DE1952244B - Verfahren zur Herstellung von neuen eckige Klammer auf 5-(S)-Methyl-piperidyl-2 eckige Klammer zu -Delta hoch 16 -pregnen-deri vaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen eckige Klammer auf 5-(S)-Methyl-piperidyl-2 eckige Klammer zu -Delta hoch 16 -pregnen-deri vatenInfo
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Description
Im Zuge der Versuche, das Solanidan-Skelctt zu
pharmazeutisch wertvollen, stickstofffreien Steroiden abzubauen, ist es gelungen, in Solanidin, Demissidin
und deren 3-Acylderivaten mit Hilfe eines Abbaues mit Bromcyan nach J. v. Braun den Ring E zu
öffnen (s. J. A. B e i s 1 e r und Y. Sato. Chemical
Communication, 1968, 963 und 964). Die resultierenden 16-Brom-Cyanamide der Formel
in der X—Y die Gruppierung
CH2
CH,
oder
CH,
CN N
CH
bedeutet und A die Gruppe C = O oder ein funktionelles
Derivat davon oder die Gruppe
20
OR
H
H
bzw. deren 5a,6-Dihydroderivate wurden dann mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei die entsprechenden
bekannten, in 16-Stellung enthalogenierten Piperidylsteroide nur in Ausbeuten unter
50% erhalten werden, neben rund 25 bis 35% von unter Ringschluß zurückgebildetem Demissidin bzw.
Solanidin und einem nicht identifizierten Produkt. Damit ist der weitere Abbau, der beispielsweise durch
UV-Spaltung in Gegenwart von Säuren analog zum bekannten Abbau von Spirostan-Alkaloiden denkbar
gewesen wäre (DL-Patentschrift 33 214),auf Schwierigkeiten
gestoßen, da die Trennung dieses Gemisches schwierig und verlustreich ist, abgesehen davon, daß
die Ausbeute an Piperidylsteroid keinesfalls befriedigen konnte.
Es konnte nun überrachenderweise gefunden werden, daß die überführung von 16-Brom-cyanamiden
in entsprechende Piperidylsteroide in nahezu quantitativer Ausbeute möglich ist, wenn in diesen, bei der
von Braun-Reaktion anfallenden Verbindungen zunächst Bromwasserstoff abgespalten wird und anschließend erst die Reduktion der Cyanamidgruppe
durchgeführt wird. Dieses Verfahren hat neben der guten Ausbeute auch den Vorteil, daß dabei neue
Piperidylsteroide mit Doppelbindung in 16,17-Stel-Jung
entstehen, die die Möglichkeit des Einbaues von funktioneilen Gruppen an dieser wichtigen Stelle
des Pregnangerüstes in sich tragen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen
[5' - (S) - Methyl - piperidy 1 - 2^ - zlie - pregnen - derivaten
der allgemeinen Formel ,-,„
in der R Wasserstoff oder den Rest einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Monocarbonsäure
darstellt, bedeutet, wobei in dem Fall, daß A eine C = O-Gruppe oder ein funktionelles Derivat davon
bedeutet und X — Y gesättigt ist, 2wischen den C-Atomcn 4 und 5 eine Doppelbindung sein kann, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man 16-Bromcyan-
amide der allgemeinen Formel
CH,
40
45
(II)
in der A und X—Y die zuvor erläuterte Bedeutung
haben, mit säureabspaltenden Mitteln behandelt, sodann in den 1l6-Stcroiden der allgemeinen Formel
CH3
Η— Ν
H,C
60
CH3
(III)
die Cyanamidgruppe mit nascierendem Wasserstoff oder komplexen Aluminiumhydriden zur Aminogruppe
reduziert, wobei man in an sich bekannter Weise bei Verbindungen der Formel III, in denen A
die Gruppe C = O darstellt, diese durch Ketalisierung schützt und diese Ketalgruppe nach erfolgter
Reduktion wieder abspaltet. Als funktioneile Derivate der C= O-Gruppe sind in erster Linie Ketale zu
verstehen.
Als säureabspaltende Mittel, die für die Abspaltung von Bromwasserstoff eingesetzt werden, können beispielsweise
tertiäre organische Amine aliphatischer oder aromatischer Natur, insbesondere Trialkanolamine
und Dialkylaniline und heterocyclische Basen mit tertiärem N-Atom, z. B. Pyridin, dessen Methylhomologe
nämlich Picoline, Lutidine und Kollidine, sowie Chinolin und Isochinolin genannt werden. Es
eignen sich aber auch niedrige, tertiäre, aliphatische Säureamide, wie Dimethylformamid, Hexamelhylphosphorsäuretrisamid
sowie Alkali- bzw. Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sowie Aluminiumoxyd. Die verschiedenen säureabspaltenden Mittel können
auch im Gemisch eingesetzt werden, so z. B. ein Gemisch von Kalziumcarbonat und Dimethylformamid.
Die Abspaltung des Bromwasserstoffes kann in
einem organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt werden, was vor allem dann
zweckmäßig ist, wenn das zum Einsatz gelangende säureabspaltende Mittel fest oder hoch viskos ist.
Sind die Reaktionspartner in dem zum Einsatz gelangenden säureabspaltenden Mittel löslich, was
z. B. bei stickstoffhaltigen heterocyclischen Basen der Fall ist, so kann auf die Gegenwart eines inerten
organischen Verdünnungsmittels verzichtet werden. Durch Anwendung einer höheren Temperatur als
Zimmertemperatur kann die Bromwasserstoffabspaltung, die an sich bei Zimmertemperatur abläuft,
beschleunigt werden. So kann z. B. bei Siedetemperatur des Verdünnungsmittels bzw. des säureabspaltenden
Mittels gearbeitet werden, in letzterem Falle natürlich nur dann, wenn der Siedepunkt nicht allzu hoch,
nämlich nicht über etwa 20O0C liegt.
Die Bromwasserstoffabspaltung geht in sehr guten Ausbeuten vor sich, in den meisten Fällen ist die
Reaktion fast quantitativ. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gestaltet sich sehr einfach. Zunächst
wird eventuell vorhandenes Lösungsmittel und eventuell destillierbares, säureabspaltendes Mittel
abdestilliert, worauf dann der Rückstand bzw. die darin enthaltenen organischen Substanzen in einem
mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Chloroform, Essigester und Äther,
aufgenommen werden. Man wäscht die resultierende Lösung mit Säuren und anschließend mit Wasser
basenfrei. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt als Rückstand das l1A-ungesättigte
Cyanamid der Formel III, das durch Anreiben mit einem geeigneten Lösungsmittel zur Kristallisation
gebracht werden kann. Die Lage der Doppelbindung in 16-Stellung kann mit Hilfe der NMR-Spektroskopie
bewiesen werden.
Die nachfolgende Reduktion der Cyanamidgruppe gelingt mit üblichen, nicht kataJytischen Reduktionsmethoden wie Reduktion mit nascierendem Wasserstoff
oder Reduktion mit komplexen Hydriden des Aluminiums. Geeignete Reduktionsmittel sind z. B.
Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Methoxyäthoxy-natriumaluminiumhydrid, Zink-Eisessig,
Raney-Nickel mit Alkali, Zink und Alkali. Wird die Reduktion im alkalischen Milieu durchgeführt,
werden gleichzeitig vorhandene Acyloxygruppen in Stellung 3 unter Bildung von 3-Hydroxyverbindungen
gespalten. In Verbindungen der Formel III in denen A die Gruppe C = O darstellt, muß. falls
eine Reduktion dieser Gruppe zum Alkohol unerwünscht ist, die Ketogruppe geschützt werden, was
ίο am einfachsten in an sich bekannter Weise durch
Bildung von Ketalen durch Umsetzung mit aliphatischen Mono- oder Dialkoholen, in letzterem Fall
unter Bildung cyclischer Ketale, möglich ist. Die Abspaltung der Ketalgruppe nach erfolgter Reduktion
«5 gelingt durch Behandlung mit Säuren.
Diese Reduktion verläuft im Gegensatz zu jener an den entsprechenden 16-Br-Derivaten völlig glatt
und in nahezu quantitativer Ausbeute. Die neuen ungesättigten Piperidylsteroide fallen unmittelbar nach
üblicher Aufarbeitung des Reaktionsgemisches durch Zersetzung von überschüssigem Reduktionsmittel und
Abtrennung vorhandener anorganischer Bestandteile als farblose, kristalline, einheitliche Produkte an.
Die so erhaltenen neuen ungesättigten Piperidylsteroide können durch weiteren oxydativen Abbau
in N-freie Steroide übergeführt werden.
20 g
g MyiHyypp
dyl-2']-16a-brom-5u-pregnan, hergestellt nach J. A. B e i s I e r und Y. S a t o, Chemical Communication, 1968, 963 und 964, werden in 120 ml Collidin gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktionszeit wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Benzol verdünnt und ausgefallenes Collidin-Hydrobromid abgesaugt oder durch Ausschütteln mit Wasser entfernt. Die Benzolphase wird mit verdünnter Mineralsäure basenfrei gewaschen, anschließend mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser entsäuert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das 3/.i-Acetoxy-20(R)-[l'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5«-pregn-16-en wird dabei in nahezu quantitativer Ausbeute als gelbliche, kristalline Masse erhalten. Umkristallisation aus Cyclohexan liefert ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 1760C und [,/)£/ = +4,0"- (CHCl3). Das Produkt zeigt eine intensive N — CN-Bande bei 2200 cm"1, die typisch für Cyanamide ist. Das NMR-Spektrum zeigt bei <) = 5,53 ppm ein olefinisches Proton, womit die Lage der Doppelbindung C16/Ci7 bewiesen ist.
dyl-2']-16a-brom-5u-pregnan, hergestellt nach J. A. B e i s I e r und Y. S a t o, Chemical Communication, 1968, 963 und 964, werden in 120 ml Collidin gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktionszeit wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Benzol verdünnt und ausgefallenes Collidin-Hydrobromid abgesaugt oder durch Ausschütteln mit Wasser entfernt. Die Benzolphase wird mit verdünnter Mineralsäure basenfrei gewaschen, anschließend mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser entsäuert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das 3/.i-Acetoxy-20(R)-[l'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5«-pregn-16-en wird dabei in nahezu quantitativer Ausbeute als gelbliche, kristalline Masse erhalten. Umkristallisation aus Cyclohexan liefert ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 1760C und [,/)£/ = +4,0"- (CHCl3). Das Produkt zeigt eine intensive N — CN-Bande bei 2200 cm"1, die typisch für Cyanamide ist. Das NMR-Spektrum zeigt bei <) = 5,53 ppm ein olefinisches Proton, womit die Lage der Doppelbindung C16/Ci7 bewiesen ist.
3,0 g des so erhaltenen 3/3-Acetoxy-20(R)-[l'-cyan-5
'(S) - methyl - piperidyl - 2'] - 5 α - pregn -16 - ens werden
in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu einer siedenden Lösung von 3,0 g Lithium-Alanat
in 90 ml absolutem Tetrahydrofuran zulaufen gelassen. Nach vollständigem Zusatz der zu reduzierenden
Lösung läßt man noch einige Zeit nachreagieren.
zersetzt anschließend überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtige Zugabe von Wasser, entfernt ausgefallenes
Aluminium- und Lithium-hydroxyd durch Filtration und destilliert das Lösungsmittel ab. Als
mikrokristalliner Rückstand wird das 20(R)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5a-prcgn-16-en-3/.(-ol
in fast quantitativer Ausbeute erhalten, das nach Umkristallisation aus Benzol einem Schmelzpunkt von 178 bis 18O0C
zeigt und ein [u]? = +0,9° (CHCl3).
100 mg 3/i(-Acetoxy-20(S)-[l'-cyan-5'(S)-methy)-piperidyl-2']-16a-brom-5a-pregnan
werden in 2 ml Dimethylanilin 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird mit 8 ml Benzol verdünnt
und mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser basen- bzw. säurefrei gewaschen. Nach Trocknen der Benzolphase
mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der zurückbleibende kristalline Rückstand
von 3/i-Acetoxy-20(R)-[l'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5a-pregn-16-en
wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Nadeln mit einem Fp. 1730C.
Im Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt keine Depression.
IR-Spektren identisch. Nach Reduktion derselben, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man 20(R)-[5'(S)-metliyl-piperidyl-2']-5a-pregn-16-en-3/?-ol
vom Fp. 178 bis 1800C.
100 mg 3/)'-Acetoxy-20(S)-[l'-cyan-5'(S)-methylpiperidyl-2']-16a-brom-5a-pregnan
werden in eine Mischung von 70 mg Kaliumcarbonat und 2 ml Dimethylformamid eingetragen und 1 Stunde unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird mit 20 ml Benzol verdünnt, 4 ml
Wasser zugesetzt und durch tropfenweise Zugabe von Eisessig ungelöstes Kalziumcarbonat gelöst. Die
Benzolphase wird mit verdünnter Mineralsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und das Benzol abdestilliert. Das 3ß-Acetoxy-20(R)-[l '-cyan-5 '(S)-methyl-piperidyl-2'>
5a-pregn-16-en kristallisiert aus und zeigt nach Umkristallisation
aus Cyclohexan einen Fp. von 174° C.
Gemäß IR-Spektrum und Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.
100 mg des so erhaltenen 3/3-Acetoxy-20(R)-[l'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5fi-pregn-16-ens
werden in 40 ml 2normaler methanolischer Kalilauge gelöst und nach Zusatz von 200 mg rohem Raney-Nickel
4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert das Nickel ab, destilliert einen Großteil Methanol ab,
verdünnt mit Wasser, äthert aus, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet mit Natriumchlorid und
kristallisiert das nach Abdestillation des Äthers zurückbleibende 20(R) - [5'(S) - methyl - piperidyl - 2']-5a-pregn-16-en-3fi-ol
aus Benzo) um. Fp. 1790C.
B e i s ρ i e 1 4
200 mg 3/i-Acetoxy-20(S)-[l'-cyan-5'(S)-methylpiperidyl-2']-16«-brom-5«-pregnan
werden in eine Suspension von 400 mg Aluminium oxyd in 4 ml Dimethylformamid eingetragen und die Mischung
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktionszeit wird auf Raumtemperatur abgekühlt,
mit 20 ml Benzol verdünnt und das Aluminiumoxyd abgesaugt. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand &>
von S/S-Acetoxy-IOiRHr-cyan-S'iSi-methyl-piperidyl-2']-5a-pregn-16-cn
wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Fpri72°C.
IR-Spektrum identisch mit dem nach Beispiel 1.
100 mg des so erhaltenen 3^-Acctoxy-20(R)-[l -cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5o-pregn-16-en
werden mit 200 mg Zn-Staub in 15 ml Eisessig 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, verdünnt mit Wasser
und saugt das überschüssige Zn ab. Das Filtrat wird mit 30%iger Natriumhydroxydlösung unter Kühlen
alkalisiert. Der dabei auftretende Niederschlag wird mit Äther extrahiert. Der nach Trocknen und Abdestillation
des Lösungsmittels erhältliche Rückstand stelltdas3/J-Acetoxy-20(R)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5a-pregn-16-en
dar. Wird diese Verbindung zur Verseifung der 3/¥-Acetoxygruppe in Methanol gelöst,
nach Zusatz von 4 η-Natronlauge bei Raumtemperatur 15 Stunden stehengelassen, anschließend mit
Wasser verdünnt, ausgeäthert und das Lösungsmittel nach Waschen mit Wasser und Trocknen abdestilliert,
so erhält man das 20(R)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5a-pregn-16-en-3/?-ol
als kristallinen Rückstand. Nach Umkristallisation aus Benzol Fp. 180° C.
Der Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 2 hergestellten Produkt zeigt keine Depression, ebenso
sind die IR-Spektren identisch.
20
1,0 g 3/5 - Acetoxy - 20(S) - [ 1' - cyan - 5'(S) - methylpiperidyl-2']-16a-brom-5a-pregnan
wird mit 20 ml Hexamethylphosphorsäuretrisamid 1 Stunde auf 1800C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt,
mit Wasser verdünnt und der ausgefallene Niederschlag mit Benzol extrahiert, die Benzolphase
mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Dabei fällt das 3,?-Acetoxy-20(R)-[l'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5a-pregn-16-en
als kristalliner Rückstand an. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan Nadeln mit Fp. 1720C.
300 mg des so erhaltenen 3/?-Acetoxy-20(R)-[l '-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5«-pregn-16-ens
werden in 9 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer siedenden Lösung von 300 mg Lithiumaluminiumhydrid
in 9 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam zutropfcn gelassen. Nach beendeter Zugabe
läßt man noch einige Zeit nachreagieren, kühlt auf Raumtemperatur ab, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel
durch Zugabe von Wasser, filtriert den ausgeschiedenen Niederschlag ab und bringt das
Filtrat zur Trockene. Der kristalline Rückstand von 20(R)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5a-pregn-16-en-3/?-ol
zeigt nach Umkristallisation aus Benzol einen Fp. von 1790C.
IR-Spektrum identisch mit dem des nach Beispiel 2 erhaltenen Produktes.
11,0 g nach den Beispielen 1 bis 5 hergestelltes 3/?-Acetoxy-20(R)-[l '-cyan-5 '(S)-methyl-piperidyl-2']-5ci-pregn-16-en
werden in 366 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer siedenden Lösung von 11,0 g Natriumaluminiumhydrid in 330 ml absolutem
Tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren zulaufen gelassen. Nach beendeter Zugabe läßt man
noch einige Zeit nachreagieren, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtige Zugabevon Wasser
und filtriert ausgefallenes Aluminiumhydroxyd ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene gebracht.
Man erhält 9,3 g 20(R)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5a-pregn-16-en-3/i-o]
als Öl. Beim Aufnehmen mit wenig Benzol tritt Kristallisation ein. Nach Umkristallisation
aus Methyläthylketon besitzt das Produkt einen Fp. 1790C.
500 mg nach den Beispielen 1 bis 4 hergestelltes 3/°-Acetoxy-20(R)-[l '-cyan-5 '(S)-methyl-piperidyl-2'>
5a-pregn-16-en werden in 15 ml absolutem Benzol gelöst und zu 1,8 ml einer siedenden 70%igen benzolischen
Lösung von Bis-(methoxy-äthoxy)-natriumaluminiumhydrid zugetropft. Nach beendeter Zugabe
läßt man einige Zeit nachreagieren und zersetzt den gebildeten Komplex und überschüssiges Reduktionsmittel
durch Zugabe von 20%iger Natriumhydroxydlösung. Man trennt die Benzolphase ab, wäscht dieselbe mit Wasser, trocknet mit Natriumchlorid
und destilliert das Benzol ab. Man erhält so das 20(R)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5a-pregn-16-en-3/i-ol
als farblosen kristallinen Rückstand. Umkristallisation aus Benzol liefert farblose Prismen
mit Fp. 18O0C.
100 mg 3/i-Acetoxy-20(S)-[l'-cyan-5'(S)-methylpiperidyl-2']-16o-brom-5a-pregnan
werden in einer Mischung von 0,5 ml Dimethylanilin und 0,5 ml Xylol gelöst und in einem Einschlußrohr 5 Stunden
auf 18O0C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit
Benzol verdünnt von Unlöslichem abfiltriert und die Benzollösung mit verdünnter Schwefelsäure und Natriumbicarbonatlösung
basen- und säurefrei gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel
abdestilliert. Das 3£-Acetoxy-20(R)-[l -cyan - 5 (S) - methyl - piperidyl - 2'] - 5a - pregn -16 - en fällt
als gelbstichiges öl an. Umkristallisation aus Cyclohexan
liefert Nadeln mit Fp. 173° C.
Es kann wie in den Beispielen 1, 3, 5, 6 und 7 zum 20(R)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5a-pregn-16-en-3/?-ol
reduziert werden bzw. nach Beispiel 4 zum 3ß - Acetoxy - 20(R) - [5'(S) - methyl - piperidyl - 2']-5ri-pregn-16-en.
500mg 3/J-Acetoxy-20(S)-[l'-cyan-5'(S)-methylpiperidyl-2']-16a-brom-pregn-5-en
werden in 2 ml absolutem Collidin 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktionszeit w'ird in 30 ml Benzol
aufgenommen und das ausgefallene Collidiniumhydrobromid abgesaugt. Die Benzolphase wird mit
verdünnter Mineralsäure und Natriumbicarbonatlösung alkalifrei bzw, säurefrei gewaschen, das Lösungsmittel
abdestilliert. Man erhält in nahezu quantitativer Ausbeute das 3/?-Acetoxy-20(R)-[l'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-pregna-5,16-dien
als gelbliches öl. Umkristallisation aus η-Hexan liefert Kristalle
mit einem Fp. 142 bis 143° C und [α] f = -53,6
(CHCl3).
400 mg 3/?-Acetoxy-20(R)-[l'-cyan-5'(S)-methylpiperidyl-2']-pregna-5,16-dien
werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer siedenden Lösung von 400 mg Lithiumaluminiumhydrid in
15 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendeter Zugabe läßt man noch einige Zeit unter
Rückfluß nachreagieren, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch Zusatz von Wasser, filtriert
das ausgeschiedene Aluminiumhydroxyd ab und bringt das Filtrat zum Trocknen, wobei das 20(R)-[5'(S)-methyl-piperidyl-2']-pregna-5,16-dien-3/3-ol
als farbloser Rückstand anfällt. Nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther
farblose Nadeln. Fp. 1770C, [a]D
= -61,5°C (CHCl3).
Die Substanz ist bis jetzt nicht literaturbeschrieben.
Die Substanz ist bis jetzt nicht literaturbeschrieben.
1,0 g 16a - Brom - 20(S) - [I' - cyan - 5'(S) -methyl-.
piperidyl-2']-pregn-4-en-3-on wird mit 20 ml Collidin
ίο 4 Stunden auf 1400C erhitzt. Nach Abkühlen des
Reaktionsgemisches wird mit Benzol verdünnt, der Niederschlag abgesaugt und die Benzolphase mit
verdünnter Mineralsäure und Wasser basenfrei gewaschen. Der ölige Rückstand, der zum Großteil
aus 20(R)::[r-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-pregna-4,16-dien-3-on
besteht, wird durch präparative Schichtchromatographie gereinigt. Das Dienon zeigt
nach Umkristallisation aus Cyclohexan einen Fp. = 172 bis 1750C und [α]? = +84° (CHCl3).
Nach Überführung der Ketogruppe in 3-Stellung in ein Ketal kann die Verbindung analog Beispiel 1 reduziert werden, wobei nach Spaltung der Ketalgruppe durch Säure das 20(R)-[5'(S)-methyI-piperidyl-2']-pregna-4,16-dien-3-on gewonnen wird. Das 16a-Brom-20(S)-[l'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-pregn-4-en-3-on wird aus Solanid-4-en-3-on durch Brom-Cyanabbau als gelbliches öl gewonnen und zeigt ein [α]!3 = +92,6° (CHCl3).
Die Substanz ist bis jetzt nicht literaturbeschrieben.
Nach Überführung der Ketogruppe in 3-Stellung in ein Ketal kann die Verbindung analog Beispiel 1 reduziert werden, wobei nach Spaltung der Ketalgruppe durch Säure das 20(R)-[5'(S)-methyI-piperidyl-2']-pregna-4,16-dien-3-on gewonnen wird. Das 16a-Brom-20(S)-[l'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-pregn-4-en-3-on wird aus Solanid-4-en-3-on durch Brom-Cyanabbau als gelbliches öl gewonnen und zeigt ein [α]!3 = +92,6° (CHCl3).
Die Substanz ist bis jetzt nicht literaturbeschrieben.
500 mg 16<i - Brom - 20(S) - [1' - cyan - 5'(S) - methylpiperidyl-2']-5/?-pregnan-3-on
werden in 10 ml Collidin 4 Stunden auf 14O0C erhitzt. Nach Abkühlen wird
in Benzol aufgenommen und die Benzolphase mit verdünnter Mineralsäure und Natriumbicarbonatlösung
alkali- bzw. säurefrei gewaschen. Das Benzol wird abdestilliert, und der ölige Rückstand von
2O(R)-[l'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5/S-pregn-16-en-3-on
wird durch präparative Dünnschichtchromatographie und Umkristallisation aus Äther
gereinigt. Nadeln mit Fp. 163 bis 1650CCa]? = +26,4°
(CHCl3).
Das so erhaltene 20(R)-[I '-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-^-Sß-pregn-lo-en-S-on
kann nach Ketalisierung, wie im Beispiel 10 beschrieben, mit Lithiumaluminiumhydrid
reduziert werden. Man erhält nach Spaltung des Ketals durch Säure das 20(R)-[5'(S)-methyl-
piperidyl-2']-5/?-pregn-16-en-3-on. Das 16a-Brom-20(S)-[l'-cyan-5'(S)-methyl-piperidyl-2']-5£-pregnan-3-on
wird durch Bromcyan-Abbau aus 5/3-Solanidan-3-on
gewonnen. Fp. 189 bis 1920C, [o]l4 = +64,6°
(CHCl3).
. Die Substanz ist bis jetzt nicht literaturbeschrieben.
500 mg 16a - Brom - 20(S) - [1' - cyan - 5 '(S) - methylpiperidyl-2']-5a-pregnan-3-on
liefern bei analoger Behandlung wie im Beispiel Il das 20(R)-[5'(S)-methylpiperidyl-2']-5a-pregn-16-en-3-on
in Tafeln mit Fp. 183 bis 1850C, [«]? = +30,4° (CHCl3).
Das 16a - Brom - 20(S) - [1' - cyan - 5 '(S) - methylpiperidyl-2']-5a-pregnan-3-on
wird durch Brom-Cyanabbau aus 5a-Solanidan-3-on gewonnen. Fp. 166 bis 168°C, [«]§- = +76,3° (CHCl3).
Die Substanz ist bis jetzt nicht literaturbeschrieben.
109538/369
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von neuen [5'-(S)-Methyl-piperidyl-2']-J16-pregnen-derivaten der allge meinen FormelCH,IO(I)A Xin der X—Y die Gruppierung20carbonsäure darstellt, bedeutet, wobei in dem Fall, daß A eine C = O-Gruppe oder ein funktionelles Derivat davon bedeutet und X—Y gesättigt ist zwischen den C-Atomen 4 und 5 eine Doppelbindung sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man 16-Brom-Cyanamide der allgemeinen FormelCHCH,(H)CH,CH,CHbedeutet und A die Gruppe C = O oder ein funk- 35 tionelles Derivat davon oder die GruppeOK4045ORin der R Wasserstoff oder den Rest einer alipha- 50 tischen, araliphatischen oder aromatischen Mono-in der A und X —Y die zuvor erläuterte Bedeutung haben, mit säureabspaltenden Mitteln behandelt, sodann in den /!"-Steroiden der allgemeinen FormelCH3(HDdie Cyanamidgruppe mit nascierendem Wasserstoff oder komplexen Aluminiumhydriden reduziert, wobei man in an sich bekannter Weise bei Verbindungen der Formel III, in denen A die Gruppe C = O darstellt, diese durch Ketalisierung schützt und die Ketalgruppe nach erfolgter Reduktion wieder abspaltet.
Family
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