CN105440014B - 一种来那度胺的制备方法 - Google Patents
一种来那度胺的制备方法 Download PDFInfo
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Landscapes
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Abstract
一种来那度胺的制备方法，包括步骤如下：(1)以2‑甲基‑3‑硝基‑苯甲酸甲酯为原料，与卤代试剂反应得到式(I)所示的2‑卤甲基‑3‑硝基‑苯甲酸甲酯；(2)将2‑卤甲基‑3‑硝基‑苯甲酸甲酯与D,L‑谷氨酸二甲酯盐酸盐在碱性化合物存在下反应得到式(II)所示的3‑(7‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢异吲哚‑2‑基)戊二酸二甲酯；(3)使式(II)化合物水解得到式(III)所示的3‑(7‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢异吲哚‑2‑基)戊二酸；(4)使式(III)化合物还原得到式(IV)所示的3‑(7‑氨基‑1‑氧代‑1,3‑二氢异吲哚‑2‑基)戊二酸；(5)式(IV)化合物经环合得到式(V)所示的来那度胺。本发明方法工艺简便，安全性高，原料廉价易得，产品质量好，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种来那度胺(化学名称：3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮)的制备方法。
技术背景
来那度胺(Lenalidomide)中文化学名是3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，由美国细胞基因公司(Celgene)研发的用于治疗致死性血液疾病以及癌症的药物。该品是用于治疗孕吐曾引起数以千计的婴儿出生缺陷沙利度胺(thalidomide)的加强版，具有抗癌潜力。与沙利度胺相比，其不良反应更少，研究证明其不会引起婴儿出生缺陷。
2005年12月，美国食品药品管理局(FDA)批准了美国细胞基因公司(Celgene)的来那度胺(lenalidomide)用于治疗骨髓增生异常综合症，商品名是Revlimid，为口服制剂。2007年6月，欧洲药品管理局接受了Revlimid的上市申请。Celgene公司于2013年01月在中国获批进口注册，商品名为
Celgene公司计划在2006年第一季度分别向美国FDA和欧洲药品管理局提交本品用于治疗复发型难治性多发性骨髓瘤的补充新药申请。
Revlimid对细胞内多种生物途径都有影响。Celgene公司仍在进行本品的血液学和肿瘤学治疗作用评估，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤。骨髓增生异常综合征是一种恶性血液疾病，全球大约有30万患者。当骨髓中的血细胞始终处于不成熟阶段从而不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就会发生。骨髓中充满了这些不成熟细胞，抑制了正常细胞的发展。骨髓增生异常综合征患者必须经常依靠输血来抵抗贫血、疲劳等症状，直到发展成为威胁生命的铁超负荷或者铁中毒。该疾病的治疗迫切需要一种治本的方法而不仅仅是控制症状。超过一半的骨髓增生异常综合征患者诊断出细胞染色体变异，包括一个以上染色体的部分或完全缺失。骨髓增生异常综合征中最常见的细胞染色体异常出现在5、7和20号染色体的q缺失。另一比较普遍的变异是8号染色体的额外复制。5q染色体的缺失在骨髓增生异常综合征患者中的比例可达20％～30％。
Revlimid为口服制剂，且毒性较低，该品获批后将成为骨髓增生异常综合征患者的治疗选择之一。
来那度胺的结构式为：
Muller等在“Amino-substituted thalidomide analogs：Potent inhibitors ofTNF-αproduction”(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，Vol.9，Issue11，1999年6月7日，pp1625-1630)和中国专利ZL97180299.8中描述了一种3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮制备的方法，α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯反应，然后钯碳氢化，得到lenalidomide。
(a)紫外光(汞灯)，NBS，CCl4，回流；(b)Et3N，DMF，80℃；(c)H2，10％Pd/C，MeOH。
其中，α-氨基戊二酰亚胺的合成为以N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺为起始原料，用N,N′-羰基二咪唑(CDI)与其在THF中回流反应得到N-苄氧羰基-氨基戊二酰亚胺；反应的关键原料：2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备是以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料在四氯化碳存在的环境条件下紫外光照条件催化溴化得到的。紫外光照射下，催化反应回流反应时间长，收率低，工业化大生产困难，且工人在劳动中对催化光源汞灯产生的紫外光的劳动防护困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种新颖的来那度胺，即3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备方法，该方法工艺简便，安全性高，原料廉价易得，产品质量好，适合于工业化生产。
本发明为实现上述发明目的，采用如下技术方案：
一种制备3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的方法，包括步骤如下：
(1)以2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯为原料，与卤代试剂反应得到式(I)所示的2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯；
式(I)中，X为卤素，优选Cl、Br或I；
(2)将2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯与D,L-谷氨酸二甲酯盐酸盐在碱性化合物存在下反应得到式(II)所示的3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸二甲酯；
(3)使式(II)所示的3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸二甲酯水解得到式(III)所示的3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸；
(4)使式(III)所示的3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸还原得到式(IV)所示的3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸；
(5)式(IV)所示的3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸经环合得到式(V)所示的3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
进一步，所述步骤(1)中，所述的卤化试剂选自下列之一：溴素、溴代丁二酰亚胺(NBS)、氯代丁二酰亚胺(NCS)、碘代丁二酰亚胺(NIS)，优选NBS。
进一步，所述步骤(1)中，反应在反应溶剂A中在引发剂作用下进行，所述引发剂选自下列一种或任意几种的组合：偶氮二异丁腈(AIBN)、过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异庚腈，优选AIBN；所述反应溶剂A选自下列一种或任意几种的组合：水、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷，优选水。
更进一步，所述步骤(1)中，2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯与卤代试剂、引发剂的投料摩尔比为1：1.0～1.6：0.2～0.8。
更进一步，所述步骤(1)中，反应温度在-20℃～溶剂的回流温度，反应时间在1～16小时。反应温度优选在40℃～溶剂的回流温度。
进一步，所述步骤(2)中，碱性化合物选自下列一种或任意几种的组合：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、二异丙基乙胺、三异丙基乙胺，优选碳酸钠或碳酸钾。
进一步，所述步骤(2)中，反应在反应溶剂B中进行，反应溶剂B选自下列一种或任意几种的混合：丙酮，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，优选为DMF或DMAC。
进一步，所述步骤(2)中，反应温度在0℃～溶剂回流温度之间，反应时间在1-16小时。优选反应温度为30～60℃，优选反应时间为14～16小时。
进一步，所述步骤(2)中，2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯、D,L-谷氨酸二甲酯盐酸盐、碱性化合物的投料摩尔比为1：0.9～1.1：1.1～1.4。
进一步，所述步骤(3)中，水解在酸性或碱性条件下进行，催化剂可选自下列之一：盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾。本发明优选水解在酸性条件下进行。
进一步，所述步骤(4)中，还原反应在反应溶剂C中在催化剂和还原剂存在下进行，催化剂选自下列之一：镍、钯碳、铂碳，优选催化剂为钯炭；还原剂为氢气或水合肼，优选还原剂为氢气；所述反应溶剂C选自甲醇，丙酮，四氢呋喃或醋酸，优选为丙酮。
进一步，所述步骤(4)中，反应温度在0℃～溶剂回流温度之间，反应时间为1-24小时。优选反应温度为20～45℃，优选反应时间为1～4小时。
进一步，所述步骤(5)中，环合试剂选自下列之一：氨基钠、氨基钾、尿素，优选为尿素。
更进一步，所述步骤(5)中，3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸与环合试剂的投料摩尔比为1：1.0-1.4。
进一步，所述步骤(5)中，环合反应在反应溶剂D中进行，所述反应溶剂D选自下列一种或两种的混合：DMF，DMAC，优选为DMF。
进一步，所述步骤(5)中，环合反应在50℃-250℃之间进行，反应时间为1-12小时。优选环合反应温度为70～150℃，环合反应时间为3～8小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：工艺路线新颖，工艺条件合理，反应步骤短，操作简单，安全性高，三废量少，原料廉价易得，生产成本低，产品质量好具有较大的应用价值和社会经济效应。
附图说明
图1是实施例1制得的3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的色谱图。
图2是实施例2制得的3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的色谱图。
图3是实施例3制得的3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的色谱图。
具体实施方式
下面再以实施例的方式对本发明做进一步的说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。
实施例1：
(1)2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯15g，NBS19g，AIBN1.89g，水100mL中进行搅拌，80℃进行保温反应，保持低速搅拌反应1小时，分出有机层在乙醇中结晶，得到黄色固体，过滤，干燥，得到产物18g，收率90.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),8.00(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),4.46(s,2H),3.94(s,3H).
(2)3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸二甲酯的制备
2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯10.03g，D,L-谷氨酸二甲酯7.78g，碳酸钠9.82g，在DMF80mL中搅拌，45℃反应16小时，加入水100mL，使用EA(100mL*3)萃取，浓缩后使用乙醇重结晶，得到黄色固体产物10.62g，收率86.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),8.29(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),5.73(d,J＝9.3Hz,1H),5.42(d,J＝9.5Hz,1H),4.57(dd,J＝11.7,1.9Hz,1H),3.71(s,3H),3.64(s,3H),2.93(tdd,J＝11.9,4.0,1.6Hz,1H),2.71–2.56(m,2H),2.41(td,J＝12.5,1.8Hz,1H).
(3)3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸的制备
将3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸二甲酯5.02g溶于浓盐酸50mL中，回流温度下反应1小时，冷却至室温过滤，水20mL洗，再在乙酸乙酯中重结晶得白色固体产物3.72g，收率81.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),8.32(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),5.65(d,J＝9.5Hz,1H),5.39(d,J＝9.5Hz,1H),4.60(dd,J＝11.6,1.8Hz,1H),3.16(tdd,J＝12.6,3.1,1.7Hz,1H),3.04–2.92(m,1H),2.58–2.41(m,2H).
(4)3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸的制备
将3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸1.05g，丙酮10mL，Pd/C0.12g，常温常压下通氢气反应1h，反应完毕后，滤除Pd/C，浓缩后使用EA结晶，得灰色固体产物0.79g，收率91.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),4.80(d,J＝9.5Hz,1H),4.68(s,2H),4.63–4.52(m,1H),4.31(d,J＝9.5Hz,1H),3.08–2.96(m,1H),2.77–2.68(m,1H),2.72–2.64(m,1H),2.40–2.29(m,1H).
(5)3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
将3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸0.5g，DMF2.5mL，尿素0.11g，搅拌下加热至回流反应4小时。将反应液于60℃下减压浓缩并在快速搅拌下倒入冰水中，过滤，滤饼用异丙醇淋洗。粗品在异丙醇溶液中用活性炭脱色后重结晶得类白色目标化合物0.36g，收率77.1％，纯度：99.64％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),5.44(s,2H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.21(d,J＝17.0Hz,1H),4.11(d,J＝16.9Hz,1H),2.92(ddd,J＝17.3,13.6,5.4Hz,1H),2.66–2.57(m,1H),2.31(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.03(dtd,J＝12.8,5.3,2.3Hz,1H).
实施例2：
(1)2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯15g，NCS14.25g，AIBN1.89g，水100mL中进行搅拌，80℃进行保温反应，保持低速搅拌反应1小时，分出有机层在乙醇中结晶，得到黄色固体，过滤，干燥，得到产物15.12g，收率86.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),8.04(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),4.64(s,2H),3.94(s,3H).
(2)3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸二甲酯的制备
2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯8.43g，D,L-谷氨酸二甲酯7.82g，碳酸钠9.77g，在DMF80mL中搅拌，45℃反应16小时，加入水100mL，使用EA(100mL*3)萃取，浓缩后使用乙醇重结晶，得到黄色固体产物9.16g，收率74.4％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),8.31(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),5.70(d,J＝9.3Hz,1H),5.42(d,J＝9.5Hz,1H),4.53(dd,J＝11.6,1.7Hz,1H),3.71(s,3H),3.64(s,3H),2.90–2.79(m,1H),2.75(td,J＝13.4,12.9,2.2Hz,1H),2.60–2.49(m,2H).
后续步骤的制备方法与实施例1中(3)、(4)、(5)相同，最后获得目标化合物0.33g，纯度：99.84％，以起始物质2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯计算，总收率36.7％。
实施例3：
(1)2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯15g，NBS19g，偶氮二异庚腈2.11g，氯仿100mL中进行搅拌，保持搅拌回流反应8小时，降温至室温，加入水200ml搅拌，分出有机层，饱和碳酸氢钠20ml洗，分出有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后在乙醇中结晶，得到黄色固体，过滤，干燥，得到产物13.86g，收率69.5％。
(2)3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸二甲酯的制备
2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯10.03g，D,L-谷氨酸二甲酯7.78g，碳酸钾10.63g，在DMA C80mL中搅拌，45℃反应16小时，加入水100mL，使用EA(100mL*3)萃取，浓缩后使用乙醇重结晶，得到黄色固体产物10.94g，收率88.9％。.
(3)3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸的制备
将3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸二甲酯5.02g在1mol/L的氢氧化钠溶液100ml中，室温反应1小时，在0℃下调pH至3-4，析出固体，过滤，水20mL洗，再在乙酸乙酯中重结晶得白色固体产物2.46，收率53.6％。
(4)3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸的制备
将3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸1.22g，甲醇10mL，Pd/C0.13g，保温40℃下滴加水合肼10ml，滴加完毕后反应2小时，反应完毕后，滤除Pd/C，浓缩后使用EA结晶，得灰色固体产物0.69g，收率80.3％。
(5)3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
将3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸0.51g，DMAC2.5mL，尿素0.13g，搅拌下加热至回流反应4小时。将反应液于60℃下减压浓缩后，快速搅拌下倒入冰水中，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，得目标物粗品。粗品用异丙醇活性炭脱色结晶得类白色目标化合物0.19g，收率40.7％，纯度99.02％。
Claims (8)
1.一种3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备方法，包括步骤如下：
(1)2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯15g，NBS19g，AIBN1.89g，水100mL中进行搅拌，80℃进行保温反应，保持低速搅拌反应1小时，分出有机层在乙醇中结晶，得到黄色固体，过滤，干燥，得到产物2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；
(2)将2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯与D,L-谷氨酸二甲酯盐酸盐在碱性化合物存在下反应得到式(II)所示的3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸二甲酯；
(3)使式(II)所示的3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸二甲酯水解得到式(III)所示的3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸；
(4)使式(III)所示的3-(7-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸还原得到式(IV)所示的3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸；
(5)式(IV)所示的3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸经环合得到式(V)所示的3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯与D,L-谷氨酸二甲酯盐酸盐在反应溶剂B中在碱性化合物存在下于0℃～溶剂回流温度之间进行反应；所述碱性化合物选自下列一种或任意几种的组合：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、二异丙基乙胺、三异丙基乙胺；所述反应溶剂B选自下列一种或任意几种的混合：丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱性化合物为碳酸钠或碳酸钾；所述反应溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；反应温度在30～60℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，水解在酸性或碱性条件下进行，催化剂选自下列之一：盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，还原反应在反应溶剂C中在催化剂和还原剂存在下于0℃～溶剂回流温度之间进行，催化剂选自下列之一：镍、钯碳、铂碳，还原剂为氢气或水合肼，所述反应溶剂C选自甲醇、丙酮、四氢呋喃或醋酸。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，催化剂为钯炭，还原剂为氢气，反应溶剂C为丙酮，还原反应温度在20～45℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，3-(7-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸在反应溶剂D中在环合试剂作用下于50℃-250℃进行反应，所述环合试剂选自下列之一：氨基钠、氨基钾、尿素，所述反应溶剂D选自下列一种或两种的混合：DMF、DMAC。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，环合试剂为尿素，反应溶剂D为DMF，反应温度为70～150℃。
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