CN108218833A - 一种来那度胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种来那度胺的制备方法，具体步骤包括：以2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸为原料，制得2‑溴甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯；以L‑谷氨酸为原料制得N‑CBZ‑L‑谷氨酸；以N‑CBZ‑L‑谷氨酸为原料制得3‑氨基‑2，6‑哌啶二酮盐酸盐；以2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯与3‑氨基‑2，6‑哌啶二酮盐酸盐为原料制得3‑(4‑硝基‑1，3二氢‑1‑氧代‑2氢‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2，6‑二酮；以3‑(4‑硝基‑1，3二氢‑1‑氧代‑2氢‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2，6‑二酮为原料制得来那度胺。本发明的方法具有工艺简单、原料经济、副产物少、纯化简单、产率较高、环境友好等优点，后处理简单，具有较好的实用性和应用价值，具有极大的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体是一种来那度胺的制备方法。
背景技术
来那度胺是一种新型的免疫制剂，主要用于治疗慢性骨髓瘤和骨髓异常增生，临床研究发现来那度胺对于多发性骨髓瘤的治疗作用比沙利度胺强100倍，超过一半的病人存活期大大延长，它的药理作用就目前公认是通过抑制TNF-α、IL1b、IL2而发挥作用的，免疫方面研究表明来那度胺可以刺激初级T细胞的增殖和细胞毒素的释放，调节性T细胞也可以增殖，可以说它的作用是强大且复杂的。来那度胺在我国尚未有药物上市。
来那度胺的结构式为：
来那度胺的制备方法很多，专利CN101665484B利用2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和L-谷氨酰胺甲酯反应生成中间体，经过环合反应，消旋反应等6步反应合成来那度胺，但是此方法，产率较低，纯化困难，原料较昂贵，产率低。也有相关文献报道利用L-谷氨酰胺和2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯反应制备，但是L-谷氨酰胺价格仍较贵，不适应工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料经济、副产物少的来那度胺的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种来那度胺的制备方法，具体步骤如下：
(1)2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：
以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料，在Vilsmeier试剂作用下，反应获得式1所示的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；
(2)2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：
将上述获得的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与溴代试剂和活化剂BPO反应，获得式2所示的2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；
(3)N-CBZ-L-谷氨酸的制备：
以L-谷氨酸为原料在碱性催化剂下与CBZ-Cl反应，获得式3所示的N-CBZ-L-谷氨酸；
(4)CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮的制备：
以上述获得的N-CBZ-L-谷氨酸为原料与尿素反应，获得式4所示的CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮；
(5)3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备：
以上述获得的CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮为原料，在HCl饱和的有机溶剂中反应获得式5所示的3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐；
(6)3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的制备：
以上述获得的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐为原料，在碱性试剂条件下反应获得式6所示的3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮；
(7)来那度胺的制备：
将上述获得的3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮为原料在还原试剂条件下还原硝基，获得式7所示的目标产物来那度胺；
作为本发明进一步的技术方案：所述步骤(1)中的Vilsmeier试剂由二氯亚砜、光气或三光气与DMF反应制得；所述步骤(2)中的所述的溴代试剂选自NBS或溴水；所述步骤(3)中的碱性催化剂选自三乙胺、吡啶或氢氧化钠；所述步骤(6)中的碱性试剂选自三乙胺、碳酸氢钾或者碳酸氢钠中的一种或两种及以上的混合物；所述步骤(7)中的还原试剂为Pb、C、铁粉或锌粉。
作为本发明进一步的技术方案：所述步骤(1)中的溶剂为甲醇；所述步骤(2)所用的溶剂为二氯乙烷、氯仿、四氯化碳的任意一种或者两种及两种以上的混合物；所述步骤(3)中所用的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中的任意一种或者两种及以上的混合溶剂；所述步骤(4)中所用的溶剂为DMF、DMSO、二甲苯的任意一种或者两种及以上的混合溶剂；所述步骤(5)中所用的溶剂为四氢呋喃、二氧六环中的一种或者两者混合；所述步骤(6)中采用的溶剂为丙酮、DMF、DMSO或乙腈；所述步骤(7)中的溶剂选自甲醇、乙醇。
作为本发明再进一步的技术方案：所述步骤(1)中的酯化反应温度为回流温度50-60℃；所述步骤(2)中的自由基溴代反应温度为60℃～80℃；所述步骤(3)中的CBZ保护反应温度为-5～0℃；所述步骤(4)中的分子内环合反应温度为溶剂回流温度120-150℃；所述步骤(5)的氯化氢酸解反应温度为0℃，所述步骤(6)的反应温度为溶剂的回流温度40-60℃；所述步骤(7)的硝基还原反应的反应温度为室温。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的方法具有工艺简单、原料经济、副产物少、纯化简单、产率较高、环境友好等优点，后处理简单，具有较好的实用性和应用价值，具有极大的工业化前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种来那度胺的制备方法，具体步骤如下：
(1)2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：
2-甲基-3-硝基苯甲酸1.81g(0.01mol)加入10ml的无水甲醇中，加入三光气固体0.003mol，滴加DMF3滴，回流5h，TLC监测，反应完毕后减压蒸馏回收甲醇，加入乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，减压蒸馏，干燥后得到产物1.87g，产率95.8％；
(2)2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：
2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯1.95g(0.01mol)加入二氯乙烷10ml，加入NBS3.54g(0.02mol)加热回流，加入少量BPO，回流8h，加入20ml水，分液，有机相水洗，饱和食盐水洗，减压蒸馏，石油醚重结晶得到黄色固体2.35g，产率86％；
(3)N-CBZ-L-谷氨酸的制备：
L-谷氨酸1.47g(0.01mol)，加入水10ml，调节PH为碱性至谷氨酸全部溶解，降温至0℃以下，滴加Cbz-Cl1.70g(0.01mol)，滴加完毕后反应2h，反应结束后，维持PH11，乙酸乙酯萃取2次，水相调节PH3-4，乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到白色固体2.61g，产率96％；
(4)3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备：
N-CBZ-L-谷氨酸2.81g(0.01mol)，尿素1.2g(0.2mol)加入DMF溶解升温回流，2h后降温，通HCl气体，析出白色固体1.31g，产率79.4％；
(5)3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的制备：
2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯2.74g(0.01mol)，3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐1.64g(0.01mol)用乙腈10ml溶解，加入三乙胺3.5g，回流3h，冷却后减压蒸馏，加入冰水析出黄色固体，过滤后水洗2次，干燥得到产物2.15g，产率75％；
(6)来那度胺的制备：
3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮2.89g(0.01mol)溶于10ml乙醇，加入5％钯碳，氢气为4个大气压，反应1h，过滤除去钯碳，有机相减压蒸馏至干，白色产物2.38g，产率92％。
实施例2
一种来那度胺的制备方法，具体步骤如下：
(1)2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：
2-甲基-3-硝基苯甲酸1.81g(0.01mol)加入10ml的无水甲醇中，加入三光气固体0.004mol，滴加DMF5滴，回流6h，TLC监测，反应完毕后减压蒸馏回收甲醇，加入乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，减压蒸馏，干燥后得到产物1.88g，产率96.41％；
(2)2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：
2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯1.95g(0.01mol)加入氯仿10ml，加入NBS3.54g(0.02mol)加热回流，加入少量BPO，回流12h，加入20ml水，分液，有机相水洗，饱和食盐水洗，减压蒸馏，石油醚重结晶得到黄色固体1.69g，产率62％；
(3)N-CBZ-L-谷氨酸的制备：
L-谷氨酸1.47g(0.01mol)，加入水10ml，调节PH为碱性至谷氨酸全部溶解，降温至0℃以下，滴加Cbz-Cl1.70g(0.01mol)，滴加完毕后反应2h，反应结束后，维持PH11，二氯甲烷萃取2次，水相调节PH3-4，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到白色固体2.58g，产率95.2％；
(4)3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备：
N-CBZ-L-谷氨酸2.81g(0.01mol)，尿素0.6g(0.1mol)加入DMSO溶解升温回流，2h后降温，通HCl气体，析出白色固体0.96g，产率58％；
(5)3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的制备：
2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯2.74g(0.01mol)，3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐2.46g(0.015mol)用乙腈10ml溶解，加入三乙胺3.5g，回流3h，冷却后减压蒸馏，加入冰水析出黄色固体，过滤后水洗2次，干燥得到产物2.35g，产率82％；
(6)来那度胺的制备：
3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮2.89g(0.01mol)溶于10ml乙醇，加入铁粉0.56g(0.01mol)，氢气为4个大气压，反应1h，过滤除去铁粉，有机相减压蒸馏至干，白色产物2.20g，产率85％。
实施例3
一种来那度胺的制备方法，具体步骤如下：
(1)2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：
2-甲基-3-硝基苯甲酸1.81g(0.01mol)加入10ml的无水乙醇中，加入二氯亚砜0.01mol，滴加DMF3滴，回流5h，TLC监测，反应完毕后减压蒸馏回收甲醇，加入乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，减压蒸馏，干燥后得到产物1.64g，产率84.10％；
(2)2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：
2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯1.95g(0.01mol)加入四氯化碳10ml，加入NBS3.54g(0.02mol)加热回流，加入少量BPO，60℃回流8h，加入20ml水，分液，有机相水洗，饱和食盐水洗，减压蒸馏，石油醚重结晶得到黄色固体1.59g，产率58％；
(3)N-CBZ-L-谷氨酸的制备：
L-谷氨酸1.47g(0.01mol)，加入水10ml，调节PH为碱性至谷氨酸全部溶解，降温至0℃以下，滴加Cbz-Cl1.70g(0.01mol)，滴加完毕后反应2h，反应结束后，维持PH11，乙酸乙酯萃取2次，水相调节PH3-4，乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到白色固体2.61g，产率96％；
(4)3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备：
N-CBZ-L-谷氨酸2.81g(0.01mol)，尿素1.2g(0.2mol)加入DMSO溶解升温150℃回流，2h后降温，通HCl气体，析出白色固体1.518g，产率92％；
(5)3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的制备：
2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯2.74g(0.01mol)，3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐1.64g(0.01mol)用丙酮12ml溶解，加入三乙胺3.5g，回流3h，冷却后减压蒸馏，加入冰水析出黄色固体，过滤后水洗2次，干燥得到产物2.26g，产率79％；
(6)来那度胺的制备：
3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮2.89g(0.01mol)溶于10ml乙醇，加入锌0.65g(0.01mol)，氢气为4个大气压，反应1h，过滤除去锌，有机相减压蒸馏至干，白色产物2.20g，产率85％。
本发明的方法具有工艺简单、原料经济、副产物少、纯化简单、产率较高、环境友好等优点，后处理简单，具有较好的实用性和应用价值，具有极大的工业化前景。
上面对本专利的较佳实施方式作了详细说明，但是本专利并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本专利宗旨的前提下作出各种变化。
Claims (4)
1.一种来那度胺的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：
以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料，在Vilsmeier试剂作用下，反应获得式1所示的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；
(2)2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：
将上述获得的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与溴代试剂和活化剂BPO反应，获得式2所示的2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；
(3)N-CBZ-L-谷氨酸的制备：
以L-谷氨酸为原料在碱性催化剂下与CBZ-Cl反应，获得式3所示的N-CBZ-L-谷氨酸；
(4)CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮的制备：
以上述获得的N-CBZ-L-谷氨酸为原料与尿素反应，获得式4所示的CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮；
(5)3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备：
以上述获得的CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮为原料，在HCl饱和的有机溶剂中反应获得式5所示的3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐；
(6)3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的制备：
以上述获得的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐为原料，在碱性试剂条件下反应获得式6所示的3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮；
(7)来那度胺的制备：
将上述获得的3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮为原料在还原试剂条件下还原硝基，获得式7所示的目标产物来那度胺；
2.根据权利要求1所述的来那度胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的Vilsmeier试剂由二氯亚砜、光气或三光气与DMF反应制得；所述步骤(2)中的所述的溴代试剂选自NBS或溴水；所述步骤(3)中的碱性催化剂选自三乙胺、吡啶或氢氧化钠；所述步骤(6)中的碱性试剂选自三乙胺、碳酸氢钾或者碳酸氢钠中的一种或两种及以上的混合物；所述步骤(7)中的还原试剂为Pb、C、铁粉或锌粉。
3.根据权利要求1所述的来那度胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂为甲醇；所述步骤(2)所用的溶剂为二氯乙烷、氯仿、四氯化碳的任意一种或者两种及两种以上的混合物；所述步骤(3)中所用的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中的任意一种或者两种及以上的混合溶剂；所述步骤(4)中所用的溶剂为DMF、DMSO、二甲苯的任意一种或者两种及以上的混合溶剂；所述步骤(5)中所用的溶剂为四氢呋喃、二氧六环中的一种或者两者混合；所述步骤(6)中采用的溶剂为丙酮、DMF、DMSO或乙腈；所述步骤(7)中的溶剂选自甲醇、乙醇。
4.根据权利要求1所述的来那度胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的酯化反应温度为回流温度50-60℃；所述步骤(2)中的自由基溴代反应温度为60℃～80℃；所述步骤(3)中的CBZ保护反应温度为-5～0℃；所述步骤(4)中的分子内环合反应温度为溶剂回流温度120-150℃；所述步骤(5)的氯化氢酸解反应温度为0℃，所述步骤(6)的反应温度为溶剂的回流温度40-60℃；所述步骤(7)的硝基还原反应的反应温度为室温。
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Effective date of registration: 20180703 Address after: No. 1518 around the North Ring Road, Jiaxing, Zhejiang, Zhejiang Applicant after: Jiaxing City No.2 Hospital Address before: 314000 Jiaxing Second Hospital, 1518 North Ring Road, Jiaxing, Zhejiang Applicant before: Wang Yanping |
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Application publication date: 20180629 |
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