DE1952244C

DE1952244C - Verfahren zur Herstellung von neuen eckige Klammer auf 5 (S>Methylpipendyl 2 eckige Klammer zu delta 16 pregnen derivaten

Info

Publication number: DE1952244C
Authority: DE
Inventors: Geza Dr Linz Schramm (Osterreich)
Original assignee: Lentia, GmbH, Chem u pharm Erzeug nisse Industriebedarf, 8000 München
Publication date: 1972-04-20

Description

Im Zuge der Versuche, das Solanidan-Skeleü zu pharmazeutisch wertvollen, stickstofffreien Steroiden abzubauen, ist es gelungen, in Solanidin. Demissidin und deren 3-Acylderivaten mit Hilfe eines Abbaues mit Bromcyan nach J. v. Braun den Ring E zu öffnen (s. J. A. B e i s ! e r und Y. Sato. Chemical Communication. 1968, 963 und 964). Die resultierenden 16-Brom-Cyanamide der Formel

CH₃

CH₃
H₃C Γ

CN—N

bzw. deren 5«,6-Dihydroderivate wurden dann mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei die entsprechenden bekannten, in 16-StelIung enthalogenierten Piperidylsteroide nur in Ausbeuten unter 50% erhalten werden, neben rund 25 bis 35% von Unter Ringschluß zurückgebildetem Demissidin bzw. Solanidin und einem nicht identifizierten Produkt. Damit ist der weitere Abbau, der beispielsweise durch UV-Spaltung in Gegenwart von Säuren analog zum bekannten Abbau von Spirostan-Alkaloiden denkbar gewesen wäre (DL-Patcntschrift 33 214).auf Schwierigkeiten gestoßen, da die Trennung dieses Gemisches schwierig und verlustreich ist. abgesehen davon, daß die Ausbeute an Pipcridylsteroid keinesfalls befriedigen konnte.

Es konnte nun übcrrachenderweise gefunden werden, daß die Überführung von 16-Brom-cyanamiden in entsprechende Pipcridylsleroidc in nahezu quantitativer Ausbeute möglich ist. wenn in diesen, bei der von Braun-Reaktion anfallenden Verbindungen zunächst Bromwasserstoff abgespalten wird und anschließend erst die Reduktion der Cwinaniidgruppc durchgeführt wird. Dieses Verfahren hat neben der guten Ausbeute auch den Vorteil, daß dabei neue Piperidylsteroide mit Doppelbindung in 16.17-Stellung entstehen, die die Möglichkeit des Einbaues von funktioncllcn Gruppen an dieser wichtigen Stelle des Prcgnangcrüstcs in sich tragen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung is; demnach ein Verfahren /ur Herstellung von neuen J 5'-(S)- Methyl - piper iclvl- 2']- l" -pregnen-derivaten der allgemeinen formel ,...

cn

Il

in der X — Y die Gruppierung

CH₁

CH,

oder

CH

bedeutet und A die Gruppe C = O oder ein funktionelles Derivat davon oder die Gruppe

bzw.

OR

in der R Wasserstoff oder den Rest einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Monocarbonsäure darstellt, bedeutet, wobei in dem Fall, daß A eine C = O-Gruppe oder ein funktionelles Derivat davon bedeutet und X—Y gesättigt ist, zwischen den C-Atomcn 4 und 5 eine Doppelbindung sein kann, da? dadurch gekennzeichnet ist. daß man 16-Bromcyanamide der allgemeinen Formel

CH,
H₃C ^r

CN

N r'

CH₃

-Br

(If)

Λ X

'■■■■'' γ

in der A und X--Y die zuvor erläuterte Bedeutung haben, mit säurcabspaltcndcn Mitteln behandelt, sodann in den !'"-Steroiden der allgemeinen Formel

(H,

CN

CH

II,C

II,C

(Uli

die Cyanamidgruppe mit nascierendem Wasserstoff β der komplexen Aluminiumhydriden zur Aminojruppe reduziert, wobei man in an sich bekannter V eise bei Verbindun£en der Formel III, in denen A (Jic Gruppe C = O darstellt, diese durch Ketali-Sprung schützt und diese Keialgruppe nach erfolgter Peduktion wieder abspaltet. Als funktionelle Derivate «kr C=O-Gruppe sind in erster Linie Ketale zu beistehen.

Ms säureabspaltende Mittel, die für die Abspaltung vm Bromwasserstoff eingesetzt werden, können beispielsweise tertiäre organische Amine Jiphatischer eier aromatischer Natur, insbesondere Trialkanolarnint und Dialkylaniline und heterocyclische Basen Biii tertiärem N-Atom, z. B. Pyridin, dessen Methylhomologe nämlich Picoline, Lutidine und !Collidine. sowie Chinolin und Isochinolin genannt werden. Es eignen sich atvr auch niedrige, tertiäre, aliphatische Säureamide, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretrisamid sowie Alkali- bzw. Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sowie Aluminiumoxyd. Die verschiedenen säureabspaltenden MiUeI können auch im Gemisch eingesetzt werden, so z. B. ein Gemisch von Kaliumcarbonat und Dimethylformamid.

Die Abspaltung des Bromwasserstoffes kann in einem organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgerührt werden, was vor allem dann zweckmäßig ist, .venn das zum Einsatz gelangende säureabspaltende Mittel fest or^r hoch viskos ist. Sind die Reaktionspartnc· in dem zum Einsatz gelangenden säureabspaltenden t .'ittel löslich, was z. B. bei stickstoffhaltigen heterocyclischen Basen der Fall ist. so kann auf die Gegenwart eines inerten organischen Verdünnungsmittels verzichtet werden. Durch Anwendung einer höheren Temperatur als Zimmertemperatur kann die Bromwasserstoffabspaltung. die an sich bei Zimmertemperatur abläuft, beschleunigt werden. So kann z. B. bei Siedetemperatur des Verdünnungsmittels bzw. des säureabspaltenden Mittels gearbeitet werden, in letzterem Falle natürlich nur dann, wenn der Siedepunkt nicht allzu hoch, nämlich nicht i.ber etwa 20OT liegt.

Die Bromwasserstoffabspaltung geht in sehr guten Ausbeuten vor sich, in den meisten Fällen ist die Reaktion fast quantitativ. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gestaltet sich sehr einfach. Zunächst wird eventuell vorhandenes Lösungsmittel und eventuell destillierbares, säurcabspaltcndes Mittel abdestillicrt. worauf dann der Rückstand bzw. die darin enthaltenen organischen Substanzen in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungv mittcl. z. B. Benzol. Chloroform. Lssigcstcr und Äther, aufgenommen werden. Man wäscht die resultierende Lösung mit Säuren und anschließend mit Wasser hasenfrei. Nach Trocknen und Abdestillicrcn des Lösungsmittels verbleibt als Rückstand das !"'-ungesättigte Cyanamid der Formel III. das durch Anreiben mit einem geeigneten Lösungsmittel zur Kristallisation gebracht werden kann. Die Lage tier Doppcl- Ίο bindung in 16-Stellung kann mit Hilfe der NMR-Spektroskopie bewiesen werden.

Die nachfolgende Reduktion der Cyanamidgruppc gelingt mit üblichen, nicht katalytischer! Reduktionsmcthoden wie Reduktion mit nascierendem Wasser- ^ft5 stoff oder Reduktion mit komplexen Hydriden des .Aluminiums. Geeignete Reduktionsmittel sind /. R. I ithiiimahiminitimlivdrid Na triiima lumin ium ImI rid.

Methoxyäthüxy-natriumaluminiumhydrid. Zink-Eisessig, Raney-Nickel mit Alkali, Zink und Alkali. Wird die Reduktion im alkalischen Milieu durchgerührt, werden gleichzeitig vorhandene Acyloxygruppen in Stellung 3 unter Bildung von 3-Hydroxyverbindungen gespalten. In Verbindungen der Formel III in denen A die Gruppe C = O darstellt, muß. falls eine Reduktion dieser Gruppe zum Alkohol unerwünscht ist, die Ketogruppe geschützt werden, was am einfachsten in an sich bekannter Weise durch Eildung von Ketalen durch Umsetzung mit aliphatischen Mono- oder Oialkoholen. in letzterem Fall unter Bildung cyclischer Ketale, möglich ist. Die Abspaltung der Ketalgruppe nach erfolgter Reduktion gelingt durch Behandlung mit Säuren.

Diese Reduktion verläuft im Gegensa'z zu jener an den entsprechenden 16-Br-Derivaten völlig glatt und in nahezu quantitativer Ausbeute. Die neuen ungesättigten Piperidylsteroide fallen unmittelbarnach üblicher Aufarbeitung des Reaktionsgemisches durch Zersetzung von überschüssigem Reduktionsmittel und Abtrennung vorhandener anorganischer Bestandteile als farblose, kristalline, einheitliche Produkte an.

Die so erhaltenen neuen ungesättigten Piperidylrteroide können durch weiteren oxydativen Abbau in N-freie Steroide übergeführt werden.

Beispiel 1

20 g 3/i-Acetoxy-20(S)-[r-cyan-5'(S)-methyl-piperidy]-2']-16«-brom-5fi-pregnan, hergestellt nach J. A. B e i s 1 e r und Y. S a t o. Chemical Communication, 1968, 963 und 964, werden in 120 ml Collidin gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktionszeit wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Benzol verdünnt und ausgefallenes Collidin-Hydrobromid abgesaugt ode^r durch Ausschütteln mit Wasser entfernt. Die Benzolphase wird mit verdünnter Mineralsäure basenfrei gewaschen, anschließend mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser entsäuert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das 3,.'-Acctoxy-20(R)-[ 1 '-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5'f-pregn-16-en wird dabei in nahezu quantitativer Ausbeute als gelbliche, kristalline Masse erhalten. Umkristallisation aus Cyclohcxan liefert ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176 C und [„]>„' = +4,0 (CHCl,). Das Produkt zeigt eine intensive N CN-Bande bei 2200cm '. die typisch für Cyanamide ist. Das NMR-Spektrum zeigt bei Λ = 5.53 ppm ein olcfinisches Proton, womit die Lage der Doppelbindung C_ih'C_r bewiesen ist.

3.0 g des so erhaltenen 3(f-Acetoxy-20(R)-[l'-cyan-5'lS)-mclhyl-pipcridyl-2']-5'i-p.egn-16-ens werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu einer siedenden Lösung von 3.0 g Lithium Alanat in 90 ml absolutem Tetrahydrofuran zulaufen gelassen. Nach vollständigem Zusatz eier zu reduzierenden Lösung läßl man noch einige Zeit nachreagicrcn. zersetzt anschließend überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtige Zugabe von Wasser, entfernt ausgefallenes Aluminium- und Lithium-hydroxyd durch Filtration und destilliert das Lösungsmittel ab. Als mikrokristalliner Rückstand wird das 2O(R)-[5'(S)-methyl-pipcridyl-2']-5«-prcgn-16-en-3//-o1 in fast quantitativer Ausbeute erhalten, das nach Umkristallisation Mus Benzol einem Schmelzpunkt von ΠΧ bis 180 C zeict und ein l·-'" - ' 0.9 Κ'1-ΙΠ,Ι.

I 952 244

Beispiel 2

100 mg 3,;-Ai:etoxy-20(S)-[r-cyan-5'(S)-methylpiperidyl-2']-16ii-brom-5ii-pregnan werden in 2 ml Dimethylanilin I Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird mit 8 ml Benzol verdünnt und mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser basen- bzw. säurefrei gewaschen. Nach Trocknen der Benzolphase mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Dlt zurückbleibende kristalline Rückstand von 3,;-Acetoxy-20(R)-[l'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5ü-pregn-16-en wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Nadeln mit einem Fp. 173⁰C.

Im Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt keine Depression.

IR-Spektren identisch. Nach Reduktion derselben, wie im Beispiel I beschrieben, erhält man 20(R)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5ii-pregn-16-en-3/<-ol vom Fp. 178 bis 180 C.

Beispiel 3

100 mg 3,i'-Acetoxy-20(S)-[l '-cyan-5'(S>-methylpiperidyl-2']-16(i-brom-5(i-pregnan werden in eine Mischung von 70 mg Kaliumcarbonat und 2 ml Dimethylformamid eingetragen und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird mit 20 ml Benzol verdünnt, 4 mi Wasser zugesetzt und durch tropfenweise Zugabe von Eisessig ungelöstes Kaliumcarbonat gelöst. Die Benzolphase wird mit verdür. lter Mineralsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abdestilliert. Das 3,f-Acetoxy-20(R)-[r-cyan-5'(S)-rnethyl-piperidyl-2']-5ri-pregn-16-en kristallisiert aus und zeigt nach Umkristallisation aus Cyclohexan einen Fp. von 174° C.

Gemäß IR-Spektrum und Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.

100 mg di j so erhaltenen 3/i-Acetoxy-20(R)-[l '-cyan -5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5r(-pregn-16-ens werden in 40 ml 2normaler methanolischer Kalilauge gelöst und nach Zusatz von 200 mg rohem Raney-Nickel 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert das Nickel ab, destilliert einen Großteil Methanol ab, verdünnt mit Wasser, äthert aus, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet mit Natriumchlorid und kristallisiert das nach Abdestiilation des Äthers zurückbleibende 20(R) - [5'(S) - methyl - piperidyl - 2']-5 <i-pregn-16-en-3/i-ol aus Benzol um. Fp. 179° C.

Beispiel 4

200mg 3/i-Acetoxy-20(S)-tl'-cyan-5'(S)-methylpiperidyl-2']-16f< -brum-5u-pregnan werden in eine Suspension von 400 mg Aluminiumoxyd in 4 ml Dimethylformamid eingetragen und die Mischung I Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktionszeit wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml Benzol verdünnt und das Aluminiumoxyd abgesaugt. Die Benzolphasc wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand von 3/i-Acetoxy-20(R)-[r-cyan-5'(S)-mcthyl-pipcridyl-2']-5(i-pregn-l6-cn wird aus Cyclohexan timkristallisiert. Fp. 172 C.

IR-Spcktrum identis.ii mit dem nach Beispiel 1.

100 mg des so erhaltenen 3/(-Acetoxy-20(R)-[l -cyan-5'lS)-mcthyl-pipcridyl-2']-5((-pregn-16-en werden mit 200 mg Zn-Staub in I3:r.l Eisessig 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab. verdünnt mit Wasser und saugt das überschüssige Zn ab. Das Filtrat wird mil 3Ü%iger Natriumhydroxydlösung unter Kühlen alkalisiert. Der dabei auftretende Niederschlag wird mit Äther extrahiert. Der nach Trocknen und Abdestillation des Lösungsmittels erhältliche Rückstand stellt das 3/;-Acetoxy-20(R)-[5'(S)-methyl-piperidyl-?.']-5ii-pregn-16-en dar. Wird diese Verbindung zur Verseifung der 3/i-Acetoxygruppe in Methanol gelöst, nach Zusatz von 4 η-Natronlauge bei Raumtemperatur 15 Stunden stehengelassen, anschließend mit Wasser verdünnt, ausgeäthert und das Lösungsmittel nach Waschen mit Wasser und Trocknen abdestilliert, so erhält man das 20(R)-[5'(S}-methyl-piperidyl-2']-5i/-pregn-16-en-3/i-oI als kristallinen Rückstand. Nach Umkristallisation aus Benzol Fp. 180°C.

Der Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 2 hergestellten Produkt zeigt keine Depression, ebenso sind die IR-Spektren identisch.

Beispiel 5

1.0 g 3fi - Acetoxy - 20(S) - [ Γ - cyan - 5 '(S) - methy 1-yl^^-lori-brom-Sn-pregnan wird mit 20 ml Hexamethylphosphorsäuretrisamid ί Stunde auf 180 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und der ausgefallene Niederschlag mit Benzol extrahiert, die Benzolphase mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Dabei fällt das 3/i-Acetoxy-20(R)-[l'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5a-pregn-16-en als kristalliner Rückstand an. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan Nadeln mit Fp. 172° C.

300 mg des so erhaltenen 3/?-Acetoxy-20(R)-[l '-cyan-5'(S)-methyl-piperidyI-2']-5fi-pregn-16-ens werden in 9 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer siedenden Lösung von 300 mg Lithiumaluminiumhydrid in 9 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam zutropfen gelassen. Nach beendeter Zugabe läßt man noch einige Zeit nachreagieren, kühlt auf Raumtemperatur ab, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von Wasser, filtriert den ausgeschiedenen Niederschlag ab und bringt das Filtrat zur Trockene. Der kristalline Rückstand von 20(R)-[5'(S)-methyl-piperidyI-2']-5«-pregn-16-en-3/i-ol zeigt nach Umkristallisation aus Benzol einen Fp. von 179° C.

IR-Spektrum identisch mit dem des nach Beispiel 2 erhaltenen Produktes.

Beispiel 6

11.0g nach den Beispielen I bis 5 hergestelltes 3^-Acetoxy-20(R)-[l'-cyan-5'(S)-methy1-piperidyl-2']-5«-pregn-l6-en werden in 366 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer siedenden Lösung von 11,0g Natriumaluminiumhydrid in 330 ml absolutem tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren zulaufen gelassen. Nach beendeter Zugabe läßt man noch einige Zeit nachreagieren, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtige Zugabe von Wasser und filtriert ausgefallenes Aluminiumhydroxyd ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene gebracht. Man erhält 9,3 g 2O(R)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2']-

^ft5 5/(-pregn-16-en-3/i-ol als öl. Beim Aufnehmen mit wenig Benzol tritt Kristallisation ein. Nach Umkristallisation aus Mcthyläthylkelon besitzt das Produkt einen Fn. 179 C.

Beispiel 7

500 mg nach den Beispielen 1 bis 4 hergestelltes 3,f-Acetoxy-20(R)-[r-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5«-pregn-!6-en werden in 15 ml absolutem Benzol gelöst und zu 1,8 ml einer siedenden 70%igen ben/olischen Lösung von Bis-(methoxy-äthoxy)-natriumaluminiumhydrid zugetropft. Nach beendeter Zugabe läßt man einige Zeit nachreagieren und zersetzt den gebildeten Komplex und überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 20%iger Natriumhydroxydlösung. Man trennt die Benzolphase ab. wäscht dieselbe mit Wasser, trocknet mit Natriumchlorid und destilliert das Benzol ab. Man erhält so das 2O(R)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5(i-pregn-16-en-3/(-ol als farblosen kristallinen Rückstand. Umkristaliisation aus Benzol liefert farblose Prismen mit Fp. 180¹C.

Beispiel 8

100 mg S/f-y
piperidyl-2']-16ci-brom-5n-pregnan werden in einer Mischung von 0.5 ml Dimethylanilin und 0.5 ml Xylol gelöst und in einem Einschiußrohr 5 Stunden auf 180C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Benzol verdünnt von Unlöslichem abfiltriert und die Benzollösung mit verdünnter Schwefelsäure und Natriunibicarbonatlösung basen- und säurefrei gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel abdestilliert. Das 3/i-Acetoxy-20(R)-[l '-cyan-5'(S)-methyl-ptperidyl-2']-5.!-pregn-16-en fällt als gelbstichiges öl an. Umkristallisation aus Cyclohexan liefert Nadeln mit Fp. 173 X.

Es kann wie in den Beispielen 1. 3. 5. 6 und 7 zum 2(HR)-[5'IS)-methyl-piperidyl-2']-5<i-pregn-16-en-3/i-ol reduziert werden bzw. nach Beispiel 4 zum 3,f - Acetoxy - 20(R) - [5'(S) - methyl - piperidyl - 2']-5 << -pregn-16-en.

B e i s ρ i e 1 9

500 mg 3/<-Acetoxy-20(S)-[!'-cyan-5(S)-methylpiperidyl-2^r]-16.i-brom-pregn-5-en werden in 2 ml absolutem Collidin 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktionszeit wird in 30 ml Benzol aufgenommen und das ausgefallene Collidiniumhydrobromid abgesaugt. Die Benzolphase wird mit verdünnter Mineralsäure und Natriumbicarbonatiosung alkalifrei bzw. säurefrei gewaschen, das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält in nahezu quantitativer Ausbeute das 3>Acetoxy-20(R)-[r-cyan 5 lSi-methyl-piperidyl-2 ]-pregna-5.16-dien als gelbliches öl.'Umkristallisation aus η-Hexan liefert Kristalle mit einem Fp. 142 bis 143 C und [ί]>^: = -53.6 (CHCh).

400 mg 3_r;-Acetoxy-20(Pv)-[r-cyan-5'(S)-methylpiperidyf-2']-pregna-5.16-dien werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer siedenden Lösung von 400 mg Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendeter Zueabe läßt man noch einige Zeit unter Rückfluß nachreagieren, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch Zusatz von Wasser, filtriert das ausaeschiedene Aluminiumhydroxyd ab und bringt das Filtrat zum Trocknen, wobei das 2O(R)-[5'(S)-methyl-piperidyI-2']-pregna-5.16-dien-3/i-oI als farbloser Rückstand anfällt. Nach Umkristallisation aus Benzol f'etroläther farblose Nadeln. Fp. 177 C. \„), = 61.5°C (CHCl₃).
Die Substanz ist bis jetzt nicht literaturbeschrieben.

Beispiel IO

1,0 g 16-1 - Brom - 20(S) - [ Γ - cyan - 5'(S) - methylpiperidyl-2']-pregn-4-en-3-on wird mit 20 ml Collidin

ίο 4 Stunden auf 140'C erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird mit Benzol verdünnt, der Niederschlag abgesaugt und die Benzolphase mit verdünnter Mineralsäure und Wasser basenfrei gewaschen. Der ölige Rückstand, der zum Großteil aus 2OfR)-[I'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2'J-pregna-4,16-dien-3-on besteht, wird durch präparative Schichtchromatographie gereinigt. Das Dienon zeigt nach Umkristallisation aus Cyclohexan einen Fp. = 172 bis 175"C und [.,]? = +84 (CHCl₃).

Nach Überführung der Ketogruppe in 3-Stellung in ein Ketal kann die Verbindung analog Beispiel 1 reduziert werden, wobei nach Spaltung der Ketalgruppe durch Säure das 2O(R)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2 ]-pregna-4.16-dien-3-on gewonnen wird. Das l6n-Brom-20(S)-[r-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-pregn-4-en-3-on wird aus Solanid-4-en-3-on durch Brom-C>anabbau als gelbliches öl gewonnen und zeigt ein [<i]^ = +92.6 (CHCI₃).

Die Substanz ist bis jetzt nicht literaturbeschrieben.

Beispiel H

500 mg 16.1 - Brom - 20(S) - [ Γ - cyan - 5'(S) - methylpiperidyl-2']-5/i-pregnan-3-on werden in 10 ml Collidin 4 Stunden auf 140⁰C erhitzt. Nach Abkühlen wird in Benzol aufgenommen und die Benzolphase mit verdünnter Mineralsäure und Natriumbicarbonatlösung alkali- bzw. säurefrei gewaschen. Das Benzol wird abdestilliert, und der ölige Rückstand von 2O(R)-[Γ-cyan-5'(S)-methyl·piperidyl-2']-5,<-pregn-16-en-3-on wird durch präparative Dünnschichtchromatographie und Umkristallisation aus Äther gereinigt. Nadeln mit Fp. 163 bis 165" C [«]'»' = +26,4" (CHCl₃).

Das so erhaltene 2O(R)-[r-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5^-pregn-16-en-3-on kann nach Ketalisierung wie im Beispiel 10 beschrieben, mit Lithiumaluminiumhyüiid reduziert werden. Man erhält nach Spaltung des Ketals durch Säure das 2O(R)-[5'(Sr'TiethyI pipcridyl-21-5^-pregn-16-en-3-on. Das 16«-Brom 20(S)-[I -cyan-5(S)-methyl-piperidyl-2]-5^-pregnan 3-on wird durch Bromcyan-Abbau aus 5,-i-Solanidan 3-on gewonnen. Fp. 189 bis !92"C. [ί]-' = + 64.6 (CHCl₃).

Die Substanz ist bis jetzt nicht literaturbeschrieben

Beispiel 12

500mg 16.1-Brom-2CNSS-[I'-cyan-5 (S)-methyl piperidyl-2']-5^-pregnan-3-on liefern bei analoger Be handlung wie im Beispiel 11 das 20TR)-[5'(S)-methyl p;peridv!-2']-5^-pre2n-16-en-3-on in Tafeln mit Fj

183 bis 185C. [.i]V = -30.4" (CHCl₃).

Das 16ί - Brom - 20(S) - [1' - cyan - 5'(S) - methy piperidyl-2']-5'i-pregnan-3-on wird durch Brom-Cyar abbau aus 5rj-Solanidan-3-on sewonnen. Fp. 166 b: 168"C. [-0? = +76.3^; (CHCl₃).

Die Substanz ist bis jetzt nicht literaturbeschriebei

209 617/31

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung vein neuen [V-(S)-Melhyl-piperidyl-2']-l^l6-pregnen-derivaten der allgemeinen Formel

N Y

CM,

i J

(I)

A X

in der X—Y die Gruppierung

carbonsäure darstellt, bedeutet, wobei in dem Fall, daß Λ eine C — O-Gruppe oder ein funktionelles Derivat davon bedeutet und X- Y gesättigt ist zwischen den C-Atomen 4 und 5 eine Doppelbindung sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man I6-Brom-C'yanamide der allgemeinen Formel

HjC

H₃C

-Br

(H)

JO k -

A X

CH,

CH₂

in der A und X — Y die zuvor erläuterte Bedeutunghaben, mit säureabspaltenden Mitteln behandelt, sodann in den !""-Steroiden der allgemeinen Formel

CH,

CH

bedeutet und A die Gruppe C=O oder ein funk- 35 lionelles Derivat davon oder die Gruppe

40

45

OR H

OR

in der R Wasserstoff oder den Rest einer alipha- 5° tischen, araliphatischen oder aromatischen Mono-

(HD

die Cyanamidgrappe mit nascierendem Wasserstoff oder komplexen Aluminiumhydriden reduziert, wobei man in an sich bekannter Weise bei Verbindungen der Formel II«, in denen A die Gruppe C=O darstellt, diese durch Keialisierung schützt und die Ketalgruppe nach erfolgter Reduktion wieder abspaltet.