FI66384B - Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar saosom mellanprodukter anaendbara 3a,4-dihydroimidazo(1,5-a)(1,4)diazepinderivat - Google Patents

Description

r--| M KUULUTUSjULKAISU . . _ _ , 4&Γ* ™ ^utlAcgningsskript 6638 4 —/ (51) toJt/fcfcO.3 C 07 D 1.87/04, 495/14 SUOMI—FINLAND 801762 (22) 30.05.80 (23) AÄsHNt-aitieM^ 08.09.75 (41)lWhtHUMW-MMt«MM« 30.05.80

Patentti* j> reklfrlhaHItm ... ne——-,-,-, h iMiMtaiMB___

Patent- och raglatantyralaan ™ *—»t— w»^<tUfcrat— Jiwl 29.06.84 (32X33X31) *π***τ*wo*w »HN ρΜκ 11.09.74 USA(US) 504924 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Rodney Ian Fryer, North Caldwell, N.J., Armin Walser, West Cald-wel1, N.J., USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fenyy1i-4H-imidatso/1,5-aJf\ ,4/-diatsepiiniyhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoiset 3a,4-dihydro-imidatso/l ,5-g//1,4/diatsepi ini johdannaiset - Vid f ramstäl lning av terapeutiskt användbara 6-fenyl-4H-imidazo/ll ,5-a7/1,4/diazepin-föreningar säsom mellanprodukter användbara 3a,4-di hydro im?dazo-f\ ,5-a//j ,47diazepinderivat (62) Jakama 1 la erotettu hakemuksesta 752517 (patentti 63234) -Avdelad frän ansökan 752517 (patent 63234) Tämän keksinnön kohteena ovat terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fenyyli-4H-imidatso£l ,5-a7/1 »Odiatsepiiniyhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoiset 3a,4-dihydroimidatso/i,5-a7/i ,47diatsepii-nijohdannaiset, joiden kaava on 2 66384

Ri-y»\</R2 gc5< - .

R

jossa R1 on alempi alkyyliryhmä, R2 ja R3 ovat vetyatomeja tai alempia alkyyliryhmiä, R on vety- tai halogeeniatomi, ja ryhmitys

QC

on XVS>^ ΧΝ^ν^ a) | b) | j tai c) | s-k jossa R4 on vety- tai halogeeniatomi, tai alempi alkyyliryhmä, ja X on vety tai klooriatomi.

Kaavan I mukaiset välituotteet muutetaan dehydraamalla kaavan II mukaisiksi arvokkaiksi lopputuotteiksi: 3 66384

Li rzY \/ r3 χ Η ΧΟΝ

I R

jossa R1, R2, R3, R, (g.., ja X merkitsevät samaa kuin edellä.

Ensisijaisia dehydraukseen soveltuvia reagensseja ovat mangaanidioksidi ja palladium-hiili; käyttökelpoinen on myös kaliumpermanganaatti. Sopivia liuottimia ovat klooratut hiilivetyliuot-timet, aromaattiset hiilivedyt ja dimetyyliformamidi. Dehydraus suoritetaan huoneen lämpötilassa tai tätä korkeammassa lämpötilassa, eli lämpötilassa noin 25 - 200°C.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää lihaksia rentouttavina lääkkeinä, rauhoituslääkkeinä ja kouristuksia ehkäisevinä lääkkeinä ja monet niistä ovat erityisen käyttökelpoisia laskimoja lihasruiskevalmisteissa käytettyinä, koska happoadditiosuolat liukenevat vesiliuokseen.

Termi "alempi alkyyli" käsittää sekä suora- että sivuketjui-set (C^-C^)-hiilivetyryhmät, edullisesti C^-C^-hiilivetyryhmät, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli- ja butyyliryhmät.

Halogeenilla tarkoitetaan klooria, bromia, fluoria ja jodia.

Erikoisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R^ on metyyli, R3 on vety, <s on jO jossa R^ on vety tai halogeeni, lähinnä R4 kloori ja R on fluori, eli yhdisteet, joiden kaava on 4 66384 CH3VVR2

T I

9 1 \ X

\X IB

8 ]1 X\ /"Vt/X6 5/ n h

R XC N

Xf- ja erikoisesti yhdisteet, joiden kaava on -4.

I /C iB* ci Xh

Jy jossa R2 on vety tai alempi alkyyliryhmä, erikoisesti metyyli.

Toisen edullisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa substituenteilla R1, R2 ja R4 on edellä kaavan IB* yhteydessä mainittu merkitys ja R3 on alempi alkyyli, lähinnä metyyli, eli yhdisteet, joiden kaava on 66384 5 CH3V^N\r-'R2

N-L

r II ic

Cl ,Cy if

Edellä esitetyn kaavan I nukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa noudattamalla erilaisia synteettisiä menetelmiä, kuten seuraa-via uusia menetelmiä.

Erään tämän keksinnön mukaisen uuden menetelmävaihtoehdon mukaisesti edellä esitetyn kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa nitrosoimalla yhdistettä, jonka kaava on NHCH- (z i X« jossa A' on -C=N tai -C=N , ja R^, Rg ja merkitsevät K K \ samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on

CH

QC^c jossa A', R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä.

6 66384

Nitrosointi voidaan suorittaa "in situ muodostetulla" typ-pihapokkeella. Käyttökelpoisia reagensseja ovat (1) alkalimetalli-nitriilit, esim. natriumnitriitti, orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, esim. etikkahapon, ja vesipitoisten tai vedettömien liuottimien läsnäollessa; (2) alkyylinitriitit, esim. metyylinit-riitti inertin liuottimen, kuten alkoholin, klooratun hiilivedyn tai esim. dimetyyliformamidin läsnäollessa; ja (3) nitrosyyliklo-ridi-kaasun liuos inertissä liuottimessa ja happoa sitovan aineen, kuten pyridiinin läsnäollessa. Nitrosointireaktio on suoritettava suunnilleen huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella olevassa lämpötilassa, so. lämpötilassa -20°C - +25°C.

Cn-> 1 3 2-asemassa oleva nitrosoalkyyliamiiniryhmä, esim. -N-NO, edustaa "poistuvaa ryhmää". Vastaavia poistuvia ryhmiä, joita voidaan käyttää 2-aseman substituentteina, ovat esim. -OCH^; alkyyli-tio, esim. -SCH^; halogeeni, esim. kloori, syano ja fosfaatti, esim.

-0-P0 —--4~ N o vw Λ

Reaktiot, joissa muodostuu alkoksidi- ja alkyylitio-2-asema-substituentteja, ovat tunnettuja, ks. esim. G. A. Archer ja L. H. Sternabach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) ja US-patentti n:o 3 681 341, Fryer et ai., myönnetty elokuun 1. p:nä 1972.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan kondensoida nitroalkaa-nin kanssa, jolloin muodostuu uutta välituotetta, jonka kaava on H "°2 N-< R9

GC

1 R sl ( o) 7 66384

Kondensointireaktio nitroalkaanilla, (R2-CH2-NO2), esim.

nitrometaanilla tai nitroetaanilla, suoritetaan emäksen, joka on riittävän vahva muodostaakseen nitroalkaani-anionin, läsnäollessa.

Sopivia emäksiä ovat alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-alkoho- laatit, esim. kalium-tert.-butoksidi, amidit, esim. litiumamidi tai hydridit, esim. natriumhydridi. Reaktio suoritetaan edullisesti ti inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa, tai eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa huoneen lämpötilaa alemmassa tai korkeammassa lämpötilassa, so. lämpötilassa -50°C - +150°C, edullisesti suunnilleen huoneen lämpötilassa.

Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan sitten hydrata katalyyt-tisesti, esim. Raney-nikkelillä vedyn läsnäollessa tai muilla pel-kistimillä, kuten litiumaluminiumhydridillä (siten rajoitettuna, ettei ole kysymys N-oksidista), jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on NHL·

H I

/n-c \xR3 \C=N^ Ή & jossa R, R2, Rj 3a (zjj^merkitsevät samaa kuin edellä.

Raney-nikkelillä tapahtuvassa hydrauksessa käyttökelpoisia liuottimia ovat alkoholit, esim. etanoli, eetterit, esim. tetrahydrof uraani, dietyylieetteri, ja hiilivety-liuottimet, esim. tolu-eeni, sekä dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila voi olla huoneen lämpötilaa korkeampi tai alempi (so. -50°C - +150°C) ja reaktio voidaan suorittaa painetta käyttäen tai käyttämättä, so. esim. yhden ilmakehän paineessa tai tätä korkeammassa paineessa.

Suoritettaessa hydraus pelkistintä, kuten litiumaluminiumhydr idiä käyttäen, sopivia liuottimia ovat eetterit, esim. tetra- 8 66384 hydrofuraani, dioksaani, dietyylieetteri ja eetterien ja hiilivety-liuottimien seokset, esim. tetrahydrofuraanin ja bentseenin seos. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilavälillä -50°...+60°C.

Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan sitten asyloida asy-lointiaineella, kuten happohalogenidilla tai happoanhydridillä, so. ryhmällä, jonka kaava on (R^CO^O, jossa R on sama kuin kaavassa I, esim. etikkahappoanhydridillä ja asetyylikloridilla, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on Y NHCOR1 yi-<^V*3 \ z I VI1

C=N H

& jossa R, R^ , R2» R-j ja merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on vety tai -COR^.

Asyloitaessa kaavan VI mukaisia yhdisteitä kaavan VII mukaisiksi yhdisteiksi, läsnä voi olla seos, jonka muodostaa vallitsevana osana oleva monoasyloitunut tuote, so. jossa yhdisteen VI NH2~ ryhmä (asema 2) muutetaan ryhmäksi NHCOR.J , ja diasyloitunut tuote, jossa yhdisteen VI sekä NH2-ryhmä (asema 2) että 1-aseman typpi ovat asyloituneet. Diasyloituneen tuotteen saantoa voidaan lisätä käsittelemällä kaavan VI mukaisia yhdisteitä tehokkaammissa olosuhteissa, so. käyttämällä asylointiainetta ylimäärin ja pidentämällä reaktioaikaa.

Asylointi suoritetaan lähinnä vesipitoisen tai vedettömän liuottimen, esim. veden, metyleenikloridin, bentseenin tai kloroformin läsnäollessa ja lähinnä happoa sitovan aineen, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, esim. trietyyliaraiinin, pyridiinin tai alkalimetallikarbonaatin länsäollessa. Kaavan VII mukaiset yhdisteet voidaan sitten syklisoida uusiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.

9 66384

Syklisoimisreaktio suoritetaan dehydraavalla aineella, kuten fosforipentoksidilla, polyfosforihapolla tai muilla sopivilla happokatalysaattoreilla, so. orgaanisilla tai epäorgaanisilla hapoilla, esim. väkevällä rikkihapolla. Liuotinta ei tarvita, joskin sitä, kuten aromaattista hiilivety-liuotinta, esim. tolueenia tai ksyleeniä, voidaan käyttää. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 100 - 200°C.

Kaavan VI mukaisten yhdisteiden voidaan antaa reagoida myös asylointiaineen, kuten ortoesterin, esim. trietyyliortoasetaatin, ortoamidin, esim. N,N-dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalin, tai yhdisteen, jonka kaava on CH, I 3 N-CH. CH_ i 3 i 3 CH-N-CH.

N-CH.

I 3 ch3 kanssa, vaihtoehtoisesti happo-katalysaattorin, esim. orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, esim. p-tolueenisulfonihapon, fosforihapon jne. läsnäollessa, ja huoneen lämpötilassa tai sitä korkeammassa lämpötilassa, so. lämpötilassa 25 - 150°C, jossa tapauksessa sykli-soituminen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu spontaanisti. Muita käyttökelpoisia asylointiaineita ovat esterit, esim. metyyli-asetaatti; amidiinit esim. asetamidiini; nitriilit, esim. asetonit-riili ja esteri-imidaatit, esim. yhdiste, jonka kaava on OC.H,.

i 2 5

CHj-C=NH

Edellä esitetty uusi menetelmä voidaan haluttaessa suorittaa lähtemällä välituoteyhdisteistä V tai VI ja päätymällä kaavan I mukaisiin yhdisteisiin ilman muodostuneiden välituoteyhdisteiden eristämistä ennen seuraavaa menetelmävaihetta.

Asyloitaessa kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa on amino, kaavan VI mukaisiksi yhdisteiksi, on huomattava, että amino-ryhmä voi myös asyloitua asyyliamino-ryhmäksi. Asyyliamino voidaan 10 66384 muuttaa takaisin amino-ryhmäksi hydrolysoimalla kaavan I mukaiset yhdisteet lievissä olosuhteissa.

Mainittakoon, että kaavojen I, V ja VI mukaisilla yhdisteillä voi esiintyä sekä optista että geometrista isomeriaa.

Toisena menetelmänä uusien kaavan VII mukaisten välituotteiden valmistamiseksi on yhdisteiden, joiden kaava on

CN

H / N-ζ QC Ta'

XC=NX H

X .

σ jossa R, Rj ja 0C merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistäminen.

Pelkistysreaktiona on kaavan X mukaisten yhdisteiden reaktio tunnetun pelkistimen, kuten Raney-nikkelin kanssa vedyn läsnäollessa, tai muiden pelkistimien, kuten litiumaluminiumhydridin kanssa. Sopivia liuottimia Raney-nikkelillä hydrattaessa ovat alkoholit, esim. etanoli, eetterit, esim. tetrahydrofuraani, hiilivety-liuottiraet, esim. tolueeni, ja dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila voi olla huoneen lämpötilan ylä- tai alapuolella (so. -50°C -+150°C) ja reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa tai korotetussa paineessa.

Liuottimia, jotka soveltuvat käytettäviksi hydrauksessa, jossa käytetään pelkistintä, kuten litiumaluminiumhydridiä, ovat eetterit, kuten dioksaani, dietyylieetteri ja tetrahydrofuraani. Reaktio voidaan suorittaa myös lämpötila-alueella, joka ulottuu huoneen lämpötilaa alemmasta lämpötilasta kiehumislämpötilaan, lähinnä lämpötilassa -50°C - +60°C.

Edellä esitetyn menetelmän muunnelmaan sisältyy kaavan X mukaisten yhdisteiden hydrolysointi lievästi happamissa olosuhteis- 66384 sa, jolloin saadaan yhdisteitä, joiden kaava on H .CONH2

Gt "GGC

i jossa R, ja merkitsevät samaa kuin edellä.

Hydrolysointi lievästi happamissa olosuhteissa on sopiva suorittaa laimealla epäorgaanisella hapolla, esim. rikkihapolla vesipitoisessa alkoholissa. Reaktiolämpötila voi vaihdella huoneen lämpötilasta, so. noin 25°C:sta, huoneen lämpötilaa korkeampaan lämpötilaan, so. noin 60°C:seen. Kaavan XI mukaiset yhdisteet voidaan sen jälkeen pelkistää kaavan VI mukaisiksi uusiksi väliyhdis-teiksi.

Edellä esitetyn kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa peräkkäisin reaktioin antamalla yhdisteiden, joiden kaava on H J* --"X / \H XI1

X C=N^ H

& 6 6 3 8 4 12 jossa R, (zj)^ ja merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida dimorfo-liinofosfiinikloridin kanssa, jolloin muodostuu yhdisteitä, joiden kaava on

O

H fr~\\ 0-P- I N O ) cc 7^- ^ C=N ^

l R

jossa R, a ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, jotka iminofos-faatit korvataan sitten nitroalkaanin anionilla, jolloin muodostuu uusia kaavan V mukaisia väliyhdisteitä.

Korvausreaktio suoritetaan nitroalkaanin, so. nitrometaanin, nitroetaanin jne. kanssa emäksen läsnäollessa, joka on riittävän vahva muodostaakseen nitroalkaani-anionin. Sopivia emäksiä ovat alkali-metalli- tai maa-alkalimetalli-alkoholaatit, -hydridit, -amidit tai -hydroksidit. Reaktio suoritetaan lähinnä inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai eetterissä, lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ylä- tai alapuolella, so. välillä -50°C - +150°C.

Toinen menetelmä valmistaa N-oksidi-väliyhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa V, jossa R2 on vety, on renkaan laajentaminen lähtien yhdisteistä, joiden kaava on 66384 M » R, /Yv1 rYv1 ( a || >-CBC1 tat (ali >—1xl2 ,c=f\ , <Y° Y ”

VIII IX

jossa R, ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä.

Vj

Renkaan laajentaminen suoritetaan antamalla kaavan VII tai IX mukaisten yhdisteiden reagoida nitrometaanin kanssa emäksen läsnäollessa, joka on riittävän vahva muodostaakseen nitrometaani-anionin. Sopivia emäksiä ovat alkalimetalli- ja raaa-alkalimetalli-alkoholaatit, esim. kalium-tert.-butoksidi, amidit, esim. litium-amidi tai hydridit, esim. natriumhydridi. Reaktio voidaan suorittaa lähinnä inertissä liuottimessa, kuten vedettömässä eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa jne. ja lämpötila-alueen ollessa välillä noin -20°C - +25°C.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

Liuos, jossa oli 200 g (0,695 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro- 5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia ja 2 1 tetrahyd-rofuraania sekä 250 ml bentseeniä, kyllästettiin metyyliamiinilla jäähauteessa jäähdyttäen. Tiputussuppilon läpi lisättiin 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 190 g (1 mooli) titaanitetrakloridia 250 ml:ssa bentseeniä. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin ja keitettiin 3 tuntia. Jäähtyneeseen reaktioseokseen lisättiin hitaasti vettä (600 ml). Epäorgaaninen aine erotettiin suodattamalla ja pestiin hyvin tetrahydrofuraanilla. Vesikerros erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteisenä jäännöksenä saatu 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyli-amino-3H-1,4-bentsodiatsepiini koottiin talteen, sp. 204 - 206°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/etanoli-seoksesta, sp. 204 - 206°C.

14 66384

Lisättiin natriumnitriittiä 8,63 g (0,125 moolia) kolmena eränä 15 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 30,15 g (0,1 moolia) 7-kloori-5-(2 — fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-1,4-bentsodiatsepii-nia 150 mlrssa jääetikkahappoa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin kyllästetyllä natriumve-tykarbonattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppisesti tolueenin kanssa, jolloin saatiin 29 g raakaa 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2~(N-nitrosometyy-liamino)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia keltaisena öljynä.

Tämä aine liuotettiin 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuos lisättiin seokseen, jossa oli 200 ml dimetyyliformamidia, 50 ml nit-rometaania ja 11,1 g (0,1 moolia) kalium-tert.-butoksidia, jota oli sekoitettu typen suojaamana 15 minuuttia.

Kun reaktioseosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se tehtiin happameksi lisäämällä jääetikkahappoa, laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.

Kiteytettäessä jäännös eetteristä saatiin 7-kloori-1,3-di-hydro-5-(2-fluorifenyyli)-2-nitrometyleeni-2H-1,4-bentsodiatsepii-nia, sp. 170 - 172°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/etanoli-seoksesta, sp. 174 - 176°C.

Liuosta, jossa oli 16,5 g (0,05 moolia) 7-kloori-1,3-dihyd-ro-5-(2-fluorifenyyli)-2-nitrometyleeni-2H-1,4-bentsodiatsepiinia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 250 ml metanolia hydrattiin, käyttämällä 5 teelusikallista Raney-nikkeliä, 21/2 tuntia ilmakehän paineessa. Erottamalla katalysaattori ja haihduttamalla kuiviin jäljelle jäi raakaa 2-aminometyyli-7-kloori.2,3-dihydro-5-(2-fluori-fenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepiinia.

Liuokseen, jossa oli 12 g edellä mainittua ainetta 300 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin propionihappoanhydridiä (20 ml). Liuoksen päälle kaadettiin 300 ml 10-% natriumkarbonaatin vesiliuosta ja kahden faasin muodostamaa seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natrium-karbonaattiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttamalla kuiviin saatiin raakaa 7-kloori-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyy- 66384 li)-2-propionyyliaminometyyli-1H-1,4-bentsodiatsepiinia.

Tätä ainetta kuumennettiin 50 g:ssa polyfosforihappoa 150 - 170°C:ssa 10 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin, liuotettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakilla ja jäillä. Emäs uutettiin metyleenikloridilla ja uutteet kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin käyttämällä 300 g silikageeliä ja 20-% metanolin metyleenikloridi-liuosta. Puhtaat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 8-kloori-3a,4-di-hydro-1-etyyli-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso/l ,5-a7/1 , 4_7bentso-diatsepiinia, sp. 131 - 133°C.

Lopputuotteen valmistus

Seosta, jossa oli 3,4 g 8-kloori-3a,4-dihydro-1-etyyli-6-(2-fLuorifenyyli)-4H-imidatso^1,5-a7/fi ,47bentsodiatsepiinia, 400 ml to-lueenia ja 30 g aktivoitua mangaanidioksidia, kiehutettiin erottamalla vettä Dean-Stark-loukkua käyttäen 2 tuntia. Mangaanidioksidi erotettiin suodattamalla Celite'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 8-kloori-1-etyyli-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso^1,5-a7/1 ,4ybentsodiatsepii-nia, sp. 140 - 143°C. Analysointia varten osa siitä kiteytettiin uudelleen eetteristä, sp. 143 - 145°C.

Esimerkki 2

Etikkahappoanhydridiä (7 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 6,16 g raakaa 2-aminometyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli) -1H-1,4-bentsodiatsepiinia 200 ml:ssa metyleenikloridia. Liuoksen päälle kaadettiin 200 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumvetykarbonaatilla, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi hartsi-maista 2-asetamino-metyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-iH-bentsodiatsepiinia. Tätä ainetta kuumennettiin 40 g:n kanssa polyfosforihappoa 150°C:ssa 10 minuuttia. Jäähtynyt reaktioseos liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi ammoniakilla ja jäillä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin käyttämällä 120 g silikageeliä ja 20-% metanolin metyleenikloridiliuosta. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin hartsimaista 8-kloo- 16 6 6 3 8 4 ri-3a,4-dihydro-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/l,5-aJ-[\ ,47bentsodiatsepiinia.

Lopputuotteen valmistus

Seosta, jossa oli tätä ainetta 500 ml:ssa tolueenia ja 30 g mangaanidioksidia, kuumennettiin kiehuttaen 1 1/2 tuntia. Mangaanidioksidi erotettiin suodattamalla Celite'n läpi. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/1,5-a7/1,\)~ bentsodiatsepiinia, sp. 152 - 154°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta.

Esimerkki 3

Esimerkin 1 ensimmäisen kappaleen mukaisessa reaktiossa, jossa käytettiin 152,5 g (0,5 moolia) 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)- 1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, joka oli kyllästetty me-tyyliamiinilla, annettiin reagoida liuoksen kanssa, jossa oli 133 g (0,7 moolia) titaanitetrakloridia 2 l:ssa tetrahydrofuraania ja 400 ml bentseeniä, saatiin 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-amino-3H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 216 - 219°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/etanoli-seoksesta ja sen sp. oli 217 - 219°C.

Natriumnitriittiä 10 g (0,145 moolia) lisättiin erissä 45 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 22,4 g (0,07 moolia) 7-kl.oo-ri-5-(2-kloorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 150 mlrssa jääetikkahappoa. Lisäyksen jälkeen sekoittamista jatkettiin 20 minuuttia typen suojaamana. Tuote saostettiin lisäämällä jäävettä, koottiin talteen ja liuotettiin tolueeniin. Liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Keltainen viskoosi öljy oli levy-kromatografisen määrityksen perusteella pääasiallisesti haluttua nitrosoamidiinia. Tämä aine liuotettiin 100 ml:aan dimetyyliform-amidia ja lisättiin seokseen, jossa oli 30 ml nitrometaania, 100 ml dimetyyliformamidia ja 10 g kalium-tert. butoksidia. Reaktio-seos lämmitettiin hitaasti sekoittaen ja typpivirran suojaamana 85°C:seen. 5 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin ja tehtiin happameksi lisäämällä 10 ml jääetikkahappoa. Tuote kiteytettiin lisäämällä asteettain vettä, jossa oli siemmennintä (siementä saatiin kromatografroimalla silikageelillä käyttämällä 10-% etyyli- 66384 asetaatti/metyleenikloridi-seosta). Erottuneet kiteet koottiin talteen, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/-etanoli-seoksesta, jolloin saatiin 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)- 1,3-dihydro-2-nitrometyleeni-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 182 -185°C.

Hydrattaessa 7 g 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro- 2-nitrometyleeni-2H-1,4-bentsodiatsepiinia 300 mlrssa tetrahydro-furaania ja 150 ml:ssa metanolia Raney-nikkelin läsnäollessa (5 teelusikallista) tunnin ajan saatiin raakaa 2-aminoetyyli-7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia. Tätä ainetta asyloitiin tavalliseen tapaan, jolloin jäljelle jäi öljymäistä 2-asetaminometyyli-7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia, jota kuumennettiin 15 g:ssa polyfosforihappoa 10 minuuttia 140 - 150°C:ssa. Jatkokäsiteltäessä tavalliseen tapaan saatiin keltaista hartsia, joka kromatografioitiin 250 g:11a silika-geeliä käyttämällä 20-% metanoli/metyleenikloridi-seosta. Puhtaista fraktioista j^i jäljelle hartsimaista 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-3a,4-dihydro-J-metyyli-4H-imidatso/ji ,5-a7/l ,47bentsodiatsepiinia.

Lopputuotteen valmistus Tätä ainetta hapetettiin 10 g :11a mangaanidioksidia 200 ml:ssa tolueenia. Kun seosta oli kiehutettu 1 1/2 tuntia, mangaanidioksidi erotettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös eetteristä saatiin 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-4H-imid-atso/_1 ,5-a//1 ,4Tbentsodiatsepiinia, sp. 140 - 144°C. Analysointia varten se kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/heksaani-seokses-ta, sp. 142 - 144°C.

Esimerkki 4

Liuos, jossa oli 33 g (0,1 moolia) 7-kloori-2-(N-nitroso-metyyliamino)-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin seokseen, jossa oli 50 ml nit-rometaania, 12,5 g (0,11 moolia) kalium-tert.-butoksidia ja 100 ml dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin typen suojaamana tunnin ajan. Kun seokseen oli lisätty 10 ml jääetikkahappoa, tuote kiteytettiin lisäämällä asteettain 250 ml vettä. Saostunut keltainen aine koottiin yhteen, pestiin vedellä, metanolilla ja eetterillä, jolloin jäljelle jäi 7-kloori-1,3-dihydro-2-nitrometyleeni-5- is 66384 fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia, sp. 253 - 255°C (haj.). Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridista ja sillä oli sama sulamispiste.

Raney-nikkeliä (5 teelusikallista) lisättiin liuokseen, jossa oli 16,5 g (0,05 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-2-nitrometyleeni- 5-£enyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia 500 ml:ssa tetrahydro-furaania ja 250 ml metanolia. Seosta hydrattiin 5 tuntia ilmakehän paineessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 2-propanoliin ja liuos tehtiin vahvasti happameksi suolahapon etanoliliuoksella. Tuotteen di-hydrokloridi kiteytyi haihdutettaessa osa liuottimesta pois. Oranssin väriset kiteet otettiin talteen, jolloin jäljelle jäi 2-amino-metyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-fenyyli~1H-1,4-bentsodiatsepiini-dihydrokloridia, sp. 230 - 240°C.

Etikkahappoanhydridiä (10 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 10 g edellä mainittua dihydrokloridia 50 ml:ssa vettä ja 50 ml metanolia. 5 minuutin kuluessa lisättiin sekoittaen 10-% natrium-karbonaatin vesiliuosta (100 ml). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia ja sen jälkeen uutettiin metyleeniklori-dilla. Uutteet pestiin natriumkarbonaatti-liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppi-sesti tolueenin kanssa. Saatiin keltaisena hartsina 2-asetaminome-tyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepiinia.

Edellä mainittua ainetta lämmitettiin 50 g:ssa polyfosfoi i-happoa 135 - 140°C:ssa 10 minuuttia. Reaktioseoksen alkuperäinen oranssi väri haalistui vaaleankeltaiseksi. Jäähtynyt reaktioseos liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakilla ja jäillä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Keltainen hartsi liuotettiin 2-propanoliln ja käsiteltiin suolahapon etanoliliuoksella, jolloin kiteytyi tuotteen väritöntä dihydrokloridia. Sulamispiste oli 240 - 245°C.

Tämä hydrokloridi jaettiin metyleenikloridiin ja ammoniakin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös eetteristä saatiin 8-kloori-3a ,4-dihydro-1 -metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso//i , 5-a7/.1 ,47“ bentsodiatsepiinia värittömänä tuotteena, jonka sp. oli 116 - 118°C.

19 66384

Lopputuotteen valmistus

Seosta, jossa oli 3,1 g (0,01 moolia) 8-kloori-3a,4-di-hydro-1-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso/_1,5-a7/l , 47bentsodiatsepii-nia, 20 g aktivoitua mangaanidioksidia ja 150 ml tolueenia, kiehutettiin tunnin ajan. Mangaanidioksidi poistettiin suodattamalla Celite'n läpi ja pestiin hyvin metyleenikloridilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 8-kloori-1-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso£l, 5-a/fi ,47bentso-diatsepiinia värittöminä kiteinä, joide^ sp. oli 187 - 188°C.

Esimerkki 5

Seosta, jossa oli 11,2 g (0,1 moolia) kalium-tert.-butok-sidia, 50 ml nitroetaania ja 200 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 29 g (0,088 moolia) raakaa 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)- 2-(N-nitrosometyyliamino)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia ja sekoittamista typen suojaamana jatkettiin 6 tuntia. Reaktioseos neutraloitiin lisäämällä jääetikkahappoa ja laimennettiin vedellä. Tuote uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä eetteristä saatiin 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2-(1-nitro-etyleeni)-2H-1,4-bentsodiatsepiinia keltaisina kiteinä, joiden sp. oli 136 - 142°C.

Raney-nikkeliä (5 teelusikallista) lisättiin liuokseen, jossa oli 17,3 g (0,05 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli) -2- ( 1 -nitroetyleeni) -2H-1 , 4-bentsodiatsepiinia 750 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta hydrattiin ilmakehän paineessa 4 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla Celite'n läpi ja pestiin hyvin metanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi raakaa 2-(1-aminoetyyli)-7-kloori-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyy-li) — 1H—1,4-bentsodiatsepiinia punertavana öljynä.

Tämä aine liuotettiin 300 ml:aan raetyleenikloridia. Kun tähän oli lisätty 14 ml etikkahappoanhydridiä, lisättiin 300 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja kaksifaasista seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Metyleeniklo-ridikerros erotettiin, pestiin vetykarbonaatilla, kuivattiin nat- 20 66384 riumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kuumennettiin 40 g:n kanssa polyfosforihappoa 10 minuuttia 160 - 170°C:ssa. Kylmä reaktioseos laimennettiin vedellä tehtiin emäksiseksi ammoniakilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi ruskeata jäännöstä, joka kromatografoitiin käyttämällä 250 g silikageeliä ja 20-% (v/v) metanolin metyleenikloridi-seosta. Levykromatografisesti homogeeniset fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin hartsia, jota hapetettiin seuraavalla tavalla.

Lopputuotteen valmistus

Seosta, jossa oli edellä mainittua ainetta, 20 g aktivoitua mangaanidioksidia ja 300 ml tolueenia,kuumennettiin kiehuttaen 3 tuntia ja käyttäen veden poistamiseen Dean-Stark-loukkua. Mangaanidioksidi erotettiin suodattamalla Celite'n läpi ja pestiin hyvin metyleenikloridilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kroma-tografoitiin painetta käyttäen 150 g:11a silikageeliä H ja käyttämällä 3-% etanolin metyleenikloridi-seosta. Ensimmäinen eluoitunut pääkomponentti oli 8-kloori-1,4-dimetyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso/l /5-a7/l,47bentsodiatsepiinia.

Se muutettiin kiteiseksi dihydrokloridiksi käsittelemällä eetterissä suolahapon etanoliliuoksella; sp. 247 - 250°C (haj.).

Polaarisempi osa voitiin kiteyttää metyleenikloridi/eetteri/ heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 8-kloori-1,3-dimetyyli-6-(2-f luorifenyyli)-4H-imidatso/1 ,5-a7/l ,£7bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 178 - 180°C.

Esimerkki 6

Seosta, jossa oli 17,4 g (0,05 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro- 5-(2-fluorifenyyli)-2-(1-nitrometyleeni)-2H-1,4-bentsodiatsepiini- 4-oksidia, 500 ml tetrahydrofuraania, 200 ml metanolia ja 5 teelusikallista Raney-nikkeliä, hydrattiin ilmakehän paineessa 5 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppisesti ksyleenin kanssa, jolloin jäljelle jäi raakaa 2-aminometyyli-7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-di-hydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia.

Tämä aine liuotettiin 200 ml:aan etanolia ja liuosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia sen jälkeen kun siihen oli lisätty 14 ml 66384 trietyyliortoasetaattia ja 2,8 g p-tolueenisulfonihappoa. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös jaettiin metyleeniklori-diin ja 10-% natriumkarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljymäistä 8-kloori-3a,4-dihydro-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyy-li-4H-imidatso£1 ,5-a7/l ,4^bentsodiatsepiinia.

Lopputuotteen valmistus

Saatu aine liuotettiin 500 ml:aan ksyleeniä. Kun liuokseen oli lisätty 50 g aktivoitua mangaanidioksidia, seosta sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen 1 1/2 tuntia ja erottamalla vettä Dean-Stark-loukulla. Epäorgaaninen aine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi 10 g ruskeata öljyä.

Tähän jäännökseen lisättiin lämmin liuos, jossa oli 4,65 g (0,04 moolia) maleiinihappoa 50 ml:ssa etanolia. Liukenemisen päätyttyä tuote kiteytettiin lisäämällä eetteriä. Se koottiin talteen ja pestiin eetterillä, jolloin jäljelle jäi 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli) -1-metyyli-4H-imidatso^1 ,5-a7/i ,47bentsodiatsepiini-male-aattia, sp. 112 - 115°C. Kuumennettaessa tätä tuotetta 90 -100°C:ssa vakuumissa se muuttui korkeammalla sulavaan muotoon, jonka sp. oli 148 - 151°C.

Esimerkki 7

Liuos, jossa oli 23,6 g (0,10 moolia) 1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia litrassa tetrahydrofuraania (joka sisälsi noin 20 moolia monometyyliamiinia), jäähdytettiin vesihauteessa. Tähän seokseen lisättiin 14 ml (om.p = 1,73, 0,125 moolia) titaanitetrakloridia liuotettuna 200 ml:aan bentseeniä.

Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää. Titaanikompleksi hajoitettiin 20 ml:11a vettä. Saostuneet epäorgaaniset suolat poistettiin suodattamalla. Liuotin haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja veteen liukeneviin osiin. Väritön amorfinen kiinteä aine, sp. 227 - 229°C, poistettiin suodattamalla. Metyleenikloridi-emänesteestä saatiin natriumsulfaatilla suoritetun kuivauksen, kuiviin haihduttamisen ja etyyliasetaatista kiteyttämisen jälkeen värittömänä kiinteänä aineena lisänäyte, jonka sp. oli 226 - 228°C.

22 6 6384

Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä näyte uudel-leen dimetyyliformamidista, jolloin saatiin värittömiä prismoja, sp. 227 - 229°C.

Jäähdytettyyn (10°C), sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10,0 g (0,04 moolia) 2-metyyliamino-5-fenyyli-3H-1 , 4-bentsod.iatse.....

piinia 100 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 100 ml kyllästettyä nitro-syylikloridin etikkahappoanhydridi-liuosta. Liuosta sekoitettiin 3,5 tuntia, jona aikana sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Liuos kaadettiin 300 ml:aan jäävettä, ja vesiliuos uutettiin viisi kertaa 150 ml:n suuruisilla metyieenikloridi-erillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin (CaSO^), ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin tummaa puolikiin-teätä ainetta. Kromatografoitaessa 500 g :11a silikageeliä (kloro-formi-eluointi) saatiin 2-(N-nitrosometyyliamino)-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 192 - 199°C (haj.). Tätä ainetta käytettiin seuraavassa vaiheessa:

Nitrometaanin konjugoitua emästä valmistettiin käsittelemällä 500 ml nitrometaania 200 ml:ssa dimetyyliformamidia 5,7 g:n (0,05 moolia) kanssa kalium-tert.-butoksidia. Saatua sekoitettua keltaista suspensiota käsiteltiin 10,9 g:n kanssa raakaa 2-(N-nitrosometyyliamino) -5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Näin saatua tummaa seosta sekoitettiin 2 tuntia 25°C:ssa ja tunnin ajan 85°C:ssa ja sitten jäähdytettiin 25°C:seen ja kaadettiin litraan vettä. Etikkahapolla happameksi tekemisen jälkeen vesiliuos uutettiin neljällä 250 ml:n suuruiselta metyleeni-kloridi-erällä, ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin sitten vedellä ja suolavedellä, kuivattiin (CaSO^), ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin tummaa öljyä, joka puhdistettiin kromatog» : fisesti 1 kg:11a silikageeliä (eiuointi CHCl^lla) , jolloin saati i n raakaa 1,3-dihydro-2-nitrometyleeni-5-fenyyl.i-2H-1 ,4-bentsodiatse · piinia, sp. 131 - 142°C. Analyyttinen näyte, sp. 141 - 142°C, valmistettiin kiteyttämällä uudelleen etanolista.

Seosta, jossa oli 8,4 g (003 moolia) 1,3-dihydro-2-nitro-metyleeni-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, 75 ml tetrahydrofu-raania, 75 ml metanolia ja 2 teelusikallista Raney-nikkeliä, hyd-rattiin ilmakehän paineessa 6 tuntia. Katalysaattori poistettiin 23 66384 suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi raakaa 2-aminometyyli-2,3-dihydro-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepii-nia.

Tämä aine liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridia ja sitä käsiteltiin seoksen kanssa, jossa oli 6 ml etikkahappoanhydridiä ja 200 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, 15 minuuttia sekoittaen. Metyleenikloridikerros erotettiin, pestiinvetykarbonaat-tiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin 25 g:n kanssa polyfosforihappoa 130 - 150°C:ssa 15 minuuttia. Jäähtynyttä reaktioseosta käsiteltiin veden ja eetterin seoksella. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi ammoniakilla ja uutettiin mety-leenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kroma-tografoitaessa jäännös 70 g:11a silikageeliä 20-% (v/v) etanolin me-tyleenikloridiseoksella saatiin 3a,4-dihydro-1-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso£l, 5-a7/l »^jT^entsodiatsepiinia vaaleankeltaisena hartsina.

Lopputuotteen valmistus

Saatua ainetta lämmitettiin kiehuttamalla 50 ml:ssa toluee-nia 7 g:n kanssa aktiivista mangaanidioksidia 1 1/2 tuntia. Epäorgaaninen aine suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti 30 g:11a silikageeliä käyttämällä 10-% etanolin metyleenikloridi-seosta. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin 1-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso/J,5-aJ[\ ,47bentsodiatse-piinia.

Esimerkki 8

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6 g (0,02 moolia) 7-kloori- 1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 1,05 g (0,25 moolia) 57-% natriumhydridin mineraaliöljydispersiota. Seosta pidettiin argonin suojaamana ja kiehutettiin tunnin ajan. Huoneen lämpöiseksi jäähdyttämisen jälkeen seosta käsiteltiin 7,4 g;n kanssa (0,03 moolia) dimorfoliinofosfiinikloridia ja sekoittamista argonin suojaamana jatkettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin hartsi-maista jäännöstä. Sekoitettaessa hartsia 100 ml:n kanssa kuivaa eet- 24 66384 teriä saatiin valkeita kiteitä, jotka koottiin yhteen suodattamalla, pestiin pienellä määrällä eetteriä ja kuivattiin ilmassa. Näin saadun 7-kloori-2-di-(morfoliino)-fosfinyylioksi-5-(2-fluorifenyy-li)-3-metyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinin sp. oli 90 - 95°C.

Sekoitettua liuosta, jossa oli 2,4 g {0,04 moolia) nitro-metaania 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, käsiteltiin 1 g:n (0,024 moolia kanssa) 57-% natriurahydridin mineraaliöljydispersio-ta huoneen lämpötilassa argonin suojaamana. Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitä käsiteltiin yhtenä eränä 5,2 g:n (0,01 moolia) kanssa 7-kioori-2-di-(morfoliino)-fos-finyylioksi-5-(2-fluorifenyyli)-3-metyvli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia, ja sekoittamista argonin suojaamana jatkettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Tumma seos kaadettiin sekoittaen seoksen päälle, jossa oli jäitä ja jääetikkahappoa, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta. Sekoittamista jatkettiin kunnes jää oli sulanut. Kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmalla suppilossa, jolloin saatiin 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli) -3-metyyli-2-nitrometyleeni-2H-1 ,4-bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 215°C (haj.). Kiteyttämällä tästä otettu näyte uudelleen metano-li/metyleenikloridiseoksesta (1:1) saatiin keltaisia neulasia, sp. 219 - 221°C (haj.).

Liuosta, jossa oli 5,2 g (0,015 moolia) 7-kloori-1,3-dihyd-ro-5-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-2-nitrometyleeni-2H-1,4-bentsodiat~ sepiinia 450 ml:ssa tetrahydrofuraani/metanoli-seosta (2:1), hyd-rattiin 3 tuntia käyttämällä Parr'in laitetta, Raney-nikkeliä katalysaattorina (3 teelusikallista) ja 18 psi:n alkupainetta. Seos suodatettiin ja haihdutattiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa 2-aminometyyli~7-kloori-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-1H-1,4-bentsodiatsepiinia keltaisena öljynä.

Raaka arninometyyli-yhdtste sekoitettiin 5 ml:n kanssa tri-etyyliortoasetaattia ja 0,5 g:n kanssa p-tolueenisulfonihappo-mono-hydraattia 100 ml:ssa etanolia. Kun liuosta oli lämmitetty kiehuttaen 2 tuntia, haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, käsiteltiin seoksen kanssa, jossa oli jäitä ja väkevää ammoniumhydroksidia ja uutettiin metyleenikloridilla.

25 6 6 3 8 4

Haihduttamalla kuivat uutteet kuiviin vakuumissa saatiin raakaa 8-kloori-3a/4-dihydro-1,4-dimetyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso-β ,,47bentsodiatsepiinia hartsina.

Lopputuotteen valmistus

Raaka dihydroimidatsobentsodiatsepiini sekoitettiin seoksen kanssa, jossa oli 20 g aktivoitua mangaanidioksidia ja 200 ml tolu-eenia ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia. Seos suodatettiin ja mangaanidioksidi pestiin metyleenikloridilla. Haihduttamalla yhdistetyt suodos ja pesuneste kuiviin vakuumissa saatiin ruskeata hartsia. 8-kloori-1,4-dimetyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso-/1,5-a7/i ,47bentsodiatsepiini-dihydrokloridia saatiin valkeana jauheena sekoittamalla hartsia muutaman minuutin ajan suolahapon eta-noliliuoksen kanssa. Suola suli 247 - 250°C:ssa.

Esimerkki 9

Liuosta, jossa oli 56,4 g (0,20 moolia) 1,3-dihydro-7-etyyli- 5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 2,0 litrassa tet-rahydrofuraania, jossa oli 4 moolia monometyyliamiinia, jäähdytettiin jäähauteessa. Tähän lisättiin 33,0 ml (0,30 moolia) titaani-tetrakloridia 350 ml:ssa bentseeniä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää.

Titaanitetrakloridi hajotettiin 100 ml:11a vettä. Epäorgaaniset suolat poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja veteen liukeneviin osiin. Metyleenikloridikerros kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöksestä saatiin asetonitriilistä kiteyttämällä 7-etyyli-5-(2-fluorifenyyli)- 2-metyyliamino-3H-1,4-bentsodiatsepiinia vaaleankeltaisina prismoina, sp. 172 - 174°C. Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin vaaleankeltaisia prismoja, sp. 172 - 174°C.

Natriumnitriittiä 8,6 g (0,125 moolia) lisättiin kolmena eränä 1/2 tunnin kuluessa liuokseen, jossa oli 29,5 g (0,1 moolia) 7-etyyli-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-1,4-bentsodiatsepii-nia 100 ml:ssa jääetikkahappoa. Kun seosta oli sekoitettu vielä toiset 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin jäävedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin vedellä ja vetykar-bonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutet- tiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi raakaa 7-etyyli-5-(2-fluorifenyy- li)-2-(N-nitrosometyyliamino)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia keltaisena öljynä.

26 663 8 4 Tämä aine liuotettiin 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuos lisättiin seokseen, jossa oli 100 ml dimetyyliformamidia, 35 ml nitrometaania ja 9,9 g kalium-tert.-butoksidia, jota oli sekoitettu 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä reaktio-seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja 30 minuuttia vesihauteella. Jäähdytetty liuos tehtiin happameksi jääetikka-hapolla, laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 50 mlraan etanolia ja seoksen annettiin kiteytyä siementämisen jälkeen yön yli jääkaapissa. Keltaiset kiteet koottiin talteen ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1.3- dihydro-7-etyyli-5-(2-fluorifenyyli)-2-nitrometyleeni-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 138 - 140°C. Siemenkiteitä saatiin kromato-grafoimalla raakatuotetta 40-kertaisen silikageelimäärän kanssa käyttämällä 5-% (v/v) etyyliasetaatin metyleenikloridi-seosta. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen eetteri/heksaani-seoksesta, sp. 138 - 141°C.

1,3-dihydro-7-etyyli-5-(2-fluorifenyyli)-2-nitrometyleeni-2H-1,4-bentsodiatsepiinia (2,6 g) hydrattiin 4 tuntia Raney-nikke-Iillä (1 teelusikallinen) 30 ml:ssa etanolia. Katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin eetteriin ja amiini uutettiin 10-% etikkahapon vesi-liuoksella. Uutteet pestiin eetterillä ja tehtiin emäksiseksi ammoniakilla. Saostunut amiini uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi 1,5 g raakaa 2-aminometyyli-2,3-dihydro-7-etyyli-5-(2-fluorifenyyli)-1H- 1.4- bentsodiatsepiinia.

Lopputuotteen valmistus

Saatu aine liuotettiin 50 ml:aan ksyleeniä. Liuosta lämmitettiin sitten kiehuttaen 2 tuntia sen jälkeen kun siihen oli lisätty 3 ml trietyyliortoasetaattia. Vakuumissa suoritetun kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kromatografoitiin 50 g:11a silikageeliä käyttämällä 20-% metanolin metyleenikloridi-seosta. Homogeeniset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin 27 6 6 3 8 4 saatiin 3a,4-dihydro-8-etyyli-6-(2—fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/1,5-aJ[) , 4/bentsodiatsepiinia. Tämä aine liuotettiin 50 ml:aan tolueenia ja liuosta lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan sen jälkeen kun siihen oli lisätty 5 g aktivoitua mangaanidioksidia. Epäorgaaninen aine erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin eetteriin ja liuosta käsiteltiin suolahapon etanoliliuoksella ja asetonilla. Kiteinen dihydrokloridi koottiin yhteen (sp. 248 - 255°C) ja muutettiin takaisin emäkseksi käsittelemällä metyleenikloridin ja ammoniakin vesiliuoksen seoksella. Metyleenikloridikerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteri/heksaani-seoksesta saatiin 8-etyyli-6-(2—f luorifenyyli) -1 -metyyli-4H-imidatso£i , 5-%7Jj\, 47bentsodiatsepii-nia, sp. 152 - 154°C.

Esimerkki 10

Liuosta, jossa oli 2,9 g (0,00927 moolia) 2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2-nitrometyleeni-lH-1,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia seoksessa, jossa oli 1 teelusikallinen Raney-nikkeliä, 90 ml tetra-hydrofuraania ja 45 ml metanolia, hydrattiin ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 2,3 tuntia. Seos suodatettiin, ja nikkeli pestiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin ja saatu öljy liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania, joka oli pesty 50 ml:11a laimeata ammoniumhydroksidia, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, öljyyn lisättiin liuos, jossa oli 2,2 g (0,019 moolia) maleiinihappoa 15 ml:ssa etanolia ja eetterin lisäämisen jälkeen kiteytyi 2-aminometyyli-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepiini-dimaleaatti-hemihydraattia. Kiteytettäessä uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta saatiin tuote keltaisina sauvoina, sp. 147 - 150°C.

Liuosta, jossa oli 4,0 g (0,0149 moolia) 2-aminometyyli-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepiini-dimaleaatti-hemihydraatti-emästä 125 ml:ssa vedetöntä etanolia, käsiteltiin 4 g:n (0,0247 moolia) kanssa trietyyliortoasetaattia ja 0,5 g:n (0,00263 moolia) kanssa p-tolueenisulfonihappoa. Kun reaktioseosta oli kiehutettu 2 tuntia, se haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania, joka oli pesty 50 ml:11a laimeata ammoniumhydroksidia, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil- 28 6 6 3 8 4 la ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 3a,4-dihydro- 6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/1,5-a7/1,47bentsodiat-sepiinia öljynä.

Lopputuotteen valmistus A) Edellisessä kappaleessa mainittu raakatuote liuotettiin 100 ml:aan tolueenia, käsiteltiin 18 g:n kanssa aktivoitua mangaanidioksidia ja seosta sekoitettiin ja kiehutettiin 3,5 tuntia käyttämällä Dean-Stark-loukkua. Reaktioseos suodatettiin Ce-lite'n läpi ja sakka pestiin 100 ml :11a tetrahydrofuraania ja sitten 100 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 25 ml:aan dikloorimetaania. Tämä liuos kromatografoitiin Florisil-kolonnin läpi dikloo-rimetaanilla ja eluoitiin sitten eetterillä. Eluoitaessa etyyliasetaatilla ja sitten 10-% (v/v) metanolin etyyliasetaatti-seoksella, saatiin raakatuotetta, joka kiteytettiin eetteristä jäsen jälkeen uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 6-(2-fluorifenyyli) -1 -metyyli-4H-imidatso/1 ,5-a~J[\ ,47bentsodiatsepiinia valkeina prismoina, sp. 164 - 168°C.

B) Liuosta, jossa oli 1,2 g (0,0041 moolia) 3a,4-dihydro- 6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-3H-imidatso/l,5-a7/j,4^bentsodiat-sepiinia 50 mlrssa mesityleeniä ja 0,5 g 10-% palladium/puuhiili-katalysaattoria, sekoitettiin ja kiehutettiin 28 tuntia, ja sen jälkeen liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/l,5-a7/1,4Tbentsodiatsepiinia valkeina prismoina, sp. 162 - 167°C; ja seoksena autenttisen näytteen kanssa oli sulamispiste 162 - 168°C.

Esimerkki 11

Seosta, jossa oli 10 g (0,036 moolia) 1,3-dihydro-5-fe-nyyli-2H-tieno/3,2-e7//l , 4)rdiatsepin-2-onia 50 ml:ssa bentseeniä ja 300 mlrssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin jäähauteessa ja kyllästettiin metyyliamiinikaasulla. Tähän seokseen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli titaanitetrakloridia 9,48 g (0,05 moolia) 50 mlrssa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin jäähauteessa 15 minuuttia. Jäähaude korvattiin sitten lämmitysvaipalla ja seosta kiehutettiin 1/2 tuntia. Seos jäähdytettiin ja lisättiin varovaisesti 100 g jäitä. Seos suodatettiin ja jäännös pestiin tetrahydrofuraanilla. Suodokset yhdistettiin, 29 6 6 3 8 4 kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Tuote kiteytettiin metyleeni-kloridista, jolloin saatiin 2-metyyliamino-5-fenyyli-3H-tieno/3,2-eT*· Jj\ , 47diatsepiinia, sp. 223 - 227°C. Konsentroiduista emäliuoksista saatiin lisää tuotetta, sp. 222 - 225°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridista, sp. 222 - 229°C.

Nitrosyyliklorjdia johdettiin liuokseen, jossa oli 7,8 g (0,03 moolia) 2-metyyliamino-5-fenyyli-3H-tieno/3,2-e7/i ,4/diatse-piinia 100 ml:ssa metyleenikloridia ja 40 ml pyridiiniä, ja jota jäähdytettiin jäävesihauteessa. Reaktiota seurattiin levykromato-grafisesti ja lähtöaineen kadottua nitrosyylikloridin lisääminen lopetettiin ja reaktioseos jaettiin metyleenikloridiin ja veteen liukeneviin osiin. Metyleenikloridiliuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/heksaani-seoksesta saatiin 2-(N-nitrosometyyliamino)-5-fenyyli-3H-tieno/3,2-e//ΐ,47“ diatsepiinia keltaisina kiteinä, sp. 156 - 159°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen eetteri/heksaani-seoksesta, sp. 158 -160°C.

2-(N-nitrosometyyliamino)-5-fenyyli-3H-tieno/3,2-e7/l,47-diatsepiinia 5,7 g ( 0,02 moolia) lisättiin seokseen, jossa oli 15 ml nitrometaania, 4,5 g kalium-tert.-butoksidia ja 60 ml dimetyyli-formamidia, jota oli sekoitettu 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin typen suojaamana ja lämmitettiin vesihauteella 10 minuuttia. Kun seos oli tehty happa-meksi 4 ml:11a jääetikkahappoa, se jaettiin metyleenikloridi/tolu-eeni-seokseen ja natriumvetykarbonaatin kyllästettyyn liuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metanolista siementä käyttäen saatiin 1,2-dihydro-2-nitrometyleeni-5-fenyyli-3H-tieno-/3,2-e7/.1 /47diatsepiinia keltaisina kiteinä, sp. 160 - 163°C. Siementä saatiin puhdistamalla kromatografisesti 30-kertaisella määrällä silikageeliä ja käyttämällä eluointiin 10-% (v/v) etyyliasetaatin metyleenikloridi-seosta. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metanolista, sp. 163 - 164°C.

Liuosta, jossa oli 1,42 g (5 mmoolia) 1,2-dihydro-2-nitro-metyleeni-5-fenyyli-3H-tieno/3,2-je7/1 ,47diatsepiinia 200 ml:ssa etanolia, hydrattiin Raney-nikkeliä käyttäen (2 teelusikallista) tunnin ajan ilmakehän paineessa. Katalysaattori poistettiin suodatta- 30 6 6 3 8 4 maila ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli 1,2 g maleiinihappoa 10 ml:ssa 2-propanolia. Suola kiteytettiin lisäämällä eetteriä, jolloin saatiin 2-aminometyy-li-2,3-dihydro-5-fenyyli-1H-tieno/3,2-e)(λ ,47diatsepiini-dimaleaat-tia keltaisina kiteinä, sp. 170 - 173°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metanoli/2-propanoli-seoksesta, sp. 187 - 189°C.

2-aminanetyyli-2,3-dihydro-5-f enyyli-lH-tieno /3,2-<fj β , 47diatse-piini-dimaleaatti 1 g (2 mmoolia) jaettiin metyleenikloridiin ja ammoniakin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Metyleenikloridikerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan 1 ml:n kanssa trietyyliortoasetaattia 20 ml:ssa ksylee-niä. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös kiteytettiin 2-propanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 1-metyyli-3a,4-dihyd-ro-6-fenyyli-4H-imidatso/1,5-a7tieno/|2,3-f7diatsepiinia, sp. 150 -152°C.

Lopputuotteen valmistus

Saatua ainetta lämmitettiin kiehuttaen 30 ml:ssa tolueenia 2 g:n kanssa aktivoitua mangaanidioksidia 2 tuntia. Mangaanidioksidi suodatettiin erilleen ja pestiin hyvin metyleenikloridilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin 7 g:11a silikagee-liä käyttämällä eluointiin 3-% (v/v) etanolin metyleenikloridi-seos-ta. Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä metyleenikloridi/eetteri-seoksesta ja kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta saatiin 1-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso/l,5-^7tieno/2,3-f7diatsepiinia, sp.

223 - 225°C.

Esimerkki 12

Seosta, jossa oli 7,7 g (0,278 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro- 5-fenyyli-2H-tieno^2,3-e7^1 ,47diatsepin-2-onia, 50 ml hentseeniä ja 250 ml tetrahydrofuraania, sekoitettiin jäähauteessa ja kyllästettiin metyyliamiini-kaasulla. Tähän seokseen lisättiin tiputussuppilosta liuosta, jossa oli titaanitetrakloridia 7,38 g (0,0389 moolia) 50 ml:ssa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin jäähauteessa 15 minuuttia. Jäähaude korvattiin sitten lämmitysvaipalla ja reak-tioseosta kiehutettiin 20 minuuttia. Seos jäähdytettiin ja lisättiin varovaisesti 100 g jäitä. Sitten seos suodatettiin, ja jäännös pestiin tetrahydrofuraanilla. Suodokset yhdistettiin, kuivattiin ja 31 66384 haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/eet-teri-seoksesta, jolloin saatiin 7-kloori-5-fenyyli-2-metyyliamino-3H-tieno/2,3-e7/l»l7diatsepiinia, sp. 246 - 249°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridistä, sp. 247 - 250°C.

Nitrosyylikloridia johdettiin liuokseen, jossa oli 5,8 g (0,02 moolia) 7-kloori-5-fenyyli-2-metyyliamino-3H-tieno^2,3-e7~ (\ ,47diatsepiinia 100 ml:ssa metyleenikloridia ja 50 ml pyridiiniä, kunnes reaktio oli levykromatografisesti todettuna päättynyt. Seos jaettiin veteen ja tolueeniin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteri/ heksaani-seoksesta saatiin 7-kloori-2-(N-nitrosometyyliamino)-5-fenyyli-3H-tieno,/2,2-eJ{λ , 47diatsepiinia keltaisina kiteinä, sp.

108 - 110°C. Analyysiä varten se kiteytettiin uudelleen eetteri/ heksaani-seoksesta, sp. 111 - 113°C.

7-kloori-2-(N-nitrosometyyliamino)-5-fenyyli-3H-tieno-{2,3-e7£l ,47diatsepiinia 3,2 g (0,01 moolia) lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml nitrometaania, 35 ml dimetyyliformamidia ja 2,26 g (0,02 moolia) kalium-tert.-butoksidia, jota oli sekoitettu typen suojaamana 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Kun reaktioseosta oli lämmitetty vesihauteella 10 minuuttia, se tehtiin happameksi lisäämällä 2 ml jääetikkahappoa ja jaettiin veteen ja tolueeniin liukeneviin osiin. Tolueenikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaa-ni-seoksesta, jolloin saatiin raakaa 7-kloori-2,3-dihydro-2-nitro-metyleeni-5-fenyyli-1H-tieno/2,3-§7/J,4/diatsepiinia. Se puhdistettiin kromatografisesti 40 g:11a silikageeliä ja käyttämällä eluoin-tiin 10-% (v/v) etyyliasetaatin metyleenikloridi-seosta. Puhdas tuote saatiin keltaisina kiteinä, joiden sp. oli 154 - 156°C.

A) Liuosta, jossa oli 320 mg (1 mmooli) 7-kloori-2,3-dihydro-2-nitrometyleeni-5-fenyyli-1H-tieno/2,3-e//_1,4/diatsepiinia 20 mlrssa etanolia, hydrattiin Raney-nikkeliä käyttäen 5 tuntia ilmakehän paineessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin 7 g:11a silikageeliä käyttämällä eluointiin metyleenikloridia, metanolia ja trietyyliamiinia suhteessa 13:6:1. Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös käsiteltiin 66384 32 maleiinihapon kanssa 2-propanolissa. Kiteyttämällä dimaleaattisuola 2-propanoli/eetteri-seoksesta ja kiteyttämälla uudelleen etyyliase-taatti/etanoli-seoksesta, saatiin-2-aminometyy1i-7-kloori-2,3-dihyd-ro-5-fenyyli-1H-tieno/2,3-e7/l , 47diatsepiini-dimaleaattia keltaisina kiteinä, sp. 176 - 177°C.

B) Liuos, jossa oli 320 mg (1 mmooli) 7-kloori-2,3-dihydro-2-nitrometyleeni-5-fenyyli-1H-tieno/2,3-e//l,4/diatsepiinia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin suspensioon, jossa oli 0,8 g litium-aluminiumhydridiä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun reaktioseosta oli kiehutettu 5 minuuttia, se jäähdytettiin ja hydrolysoitiin lisäämällä 5 ml vettä. Epäorgaaninen aine erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin edellä selostetulla tavalla ja puhdas tuote muutettiin maleaatiksi, jolloin saatiin 2-aminometyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-fenyyli-1H-tie-no/2,3-e7/jl ,4/diatsepiini-dimaleaattia, sp. 1 76 - 178°C.

2-aminometyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-fenyyli-1H-tieno-/2,3-e7/j1 ,4/diatsepiini-dimaleaatti 0,52 g U mooli) jaettiin mety-leenikloridiin ja ammoniakin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Mety-leenikloridiliuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan 0,5 ml:n kanssa trietyyliorto-asetaattia 10 ml:ssa ksyleeniä. Vakuumissa kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu raakatuote liuotettiin 25 ml:aan tolueenia ja liuosta lämmitettiin kiehuttaen 1 1/2 tuntia, sen jälkeen kun siihen oli lisätty 2,5 g aktivoitua mangaanidioksidia. Sitten mangaanidioksidi suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin 6 g:11a silikageeliä käyttämällä eluointiin 4-% (v/v) etanolin metyleenikloridi-seosta. Puhdasta yhdistettä sisältäneet fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteri/heksaani-seoksesta saatiin 8-kloori-1-metyyli- 6-fenyyli-4H-imidatso/1,5-a7tieno/3,2-fJ,4/diatsepiinia, sp. 168 -17 0°C.

Claims (1)

1. 66384 33 Patenttivaatimus Terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fenyyli-4H-imidatso-/1,5-a/X, 4/diatsepiiniyhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoiset 3a,4-dihydroimidatso^J,5-a7(λ,47diatsepiinijohdannaiset, joiden kaava on 1*1 R2 ~X/ , Cjl X ^^ ^C=N H R jossa on alempi alkyyliryhmä, R2 ja R^ ovat vetyatomeja tai alempia alkyyliryhmiä, R on vety- tai halogeeniatomi, ja ryhmitys X on ai b> Ysr tai c) r.AA \ s—k 4 jossa R^ on vety- tai halogeeniatomi, tai alempi alkyyliryhmä, ja X on vety tai klooriatomi.