CN104086543A - 一种制备4-氯-1,8-二氮萘的方法 - Google Patents
一种制备4-氯-1,8-二氮萘的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104086543A CN104086543A CN201410272952.9A CN201410272952A CN104086543A CN 104086543 A CN104086543 A CN 104086543A CN 201410272952 A CN201410272952 A CN 201410272952A CN 104086543 A CN104086543 A CN 104086543A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- chloro
- synthetic
- temperature
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备4-氯-1,8-二氮萘的方法,以2-氨基吡啶为起始原料,经过成环、氯化、还原得到4-氯-1,8-二氮萘,该化合物是新药研发重要的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种重要医药中间体的制备方法,特别涉及化合物4-氯-1,8-二氮萘及其合成方法。
技术背景
化合物4-氯-1,8-二氮萘,英文化学名为4-chloro-1,8-naphthyridine,CAS:35170-94-6,结构式为:
该化合物是合成萘啶类衍生物的重要中间体。萘啶衍生物通过消耗ATP的蛋白质如激酶进行的信号传导的抑制、调节和/或调控其作用。结合ATP并利用其能量来改变构象、使底物磷酸化和启动信号级联放大的蛋白质已知来自许多类型,如激酶、磷酸酶、侣伴蛋白或异构酶。使用特定的工具和技术可以富集ATP-结合蛋白。作为癌症标志物的机理部分,Ser/Thr激酶和受体酪氨酸激酶是细胞信号传导中必需的磷酸化酶。细胞周期、存活、增值和细胞死亡是由细胞信号传导所调节的细胞过程,以允许组织生长、再生和处于内稳态或退化。因此,一些激酶是哺乳动物治疗的灵敏靶标。在不同的作为人激酶组的组成部分的激酶系列中,受体酪氨酸KDR可以刺激内皮细胞存活和增殖,条件是被VEGF胞外连接。然后,配体结合可以导致胞内磷酸化事件、即信号级联放大,最终导致增殖。
目前,未见有其他专利文献报道该化合物及其合成方法。
发明内容
本发明公开了一种4-氯-1,8-二氮萘的合成方法,以2-氨基吡啶为起始原料,经过成环、氯化、还原三步反应得到4-氯-1,8-二氮萘,该化合物是合成萘啶衍生物的重要中间体。合成步骤如下:
(1)以2-氨基吡啶为起始原料,与丙二酸二乙酯反应得到2,
(2)把2与氯化剂反应,得到3;
(3)把3进行还原,得到4
在一优选的实施方式中,所述的合成化合物1,8-二氮杂萘-2,4-二醇的反应所用的环化试剂选自丙二酸二乙酯;所述的氯化反应合成化合物3所用的氯化剂选自三氯氧磷;所述的还原反应合成4-氯-1,8-二氮萘所用的还原剂选自Pd/C-氢气。
在另一优选的实施方式中,其特征在于,所述的合成化合物1,8-二氮杂萘-2,4-二醇的反应所用溶剂选自四氢呋喃;所述的氯化反应合成化合物3所用的溶剂选自三氯氧磷;所述的还原反应合成4-氯-1,8-二氮萘所用的溶剂选自甲醇。
在再一优选的实施方式中,其特征在于,所述的合成化合物1,8-二氮杂萘-2,4-二醇的反应温度是溶剂的回流温度;所述的氯化反应合成化合物3所用的反应温度是溶剂的回流温度;所述的还原反应合成4-氯-1,8-二氮萘的反应温度是室温。
本发明涉及4-氯-1,8-二氮萘及其合成方法,该化合物是合成合成萘啶衍生物的重要中间体,目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是4-氯-1,8-二氮萘的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)1,8-二氮杂萘-2,4-二醇的合成
把30g的2-氨基吡啶、24ml丙二酸二乙酯加入到160ml四氢呋喃中,搅拌,加热,回流4小时,冷却,减压浓缩,剩余物用层析柱分离得到37g产物。
(2)1,8-二氮杂萘-2,4-二氯的合成
把第一步所得产物35g溶于200ml三氯氧磷,加热回流,反应12小时,把反应液倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗三遍,再用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,剩余物用层析柱分离得到产物18g油状物。
(3)4-氯-1,8-二氮萘的合成
把15g1,8-二氮杂萘-2,4-二氯加入到200ml甲醇中,加入3g10%Pd/C,通入氢气,室温反应2小时,过滤,收集滤液,浓缩,剩余物用层析柱分离得到产物7.8g。
Claims (6)
1.一种制备4-氯-1,8-二氮萘的方法,以2-氨基吡啶为起始原料,经过成环、氯化、还原三步反应得到4-氯-1,8-二氮萘,合成路线如下。
。
2.根据权利要求1的方法,其特征为所述的3步反应是,
(1)以2-氨基吡啶为起始原料,与丙二酸二乙酯反应得到2,
(2)把2与氯化剂反应,得到3;
(3)把3进行还原,得到4
。
3.根据权利要求1-2的方法,其特征在于,所述的合成化合物1,8-二氮杂萘-2,4-二醇的反应所用的环化试剂选自丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯中的一种或两种的混合物;所述的氯化反应合成化合物3所用的氯化剂选自氯化氢、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的一种或几种的混合物;所述的还原反应合成4-氯-1,8-二氮萘所用的还原剂选自Pd/C-氢气、氢氧化钯/C-氢气、铁粉、锌粉、硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法,其特征在于,所述的合成化合物1,8-二氮杂萘-2,4-二醇的反应所用溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的 一种或几种的混合物;所述的氯化反应合成化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯化亚砜、三氯氧磷中的一种或几种的混合物;所述的还原反应合成4-氯-1,8-二氮萘所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法,其特征在于,所述的合成化合物1,8-二氮杂萘-2,4-二醇的反应温度是0℃-溶剂的回流温度;所述的氯化反应合成化合物3所用的反应温度是0℃-溶剂的回流温度;所述的还原反应合成4-氯-1,8-二氮萘的反应温度是0℃-溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-5的方法,其特征在于,所述的合成化合物1,8-二氮杂萘-2,4-二醇的反应温度是溶剂的回流温度;所述的氯化反应合成化合物3所用的反应温度是溶剂的回流温度;所述的还原反应合成4-氯-1,8-二氮萘的反应温度是室温。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410272952.9A CN104086543A (zh) | 2014-06-19 | 2014-06-19 | 一种制备4-氯-1,8-二氮萘的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410272952.9A CN104086543A (zh) | 2014-06-19 | 2014-06-19 | 一种制备4-氯-1,8-二氮萘的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104086543A true CN104086543A (zh) | 2014-10-08 |
Family
ID=51634331
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410272952.9A Pending CN104086543A (zh) | 2014-06-19 | 2014-06-19 | 一种制备4-氯-1,8-二氮萘的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104086543A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106810550A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-06-09 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种萘啶衍生物的制备方法 |
CN107226813A (zh) * | 2016-03-24 | 2017-10-03 | 长沙深橙生物科技有限公司 | 一种制备4-溴-1,8-二氮萘的方法 |
CN107722001A (zh) * | 2016-08-10 | 2018-02-23 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种制备3‑溴‑5‑氯‑1,8‑二氮杂萘的方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07258216A (ja) * | 1994-03-28 | 1995-10-09 | Mitsubishi Chem Corp | 4−ハロキノリン誘導体の製造方法 |
WO2007076035A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
WO2012000595A1 (en) * | 2010-06-28 | 2012-01-05 | Merck Patent Gmbh | 2,4- diaryl - substituted [1,8] naphthyridines as kinase inhibitors for use against cancer |
-
2014
- 2014-06-19 CN CN201410272952.9A patent/CN104086543A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07258216A (ja) * | 1994-03-28 | 1995-10-09 | Mitsubishi Chem Corp | 4−ハロキノリン誘導体の製造方法 |
WO2007076035A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
WO2012000595A1 (en) * | 2010-06-28 | 2012-01-05 | Merck Patent Gmbh | 2,4- diaryl - substituted [1,8] naphthyridines as kinase inhibitors for use against cancer |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MOHAMED ABASS等: "Substituted Pyridopyrimidinones, 1: Convenient PTC Alkylation and Halogenation of 2-Hydroxy-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-one", 《HETEROATOM CHEMISTRY》, vol. 18, no. 1, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 19 - 27 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107226813A (zh) * | 2016-03-24 | 2017-10-03 | 长沙深橙生物科技有限公司 | 一种制备4-溴-1,8-二氮萘的方法 |
CN107722001A (zh) * | 2016-08-10 | 2018-02-23 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种制备3‑溴‑5‑氯‑1,8‑二氮杂萘的方法 |
CN106810550A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-06-09 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种萘啶衍生物的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI725266B (zh) | Fgfr4抑制劑、其製備方法與藥學上的應用 | |
Shi et al. | Gold-catalyzed synthesis of glyoxals by oxidation of terminal alkynes: one-pot synthesis of quinoxalines. | |
Cao et al. | Design, synthesis and in vitro and in vivo antitumor activities of novel β-carboline derivatives | |
CN103764653B (zh) | 作为c-Kit激酶抑制剂的化合物和组合物 | |
CN109053731B (zh) | 一种对氯取代含哒嗪酮结构的螺[吲哚嗪-吡唑啉]衍生物及其制备方法与应用 | |
CN114008035A (zh) | 一种shp2磷酸酶变构抑制剂 | |
ES2856848T3 (es) | Nuevos compuestos de 3,5-disustituida-3H-imidazo[4,5-B] biridina y 3,5-disustituida-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-B] piridina como moduladores de proteína cinasas C-MET | |
JP2017505808A (ja) | 新規グルタミナーゼ阻害剤 | |
CN103467456B (zh) | 3,5-二取代吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
CN103930424A (zh) | 作为c-Kit激酶抑制剂的化合物和组合物 | |
CN110546145B (zh) | 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用 | |
CN106478605A (zh) | 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途 | |
CN104370812B (zh) | 一种含环丙喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物及其制备方法和应用 | |
CN104086543A (zh) | 一种制备4-氯-1,8-二氮萘的方法 | |
CN105732615A (zh) | Cdk激酶抑制剂 | |
CN107573327B (zh) | 吲唑-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
CN105566215A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
JP2022536560A (ja) | ピラジン-2(1h)-オン系化合物のc結晶形とe結晶形及びその製造方法 | |
CN103524423B (zh) | 4,6-二氯代嘧啶-5-乙醛的制备方法 | |
CN110461849B (zh) | 一种csf1r抑制剂及其制备方法和应用 | |
JP2021508319A (ja) | Akt阻害剤としての塩形態及びその結晶形態 | |
TW201103905A (en) | 5-alkynyl-pyridines | |
CN105440014B (zh) | 一种来那度胺的制备方法 | |
CN103408525A (zh) | 一种黄酮类化合物的合成方法及其应用 | |
CN104130207B (zh) | 阿考替胺氢溴酸盐水合物及其晶型的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20141008 |