JP2007533688A - 第一級および第二級アルコールをアルキルホスホン酸無水物で酸化することによる、アルデヒド類およびケトン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ａ．）式（ＩＩ）のアルデヒド類：Ｒ^１−ＣＨＯおよびｂ．）式（ＩＩＩ）のケトン類：Ｒ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２を、ａ．）第一級アルコール（Ｒ^１ＣＨ_２−ＯＨ）またはｂ．）第二級アルコール（Ｒ^１−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^２）と、環状ホスホン酸無水物とを、ジアルキル−、ジアリール−および／またはアルキルアリールスルホキシドの存在下で、−１００〜＋１２０℃の温度で反応させることにより製造する方法であって、式中、Ｒ^１および／またはＲ^２は、それぞれ、Ｈ、置換された線状または分枝状Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキルラジカル、置換されたＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、−アルケニル、−アリール、または−ヘテロアリールラジカルである。環状ホスホン酸無水物が、好ましくは式（Ｉ）の２，４，６−置換された１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナーネ（式中、Ｒ’は、独立してアリル、アリールまたは開鎖もしくは分枝のＣ_１〜Ｃ_１２−アルキルラジカルである）として用いられる。所望により、反応は、３級アミン塩基ＮＲ^５ _３の存在下で行うことができる。

Description

発明の分野

第一級および第二級アルコールをアルキルホスホン酸無水物で酸化することによる、アルデヒド類およびケトン類の製造方法。

アルデヒド類およびケトン類は、有機合成において、重要な、極めて用途の広い中間体である。両方の化合物類は、多数のカルボニル反応を可能とする、C，O二重結合の高い反応性を示す。近代の有機合成の重要性は、これらの化合物類の入手可能性における制約によってのみ限定される。アルデヒド類およびケトン類を製造する標準的な工程は、対応するアルコール類の酸化であり、そのために触媒気相脱水や酸素分子での直接酸化といった多数の方法が用いられる。また、例えば、ヒポハリ酸（hypohalic acid）のような試薬、あるいは炭酸銀、酸化鉛、酢酸鉛、酸化クロム、ルテネートあるいは他のジメチルスルホキシドのような重金属化合物を使用することも可能である。

近代の有機合成では、化学−、部位−、および立体選択的試薬が爆発的に増加している。例えば、特定のアルコール官能基を、多数の官能基を有する複雑な分子におけるアルデヒドに転換しようとする場合、上記したものからの多く方法、例えば、触媒気相脱水や酸素分子での直接酸化、はもはや選択性の理由から使用できない。また、ヒポハリ酸の使用も、過酸化、ハロゲン化あるいはエステル化等のような望ましくない副反応が起こって、時には低い収率となることから、制限される。重金属化合物を用いた第一級アルコールのアルデヒド類への酸化あるいは第二級アルコールのケトン類への酸化は、常に、副生物および過酸化の発生に加え、酸化剤の毒性とも結びつけて考えられる。

今まで、第一級および第二級アルコールを、複雑な多官能性分子においても使用可能な対応のアルデヒド類およびケトン類に転換する問題に対する高度に選択的な解決法が欠如していた。公知の試薬は望ましい転換を実現できるが、他の部位はしばしば同様に影響されてしまう。多くの場合、要求される過酷な条件は、遠く離れた立体中心をエピマー化する。その上、開発されるべき方法は重金属フリーであるべきである。加えて、転換は、非常に穏やかな条件下で行われるべきであり、使用された試薬の転換生成物の除去は非常に簡潔であるべきである。

したがって、第一級および第二級アルコールを酸化によって対応のアルデヒド類およびケトン類に転換することができるが、同時に非常に穏やかな反応条件および簡略化された作業性（work-up）を有し、さらには経済的に利用可能な方法において使用可能である、方法を有することが非常に望ましい。公知の試薬は、いくつかの例を用いて以下に説明されるように、この問題を解決するものではない：無水酢酸と組み合わせたDMSOは上記反応を行うことができるが、この方法は、多くの場合に低い収率が得られることから、限定的な可能性ある用途しか有しない。副生物は、特にプメラー(Pummerer)転位を経て、しばしばかなりの量形成される。トリフルオロ酢酸無水物と組み合わせたDMSOを用いた第一級アルコールのアルデヒド類への酸化は爆発に至ることがあるので、低温であるが、多くの複雑な分子や天然物質がしばしばもはや十分に溶解可能とはならない温度で行わなければならない。DMSOと塩化チオニルあるいは塩化オキサリルを用いた第一級アルコールの酸化は、同様に、低温で行わなければならない。しかしながら、これらの試薬は、酸化されるべき分子が塩化チオニルあるいは塩化オキサリルとともに反応することができる置換基を含む場合には、もはや使用できるものではない。DCCを用いてアルデヒド類への望ましい転換を行うことは同様に可能である。しかしながら、転換生成物として形成されるジシクロヘキシル尿素が、しばしば生成物から殆ど除去されないか、あるいは複雑さを増した精製によってのみ除去されることができる。水溶性DCC誘導体の使用は、たいてい、それらの非常に高いコスト、酸化の際の中間体の不安定性、酸化剤の低減された効率性によって特徴付けられる。

発明の概要

驚くべきことに、環状の、２，４，６−置換された１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナーネ（trioxatriphosphinanes）およびスルホキシドが、これらの問題のすべてを解決することが知見された。この組み合わせは、第一級アルコールを対応のアルデヒド類に転換する、あるいは第二級アルコールを対応のケトン類に転換する高度に選択的な酸化方法であり、エピマー化の望ましい不存在ならびに最高の部位−および立体選択性が同時に、実質的に量的な収率を同時的に伴って観察される。

したがって、本発明は、ａ．）式（ＩＩ）のアルデヒド類およびｂ．）式（ＩＩＩ）のケトン類：
Ｒ^１−ＣＨＯ （ＩＩ） Ｒ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２ （ＩＩＩ）
を、
ａ．）第一級アルコール（Ｒ^１ＣＨ_２−ＯＨ）または
ｂ．）第二級アルコール（Ｒ^１−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^２）
と、環状アルキルホスホン酸無水物とを、ジアルキルスルホキシド、ジアリールスルホキシドまたはアルキルアリールスルホキシドおよび所望によりアミン基ＮＲ^３の存在下で、−１００〜＋１２０℃の温度で反応させる
（式中、Ｒ^１および／またはＲ^２は、それぞれ、所望により置換される線状または分枝状Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキルラジカル、置換されたＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、−アルケニル、−アリール、または−ヘテロアリールラジカルである）
ことにより製造する、高い選択性を有する方法に関するものである。

発明の具体的説明

本発明の好ましい態様において、環状ホスホン酸無水物は、式（Ｉ）の、２，４，６−置換された１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナーネ：

（式中、Ｒ’は、独立して、アリル、アリールまたは開鎖もしくは分枝のＣ_１〜Ｃ_１２−アルキルラジカル、特にＣ_１〜Ｃ_８−アルキルラジカルである。）

特に好ましいものは、式（Ｉ）のホスホン酸無水物であって、Ｒ’が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、特に、エチル、プロピル、および／またはブチルラジカルのものである。

アルデヒド類（ＩＩ）およびケトン類（ＩＩＩ）への酸化は、一般的に−１００〜＋１２０℃の温度で行うことができるが、好ましくは−３０〜＋３０℃の温度であり、より低い温度が一般的により高い選択性と相関する。反応時間は採用する温度に依存し、一般的には１〜１２時間、特に３〜６時間である。

使用されるスルホキシドは、一般的には、式（ＩＶ）の、ジアルキルスルホキシド、ジアリールスルホキシドまたはアルキルアリールスルホキシドである。
Ｒ^３−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^４ （ＩＶ）
（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、アリル；アリール；開鎖、環状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_１２−アルキルラジカル；開鎖、環状もしくは分枝状Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキルラジカルを有する、アリールオキシ、アリルオキシ、もしくはアルコキシ；または上記置換基の組み合わせである）

特に好ましいものは、式（ＩＶ）のスルホキシドであって、Ｒ^３およびＲ^４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、特にメチルおよび／またはフェニルまたは上記置換基の組み合わせである。

アミン類の添加は、一般的には要求されないが、個々の場合において有利となることがある。使用されるアミン類は一般的に式（Ｖ）のアミン類：
ＮＲ^５ _３ （Ｖ）
（式中、Ｒ^５は、Ｈ；アリル；アリール；開鎖、環状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_１２−アルキルラジカル；開鎖、環状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_１２−アルキルラジカルを有する、アリールオキシ、アリルオキシ、もしくはアルコキシ；または上記置換基の組み合わせである）

特に好ましいものは、式（Ｖ）のアミン類であって、Ｒ^５が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、特に、Ｈ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、もしくはフェニル、または上記置換機の組合せである。

環状ホスホン酸無水物は、融液として、あるいは溶媒に溶解された液体混合物として、反応媒体に添加されることができる。好ましい溶媒は、ホスホン酸無水物といかなる副反応も生じないものであり、これらはすべて非プロトン性溶媒であり、例えば、リグロイン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの混合物であり、特に好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ，ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの混合物であり、非常に特に好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルアセトアミド、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの混合物、最も好ましくはＴＨＦ、酢酸エチル、または酢酸ブチルである。

ホスホン酸無水物は、一般的に出発物質に関する化学量論量の少なくとも３分の１添加されるが、化学量論量を超えて、例えば、１アルコール：１．２Ｔ３Ｐ^{（登録商標）}（環状プロパンホスホン酸無水物）の比率で、添加されてもよい。

反応は、好ましくは、対応するアルコールが最初に溶媒に入れられ、その後ジアルキルスルホキシド、ジアリールスルホキシドまたはアルキルアリールスルホキシド、例えばＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）と混合され、好ましくはホスホン酸無水物が添加される前に、反応温度に加熱されるようにして行われる。続いて、アルコールが、融液あるいは上述した溶媒の一つの溶液としてのホスホン酸無水物において計量（metering）することにより、所望のアルデヒドまたは所望のケトンに転換される。

反応生成物は、加水分解および簡単な相分離によって好ましく分離されるが、これはホスホン酸無水物は一般的に非常に水溶性であるためである。分離されるべき生成物の性質によっては、後抽出が要求されることもある。生成されるホスホン酸無水物転換生成物はしばしば後続の反応を妨害しないので、最終反応溶液の直接使用がしばしば非常に良い結果をもたらす。上記すべての手順が、副反応およびエピマー化が同時に存在することのない、非常に良い収率（典型的には９０〜１００％、特に＞９５％）のために注目に値するものである。本発明の方法の選択性は、９９〜１００％、特に＞９９．５％である。

本発明による方法は、実施例により詳細に説明されるが、これは本発明を何ら限定するものではない。

例１：ベンジルアルコールのベンズアルデヒドへの酸化
まず、１モルのベンジルアルコールを、５０ｍｌのエチルアセテートと５０ｍｌのＤＭＳＯ中に入れて、０℃まで冷却する。エチルアセテート中の１．２モルのＴ３Ｐ溶液（５０％ｗ／ｗ）を、反応温度を維持しながら計量（metered）し、その後、混合物をこの温度でさらに３時間攪拌する。このとき、反応ＧＣは、１００％の転換を示した。室温まで暖めた後、１８０ｍｌの水を添加して、各相を分離した。溶媒を凝縮除去した後、ベンズアルデヒドが９７％の収率、ＨＰＬＣ純度９８％（ａ／ａ）で残留した。

例２：３−ブテン−１−オールの３−ブテナールへの酸化
まず、０．１モルの３−ブテン−１−オールを、５０ｍｌのエチルアセテートと５０ｍｌのＤＭＳＯ中に入れて、０℃まで冷却する。エチルアセテート中の０．１２モルのＴ３Ｐ溶液（５０％ｗ／ｗ）を、反応温度を維持しながら計量し、その後、混合物をこの温度でさらに２時間攪拌する。このとき、反応ＧＣは、＞９９％の転換を示した。室温まで暖めた後、２５ｍｌの水を添加して、各相を分離した。有機相を蒸留した。この反応の分離収率は９６％であった。

例３：２−ブタノールの２−ブタノンへの酸化
まず、１モルの２−ブタノールを、５０ｍｌのブチルアセテートと５０ｍｌのＤＭＳＯ中に入れて、０℃まで冷却する。ブチルアセテート中の１．２モルのＴ３Ｐ溶液（５０％ｗ／ｗ）を、反応温度を維持しながら計量し、その後、混合物をこの温度でさらに３時間攪拌する。このとき、反応ＧＣは、１００％の転換を示した。室温まで暖めた後、１８０ｍｌの水を添加して、各相を分離した。有機相を蒸留した。この反応の分離収率は９７％であった。

例４：Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−トレオニンメチルエステルのボック（Boc）−（Ｓ）−α−アセチルグリシンメチルエステルへの酸化
まず、１モルのＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−トレオニンメチルエステルを、５０ｍｌのエチルアセテートと５０ｍｌのＤＭＳＯ中に入れて、０℃まで冷却する。ブチルアセテート中の１．２モルのＴ３Ｐ溶液（５０％ｗ／ｗ）を、反応温度を維持しながら計量し、その後、混合物をこの温度でさらに３時間攪拌する。このとき、反応ＧＣは、１００％の転換を示した。室温まで暖めた後、１８０ｍｌの水を添加して、各相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。結合された有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥して、溶媒をできるだけ穏やかに留去した後、生成物が９７％の収率で残留した。

Claims (9)

1. ａ．）式（ＩＩ）のアルデヒド類およびｂ．）式（ＩＩＩ）のケトン類：
   Ｒ^１−ＣＨＯ （ＩＩ） Ｒ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２ （ＩＩＩ）
   を、
   ａ．）第一級アルコール（Ｒ^１ＣＨ_２−ＯＨ）または
   ｂ．）第二級アルコール（Ｒ^１−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^２）
   と、環状ホスホン酸無水物とを、ジアルキルスルホキシド、ジアリールスルホキシドおよび／またはアルキルアリールスルホキシドの存在下で、−１００〜＋１２０℃の温度で反応させることにより製造する方法であって、
   式中、Ｒ^１および／またはＲ^２は、それぞれ、置換された線状または分枝状Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキルラジカル、置換されたＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、−アルケニル、−アリール、または−ヘテロアリールラジカルである、方法。
2. 環状ホスホン酸無水物が、式（Ｉ）の２，４，６−置換された１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナーネ
   

   

   （式中、Ｒ’は、独立してアリル、アリールまたは開鎖もしくは分枝のＣ_１〜Ｃ_１２−アルキルラジカル、特にＣ_１〜Ｃ_８−アルキルラジカルである）
   である、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ’が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、特に、エチル、プロピル、および／またはブチルラジカルである、請求項２に記載の方法。
4. 環状ホスホン酸無水物が、融液として、あるいは溶媒に溶解されたものとして、反応溶液に添加される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 環状ホスホン酸無水物が、非プロトン性溶媒に添加される、請求項４に記載の方法。
6. ホスホン酸無水物が添加される前に、反応溶液が反応温度に加熱される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 式（ＩＶ）のスルホキシド：
   Ｒ^３−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^４ （ＩＶ）
   （式中、Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、アリル；アリール；開鎖、環状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_１２−アルキルラジカル；開鎖、環状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_１２−アルキルラジカルを有する、アリールオキシ、アリルオキシ、もしくはアルコキシ；または上記置換基の組み合わせである）
   が使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記反応が、式（Ｖ）のアミン塩基：
   ＮＲ^５ _３ （Ｖ）
   （式中、Ｒ^５は、Ｈ；アリル；アリール；開鎖、環状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_１２−アルキルラジカル；開鎖、環状もしくは分枝状のＣ_１〜Ｃ_１２−アルキルラジカルを有する、アリールオキシ、アリルオキシ、もしくはアルコキシ；または上記置換基の組み合わせである）
   の存在下で行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. ホスホン酸無水物が、出発物質に関する超化学量論量の３分の１以上の化学量論量で使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。