CN106916069A - 一种制备氯法齐明中间体的方法 - Google Patents

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李小英
黄钧正
郭效文
黄鲁宁
顾虹
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/60—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by condensation or addition reactions, e.g. Mannich reaction, addition of ammonia or amines to alkenes or to alkynes or addition of compounds containing an active hydrogen atom to Schiff's bases, quinone imines, or aziranes

Abstract

本发明涉及一种式III氯法齐明中间体N-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制备方法，该方法操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。

Description

一种制备氯法齐明中间体的方法
技术领域
本发明涉及氯法齐明中间体N-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制备方法，属于医药领域。
技术背景
Clofazimine，氯法齐明，结构如式V所示。主治麻风病的药物，对于瘤型麻风和其他型麻风均有一定疗效，对耐枫类药物麻风杆菌感染也有效。可用于因用其他药物而引起急性麻风反应的病人。但随着耐药结核病人的增加，尤其是对异烟腁、利福平同时耐药的耐多药和严重耐多药的结核病人，当前处于无药可用的状态，由于氯法齐明可为结核病治愈提供机会，因此，WHO在2008年发布的“耐药结核病的指南”，将氯法齐明作为治疗耐药结核病的第五组药物，在1-4组药物无法产生合理方案时可考虑使用。结构如式III所示N-(4-氯苯基)-2-硝基苯是合成氯法齐明的重要中间体。因此，鉴于氯法齐明的前景，对N-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制备方法的合成进行研究是非常必要的。
文献Synthetic Communication，2003，vol.33，#16,p.2899-2906报道以2-氯硝基苯(I)和对氯苯胺(II)为原料，反应条件为在强碱(DBU)存在下，用二氯甲烷处理，并需要过柱子纯化。该方法使用的强碱DBU昂贵，且后处理繁琐。
文献Molecules,2012,vol.17,#4 p.4545–4559报道了以邻氟硝基苯(V)和对氯苯胺(II)为原料，但是反应需要高温(160℃),生产该中间体需要特殊的高温设备，有安全风险。且需要使用无法回收的助剂氟化钾，对环境有一定的危害。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯法齐明中间体N-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制备方法，该方法是以邻氟硝基苯和对氯苯胺为原料，有机碱作为缚酸剂，经取代反应得到N-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制备方法。反应为无溶剂反应，减少环境污染；有机碱容易回收；反应温度低，安全可靠；后处理简单，得到的产品收率高、纯度高。
本发明是通过以下技术方案实现的：
将邻氟硝基苯，对氯苯胺和有机碱混合，升温至90-120℃，反应12-40小时后，检测原料反应完全，缓慢降温至20-30℃，过滤烘料。得到目标产品N-(4-氯苯基)-2-硝基苯，收率85-95％，纯度98.5-99.8％。
采用本发明制备 N-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制备方法具有如下优点：
1.无溶剂反应：该反应不使用溶剂，这样大大提高单位产能，并减少对环境的污染；
2.反应温度低：该反应使用低沸点的有机碱作为缚酸剂后，反应温度从160℃降为
90-120℃，因此不需要特殊的高温设备，操作更安全。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制。
实施例1：
称取三乙胺107.6g，邻氟硝基苯150g，对氯苯胺203.4g，体系加热至105-115℃反应12小时，HPLC检测显示原料反应完全，冷却至20-30℃后，过滤，用150mL甲醇洗涤滤饼，烘干，得248g产品。纯度99.8％，收率93.9％。
1H NMR(CD3OD):δ6.82-6.87(m,1H),7.27-7.31(m,2H),7.41-7.45(m,3H),7.70-7.73(m,1H),8.15-8.18(m,1H)；m/z,249(M++H)
实施例2：
称取N,N-二异丙基乙胺138g，邻氟硝基苯150g，对氯苯胺203.4g，体系加热至105-115℃反应12小时，HPLC检测显示原料反应完全，冷却至20-30℃后，过滤，用150mL甲醇洗涤滤饼，烘干，得235g产品。纯度98.5％，收率88.9％。
实施例3：
称取三乙胺107.6g，邻氟硝基苯150g，对氯苯胺203.4g，体系加热至90-95℃反应40小时，HPLC检测显示原料反应完全，冷却至20-30℃后，过滤，用150mL甲醇洗涤滤饼，烘干，得226g产品。纯度98.2％，收率85.4％。
实施例4：
称取三乙胺107.6g，邻氟硝基苯150g，对氯苯胺203.4g，体系加热至115-120℃反应10小时，HPLC检测显示原料反应完全，冷却至20-30℃后，过滤，用150mL甲醇洗涤滤饼，烘干，得233g产品。纯度99.1％，收率88.1％。
本发明提出的N-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的N-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (4)

1.一种如式III所示的化合物N-(4-氯苯基)-2-硝基苯的制备方法，包括以下步骤：将邻氟硝基苯(VI)和对氯苯胺(II)所示的化合物在有机碱作用下，经取代反应得N-(4-氯苯基)-2-硝基苯(III)，反应式如下。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机碱选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应为无溶剂反应。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为90-120℃。
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