Cognitive Drug Research's (CDR) después de la administración de alprazolam a partir de una forma de dosificación de liberación inmediata (tratamiento 1 , 1 mg tomado oralmente cada 8 horas por el período de prueba de 6 días, cuadrados), a partir de una forma de dosificación de alprazolam de liberación lenta (tratamiento 2, forma de dosificación de 3x1 mg, tomada oralmente una vez al día por 6 días; triángulos), y con una forma de dosificación de alprazolam placebo de liberación lenta (tratamiento 3; círculos), para una prueba de sustitución de símbolos por dígitos (DSST) (figura 12A), una prueba de determinación de la posición (distancia promedio del objetivo, figura 12B), y una agudeza auto-valorada (figura 12C) en los días 1 , 4 y 6 de la prueba.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN i. Definiciones Por "forma de dosificación", se entiende una composición o dispositivo farmacéutico que comprende un agente farmacéutico activo, tal como alprazolam, la composición o el dispositivo conteniendo opcionalmente ingredientes inactivos, es decir, excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes tensioactivos, desintegradores, aglutinantes, diluyentes, lubricantes, estabilizadores, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastificadores, recubrimientos, y similares, que se usan para fabricar y suministrar agentes farmacéuticos activos. Por "agente activo", "fármaco" o "compuesto", se entiende un agente, fármaco o compuesto que tiene las características del alprazolam. La referencia a "alprazolam", incluye la forma de base libre del fármaco y sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables del mismo. "Sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables" o "sales farmacéuticamente aceptables", significan aquellas sales en las cuales el anión no contribuye significativamente a la toxicidad o actividad farmacológica de la sal y, como tales, son los equivalentes farmacológicos de las bases del compuesto alprazolam. Ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables que son útiles para los propósitos de formación de sales incluyen, pero no están limitados a, ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, cítrico, acético, benzoico, mandélico, fosfórico, nítrico, múcico, isetiónico, palmítico, y otros. Por "liberación sostenida", se entiende liberación continua predeterminada de agente activo al ambiente durante un período prolongado. Las expresiones "salida", "orificio de salida", "orificio de suministro" u "orificio de suministro de fármaco", y otras expresiones similares, como pueden usarse en la presente, incluyen un miembro seleccionado del grupo que consiste de un pasaje, una abertura, un orificio y un agujero. La expresión incluye también un orificio que se forma o que puede formarse de una sustancia o polímero que se erosiona, se disuelve o se lixivia de la pared exterior, para formar de esta manera un orificio de salida.

Un "régimen de disolución", se refiere a la cantidad de fármaco liberado in vitro desde una forma de dosificación por unidad de tiempo en un medio de liberación. Se llevaron a cabo regímenes de disolución in vitro en los estudios descritos en la presente, en formas de dosificación colocadas en soportes de muestras de serpentín metálico unidas a un catalogador de baño tipo Vil de la USP en un baño de agua a temperatura constante a 37°C. Se inyectaron alícuotas de las soluciones del régimen de liberación en un sistema cromatográfico, para cuantificar las cantidades de fármaco liberadas durante cada intervalo de realización de pruebas. Los términos "prueba de régimen de liberación in vitro" o "prueba de disolución in vitro", se refieren a una prueba estandarizada para la determinación de la cantidad de fármaco liberado de una forma de dosificación por unidad de tiempo. Por ejemplo, en donde la forma de dosificación es una forma de dosificación de liberación controlada oralmente administrable, la prueba del régimen de liberación puede llevarse a cabo usando un aparato de liberación de intervalo tipo 7 de la USP. Se entiende que reactivos de calidad equivalente pueden sustituirse en dicha prueba, de acuerdo con procedimientos generalmente aceptados. Un "régimen de liberación" o "régimen de suministro" de fármaco, se refiere a la cantidad de fármaco liberado in vivo desde una forma de dosificación o suministrado por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos de fármaco liberado por hora (mg/hr) in vivo.

Para claridad y conveniencia en la presente, se usa la convención de designar el tiempo de la administración de fármaco como cero horas (t = 0 horas), y horas después de la administración en unidades de tiempo adecuadas, por ejemplo, t = 30 minutos, o t = 2 horas, etc. Como se usa en la presente, a menos que se especifique de otra manera, un régimen de liberación de fármaco obtenido en un tiempo especificado "después de la administración", se refiere al régimen de liberación obtenido en el tiempo especificado después del suministro in vivo de la forma de dosificación. El tiempo en el cual un porcentaje especificado del fármaco dentro de una forma de dosificación ha sido liberado, puede ser referido como el valor "Tx", en donde "x" es el por ciento de fármaco que ha sido liberado. Por ejemplo, mediciones de referencia usadas comúnmente para evaluar la liberación de fármaco de formas de dosificación, son el tiempo al cual 70% de fármaco dentro de la forma de dosificación ha sido liberado, y el tiempo al cual 90% del fármaco dentro de la forma de dosificación ha sido liberado. Estas mediciones son referidas como el "T7o" y el "Tgo" para la forma de dosificación. Una "forma de dosificación de liberación inmediata" se refiere a una forma de dosificación que libera fármaco sustancialmente por completo dentro de un período corto después de la administración, es decir, en general dentro de unos cuantos minutos a aproximadamente 1 hora. Por "forma de dosificación de liberación sostenida" o "forma de dosificación de liberación controlada", se entiende una forma de dosificación que libera fármaco sustancialmente en forma continua por varias horas, típicamente por un período de por lo menos aproximadamente 10 a 20 horas, y de preferencia 15 a 18 horas. El término "régimen de liberación uniforme", indica un régimen de liberación por hora promedio que varía positivamente o negativamente por no más de aproximadamente 30%, de preferencia no más de aproximadamente 25%, y más preferiblemente no más de 10%, del régimen de liberación por hora promedio anterior o subsiguiente, determinado mediante cualquier prueba de régimen de liberación adecuada. Por ejemplo, en donde la forma de dosificación es una cápsula o tableta de liberación controlada oralmente administrable, el desempeño del régimen de liberación de la forma de dosificación puede evaluarse usando un aparato de liberación de intervalo tipo 7 de la USP, en donde la liberación acumulativa está entre aproximadamente 25% y aproximadamente 75%. Por "período prolongado", se entiende un período continuo de por lo menos aproximadamente 4 horas, de preferencia 6 a 8 horas o más y, más preferiblemente, 10 horas o más. Por ejemplo, los ejemplos de la forma de dosificación osmótica descritos en la presente, comienzan en general liberando alprazolam a un régimen de liberación uniforme dentro de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas después de la administración y el régimen de liberación uniforme, como se definió anteriormente, continúa por un período prolongado de aproximadamente 25% o hasta que por lo menos aproximadamente 75% y de preferencia por lo menos aproximadamente 85% del fármaco sea liberado de la forma de dosificación. La liberación de alprazolam continúa después por varias horas más, aunque el régimen de liberación es generalmente retardado un poco del régimen de liberación uniforme. Por "C" se entiende la concentración de fármaco en el plasma de un sujeto, expresada en general como masa por unidad de volumen, típicamente nanogramos por mililitro. Por conveniencia, esta concentración puede ser referida como "concentración de fármaco en plasma" o "concentración en plasma" en la presente, que se pretende incluya la concentración de fármaco medida en cualquier tejido o fluido corporal adecuado. La concentración de fármaco en plasma en cualquier tiempo después de la administración del fármaco es referida como Caempo. como en Cgh o C2 rl, etc. El término Cmáx se refiere a la concentración máxima alcanzada de fármaco en plasma después de la administración de una dosis de fármaco, y se monitorea típicamente después de la administración de una primera dosis y/o un régimen de dosificación de estado no estable no continuo. "Tmá?" se refiere al tiempo al cual se logra la concentración máxima alcanzada de fármaco en plasma. Por "estado estable", se entiende un patrón de concentración en plasma contra el tiempo después de la administración continua de una dosis constante, en donde los máximos de concentración en plasma y los mínimos de concentración en plasma son esencialmente idénticos dentro de cada intervalo de dosificación.

Los expertos en la técnica aprecian que las concentraciones de fármaco en plasma obtenidas en sujetos individuales variarán, debido a la variabilidad entre los pacientes en los muchos parámetros que afectan la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco. Por esta razón, a menos que se indique de otra manera, los valores medios obtenidos de los grupos de sujetos se usan en la presente con el propósito de comparar datos de concentración de fármaco en plasma, y para analizar relaciones entre pruebas del régimen de liberación de la forma de dosificación in vitro y concentraciones de fármaco en plasma in vivo.

II. Composiciones de la forma de dosificación y perfil de liberación in vitro En un primer aspecto, la presente invención provee una forma de dosificación que comprende una dosis deseada de alprazolam, en donde la forma de dosificación provee un perfil específico de liberación de alprazolam que se discutirá y se ilustrará a continuación. En general, la forma de dosificación suministra alprazolam durante un período extendido tal, que es posible la administración del fármaco una vez al día. La forma de dosificación suministra también al alprazolam en una forma que resulta en relativamente menos efectos secundarios, y/o efectos secundarios reducidos, como se ilustrará en los datos presentados a continuación.

A. Regímenes de disolución de ejemplos de formas de dosificación Se preparó un ejemplo de forma de dosificación que contiene 2 mg de alprazolam, como se describe en el ejemplo 1. En resumen, la forma de dosificación comprendía una capa de fármaco y una capa de empuje, rodeadas por una membrana semipermeable. La liberación de fármaco se provee mediante una salida que penetra la membrana semipermeable en la capa de fármaco. La liberación in vitro de alprazolam de las formas de dosificación, se determinó como se describe en el ejemplo 1 y como se muestra en las figuras 1A-1B. La figura 1A muestra la cantidad promedio de fármaco liberado por hora, en mg/hr, como una función de tiempo. La figura 1B presenta los datos como cantidad acumulativa normalizada de fármaco liberado como un por ciento de la cantidad de fármaco total como una función de tiempo, en horas. 4 horas después de la exposición al ambiente acuoso in vitro, se liberaron aproximadamente 0.08 mg o aproximadamente 4% de la dosis. 10 horas después de la exposición al ambiente acuso in vitro, se liberó aproximadamente 40% de la dosis total de la forma de dosificación, y a 12 horas después se liberó aproximadamente 50% de la dosis total. 16 horas después de la exposición al ambiente acuoso, se liberó menos de 70% de la dosis total, dejando 30% de la dosis para suministro en el marco de tiempo entre 16 a 24 horas. 90% de la dosis total se liberó 20.6 horas después de la exposición al medio de liberación acuoso, y el régimen de liberación promedio fue de 0.102 mg/hr, calculado usando el método iterativo descrito en el ejemplo 1. En otro estudio, se prepararon formas de dosificación que comprendían 2 mg de alprazolam como se describe en el ejemplo 2. Se determinó la liberación de alprazoiam de las formas de dosificación en el medio que simulaba fluido gástrico artificial (AGF, pH 1.2) y en fluido intestinal artificial (AFl, pH 6.8), y los resultados se muestran en las figuras 2A-2C. Las figuras 2A-2B muestran el régimen de liberación promedio en mg/hr de alprazolam de las formas de dosificación en fluido gástrico artificial (figura 2A) y en fluido intestinal artificial (figura 2B). La liberación de alprazolam no fue afectada por el pH del medio de liberación, en donde las formas de dosificación liberaron 90% de la dosis total (Tgo) a 19.5 horas en fluido gástrico artificial (figura 2A) y a 19.1 horas en fluido intestinal artificial (figura 2B). El régimen de liberación promedio en cada fluido fue de 0.106 mg/hr y 0.104 mg/hr (calculado usando el método iterativo descrito en el ejemplo 1 ), respectivamente. La figura 2C muestra el por ciento de la dosis total de alprazolam (2 mg) liberada durante un período de 24 horas. La presentación de los datos en este formato muestra también que la liberación de alprazolam no fue afectada por el pH del medio de liberación, en donde las formas de dosificación tenían perfiles de liberación casi idénticos si se colocaban en fluido gástrico artificial (cuadrados) o en fluido intestinal artificial (triángulos). 2 horas después de la exposición al medio de liberación acuoso, menos de 10%, y más específicamente sólo aproximadamente 1 % de la dosis de fármaco total, fue liberado. 4 horas después de la exposición al medio de liberación acuoso, se liberó menos de 10%, y más específicamente aproximadamente 8%, de la dosis de fármaco total. Aproximadamente 35% de la dosis de fármaco se liberó después de 10 horas de exposición al medio acuoso, y aproximadamente 45% se liberó después de 12 horas de exposición al medio acuoso. Se prepararon formas de dosificación adicionales que comprendían 0.5 mg de alprazolam y 2 mg de alprazolam, como se describe en el ejemplo 3. Se determinó la liberación dei fármaco, y los resultados se presentan en las figuras 3A-3C. La figura 3A muestra la cantidad de fármaco liberado in vitro (reportada como por ciento de la dosis total liberada en cada punto de tiempo) de las formas de dosificación de 0.5 mg (diamantes) y 2 mg (cuadrados). Las líneas punteadas en dicha figura 3A corresponden a la cantidad de alprazolam liberado en cada tiempo (promediada para las formas de dosificación de 0.5 mg y 2 mg) más y menos 15%. 2 horas después de la exposición al medio de liberación acuoso, se liberó aproximadamente 2% de la dosis de fármaco total. 10 horas después de la exposición al medio de liberación acuoso, se liberó aproximadamente 42-46% de la dosis de fármaco total. 12 horas después de la exposición al medio de liberación acuoso, se liberó entre aproximadamente 52-57% de la dosis de fármaco total. Más generalmente, una forma de dosificación efectiva que provee un perfil de liberación in vitro, en donde más de aproximadamente 25% de la dosis total y menos de aproximadamente 60% de la dosis de fármaco total, es decir, entre 25-60%, es liberada según la lectura del punto de tiempo de 10 horas en una prueba de régimen de liberación in vitro, promediada para por lo menos aproximadamente 5 formas de dosificación, la prueba de liberación llevada a cabo de acuerdo con el protocolo para un aparato tipo Vil de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP). En otra modalidad general, se contempla una forma de dosificación efectiva que provee un perfil de liberación in vitro, en donde más de aproximadamente 30% de la dosis total, y menos de aproximadamente 80% de la dosis de fármaco total, es decir, entre 30-80%, es liberada 10 horas después del inicio de una prueba del régimen de liberación in vitro. En otra modalidad general, se contempla una forma de dosificación efectiva que provee un perfil de disolución, en donde más de aproximadamente 35% de la dosis total, y menos de aproximadamente 55% de la dosis de fármaco total, es decir, entre 35-55%, es liberada en la lectura del punto de tiempo de 10 horas en una prueba del régimen de liberación in vitro. Esta modalidad se muestra en la figura 3B, en donde los datos de liberación para las formas de dosificación de 0.5 y 2 mg se muestran con líneas punteadas que representan más y menos 12% de la cantidad promediada de fármaco liberado en cada punto de tiempo para las dos formas de dosificación. Se contemplan en la presente formas de dosificación capaces de proveer un perfil de liberación limitado por las líneas punteadas en la figura 3B. Más específicamente, se provee una forma de dosificación que libera más de 35% y menos de 55% de la dosis de fármaco total 10 horas después del contacto con un medio acuoso. Más preferiblemente, se provee una forma de dosificación que libera más de 40% y menos de 50% de la dosis de fármaco total 10 horas después del contacto con un medio acuoso. La figura 3C muestra otra modalidad en donde se muestra la cantidad acumulativa de alprazolam liberado como una función de tiempo para las formas de dosificación de 0.5 y 2 mg, en donde las líneas punteadas representan más y menos 10% de la cantidad promediada de fármaco liberado en cada punto de tiempo. Se contemplan en la presente formas de dosificación capaces de proveer un régimen de disolución limitado por las líneas punteadas en la figura 3C. Más específicamente, se provee una forma de dosificación que libera por lo menos aproximadamente 40% y menos de 50% de la dosis de fármaco total 10 horas después del contacto con un medio acuoso. Más preferiblemente, se provee una forma de dosificación que libera por lo menos aproximadamente 40% y menos de 46% de la dosis de fármaco total 10 horas después del contacto con un medio acuoso. Los datos de las figuras 1A-3C ilustran que la forma de dosificación es efectiva para proveer el perfil de liberación deseado esencialmente en forma independiente del ambiente externo. El perfil de disolución de la forma de dosificación fue sustancialmente constante sin importar el medio de liberación, como es evidente de los datos de las figuras 1A-3C, en donde el pH del medio de liberación externo se hizo variar. De esta manera, la forma de dosificación provee un perfil de liberación in vivo esencialmente igual al perfil del régimen de disolución. Por consiguiente, en otro aspecto, se contempla una forma de dosificación que provee un perfil de liberación en donde entre 25-60% de la dosis total es liberada 10 horas después de la exposición a un ambiente acuoso, por ejemplo, después de la ingestión oral de la forma de dosificación. En una modalidad, la forma de dosificación libera alprazolam a un régimen suficiente para lograr entre 35-55% de la dosis 10 horas después del suministro. En forma alternativa, la forma de dosificación libera entre 30-80% de la dosis 12 horas después del suministro oral.

B. Ejemplos de formas de dosificación La forma de dosificación de la presente invención puede configurarse y formularse de acuerdo a cualquier diseño que suministre una dosis deseada de alprazolam de acuerdo a los perfiles de liberación ejemplificados en las figuras 1A a 3C. Típicamente, la forma de dosificación es oralmente administrable, y está dimensionada y configurada como una cápsula o tableta convencional. Pueden fabricarse formas de dosificación oralmente administrables de acuerdo a uno de varios procedimientos distintos. Por ejemplo, la forma de dosificación puede fabricarse como un sistema de difusión, tal como un dispositivo de depósito o dispositivo de matriz, un sistema de disolución, tales como sistemas de disolución encapsulados (incluyendo, por ejemplo, "pildoras temporales diminutas", y perlas) y sistemas de disolución de matriz, o sistemas de combinación de difusión/disolución y sistemas de resina de intercambio iónico, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 ed., pp. 1682-1685. En una modalidad preferida, la forma de dosificación es una forma de dosificación oralmente administrable y osmóticamente dirigida, como se describirá ahora. Las formas de dosificación osmóticas, en general, usan presión osmótica que genera una fuerza ' directriz para incluir fluido en un compartimiento formado, por lo menos en parte, por una pared semipermeable que permite difusión libre de fluido pero no fármaco o agentes osmóticos, si están presentes. Una ventaja para los sistemas osmóticos, es que su operación es independiente del pH, como se ilustró anteriormente con respecto a las figuras 2A-2C, y continúa de esta manera al régimen osmóticamente determinado a lo largo de un período extendido, incluso conforme la forma de dosificación transita el tracto gastrointestinal y encuentra microambientes diferentes que tienen valores de pH significativamente diferentes. Una revisión de dichas formas de dosificación se encuentra en Santus y Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Reléase, 35: 1-21 (1995). Formas de dosificación osmóticas se describen también en detalle en las siguientes patentes de E.U.A., cada una de las cuales se incorpora en su totalidad en la presente como referencia: Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631 ; 4,008,719; 4,111 ,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801 ; 4,578,075; 4,681 ,583; 5,019,397; y 5,156,850.

En resumen, una forma de dosificación osmótica 10 puede ser de la configuración mostrada en la figura 4A. La forma de dosificación 10, mostrada en una vista recortada, es referida también como una bomba osmótica elemental, y comprende una pared semipermeable 12 que rodea y encierra un compartimiento interno 14. El compartimiento interno contiene una capa de componente individual referida en la presente como una capa de fármaco 16, que comprende al alprazolam 18 en una mezcla con excipientes seleccionados. Los excipientes están adaptados para proveer un gradiente de actividad osmótica para atraer fluido desde un ambiente externo a través de la pared 12, y para formar una formulación de alprazolam suministrable tras la inclusión de fluido. Los excipientes pueden incluir un agente de suspensión adecuado, referido también en la presente como vehículo de fármaco 20, un aglutinante 22, un lubricante 24, y un agente osmóticamente activo referido como un osmoagente 26. Se proveen a continuación ejemplos de materiales para cada uno de estos componentes. La pared semipermeable 12 de la forma de dosificación osmótica es permeable al paso de un fluido externo, tal como agua y fluidos biológicos, pero es sustancialmente impermeable al paso de componentes en el compartimiento interno. Los materiales útiles para formar la pared son esencialmente no erosionables, y son sustancialmente ¡nsolubles en fluidos biológicos durante la vida de la forma de dosificación. Polímeros representativos que forman la pared semipermeable incluyen homopolímeros y copolímeros tales como esteres de celulosa, éteres de celulosa y esteres- éteres de celulosa. Pueden mezclarse agentes reguladores de flujo con el material que forma la pared para modular la permeabilidad de la pared a fluidos. Por ejemplo, los agentes que producen un incremento notable en permeabilidad a fluidos tales como agua, son con frecuencia esencialmente hidrofílicos, mientras que los que producen una disminución notable de permeabilidad al agua, son esencialmente hidrofóbicos. Ejemplos de agentes reguladores de flujo, incluyen alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, polialquilendioles, poliésteres de alquilenglicoles, y similares. En operación, el gradiente osmótico a través de la pared 12 debido a la presencia de agentes osmóticamente activos, hace que el fluido gástrico sea incluido a través de la pared, hinchamiento de la capa de fármaco, y formación de una formulación de alprazolam suministrable (por ejemplo, una solución, suspensión, lechada u otra composición fluida) dentro del compartimiento interno. La formulación de alprazolam suministrable es liberada a través de una salida 28 conforme el fluido continúa entrando al compartimiento interno. Aún cuando la formulación de fármaco sea liberada de la forma de dosificación, el fluido continúa siendo extraído en el compartimiento interno, dirigiendo de esta manera la liberación continua. De esta forma, el alprazolam es liberado en una forma sostenida y continua durante un período extendido. La figura 4B muestra una ilustración esquemática de otro ejemplo de forma de dosificación osmótica. La forma de dosificación 30, mostrada en sección transversal, tiene una pared semipermeable 32 que define un compartimiento interno 34. El compartimiento interno 34 contiene un núcleo comprimido de dos capas que tiene una capa de fármaco 36 y una capa de empuje 38. Como se describirá a continuación, la capa de empuje 38 es una composición de desplazamiento que está posicionada dentro de la forma de dosificación, de modo que conforme la capa de empuje se expande durante el uso, los materiales que forman la capa de fármaco son expulsados de la forma de dosificación mediante uno o más orificios de salida, tales como las salidas 40, 42. La capa de empuje puede estar posicionada en disposición estratificada de contacto con la capa de fármaco, como se ilustra en la figura 4B, o puede tener una o más capas intermedias que separan la capa de empuje y la capa de fármaco. La capa de fármaco 36 comprende alprazolam en una mezcla con excipientes seleccionados, tales como los que se discutieron anteriormente con relación a la figura 4A. En las formas de dosificación preparadas para los estudios discutidos con respecto a las figuras 1A a 3C, la capa de fármaco comprendía alprazolam, un óxido de poli(etileno) como vehículo, cloruro de sodio como un osmoagente, hidroxipropilmetilcelulosa como un aglutinante, y estearato de magnesio como un lubricante (véase los ejemplos 1-2). En una modalidad, se contempla una forma de dosificación que tiene una capa de fármaco que excluye formulaciones que consisten de dos grados de viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa. En otra modalidad, se contempla una forma de dosificación que tiene una capa de fármaco que incluye hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad o peso molecular singular. La capa de empuje 38 comprende componentes osmóticamente activos, tales como uno o más polímeros que incluyen un fluido acuoso o biológico y que se hincha, referido en la presente como un osmopolímero. Los osmopolímeros son polímeros hidrofílicos hinchables que interactúan con agua y fluidos biológicos acuosos, y se hinchan o expanden a un alto grado, exhibiendo típicamente un incremento en volumen de 2 a 50 veces. El osmopolímero puede ser no entrelazado o entrelazado, y en una modalidad preferida, el osmopolímero es por lo menos ligeramente entrelazado para crear una red de polímero que es demasiado grande y enmarañada para salir fácilmente de la forma de dosificación durante el uso. Ejemplos de polímeros que pueden usarse como osmopolímeros se proveen en las referencias citadas anteriormente, que describen formas de dosificación osmóticas en detalle. Un osmopolímero típico es un óxido de poli(alquileno), tal como óxido de poli(etileno), y una poli(carboximetilcelulosa) alcalina, en donde el álcali es sodio, potasio o litio. Otros excipientes tales como un aglutinante, un lubricante, un antioxidante y un colorante, pueden incluirse también en la capa de empuje. En uso, conforme el fluido es incluido a través de la pared semipermeable, los osmopolímeros se hinchan y empujan contra la capa de fármaco para causar la liberación del fármaco desde la forma de dosificación mediante los orificios de salida.

La capa de empuje puede incluir también un componente referido como un aglutinante, el cual es típicamente un polímero de celulosa o vinilo, tal como poli-n-vinilamida, poli-n-vinilacetamida, poli(vinilpirrolidona), poli-n-vinilcaprolactona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona, y similares. La capa de empuje puede incluir también un lubricante, tal como estearato de sodio o estearato de magnesio, y un antioxidante para inhibir la oxidación de los ingredientes. Antioxidantes representativos incluyen, pero no están limitados a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, una mezcla de 2 y 3 t-butil-4-hidroxianisol e hidroxitolueno butilado. Un osmoagente puede incorporarse también en la capa de fármaco y/o la capa de empuje de la forma de dosificación osmótica. La presencia del osmoagente establece un gradiente de actividad osmótica a través de la pared semipermeable. Ejemplos de osmoagentes incluyen sales, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, etc., y azúcares tales como rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa y carbohidratos. Se llevó a cabo un estudio en apoyo de la invención, en donde el contenido de osmoagente en la capa de fármaco se hizo variar de 0% a 20% a 30%. Se prepararon formas de dosificación que tenían cuatro composiciones como se describe en el ejemplo 4. Dos de las formas de dosificación contenían cloruro de sodio a 20%, difiriendo sólo en el espesor de la membrana semipermeable (véase los ejemplos 4A, 4B). La liberación del alprazolam de las formas de dosificación se determinó in vitro, y los resultados se muestran en las figuras 5A-5C y 6A-6C.

Las figuras 5A-5B muestran el régimen de liberación in vitro en mg/hr de alprazolam para las formas de dosificación preparadas como se describe en el ejemplo 4A: específicamente, formas de dosificación sin cloruro de sodio en la capa de fármaco (figura 5A) y con cloruro de sodio a 20% en la capa de fármaco (figura 5B). Los datos de liberación se presentan en la figura 5C, como cantidad acumulativa de liberación de fármaco normalizada a la dosis de fármaco total (es decir, por ciento de fármaco liberado) para la forma de dosificación sin cloruro de sodio en capa de fármaco (cuadrados) y con cloruro de sodio a 20% en la capa de fármaco (triángulos). Ambas formulaciones proveyeron un perfil de liberación, en donde 10 horas después de la exposición a un ambiente acuoso, menos de 60% de la dosis total y más de aproximadamente 25% de la dosis total, fue liberada. Más específicamente, en el intervalo de tiempo que empieza cuando las formas de dosificación se pusieron en contacto con un ambiente acuoso a 10 horas después de dicho contacto, es decir, en el punto de tiempo de 10 horas, las formas de dosificación liberaron aproximadamente 45-48% de la carga de fármaco. En el punto de tiempo de 12 horas, 55-858% de la dosis de fármaco total fue liberada en el medio acuoso. Una comparación de las figuras 5A y 5B sugiere que la presencia de un osmoagente en la capa de fármaco resulta en una forma de dosificación con un régimen de liberación más uniforme, como se evidencia por la pequeña fluctuación en la cantidad de fármaco liberada por hora en el intervalo entre 4 a 16 horas.

Las figuras 6A-6C muestran los perfiles de liberación de formas de dosificación osmóticas preparadas como se describe en el ejemplo 4B, en donde la capa de fármaco se formuló para incluir cloruro de sodio a 20% (figura 6A; figura 6C, cuadrados) o cloruro de sodio a 30% (figura 6B; figura 6C, triángulos). La forma de dosificación con cloruro de sodio a 20%, proveyó un régimen de liberación uniforme, en particular entre el intervalo de 4 a 20 horas después de la exposición a un medio acuoso. Ambas formas de dosificación fueron efectivas para proveer un perfil de liberación en donde, como se observa en la figura 6C, después de la exposición a un ambiente acuoso por aproximadamente 10 horas, menos de 60% de la dosis total y más de aproximadamente 25% de la dosis total. Más específicamente, y con relación específica a los datos para las formas de dosificación de las figuras 6A-6C, en el punto de tiempo de 10 horas, las formas de dosificación liberaron aproximadamente 30-35% de la carga de fármaco. En el punto de tiempo de 12 horas, 39-42% de la dosis total de fármaco fue liberada en el medio acuoso. La liberación lenta sostenida de alprazolam a partir de las formas de dosificación ofrece beneficios clínicos considerables, como se discutirá a continuación. Con relación de nuevo a la figura 4B, la forma de dosificación puede incluir opcionalmente una sobrecubierta 44 para la codificación del color de las formas de dosificación de acuerdo a la dosis. Mientras que la forma de dosificación puede incluir una sobrecubierta para la codificación del color, la sobrecubierta opcional, en una modalidad, no contiene alprazolam.

De esta manera, en una modalidad, se provee una forma de dosificación oralmente administrable configurada para suministrar una dosis terapéuticamente efectiva de alprazolam de acuerdo a los perfiles de liberación ilustrados anteriormente, sin la necesidad de una sobrecubierta de fármaco opcional. En esta modalidad, la forma de dosificación excluye una sobrecubierta que contenga alprazolam. Sin una sobrecubierta que contiene fármaco, la forma de dosificación no provee una liberación inmediata de fármaco tras la administración en virtud de una cantidad de fármaco contenida sobre la superficie externa de la forma de dosificación. La preparación de formas de dosificación osmóticas se describe apropiadamente en la técnica (véase, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631 ; 4,008,719; 4,111 ,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801 ; 4,578,075; 4,681 ,583; 5,019,397; y 5,156,850), y se ilustra en los ejemplos 1 a 3 provistos en la presente. De lo anterior en estudios de liberación in vitro, es evidente que la invención provee una forma de dosificación con un perfil de liberación que permite dosificación de alprazolam una vez al día. Los perfiles de liberación mostrados en las figuras 1A-3C y 5A-6C proveen una forma de dosificación en donde, (i) menos de 20% de la dosis es liberada 2 horas después de la exposición a un ambiente acuoso; (ii) entre 25% y 60% de la dosis es liberada después de la exposición a un ambiente acuoso por un tiempo de aproximadamente 10 horas; y (iii) más de 85% de la dosis es liberada después de la exposición a un ambiente acuoso por un tiempo de aproximadamente 24 horas. Se pretende que la forma de dosificación provea una concentración en plasma terapéuticamente efectiva por un período prolongado, y de esta manera provea que por lo menos aproximadamente 10%, más preferiblemente 15%, y aún más preferiblemente 20% de la dosis total de alprazolam, sea liberada en el ambiente externo de uso en tiempos más largos de 16 horas después del suministro, por ejemplo, después de la exposición de la forma de dosificación a un ambiente acuoso. En forma alternativa, la forma de dosificación provee la liberación de por lo menos aproximadamente 15%, más preferiblemente 20%, de la dosis total de alprazolam 14 horas después de la exposición de la forma de dosificación a un ambiente acuoso. En forma alternativa, la forma de dosificación provee la liberación de por lo menos aproximadamente 25%, más preferiblemente 30%, de la dosis total de alprazolam 12 horas después de la exposición de la forma de dosificación a un ambiente acuoso. En otra modalidad, la forma de dosificación está configurada para liberar alprazolam a un régimen que varía entre 2% de la dosis total de alprazolam por hora, a aproximadamente 7% de la dosis total de alprazolam por hora durante el período entre 2 y 20 horas, de preferencia 2 y 16 horas, aún más preferiblemente 2 y 12 horas, después de la exposición a un ambiente acuoso. lll. Caracterización in vivo de las formas de dosificación de alprazolam Se llevó a cabo un estudio in vivo para evaluar la farmacodinámica de alprazolam suministrado de las formas de dosificación descritas en la presente, respecto a una forma de dosificación de liberación inmediata y a otra forma de dosificación de liberación controlada que tienen un perfil de liberación diferente del provisto por la presente forma de dosificación. Se prepararon dos formas de dosificación osmóticas, referidas en la presente como una forma de dosificación de liberación lenta y una forma de dosificación de liberación rápida. La composición específica de las formas de dosificación de liberación lenta y rápida se provee en el ejemplo 5A, y en resumen, las formas de dosificación contenían 1 mg de alprazolam y diferían sólo en el espesor de la pared semipermeable. En pruebas de liberación in vitro, la forma de dosificación de liberación lenta tuvo un Tgo de 20 horas, y la forma de dosificación de liberación rápida tuvo un Tgo de 10 horas. Como se describe en el ejemplo 5B, se enroló a adultos con una historia de abuso de sedantes o tranquilizantes para un estudio de doble ciego de una sola dosis. Cada sujeto enrolado (n = 24) recibió cinco o seis tratamientos, identificados como tratamientos A-F: 1 Composición de la forma de dosificación de liberación lenta provista en el ejemplo 5A. 2Composición de la forma de dosificación de liberación rápida provista en el ejemplo 5A. 3Alprazolam de liberación inmediata disponible bajo ei nombre comercial XANAX®.

Los tratamientos estuvieron separados por un período de fracaso, de no menos de 4 días y no más de 21 días. Se colectaron muestras de plasma predosis y a intervalos definidos, por 30 horas después de la dosificación. La figura 7 muestra la concentración de alprazolam, en ng/mL, durante el período de estudio de 30 horas para la forma de dosificación de liberación lenta a dosificaciones de 1 mg (diamantes), 2x1 mg (cuadrados) y 3x1 mg (triángulos), y para los controles comparativos (i) liberación controlada rápida (símbolos x) y (ii) liberación inmediata (símbolos *). Hubo un incremento proporcional de la dosis en la concentración de alprazolam en plasma, sobre la escala de dosis de 1 a 3 mg. La concentración máxima que resulta de la forma de dosificación de liberación lenta de 3 mg (triángulos), fue menor que la concentración máxima en plasma que resulta de la forma de dosificación convencional de liberación inmediata de 2 mg (símbolos *). Con relación al cuadro 1 , se notaron concentraciones máximas a aproximadamente 21 a 23 horas para el sistema de liberación lenta, 15 horas para el sistema de liberación rápida, y dentro de aproximadamente 2 horas para la formulación de liberación inmediata. Los resultados farmacocinéticos para los tratamientos B-F, se resumen en el cuadro 1.

CUADRO 1 Parámetros farmacocinéticos después de tratamientos con una sola dosis de alprazolam Con base en los datos del cuadro 1 y la figura 7, la forma de dosificación de liberación lenta descrita en la presente provee una concentración máxima alcanzada en plasma (Cmáx) más de 13 horas después de la administración de la forma de dosificación a un sujeto, más preferiblemente más de 14 horas, y aún más preferiblemente más de 16 horas, y todavía más preferiblemente más de 20 horas después de la administración. La forma de dosificación descrita en la presente provee también una relación normalizada a la dosis de concentración máxima alcanzada de alprazolam en plasma (Cmáx) a tiempo para alcanzar la concentración máxima alcanzada de alprazolam en plasma (Tmá?) menor de 0.5. La forma de dosificación descrita en la presente puede caracterizarse también por un régimen de liberación que resulta en una Cmáx que es menor de dos veces la concentración en plasma a 24 horas (C24), y ocurre más de aproximadamente 13 horas o 16 horas después de la administración. En modalidades preferidas, la forma de dosificación de la presente invención se caracteriza por una Cmáx que es menor de dos veces la concentración en plasma a 24 horas (C24), y ocurre más de 18 horas después de la administración. En modalidades particularmente preferidas, la forma de dosificación de la presente invención se caracteriza por una Cmáx que es menor de dos veces la concentración en plasma a 24 horas (C24), y ocurre más de 20 horas, de preferencia más de 22 horas, después de la administración. Como muestra la figura 7, las concentraciones en plasma provistas por la forma de dosificación variarán con la dosis de alprazolam incluida en la forma de dosificación. Se contemplan formas de dosificación que proveen una dosis de alprazolam entre 0.25-25 mg, más preferiblemente 0.5-20 mg. Dichas formas de dosificación se caracterizan por concentraciones en plasma normalizadas a la dosis que varían de 1 ng/mL*mg a 8 ng/mL*mg, siendo más típicas las concentraciones en plasma normalizadas a la dosis que varían de 4 ng/mL*mg a 6 ng/mL*mg. Conforme la dosis de alprazolam aumenta, la forma de dosificación se caracteriza de preferencia por una Cmáx que aumenta en menos de 10 ng/mL por mg de incremento en la dosis de alprazolam contenida en la forma de dosificación, siendo aún más preferido un incremento en CmáX menor de 8 ng/mL por mg. El área bajo la curva (AUC) ajustada a la dosis para las formas de dosificación descritas en la presente, varió de aproximadamente 80-87 ng- hr/mL mg. En una modalidad, la invención provee una forma de dosificación en donde el AUC es menor de 110 ng- hr/mL mg, más preferiblemente menor de 100 ng- hr/mL mg. Típicamente, el AUC está entre aproximadamente 70-110 ng hr/mL- mg, más preferiblemente entre 75-100 ng- hr/mL mg. La forma de dosificación puede caracterizarse además o en forma alternativa por la liberación controlada de alprazolam a un régimen que provee un cociente de (Cmá?/ má )/ , en donde "D" equivale a la dosis de alprazolam. De preferencia, el cociente de (Cmá /Tmá )/D provisto por dicha modalidad es de 1.0 o menos, siendo particularmente preferidas las formas de dosificación que proveen un cociente de (Cmá?/Tmáx)/D que es de 0.5 o menos. Con relación continua al estudio in vivo descrito en el ejemplo 5, se evaluaron los efectos farmacodinámicos de los regímenes de tratamiento (tratamientos A-F, véase el cuadro anterior y el ejemplo 5) usando varias evaluaciones del potencial para riesgo de abuso. En una evaluación, se les pidió a los sujetos de prueba que atribuyeran un valor monetario a recibir una dosis adicional del fármaco. El valor monetario provee una clasificación de la probabilidad de que se abuse de la formulación de fármaco. La figura 8 muestra los resultados de esta evaluación, en donde se muestra el valor en dólares atribuido por los sujetos de prueba en cada grupo de tratamiento. Como puede verse, los sujetos dieron el valor monetario más alto a la formulación control de liberación inmediata (tratamiento F). La diferencia entre esta formulación y el placebo (tratamiento A), fue estadísticamente significativa. Sin embargo, no hubo diferencia estadística en el valor monetario entre el placebo (tratamiento A) y las formas de dosificación de liberación lenta descritas en la presente (tratamientos B, C, D; dosificaciones de 1 mg, 2x1 mg y 3x1 mg, respectivamente). Un cuestionario sobre los efectos del fármaco fue completado por los sujetos de prueba para evaluar sus puntos de vista subjetivos sobre la concentración de la formulación de la dosificación en cada grupo de tratamiento, su preferencia por la forma de dosificación, y si la tomarían de nuevo. Los resultados se tabulan en el cuadro 2, en donde los datos recabados en los tratamientos B-F se reportan como una diferencia del tratamiento A.

CUADRO 2 Resumen del cuestionario sobre los efectos del fármaco (los datos reportados son una estimación de la diferencia (valor p) ) Tratamiento A = placebo; tratamiento B = 1 mg, liberación lenta; tratamiento C = 2x1 mg, liberación lenta; tratamiento D = 3x1 mg, liberación lenta; tratamiento E = 2x1 mg, liberación rápida; tratamiento F = 2 mg, liberación inmediata.

Los valores negativos en el cuadro 2 para diferencias de tratamiento comparadas con el placebo (tratamiento A), indican que el tratamiento con una forma de dosificación que contiene alprazolam (tratamiento B-tratamiento A), no tuvo un mayor efecto que el placebo. En todos los casos, los sujetos consideraron que la forma de dosificación de liberación inmediata (tratamiento F) tenía una mayor concentración que el placebo, y que les gustó el efecto provisto por la forma de dosificación de liberación inmediata, por lo que la tomarían de nuevo. En contraste, rio hubo diferencia en la concentración y preferencia entre las formas de dosificación de liberación lenta de 1 mg y 2 mg (tratamientos B, C, respectivamente) y el placebo. De hecho, los sujetos indicaron que evitarían el sistema de liberación lenta de 2 mg (tratamiento C). Una comparación de los tratamientos usando una forma de dosificación que proveyó una dosis de 2 mg, tratamiento C (forma de dosificación de liberación lenta), tratamiento E (forma de dosificación de liberación rápida) y tratamiento F (forma de dosificación de liberación inmediata), muestra que los pacientes encontraron que la forma de dosificación de liberación inmediata tenía una concentración más alta respecto al placebo, y que les gustó más el efecto provisto por la forma de dosificación de liberación inmediata y la tomarían de nuevo. Los pacientes consideraron que una dosis de 2 mg suministrada por la forma de dosificación de liberación rápida, era menos fuerte que la forma de dosificación de liberación inmediata, sin deseo particular de tomarla de nuevo respecto al placebo. Una dosis de 2 mg provista por la forma de dosificación de liberación lenta, fue considerada como no diferente en concentración que el placebo, sin preferencia o deseo particular de tomarla de nuevo. Los datos indican también que la dosis de 1 mg de la forma de dosificación de liberación lenta (tratamiento B) y la dosis de 2 mg de la forma de dosificación de liberación lenta (tratamiento C), proveyeron un sistema que es menos probable que resulte en abuso por el paciente, ya que los usuarios consideraron que estas formas de dosificación están menos concentradas, prefiriéndolas menos y siendo menos probable que las tomaran de nuevo. Se evaluó el potencial para deterioro psicomotor que resulta de cada forma de dosificación, usando una prueba estandarizada de determinación de la posición manual en donde los sujetos, en un simulador de cómputo, intentaron mantener un régimen constante y posición lateral estable de un vehículo entre líneas delineadas. Durante la prueba, la computadora capturó cuánto tiempo se alejó el sujeto de la posición lateral, es decir, el tiempo fuera del camino, y qué tan lejos del camino iba el vehículo. Los resultados de desempeño se reportan como un por ciento del valor sobre el camino, y se muestran en la figura 9. En sujetos tratados con un placebo (tratamiento A, diamantes), se observó un por ciento medio sobre el camino de alrededor de 85%. En los sujetos dosificados con alprazolam a partir de las formas de dosificación de liberación lenta (tratamiento B, 1 mg, cuadrados; tratamiento C, 2x1 mg, triángulos; tratamiento D, 3x1 mg, círculos), se observó que los sujetos eran capaces de mantener el vehículo en la posición lateral deseada a mayor porcentaje del tiempo, que los tratados con la forma de dosificación de alprazolam de liberación inmediata (tratamiento F, 2 mg, triángulos invertidos). La dosis más alta de alprazolam (3x1 mg, tratamiento D) suministrada a los sujetos a partir de la forma de dosificación de liberación lenta, dio resultados similares a los observados en los pacientes tratados con la forma de dosificación de liberación rápida (tratamiento E, símbolos *) de dosis menor (2 mg). Los valores de esta prueba de determinación de la posición se dan en el cuadro 3A en el ejemplo 5B. El cuadro 3B del ejemplo 5B muestra los resultados de una segunda prueba para evaluación psicomotora, una prueba de sustitución de símbolos por dígitos, en donde después de la dosificación se les da a los sujetos una prueba que incluye la sustitución de símbolos/figuras simples por dígitos. En la prueba, se presenta una serie de dígitos aleatorizados, y el sujeto dibuja un símbolo debajo de cada dígito indicado por un código presentado con cada dígito. Se mide el número de símbolos correctos sustituidos por dígitos durante un período de dos minutos. Los datos de los cuadros 3A-3B muestran que el alprazolam (dosis de 2 mg) administrado a partir de una forma de dosificación de liberación inmediata, resultó en un deterioro consistente en función psicomotora. En contraste, pocas observaciones de deterioro psicomotor se observaron cuando el alprazolam se administró a partir de la forma de dosificación de liberación lenta, con sólo un deterioro menor con la dosis de 2 mg en la prueba de determinación de la posición. Para evaluar el potencial para sedación, se llevó a cabo un complemento adicional de la prueba, como se describe en el ejemplo 5B. Los resultados de tres de las pruebas se presentan en las figuras 10A-10C, y el cuadro 4 resume los datos de las seis pruebas realizadas. La figura 10A muestra los resultados de una evaluación del potencial de sedación usando la escala de benzodiazepina de la Tufts University. La figura 10B muestra los resultados de la evaluación mental - sedación de Cole/ARCI, y la figura 10C corresponde a los resultados obtenidos usando la prueba de evaluación motora - sedación de Cole/ARCI. Se evaluó a los sujetos como una función del tiempo después de la dosificación de acuerdo a uno de los tratamientos A-F que corresponden, respectivamente, a placebo (tratamiento A, diamantes), forma de dosificación de liberación lenta a dosificaciones de 1 mg (tratamiento B, cuadrados), 2x1 mg (tratamiento C, triángulos) y 3x1 mg (tratamiento D, símbolos x), forma de dosificación de liberación controlada rápida (2x1 mg, tratamiento E, símbolos *) y forma de dosificación de liberación inmediata (2 mg, tratamiento F, círculos). Los datos muestran que los sujetos fueron menos sedados con la formulación de la dosificación de liberación lenta, en particular a dosificaciones a 1 a 2 mg en el ¡ntervalo de 1 a 8 horas después del suministro, que con la forma de dosificación de liberación inmediata y la forma de dosificación de liberación rápida. Por consiguiente, la invención provee un método para reducir los efectos secundarios asociados con el suministro oral de alprazolam, administrando una dosis de alprazolam en una forma de dosificación que provee una Cmáx más de 14 horas después de la administración, más preferiblemente más de 16 horas después de la administración. Las figuras 10A-10C ilustran que dicha forma de dosificación provee una reducción en sedación, de preferencia una reducción de por lo menos aproximadamente 2 veces, más preferiblemente por lo menos 3 veces, medida mediante una evaluación de la TUBS o una prueba de evaluación mental - sedación de Cole/ARCI 2 horas después de la administración, respecto a la misma dosis de alprazolam administrada en una forma de dosificación de liberación inmediata. El cuadro 5 resume los eventos adversos reportados en el estudio in vivo. Se registraron los eventos adversos de somnolencia, mareo o un modo de andar anormal después del tratamiento con alprazolam de los tratamientos A-F.

CUADRO 5 Por ciento de eventos adversos después de tratamientos con una sola dosis de alprazolam 1EI valor entre paréntesis, es el número real de sujetos que reportan el efecto adverso.

La incidencia más alta de efectos secundarios se observó con la forma de dosificación de liberación inmediata (tratamiento F). Los efectos secundarios relacionados con el sistema nervioso incluyeron somnolencia, mareo o modo de andar anormal. Estos resultados indican que la incidencia de efectos secundarios parece aumentar conforme el régimen de liberación de alprazolam aumenta. Los efectos secundarios también fueron significativos en el primer día de terapia con la formulación de liberación inmediata. Aunque dichos efectos secundarios pueden abatirse conforme continúa el tratamiento con una forma de dosificación de liberación inmediata, la alta incidencia de efectos secundarios tempranamente en un programa de tratamiento deteriora con frecuencia la capacidad de un paciente para desempeñarse normalmente. Los efectos secundarios fueron muchos menos con las formulaciones de liberación controlada lenta (tratamientos B, C, D), y la reducción de efectos secundarios le permite a los pacientes continuar más fácilmente sus actividades normales. Se llevó a cabo un segundo estudio in vivo, en donde se trató a los sujetos con un régimen de dosificación múltiple de formas de dosificación de alprazolam. Como se describe en el ejemplo 6, 36 sujetos sanos recibieron secuencialmente tres regímenes de tratamiento, identificados como tratamiento 1 , 2 y 3, con un período de fracaso entre los regímenes. Todos los regímenes de tratamiento fueron por 6 días. El tratamiento 1 correspondió a una tableta de 1 mg de alprazolam de liberación inmediata suministrada oralmente cada 8 horas por el período de prueba de 6 días. El tratamiento 2 correspondió a 3x1 mg de alprazolam de liberación lenta administrado oralmente una vez al día por el período de prueba de 6 días. El tratamiento 3 incluyó administración oral de 3 formas de dosificación de liberación lenta de placebo una vez al día por el período de prueba de 6 días. Durante el período de tratamiento, se extrajeron muestras de sangre para análisis, y se hicieron varias evaluaciones cognoscitivas. Las figuras 11A-11B muestran las concentraciones de alprazolam en plasma en el día 1 (figura 11A) y el día 6 (figura 11B) para los sujetos que reciben el tratamiento 1 (forma de dosificación de alprazolam de liberación inmediata, diamantes) y el tratamiento 2 (forma de dosificación de alprazolam de liberación lenta, cuadrados). En el día 1 , la concentración de fármaco en plasma que resulta de la forma de dosificación de alprazolam de liberación lenta (cuadrados), fue significativamente más uniforme que la provista por la forma de dosificación de liberación inmediata (diamantes). La Cmá para la forma de dosificación de alprazolam de liberación lenta ocurrió a aproximadamente 22 horas después de la dosificación, en contraste con la primer Cmáx a 4 horas y una segunda Cmá? a 10 horas para la forma de dosificación de liberación inmediata. En el día 6 (figura 11B), la forma de dosificación de alprazolam de liberación lenta proveyó menos fluctuación en la concentración en plasma respecto a la formulación de liberación inmediata. De esta manera, la forma de dosificación de alprazolam de liberación lenta puede caracterizarse además o en forma alternativa por proveer un régimen de liberación de estado estable que resulta en una fluctuación en la concentración en plasma de 1.0 o menos. La fluctuación en la concentración en plasma es un valor que carece de unidades, y se determina calculando la relación del valor numérico de la diferencia entre una Cmáx de estado estable (Cmáx, estado estable, ng/mL) y una concentración mínima de fármaco en plasma de estado estable (Cmín, estado estable, ng/mL) al valor numérico de una concentración promedio de fármaco en plasma de estado estable (Cpramed.o, esta o estable, ng/mL), el promedio obtenido sobre el período relevante para el cual se determinan la Cmá?, estado estable y la Cmín, estado estable- De esta manera, la fluctuación en la concentración en plasma eS Una relación igual a ( áx, estado estable ~ mín, estado estable)' promedlo, estado estable- La diferencia en los valores de las relaciones derivadas, caracteriza la reducción en la magnitud de las concentraciones máximas de alprazolam en plasma después de la administración continua (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 3 días) de las formas de dosificación de alprazolam, en comparación con las concentraciones máximas de alprazolam en plasma después de la administración de formas de dosificación de alprazolam convencionales de liberación inmediata. Se prefiere una forma de dosificación configurada para proveer un régimen de liberación que resulte en una fluctuación en la concentración de alprazolam en plasma que sea de 1.0 o menos, siendo más preferidas las formas de dosificación que proveen una fluctuación en la concentración en plasma de 0.5 o menos. Se reportaron y se tabularon los eventos adversos que resultan de los tratamientos. Los datos se resumen en los cuadros 6A-6B: CUADRO 6A Por ciento de sujetos que reportan eventos adversos después del uso crónico de alprazolam con más de 5% de incidencia 1Tratamiento 1 - alprazolam de liberación inmediata (XANAX®), 1 mg cada 3 horas; tratamiento 2 - forma de dosificación de liberación lenta (ejemplo 5A), 3 mg una vez al día; tratamiento 3 - placebo.

CUADRO 6B Por ciento de eventos adversos sobre el sistema nervioso después del uso crónico de alprazolam con más de 5% de incidencia 1Tratamiento 1 - alprazolam de liberación inmediata (XANAX®), 1 mg cada 3 horas; tratamiento 2 - forma de dosificación de liberación lenta (ejemplo 5A), 3 mg una vez al día; tratamiento 3 - placebo.

El cuadro 6A muestra el por ciento de sujetos que reportan eventos adversos después del tratamiento con alprazolam, con más de una incidencia de 5%. El número de sujetos que reportan por lo menos un evento adverso, fue menor para sujetos tratados con la forma de dosificación de alprazolam de liberación lenta (23/24), en comparación con los tratados con la forma de dosificación de alprazolam de liberación inmediata (30/36), La mayoría reportó eventos adversos que incluyen el sistema nervioso, y el cuadro 6B provee una inspección de los eventos adversos sobre el sistema nervioso. Una menor incidencia de somnolencia y mareo se observó cuando el alprazolam se administró a partir de la forma de dosificación de liberación lenta. De esta manera, es más probable que los pacientes que toman esta forma de dosificación sean capaces de desempeñarse normalmente mientras inician la terapia. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención provee un método para reducir la ocurrencia de eventos adversos, y más específicamente, eventos adversos sobre el sistema nervioso, administrando una dosis de alprazolam en una forma de dosificación que provee una CmáX más de 14 horas después de la administración, más preferiblemente más de 16 horas después de la administración. Durante cada etapa del período de tratamiento de 6 días, ' se aplicó a los pacientes una selección de tareas del sistema de evaluación cognoscitiva computarizado de Cognitive Drug Research's (CDR), como se describe en el ejemplo 6B. Las pruebas se aplicaron en los días 1 , 4 y 6. Los resultados de tres de las pruebas se muestran en las figuras 12A-12C. La figura 12A muestra los datos para una evaluación con la prueba de sustitución de símbolos por dígitos (DSST) para los tres tratamientos. Se observa una diferencia significativa en el día 1 , en donde los sujetos tratados con la forma de dosificación de liberación inmediata (cuadrados) tuvieron una calificación menor que la de los tratados con la forma de dosificación de alprazolam de liberación lenta (triángulos).

La figura 12B muestra los resultados para una evaluación de determinación de la posición de distancia promedio del objetivo. La diferencia en las formas de dosificación es evidente en el día 1 , en donde los sujetos tratados con la forma de dosificación de liberación inmediata (cuadrados) tuvieron una calificación menor que la de los tratados con la forma de dosificación de alprazolam de liberación lenta (triángulos). La figura 12C muestra los resultados para una evaluación de agudeza auto-valorada hecha en los días 1 , 4 y 6 de tratamiento. La diferencia en las formas de dosificación es evidente en los días 1 , 4 y 6, en donde los sujetos tratados con la forma de dosificación de alprazolam de liberación lenta (triángulos) se evaluaron por sí mismos como más alertas, que los pacientes tratados con la forma de dosificación de liberación inmediata (cuadrados). Se aplicaron también varias pruebas de la función cognoscitiva para determinar si un menor régimen de suministro de fármaco, provisto por la formulación de liberación lenta, se traducía en menos deterioro cognoscitivo. Los hallazgos sugirieron tiempos de reacción más rápidos; mayor precisión en las tareas concluidas; mayor precisión en la determinación de la posición de un objetivo; y mayor agudeza con la formulación de liberación lenta, respecto a la formulación de liberación inmediata. En resumen, los resultados de este estudio in vivo de dosis múltiples de días múltiples, muestran que el grado de deterioros cognoscitivos causado por el alprazolam, difirió de acuerdo a la forma de dosificación. Los deterioros percibidos fueron mayores con el alprazolam administrado como una formulación de liberación inmediata que cuando se administró con la forma de dosificación de alprazolam de liberación lenta. La diferencia fue más obvia y se detectó rápidamente en el primer día de la dosificación; sin embargo, para muchas medidas, esta ventaja provista por el régimen de suministro más lento se observó aún en el día 6, como se evidencia por medidas de atención, memoria y agudeza auto-valorada. Los datos de este estudio in vivo, ilustran que una forma de dosificación que provee una menor fluctuación en la concentración de fármaco en plasma, resulta en una reducción significativa en efectos secundarios. El inicio relativamente más lento y las concentraciones de alprazolam en plasma de estado estable relativamente reducidas que proveen las formas de dosificación de conformidad con la invención, redujeron la sedación, el potencial de abuso y el deterioro cognoscitivo. La reducción de dichos efectos secundarios puede resultar en tolerancia incrementada por el paciente, así como eficacia mejorada. Se mostró además que el inicio relativamente más lento y las concentraciones de alprazolam en plasma de estado estable relativamente reducidas que proveen las formas de dosificación de la presente invención, redujeron también la preferencia por el fármaco que, a su vez, reduce el potencial de diversión y el abuso del alprazolam. De lo anterior, puede apreciarse que la forma de dosificación descrita en la presente es adecuada para su uso en el tratamiento de condiciones sensibles al alprazolam. Las condiciones sensibles al alprazolam incluyen, pero no están limitadas a, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad debido a condición médica general, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de ansiedad de separación, trastorno de adaptación con ansiedad, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de adaptación con ansiedad y humor deprimido mixtos, trastorno de ansiedad social, ataques de ansiedad, ataques de pánico y trastorno disfórico premenstrual. Además, otros estados y condiciones de enfermedad que pueden manifestarse o no en asociación con el sistema nervioso central, pero que pueden ser sensibles al tratamiento con alprazolam, pueden tratarse también con las formas de dosificación y los métodos de la invención. En una modalidad, se provee un método de tratamiento de un trastorno de ansiedad, en donde la forma de dosificación de alprazolam se administra para el tratamiento de uno o más de los siguientes trastornos de ansiedad: trastornos del humor, trastorno de ansiedad general, trastorno de pánico, trastorno bipolar, fobias sociales, trastornos del abuso de sustancias, trastornos del sueño, trastornos de estrés y/o trastornos de conducta. En terapia convencional para pacientes con ansiedad, el tratamiento con alprazolam a partir de una tableta de liberación inmediata se inicia típicamente con una dosis de 0.25 a 0.5 mg tres veces al día, con incrementos de dosis a intervalos de 3 a 4 días a una dosis máxima de 4.0 mg por día administrados en dosis divididas. Pueden usarse mayores dosis (hasta 10 mg al día) en trastornos de pánico. La terapia con las formas de dosificación de liberación lenta descritas en la presente se provee en dosificaciones unitarias entre 0.25-25 mg, las cuales se suministran una vez al día.

EJEMPLOS Ejemplos de formas de dosificación, y métodos de fabricación de formas de dosificación osmóticas de la presente invención, se describen en general en los ejemplos siguientes. Todos los porcentajes son en por ciento en peso, a menos que se indique de otra manera. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención, y no deben considerarse como limitativos del alcance de la invención.

EJEMPLO 1 Preparación de la forma de dosificación de alprazolam Se fabricó una forma de dosificación con una dosis de 2 mg de alprazolam, de la manera siguiente. Se preparó una solución de aglutinante de poli(vinilpirrolidona) (Povidone® K29-32, peso molecular de 40 kDa) disuelta en agua. Se añadieron óxido de poli(etileno) (Polyox® N-80, peso molecular de 200 kDa), cloruro de sodio (tamizado con un tamiz malla 20) y poli(vinilpirrolidona) (Povidone® K29-32, peso molecular de 40 kDa), a la cuenca de una granuladora de lecho fluido Freund. Se unió la cuenca a la granuladora, y se inició el procedimiento de granulación para efectuar la granulación. Los componentes indicados como polvos secos se suspendieron al aire y se mezclaron. Entonces, se pulverizó la solución de aglutinante desde las boquillas sobre el polvo. Las condiciones de granulación se monitorearon durante el procedimiento, de la manera siguiente: régimen de pulverización total de la solución de 50 mL/min, una temperatura de descarga de 21-26°C, y flujo de aire de 200-900 cfm. Mientras se pulverizaba la solución de aglutinante, las mangas para filtrar se agitaron por 10 segundos después de cada ciclo de pulverización de 30 segundos, para despegar cualquier depósito de polvo posible. Se pausó el procedimiento de granulación. Se añadió entonces la cantidad deseada de alprazolam en la cuenca de la granuladora. Se continuó entonces el procedimiento de granulación usando las mismas condiciones de procesamiento. Al final de la pulverización de la solución, se continuó el procedimiento con el secado de las partículas granuladas recubiertas. La máquina se apagó, y los granulos recubiertos se removieron de la granuladora. Los granulos recubiertos se hicieron pasar a través de un tamiz malla 7. Después, la granulación secada y tamizada se transfirió a un contenedor adecuado y se mezcló con hidroxitolueno butilado por 10 minutos. Por último, la granulación se lubricó con estearato de magnesio mediante mezclado por 1 minuto. Después, se preparó una composición de empuje preparando primero una solución de aglutinante a partir de hidroxipropilmetilcelulosa (peso molecular de 11.2 kDa) disuelta en agua. Se dimensionaron cloruro de sodio y óxido férrico usando un Quadro Cornil con un tamiz malla 21. Los materiales tamizados, óxido de poli(etileno) farmacéuticamente aceptable (Polyox® 303, peso molecular de 7,000 kDa) e hidroxipropilmetilcelulosa (peso molecular de 11.2 kDa), se añadieron a la cuenca de una granuladora de lecho fluido Glatt. La cuenca se unió a la granuladora, y se inició el procedimiento de granulación para que se efectuara la granulación. Los polvos secos se suspendieron al aire y se mezclaron. Entonces, se pulverizó la solución de aglutinante desde 3 boquillas sobre el polvo. Las condiciones de granulación se monitorearon durante el procedimiento, de la manera siguiente: régimen de pulverización de la solución total de 700 g/minuto; temperatura de entrada, 45°C; y flujo de aire del procedimiento de 500-4000 m3/hr. Mientras se pulverizaba la solución de aglutinante, las mangas para filtrar se agitaron por 10 segundos cada 90 segundos para despegar cualquier depósito de polvo posible. Al final de la pulverización de la solución, se continuó el procedimiento con el secado de las partículas granuladas recubiertas. La máquina se apagó, y los granulos recubiertos se removieron de la granuladora. Los granulos recubiertos se clasificaron según su tamaño usando un molino de aire fluido con un tamiz malla 7. La granulación se transfirió a un volteador Tote, se mezcló con hidroxitolueno butilado, y se lubricó con estearato de magnesio. Después, la composición de fármaco y la composición de empuje se comprimieron en tabletas de bicapa en la prensa tableteadora Manesty BB4. Primero, la composición de fármaco se añadió a la cavidad del dado y se pre-comprimió con una fuerza de 34.05 Kg. Entonces, se añadió la composición de empuje, y las capas se prensaron bajo una carga de 454 Kg en disposiciones estratificadas cóncavas redondas estándar de 0.714 cm de diámetro. Las disposiciones de bicapa se recubrieron con una pared semipermeable de acetato de celulosa (contenido de acetilo de 39.8%, Eastman Chemical Co. CA398-10) y polietilenglicol (viscosidad-peso molecular promedio de 3350 kDa). La composición formadora de la pared se disolvió en un co-solvente de acetona: agua (95:5 en p:p), para preparar una solución de sólidos a 5%. La composición formadora de la pared se pulverizó sobre y alrededor de las disposiciones de bicapa en un Vector HiCoater de 60.96 cm. Después, se perforó un pasaje de salida a través de la pared semipermeable para conectar la capa de fármaco con el exterior del sistema de dosificación. El solvente residual se removió mediante secado por un tiempo especificado a una temperatura y humedad relativa (por ejemplo, 72 horas a 45°C y 45% de humedad) específicas. Se secaron entonces las formas de dosificación osmóticas. Las formas de dosificación preparadas mediante este método, comprendían una capa de fármaco de 220 mg que contenía un promedio de alprazolam de 10%. La formulación en la capa de fármaco comprendía: Componente % en peso Alprazolam 1 Oxido de polietileno (200 kDa) 73.5 NaCI 20 Hidroxipropilmetilcelulosa 5 Estearato de magnesio 0.5 La capa de empuje era de 120 mg, y contenía: Componente % en peso Oxido de polietileno (7000 kDa) 63.6 NaCI 30.0 Hidroxipropilmetilcelulosa 5.0 (HPMC 2910, 5 cps) Oxido de hierro 1.0 Estearato de magnesio 0.25 Hidroxitolueno butilado 0.08 Los sistemas tuvieron una relación de fármaco/capa de empuje de 1.83/1.0. La membrana semipermeable que contenía 33.2 mg de acetato de celulosa (Eastman Chemical Co. CA398-10)/polietilenglicol (PEG 3350) a una relación en peso de 97/3, se mezcló en un solvente de 95/5 de acetona/agua para el recubrimiento de las formas de dosificación. Los sistemas se secaron por 2 días a 50°C y 50% de humedad relativa, y entonces a 50°C y humedad relativa ambiente por 4 horas. Se perforó un sólo pasaje de salida que tenía un diámetro de 635 mieras sobre el lado del fármaco.

Los regímenes de disolución in vitro de 5 formas de dosificación se determinaron colocando una forma de dosificación en soportes de muestras de serpentín metálico unidos a un catalogador de baño tipo Vil de la USP en un baño de agua a temperatura constante a 37°C. Se inyectaron alícuotas del medio de liberación en un sistema cromatográfico para cuantificar las cantidades de fármaco liberadas en un medio que simulaba fluido gástrico artificial (AGF) durante cada intervalo de realización de pruebas. Se pusieron a prueba 5 formas de dosificación en un medio de liberación a 37°C. Los regímenes de disolución se muestran en las figuras 1A-1B. Se determinó un régimen de liberación promedio usando un cálculo iterativo para determinar la porción del perfil de liberación que era de orden cero, en donde los valores incluidos en el cálculo del régimen de liberación promedio estaban dentro de ±15% del régimen de liberación medio. Se vuelve a calcular un régimen de liberación promedio para cada punto de datos, y entonces ese punto se comprueba para verificar que esté dentro de ±15% del régimen de liberación promedio calculado otra vez. Esta iteración se repite hasta que se determine el régimen de liberación promedio.

EJEMPLO 2 Comparación del desempeño de la forma de dosificación de alprazolam en AIF y AGF Se prepararon formas de dosificación que comprendían 2 mg de alprazolam como se describe en el ejemplo 1 que tuvieran las siguientes especificaciones: La capa de fármaco de 210 mg de peso contenía un promedio de 5% de alprazolam. La formulación en la capa de fármaco comprendía: Componente % en peso Alprazolam 1.0 Oxido de polietileno (200 kDa) 73.5 NaCI 20.0 Hidroxipropilmetilcelulosa 5.0 Estearato de magnesio 0.5 La capa de empuje tuvo un peso total de 140 mg, y comprendía Componente % en peso Oxido de polietileno (7000 kDa) 63.6 NaCl 30.0 Hidroxipropilmetilcelulosa 5.0 Oxido de hierro 1.0 Estearato de magnesio 0.25 Hidroxitolueno butilado 0.08 La composición de fármaco y la composición de empuje se comprimieron en tabletas de bicapa como se describe en el ejemplo 1 , para proveer sistemas con una relación de fármaco/capa de empuje de 1.5/1.0.

Para formar la membrana semipermeable, se aplicó una cantidad suficiente de acetato de celulosa (Eastman Chemical Co. CA398-10) en una mezcla de solvente de aceto na/meta nol (90/10), para dar como resultado un recubrimiento de acetato de celulosa de 41.8 mg. Las formas de dosificación se secaron por 2 días a 50°C y 50% de humedad relativa, y entonces a 50°C y humedad relativa ambiente por 15 horas. Se perforó un sólo orificio de salida que tenía un diámetro de 635 mieras en cada forma de dosificación. Los regímenes de disolución in vitro de las formas de dosificación se determinaron colocando una forma de dosificación en los soportes de muestras de serpentín metálico unidos a un catalogador de baño tipo Vil de la USP en un baño de agua a temperatura constante a 37°C. Como medio de liberación, se usaron fluidos que simulaban fluido gástrico artificial (AGF, pH 1.2) y fluido intestinal artificial (AIF, pH 6.8). Ambos medios de liberación artificiales no contenían enzimas. Se inyectaron alícuotas de los medios de liberación en un sistema cromatográfico, para cuantificar las cantidades de fármaco liberadas durante cada intervalo de realización de pruebas. Los resultados se muestran en las figuras 2A-2C.

EJEMPLO 3 Prueba de disolución in vitro para formas de dosificación osmóticas que tienen 0.5 mg y 2 mq de alprazolam Se prepararon formas de dosificación que comprendían 0.5 mg y 2 mg de alprazolam como se describe en el ejemplo 1 , que tuvieran las siguientes especificaciones: La capa de fármaco tuvo un peso total de 91 mg, y comprendía: % en peso para la % en peso para la Componente forma de dosificación forma de dosificación de 0.5 mg de 2.0 mg Alprazolam 0.6 2.2 Oxido de polietileno 90.03 88.53 (200 kDa) Polivinilpirrolidona 4.0 4.0 (Povidone® K29-32) NaCI 5.0 5.0 Estearato de 0.25 0.25 magnesio Oxido de hierro 0.10 0 (verde) Hidroxitolueno 0.02 0.02 butilado La capa de empuje tuvo un peso total de 75 mg, y comprendía: % en peso para la % en peso para la Componente forma de dosificación forma de dosificación de 0.5 mg de 2.0 mg Oxido de polietileno e " 0 aA (7000 kDa) 64-3 64"3 NaCI 30.0 30.0 Polivinilpirrolidona - n _- n (Povidone® K29-32) b-? D?J Oxido férrico (rojo) 0.40 0.40 Estearato de 0.25 0.25 magnesio Hidroxitolueno 0.05 0.05 butilado La composición de fármaco y la composición de empuje se comprimieron en tabletas de bicapa, como se describe en el ejemplo 1. La pared semipermeable de la forma de dosificación, era una mezcla de 99% en peso de acetato de celulosa (Eastman Chemical Co.

CA398-10) y 1 % en peso de polietilenglicol (3350 Da). La mezcla se aplicó para obtener aproximadamente 28 mg del acetato de celulosa/polietilenglicol sobre la forma de dosificación. Las formas de dosificación se secaron como se describió anteriormente, y se hicieron dos orificios de salida de 0.634 mm de diámetro en cada forma de dosificación. El diámetro de cada forma de dosificación fue de 0.714 cm. Los regímenes de disolución in vitro de las formas de dosificación, se determinaron colocando una forma de dosificación en los soportes de muestras de serpentín metálico unidos a un catalogador de baño tipo Vil de la USP en un baño de agua a temperatura constante a 37°C. Se inyectaron alícuotas de los medios de liberación (agua) en un sistema cromatográfico, para cuantificar las cantidades de fármaco liberadas durante cada intervalo de realización de pruebas. Los resultados se muestran en las figuras 3A-3C.

EJEMPLO 4 Formas de dosificación con contenido variable de osmoagente en la capa de fármaco A. Formas de dosificación osmóticas sin osmoagente y con NaCI a 20% como un osmoagente Se prepararon formas de dosificación sin osmoagente en la capa de fármaco, o con un osmoagente en la capa de fármaco como se describe en el ejemplo 1 , que tuviera las siguientes especificaciones: La capa de fármaco tuvo un peso total de 210 mg, y comprendía: % en peso para la % en peso para la Componente forma de dosificación forma de dosificación sin osmoagente con osmoagente Alprazolam 1.0 1.0 Oxido de polietileno (200 g3 5 _,„ 5 kDa) Hidroxipropilmetilcelulosa _ n ,. n (HPMC 2910, 5 cps) °'? NaCI 0 20.0 Estearato de magnesio 0.50 0.50 La capa de empuje tuvo un peso total de 140 mg, y comprendía: % en peso para la % en peso para la Componente forma de dosificación forma de dosificación sin osmoagente con osmoagente Oxido de polietileno 63.67 63.67 (7000 kDa) NaCI 30.0 30.0 Hidroxipropilmetilcelulosa 5.0 5.0 (HPMC 2910, 5 cps) Oxido férrico (rojo) 1.0 1.0 Estearato de magnesio 0.25 0.25 Hidroxitolueno butilado 0.08 0.08 La composición de fármaco y la composición de empuje se comprimieron en tabletas de bicapa, como se describe en el ejemplo 1. Para formar la pared semipermeable de las formas de dosificación, se aplicó una cantidad total de 45 mg de acetato de celulosa (Eastman Chemical Co. CA398-10) a las formas de dosificación que no tuvieran osmoagente, y se aplicó una cantidad total de 46 mg a las formas de dosificación que tuvieran cloruro de sodio a 20% como osmoagente. Las formas de dosificación se secaron como se describió anteriormente, y se hizo un sólo orificio de salida de 0.559 mm de diámetro en cada forma de dosificación. El diámetro de cada forma de dosificación fue de 0.952 cm.

Los sistemas se pusieron a prueba para liberación de fármaco en un catalogador de baño tipo Vil de la USP. Se inyectaron alícuotas de los medios de liberación en un sistema cromatográfico, para cuantificar las cantidades de fármaco liberadas durante cada intervalo de realización de pruebas. Los resultados se muestran en las figuras 5A-5C.

B. Formas de dosificación osmóticas con NaCl a 20% o NaCI a 30% como un osmoapente Se prepararon formas de dosificación como se describe en el ejemplo 1 , que tuvieran las siguientes especificaciones: La capa de fármaco tuvo un peso total de 210 mg, y comprendía: % en peso para la % en peso para la Componente forma de dosificación forma de dosificación sin osmoagente con osmoagente Alprazolam 1.0 1.0 Oxido de polietileno (200 73.5 63.5 kDa) Hidroxipropilmetilcelulosa 5.0 5.0 (HPMC 2910, 5 cps) NaCI 20.0 30.0 Estearato de magnesio 0.50 0.50 La capa de empuje tuvo un peso total de 140 mg, y comprendía: % en peso para la % en peso para la Componente forma de dosificación forma de dosificación sin osmoagente con osmoagente Oxido de polietileno c ct e ßV (7000 kDa) 63"67 63'67 NaCI 30.0 30.0 Hidroxipropilmetilcelulosa - n ,. n (HPMC 2910, 5 cps) °-U 0?J Oxido férrico (rojo) 1.0 1.0 Estearato de magnesio 0.25 0.25 Hidroxitolueno butilado 0.08 0.08 La composición de fármaco y la composición de empuje se comprimieron en tabletas de bicapa, como se describe en el ejemplo 1. Para formar la pared semipermeable de las formas de dosificación, se aplicó una cantidad total de 42 mg de acetato de celulosa (Eastman Chemical Co. CA398-10) a las formas de dosificación que tuvieran cloruro de sodio a 20% como osmoagente, y se aplicó una cantidad total de 41 mg a las formas de dosificación que tuvieran cloruro de sodio a 30% como osmoagente. Las formas de dosificación se secaron como se describió anteriormente, y se hizo un sólo orificio de salida de 0.559 mm de diámetro en cada forma de dosificación. El diámetro de cada forma de dosificación fue de 0.952 cm. Los sistemas se pusieron a prueba para liberación de fármaco en un catalogador de baño tipo Vil de la USP. Se inyectaron alícuotas de los medios de liberación en un sistema cromatográfico, para cuantificar las cantidades de fármaco liberadas durante cada intervalo de realización de pruebas. Los resultados se muestran en las figuras 6A-6C.

EJEMPLO 5 Evaluación in vivo de formas de dosificación de alprazolam A. Composiciones de la forma de dosificación Se prepararon dos formas de dosificación referidas como forma de dosificación de liberación lenta y forma de dosificación de liberación rápida, ambas teniendo 1.0 mg de alprazolam como se describe en el ejemplo 1 , que tuvieran las siguientes especificaciones: La capa de fármaco tuvo un peso total de 91 mg, y comprendía: % en peso para el % en peso para el Componente sistema de liberación sistema de liberación lenta rápida Alprazolam 1.10 1.10 Oxido de polietileno (200 ¿. 6„ _, . 6_ kDa) Polivinilpirrolidona \ , n /?-_ _ ? ® ,,nn n\ - 4.U 4.0 (Polyox^ K29-32) N NaaCCIi 20.0 20.0 E Esstteeaarraattoo ddee mmaaggnesio 0.25 0.25 Hidroxitolueno butilado 0.02 0.02 La capa de empuje tuvo un peso total de 61 mg, y comprendía: % en peso para el % en peso para el Componente sistema de liberación sistema de liberación lenta rápida Oxido de polietileno 63 6 63 6 (7000 kDa) NaCI 30.0 30.0 Hidroxipropilmetilcelulosa 5 0 5 0 (HPMC 2910, 5 cps) Oxido férrico (rojo) 0.40 0.40 Acido esteárico 0.95 0.95 Hidroxitolueno butilado 0.05 0.05 La composición de fármaco y la composición de empuje se comprimieron en tabletas de bicapa, como se describe en el ejemplo 1. Las formas de dosificación de liberación lenta y rápida, diferían sólo en el espesor de la pared semipermeable. Para ambas formulaciones, la pared comprendía una mezcla de 99% en peso de acetato de celulosa (Eastman Chemical Co. CA398-10) y 1% en peso de polietilenglicol (3350 Da). Se aplicó un total de 26 mg de la mezcla en acetona a las formas de dosificación de liberación lenta. Se aplicó un total de 16 mg de la mezcla en acetona a las formas de dosificación de liberación rápida. Las formas de dosificación se secaron como se describió anteriormente, y se hizo un sólo orificio de salida de 0.65 mm de diámetro en cada forma de dosificación. El diámetro de cada forma de dosificación fue de 0.714 cm. En pruebas de disolución in vitro, la forma de dosificación de liberación lenta tuvo un Tgo de 20 horas, y la forma de dosificación de liberación rápida tuvo un Tgo de 10 horas.

B. Estudio in vivo Se enroló a 24 adultos (18 a 55 años) para un estudio de intersección de bloque incompleto, aleatorizado, de 5 períodos, 6 tratamientos, de doble ciego, controlado por placebo, de una sola dosis y de un sólo centro. Los sujetos adultos tuvieron una historia de uso de fármacos sedantes o tranquilizantes. Los sujetos (i) eran usuarios experimentados de dos o más depresores del sistema nervioso central (SNC), tales como benzodiazepinas, barbituratos, sedantes no de benzodiazepina e hipnóticos, incluyendo Cannabis y alcohol (menos de 60 g/día) en el año anterior, con por lo menos uno en forma de tableta o cápsula, y (ii) tuvieron una respuesta positiva a una prueba de selección con secobarbital. Cada sujeto recibió 5 o 6 tratamientos, identificados como tratamientos A-F: "•Composición de la forma de dosificación de liberación lenta provista anteriormente en la parte A. 2Composición de la forma de dosificación de liberación rápida provista anteriormente en la parte A. 3Alprazolam de liberación inmediata disponible bajo el nombre comercial XANAX®.

Los tratamientos estuvieron separados por un período de fracaso de no menos de 4 días y no más de 21 días.

Se colectaron muestras de plasma a 0 (predosis), 0.5, 1 , 2, 5, 8, 13, 21 , 24 y 30 horas después de dosificación oral, para la medición de las concentraciones de alprazolam. Los resultados farmacocinéticos se muestran en el cuadro 1 y en la figura 7. Se evaluaron los efectos farmacodinámicos de los regímenes de tratamiento, usando varias evaluaciones del potencial para riesgo de abuso, incluyendo: (1 ) Puntuación del potencial de abuso del Cole/Addiction Research Center Inventory (ARCI); (2) Escala de euforia - estimulación de Cole/ARCI; (3) Escala de potencial de abuso - estimulación de Cole/ARCI; (4) Valor monetario del fármaco; (5) Cuestionario sobre los efectos del fármaco (DEQ). Los resultados para (4) y (5) se muestran en la figura 8 y en el cuadro 2, respectivamente. Para evaluar el potencial para deterioro psicomotor, se llevaron a cabo otras pruebas que incluían: (6) Prueba de sustitución de símbolos por dígitos (DSST); y (7) Prueba de determinación de la posición manual (% sobre el camino). Los resultados se muestran en la figura 9 y en los cuadros 3A- 3B: CUADRO 3A Resumen de evaluaciones psicomotoras: prueba de determinación de la posición manual (los datos reportados son el valor p (estimación de diferencia)) tratamiento A = placebo; tratamiento B = 1 mg, liberación lenta; tratamiento C = 2x1 mg, liberación lenta; tratamiento D = 3x1 mg, liberación lenta; tratamiento E = 2x1 mg, liberación rápida; tratamiento F = 2 mg, liberación inmediata.

CUADRO 3B Resumen de evaluaciones psicomotoras: prueba de sustitución de símbolos por dígitos (ios datos reportados son el valor p (estimación de diferencia)) tratamiento A = placebo; tratamiento B = 1 mg, liberación lenta; tratamiento C = 2x1 mg, liberación lenta; tratamiento D = 3x1 mg, liberación lenta; tratamiento E = 2x1 mg, liberación rápida; tratamiento F = 2 mg, liberación inmediata.

Para evaluar el potencial para sedación, se llevó a cabo un complemento adicional de pruebas que incluía: (8) Escala de benzodiazepina de la Tufts University (TUBS); (9) Escala del grupo de pentobarbital, cloropromazina y alcohol (PCAG) del Addiction Research Center Inventory (ARCI); (10) Puntuación de sedación mental de Bond y Lader; 7 (11 ) Puntuación de sedación física de Bond y Lader; (12) Evaluación mental - sedación de Cole/ARCI; y (13) Evaluación motora - sedación de Cole/ARCI. Los resultados se muestran en el cuadro 4 y en las figuras 10A- 10C.

CUADRO 4 Resumen de parámetros farmacodinámicos que evalúan la sedación (los datos reportados son el valor p (estimación de diferencia)) tratamiento A = placebo; tratamiento B = 1 mg, liberación lenta; tratamiento C = 2x1 mg, liberación lenta; tratamiento D = 3x1 mg, liberación lenta; tratamiento E = 2x1 mg, liberación rápida; tratamiento F = 2 mg, liberación inmediata. 2PCAG = grupo de pentobarbital, cloropromacina y alcohol; los valores de escala reportados son valores p (estimaciones de diferencia en contraste).

EJEMPLO 6 Estudio in vivo de dosificación múltiple A. Composiciones de la forma de dosificación Se prepararon formas de dosificación que comprendían 1 mg de alprazolam, identificadas como formas de dosificación de alprazolam de liberación lenta, como se describe en el ejemplo 5A. Las formas de dosificación de placebo eran de composición idéntica, salvo que no contenían alprazolam.

B. Estudio in vivo Se enroló a 36 adultos para un estudio de intersección de dosis múltiples, controlado por placebo y aleatorizado. Cada sujeto recibió tres tratamientos, tratamiento 1 , tratamiento 2, tratamiento 3, con un período de fracaso mínimo de 7días entre los tratamientos. Los tratamientos fueron: 1Aiprazolam de liberación inmediata disponible bajo el nombre comercial XANAX®. 2Composición de la forma de dosificación de liberación lenta provista anteriormente en el ejemplo 5A.

Se colectaron muestras de plasma a 0 (predosis) horas y a intervalos regulares durante el período de prueba de 6 días, para la medición de las concentraciones de alprazolam. Las concentraciones en plasma en el día 1 y en el día 6 se muestran en las figuras 11A-11 B, respectivamente. Se aplicó una selección de tareas del sistema de evaluación cognoscitiva computarizado de Cognitive Drug Research's (CDR), siendo presentadas formas paralelas de las pruebas en cada sesión de realización de pruebas. En los días 1 y 4, ocurrió la realización de pruebas de CDR a 0 (predosis), 1 , 2, 4, 8, 9, 12, 22 y 24 horas post-dosis. En el día 6, ocurrió la realización de pruebas de CDR a 0 (predosis), 1 , 2, 4, 8, 9, 12, 22, 24, 36 y 48 horas post-dosis. Las pruebas se realizaron en el siguiente orden: recordación de palabra inmediata; tiempo de reacción simple; vigilancia de dígitos; tiempo de reacción de elección; determinación de la posición; prueba de sustitución de símbolos por dígitos (DSST); y recordación de palabra retardada. Los resultados para la DSST se muestran en la figura 12A, y para la determinación de la posición en ia figura 12B. Además, se aplicó a los sujetos la prueba de VAS de humor y agudeza de Bond-Lader (Bond y Lader, 1974). Estas pruebas se aplicaron en los días 1 , 4 y 6. Los resultados para la prueba de agudeza auto-valorada, se muestran en la figura 12C.

Claims (48)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma de dosificación, que comprende una dosis de alprazolam, dicha forma de dosificación siendo efectiva para proveer un régimen de disolución, en donde entre 25% y 60% de la dosis es liberada 10 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

2.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque es efectiva para proveer un régimen de disolución en donde entre 35% y 55% de la dosis es liberada 10 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

3.- La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque provee un régimen de disolución en donde menos de 20% de la dosis es liberada 2 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

4.- Una forma de dosificación que comprende una dosis de alprazolam, dicha forma de dosificación siendo efectiva para proveer un régimen de disolución en donde entre 30% y 80% de la dosis es liberada 12 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

5.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque es efectiva para proveer un régimen de disolución en donde entre 40% y 70% de la dosis es liberada 10 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

6.- La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 4 ó 5, caracterizada además porque es efectiva para proveer un régimen de disolución en donde menos de 20% de la dosis es liberada 2 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

7.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque la forma de dosificación es una forma de dosificación osmótica.

8.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque comprende (i) una capa de empuje; (ii) capa de fármaco que comprende alprazolam; (iii) una pared semipermeable provista alrededor de la capa de empuje y la capa de fármaco; y (iv) una salida.

9.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque comprende (i) una pared semipermeable provista alrededor de una formulación osmótica que comprende una formulación de alprazolam, un osmoagente y un osmopolímero; y (ii) una salida.

10.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la forma de dosificación provee una dosis diaria total entre 0.25 y 25 mg o entre 0.5 y 6 mg.

11.- Una forma de dosificación, que comprende una dosis de alprazolam, dicha forma de dosificación siendo efectiva para proveer un perfil de liberación in vitro, en donde (i) menos de 20% de la dosis es liberada 2 horas después de la exposición a un ambiente acuoso; (ii) entre 25% y 65% de la dosis es liberada 10 horas después de la exposición a un ambiente acuoso; y (iii) más de 85% de la dosis es liberada 24 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

12.- Una forma de dosificación para el suministro de alprazolam, que comprende una dosis de alprazolam, la forma de dosificación estando configurada para liberar por lo menos aproximadamente 10% de la dosis 16 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

13.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque por lo menos aproximadamente 15% de la dosis es liberada 16 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

14.- Una forma de dosificación para el suministro de alprazolam, que comprende una dosis de alprazolam, la forma de dosificación estando configurada para liberar por lo menos aproximadamente 15% de la dosis 14 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

15.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque por lo menos aproximadamente 20% de la dosis es liberada 14 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

16.- Una forma de dosificación para el suministro de alprazolam, que comprende una dosis de alprazolam, la forma de dosificación estando configurada para liberar por lo menos aproximadamente 25% de la dosis 12 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

17.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque por lo menos aproximadamente 30% de la dosis es liberada 12 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

18.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, caracterizada además porque la forma de dosificación es una forma de dosificación osmótica.

19.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque comprende (i) una capa de empuje; (ii) capa de fármaco que comprende alprazolam; (iii) una pared semipermeable provista alrededor de la capa de empuje y la capa de fármaco; y (iv) una salida.

20.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque comprende (i) una pared semipermeable provista alrededor de una formulación osmótica que comprende una formulación de alprazolam, un osmoagente y un osmopolímero; y (ii) una salida.

21.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la forma de dosificación provee una dosis diaria total entre 0.25 y 25 mg.

22.- Una forma de dosificación para el suministro de alprazolam, que comprende una formulación de fármaco que incluye una dosis deseada de alprazolam, en donde la forma de dosificación está configurada para liberar alprazolam a un régimen que varía entre 2% de la dosis total de alprazolam por hora a 7% de la dosis total de alprazplam por hora durante el período entre 2 y 20 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

23.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque la forma de dosificación está configurada para liberar alprazolam a un régimen que varía entre 2% de la dosis total de alprazolam por hora a 7% de la dosis de alprazolam por hora durante el período entre 2 y 16 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

24.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque la forma de dosificación está configurada para liberar alprazolam a un régimen que varía entre 2% de la dosis total de alprazolam por hora a 7% de la dosis de alprazolam por hora durante el período entre 2 y 12 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.

25.- Una forma de dosificación que comprende una dosis de alprazolam, dicha forma de dosificación siendo efectiva para liberar in vivo entre 25% y 60% de la dosis 10 horas después del suministro oral.

26.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque es efectiva para liberar in vivo entre 35% y 55% de la dosis 10 horas después del suministro oral.

27.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 25 ó 26, caracterizada además porque es efectiva para liberar menos de 20% de la dosis 2 horas después del suministro oral.

28.- Una forma de dosificación que comprende una dosis de alprazolam, dicha forma de dosificación siendo efectiva para liberar entre 30% y 80% de la dosis 12 horas después del suministro oral.

29.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque es efectiva para liberar entre 40% y 70% de la dosis 10 horas después del suministro oral.

30.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 28 ó 29, caracterizada además porque es efectiva para liberar menos de 20% de la dosis 2 horas después del suministro oral.

31.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 30, caracterizada además porque la forma de dosificación es una forma de dosificación osmótica.

32.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque comprende (i) una capa de empuje; (ii) capa de fármaco que comprende alprazolam; (iii) una pared semipermeable provista alrededor de la capa de empuje y la capa de fármaco; y (iv) una salida.

33.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque comprende (i) una pared semipermeable provista alrededor de una formulación osmótica que comprende una formulación de alprazolam, un osmoagente y un osmopolímero; y (ii) una salida.

34.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 33, caracterizada además porque la forma de dosificación provee una dosis diaria total entre 0.25 y 25 mg.

35.- Una forma de dosificación que comprende alprazolam, en donde la forma de dosificación provee una concentración máxima alcanzada de alprazolam en plasma (Cmáx) más de 14 horas después de la administración.

36.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque la Cmáx ocurre más de 16 horas después de la administración.

37.- Una forma de dosificación que comprende una dosis deseada de alprazolam, dicha forma de dosificación siendo efectiva para proveer una relación normalizada a la dosis de concentración máxima alcanzada de alprazolam en plasma (Cmáx) al tiempo para alcanzar 8 concentración máxima alcanzada de alprazolam en plasma (TmáX) menor de 0.5.

38.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, caracterizada además porque la forma de dosificación provee una dosis diaria total entre 0.25 y 25 mg.

39.- Una forma de dosificación que comprende alprazolam, dicha forma de dosificación proveyendo un área bajo la curva normalizada a la dosis menor de aproximadamente 110 ng- hr/mL mg.

40.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque dicha área bajo la curva normalizada a la dosis es mayor de 70 ng- hr/mL mg.

41.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 40, caracterizada además porque dicha forma de dosificación es una forma de dosificación osmótica.

42.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque comprende (i) una capa de empuje; (ii) capa de fármaco que comprende alprazolam; (¡ii) una pared semipermeable provista alrededor de la capa de empuje y la capa de fármaco; y (iv) una salida.

43.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque comprende (i) una pared semipermeable provista alrededor de una formulación osmótica que comprende una formulación de alprazolam, un osmoagente y un osmopolímero; y (ii) una salida.

44.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la administración de alprazolam a un sujeto humano.

45.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, para su uso en el tratamiento de una condición sensible a alprazolam.

46.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44 ó 45, para su uso en el tratamiento de un trastorno de ansiedad.

47.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada además porque dicho trastorno de ansiedad se selecciona del grupo que consiste de trastornos del humor, trastorno de ansiedad general, trastorno de pánico, trastorno bipolar, fobias sociales, trastornos de abuso de sustancias, trastornos del sueño, trastornos de estrés y trastornos de conducta.

48.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de ansiedad.