JP2022536560A - ピラジン－２（１ｈ）－オン系化合物のｃ結晶形とｅ結晶形及びその製造方法 - Google Patents

ピラジン－２（１ｈ）－オン系化合物のｃ結晶形とｅ結晶形及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2022536560A
JP2022536560A JP2022507752A JP2022507752A JP2022536560A JP 2022536560 A JP2022536560 A JP 2022536560A JP 2022507752 A JP2022507752 A JP 2022507752A JP 2022507752 A JP2022507752 A JP 2022507752A JP 2022536560 A JP2022536560 A JP 2022536560A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
crystalline form
formula
compound
spectrum
ray powder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2022507752A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7198387B2 (ja
Inventor
ホン、フェイ
ホアン、チンミン
カオ、ロンホイ
ワン、シーツォン
イン、ティンティン
フー、チーフェイ
ルオ、ミャオロン
チャン、ヤン
リー、チエン
チェン、シューホイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhangzhou Pientzehuang Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhangzhou Pientzehuang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhangzhou Pientzehuang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhangzhou Pientzehuang Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2022536560A publication Critical patent/JP2022536560A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7198387B2 publication Critical patent/JP7198387B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

ピラジン－２（１Ｈ）－オン系化合物の結晶形及びその製造方法であって、具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物及びその結晶形の製造方法に関する。【化１】JPEG2022536560000016.jpg4582

Description

本出願は下記の優先権を主張する。
ＣＮ２０１９１０７３１６６１．４、２０１９年８月８日；
ＣＮ２０１９１１０５９９６９．５、２０１９年１１月１日。
本発明は、ピラジン－２（１Ｈ）－オン系化合物の結晶形及びその製造方法に関し、具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物及びその結晶形の製造方法に関する。
繊維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）は、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）シグナル伝達の受容体であり、そのファミリーは、４つのメンバー（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４）からなり、細胞外免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン、疎水性膜貫通領域及びチロシンキナーゼ領域を含む細胞内部分からなる糖タンパク質である。繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は、これらの受容体（ＦＧＦＲ）を通じて細胞増殖、細胞分化、細胞遊走及び血管新生などの多くの生理学的調節過程において重要な役割を果たしている。多くの証拠は、ＦＧＦシグナル経路異常（高発現、遺伝子増幅、遺伝子変異、染色体組み換えなど）を腫瘍細胞の増殖、遷移、侵入及び血管形成などの多くの病的過程と直接関連している。そのため、ＦＧＦＲは、重要な治療ターゲットの１つとして広範な研究開発が注目されている。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩を提供する。
Figure 2022536560000002
本発明のいくつかの態様では、上記式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩の構造は、式（ＩＩＩ）で示され、
Figure 2022536560000003
式中、ｎは、０．６～２から選ばれる。
本発明のいくつかの態様では、上記ｎは、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９及び２から選ばれる。
本発明のいくつかの態様では、上記ｎは、０．９、１及び１．１から選ばれる。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物の構造は、式（ＩＩ）で示される。
Figure 2022536560000004
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形を提供し、そのＸ線粉末回折スペクトルは、５．２４±０．２０°、９．５８±０．２０°、１０．４５±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルは、５．２４±０．２０°、９．５８±０．２０°、１０．４５±０．２０°、１４．２５±０．２０°、２０．８６±０．２０°、２４．９９±０．２０°、２６．２１±０．２０°、２７．７１±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルは、５．２４±０．２０°、９．５８±０．２０°、１０．４５±０．２０°、１４．２６±０．２０°、２０．８６±０．２０°、２４．９９±０．２０°、２６．２１±０．２０°、２７．７１±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルは、５．２４°、８．４５°、９．０８°、９．５８°、１０．４５°、１１．４９°、１３．２３°、１４．０２°、１４．２６°、１５．１８°、１５．６０°、１６．３５°、１８．１５°、１８．７４°、１９．５２°、１９．９４°、２０．８６°、２１．６５°、２１．９７°、２２．５０°、２３．２８°、２３．６４°、２４．１６°、２４．９９°、２６．２１°、２６．９８°、２７．７１°、２８．５２°、２９．０７°、２９．４３°、３０．３７°、３１．７２°、３２．３０°、３３．１１°、３４．７９°、３６．７８°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは、図１に示されるとおりである。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは、表１に示されるとおりである。
Figure 2022536560000005
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形の示差走査熱量曲線は、２１６．４℃±２．０℃において吸熱ピークの開始点を有し、２５８．８℃±２．０℃において吸熱ピークの開始点を有する。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形のＤＳＣスペクトルは、図２に示されるとおりである。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形は、熱重量分析曲線が１１８．６℃±３．０℃において０．１３８０％の減量、２０５．５℃±３．０℃において６．７７６０％の減量、２５３．０２℃±３．０℃において９．２７５０％の減量に達する。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形のＴＧＡスペクトルは、図３に示されるとおりである。
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形を提供し、そのＸ線粉末回折スペクトルは、９．０５±０．２０°、１０．３６±０．２０°、１４．６６±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルは、９．０５±０．２０°、１０．３６±０．２０°、１４．６６±０．２０°、１５．７５±０．２０°、１６．７４±０．２０°、１８．５４±０．２０°、１９．０１±０．２０°、２０．７８±０．２０°、２５．２０±０．２０°、２６．６５±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルは、９．０５±０．２０°、１０．３６±０．２０°、１４．６６±０．２０°、１５．７５±０．２０°、１６．７４±０．２０°、１８．５４±０．２０°、２５．２０±０．２０°、２６．６５±０．２０°、２７．２８±０．２０°、２７．９４±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルは、５．５２°、９．０５°、１０．３６°、１１．０９°、１３．９４°、１４．６６°、１５．７５°、１６．７４°、１８．１３°、１８．５４°、１９．０１°、２０．７８°、２１．５７°、２１．９８°、２３．５８°、２４．４６°、２５．２０°、２５．４４°、２６．２６°、２６．６５°、２７．２８°、２７．５１°、２７．９４°、２８．９４°、２９．５４°、３１．１９°、３２．０８°、３３．２４°、３５．４７°、３６．２３°、３８．３５°、３９．３４°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは、図４に示されるとおりである。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは、表２に示されるとおりである。
Figure 2022536560000006
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形の示差走査熱量曲線は、２６１．８℃±２．０℃において吸熱ピークの開始点を有する。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形のＤＳＣスペクトルは、図５に示されるとおりである。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形は、熱重量分析曲線が１５０．０℃±３．０℃において１．７２％の減量、２３０．０℃±３．０℃において８．３４％の減量、２８０．０℃±３．０℃において９．４１％の減量に達する。
本発明のいくつかの態様では、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形のＴＧＡスペクトルは、図６に示されるとおりである。
本発明は、ＦＧＦＲ関連疾患を治療するための薬物の製造における、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物、上記式（ＩＩ）で表される化合物、上記Ｃ結晶形、上記Ｅ結晶形の使用をさらに提供する。
＜発明の効果＞
式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形は安定性が良く、薬になりやすく、式（Ｉ）で表される化合物のトリフルオロ酢酸塩の実験例から分かるように、式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形が野生型ＦＧＦＲに対して良好な阻害活性を示し、かつＦＧＦＲ２、３のＦＧＦＲ１、４に対する選択性が高かった。式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形のマウスの薬物動態指標は、良好であった。
式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形は安定性が良く、薬になりやすく、式（Ｉ）で表される化合物のトリフルオロ酢酸塩の実験例から分かるように、式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形が野生型ＦＧＦＲに対して良好な阻害活性を示し、かつＦＧＦＲ２、３のＦＧＦＲ１、４に対する選択性が高かった。式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形塩マウスの薬物動態指標は、良好であった。
式（Ｉ）で表される化合物のトリフルオロ酢酸塩は野生型ＦＧＦＲに対して良好な阻害活性を示し、かつＦＧＦＲ２、３はＦＧＦＲ１、４に対する選択性が高かった。式（Ｉ）で表される化合物のトリフルオロ酢酸塩マウスの薬物動態指標は、良好であった。
＜定義と説明＞
他の説明がない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有するように意図されている。ある特定の用語又は語句は、特に定義されていない場合に、「不確実」又は「不明瞭」であるものと理解されるべきではなく、通常の意味として理解されるべきである。本明細書で商品名が記載した場合、それに対応する商品やその有効成分を指すことが意図されている。
本発明の化合物は、以下に列挙する具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせによって形成された実施形態、及び当業者に知られている等価代替方式を含む当業者に知られている様々な合成方法によって製造することができ、好適な実施形態は、本発明の実施例を含むが、それらに限らない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は、本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に合わねばならない適切な溶媒中で達成される。本発明の化合物を得るために、当業者が既存の実施形態からさらに、合成ステップ又は反応工程を修正又は選択する必要がある場合がある。
以下、実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明に対するいかなる限定を構成しない。
本発明で使用される溶媒はいずれも市販されているものであり、さらなる精製を必要とせずに使用可能である。
本明細で使用される略語は次のように定義される。ｅｑは当量、等量を表し、ＰＥは石油エステルを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＴＦＡはトリフロロ酢酸を表す。
本発明で使用される溶媒は市販されているものであってもよく、市販化合物は供給者のディレクトリ名を採用している。混合溶媒を反応液に加える時に、まず、各溶媒を混合し、次いで、反応液に加えるか、又は反応液に各単一溶媒を順次に加えて反応系にて混合してもよい。
化合物は本分野の常規命名ルール又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを用いて命名され、供給者のディレクトリ名を採用している。
本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
約１０～２０ｍｇの試料をＸＲＰＤ検出に用いた。
詳細なＸＲＰＤパラメータは、以下のとおりである。
ライトパイプ：Ｃｕ，ｋ２（λ＝１．５４０５６Å）
ライトパイプ電圧：４０ｋＶ、ライトパイプ電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出器スリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４－４０ｄｅｇ
ステップ径：０．０２ｄｅｇ
ステップ長：０．１２秒
試料盤回転数：１５ｒｐｍ
本発明の示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法
試料（０．５～１ｍｇ）をＤＳＣアルミ鍋に置いて試験を行い、方法は２５℃－３００又は３５０℃、１０℃／ｍｉｎであった。
本発明の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）方法
試料（２～５ｍｇ）をＴＧＡ白金堝に置いて試験を行い、２５ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３００℃又は減量２０％まで加熱した。
本発明の動的水蒸気吸着分析（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ、ＤＶＳ）方法
機器型番：ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的水蒸気吸着器、
試験条件：試料（１０～１５ｍｇ）をＤＶＳ試料盤に置いて試験を行った。
詳細なＤＶＳパラメータは、以下のとおりである。
温度：２５℃
平衡：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／ｍｉｎ（最短：１０ｍｉｎ、最長：１８０ｍｉｎ）
乾燥：０％ＲＨで１２０ｍｉｎ乾燥
ＲＨ（％）試験段階：１０％
ＲＨ（％）試験段階範囲：０％－９０％－０％
吸湿性評価分類は、以下のとおりである。
Figure 2022536560000007
式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形のＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである。 式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形のＤＳＣスペクトルである。 式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形のＴＧＡスペクトルである。 式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形のＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトルである。 式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形のＤＳＣスペクトルである。 式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形のＴＧＡスペクトルである。 式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形のＤＶＳスペクトルである。 式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形のＤＶＳスペクトルである。
以下、実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明に対していかなる不利な制限を意味しない。本明細書では、本発明について詳細に説明し、その具体的な実施形態も開示されているが、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に対して様々な変更及び改良を行うことができることは当業者には明らかであろう。
実施例１：式（Ｉ）で表される化合物及びそのトリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2022536560000008
ステップ１：化合物ＢＢ－１－３の合成
化合物ＢＢ－１－２（２．０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物ＢＢ－１－１（２．６ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とを水（６．０ｍＬ）とジオキサン（２５．０ｍＬ）に溶解した後、［１，１’－ジ（ジフェニルホスフィン基）フェロセン］ジクロロパラジウム（８４１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）と炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、窒素ガス雰囲気下で、１００℃まで加熱して１６時間反応させた。得られた反応液を吸引ろ過スピン乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（石油エステル：酢酸エチル＝１：０－０：１）で精製して化合物ＢＢ－１－３を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物ＢＢ－１の合成
化合物ＢＢ－１－３（０．５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とピリジニル（２０９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、２１３．２８μＬ、１ｅｑ）とをクロロフォルム（２０．０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却した後、臭素（４２２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１３６．２２μＬ、１ｅｑ）を加えた。室温２８℃下で、１８時間反応させた。反応物をチオ硫酸ナトリウム（１．０ｍＬ）でクエンチングした後、吸引ろ過し、ろ過液を濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（石油エステル：酢酸エチル＝１：０－１：１）で精製して化合物ＢＢ－１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ２６７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１２ （ｓ，１ Ｈ） ７．９０ （ｓ，１ Ｈ） ３．８６ （ｓ，３ Ｈ） ２．４３ （ｓ，３ Ｈ）。
ステップ３：化合物２の合成
窒素雰囲気下で、化合物ＢＢ－２－１（２．０ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ、１ｅｑ、ＨＣｌ）をクロロベンゼン（１５．０ｍＬ）に溶解し、２５℃で化合物ＢＢ－２－２（８．３ｇ、６５．６９ｍｍｏｌ、５．８ｍＬ、３．５ｅｑ）を滴加し、混合物を９０℃まで徐々に昇温し、１６時間攪拌した。反応系に水（３０．０ｍＬ）と酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、静置分層しながら水相を酢酸エチル（２０．０ｍＬ、２０．０ｍＬ、２０．０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合併し、塩化ナトリウム飽和溶液（３０．０ｍＬ）で１回洗浄し、最後に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（石油エステル：酢酸エチル＝１：０－２：１）で分離精製し、化合物２を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７８．７ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．２６ （ｓ，１Ｈ），３．６１ （ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：化合物４の合成
マイクロ波試験管にて、窒素雰囲気下で、化合物２（０．２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物３（２１３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）をジオキサン（１．５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との混合溶液に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６５ｍｇ、５５．８６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、混合物を１２０℃で３０分マイクロ波攪拌した。反応液を直接濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（石油エステル：酢酸エチル＝１：０－０：１）（ＴＬＣ検出 石油エステル：酢酸エチル＝１：１）で分離し、化合物４を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８１．０ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．６４ （ｄ，２Ｈ），７．２８ （ｓ，１Ｈ），６．５９ （ｔ，１Ｈ），３．８６ （ｓ，６Ｈ），３．６１ （ｓ，３Ｈ）。
ステップ５：化合物００２７－１の合成
窒素雰囲気下で、化合物４（２５０ｍｇ、８９０．６１μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（２０．０ｍＬ）とジクロロメタン（５．０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、スルホン酸塩化物（８４ｍｇ、６２３．４３μｍｏｌ、６２．３３μＬ、０．７ｅｑ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液を０℃で徐々に滴加し、混合物を０℃で１０分攪拌した。反応液にメタノール（５．０ｍＬ）を加えてクエンチング反応し、減圧濃縮乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（石油エステル：酢酸エチル＝１：０－１：１）（ＴＬＣ検出 石油エステル：酢酸エチル＝１：１）で分離し、化合物００２７－１を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：式（Ｉ）で表される化合物の合成
三口フラスコにて、化合物００２７－１（５９ｍｇ、１８６．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５２ｍｇ、２０５．１４μｍｏｌ、１．１ｅｑ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、２０．５１μｍｏｌ、０．１１ｅｑ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィン－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（２０ｍｇ、４１．０３μｍｏｌ、０．２２ｅｑ）、酢酸カリウム（６０ｍｇ、６１５．４２μｍｏｌ、３．３ｅｑ）をジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に加え、反応系における空気を窒素で置換し、窒素飽和下で、１００℃まで昇温して３０分還流撹拌し、２５℃まで冷却し、化合物ＢＢ－１（５０ｍｇ、１８６．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）、［１，１’－ジ（ジフェニルホスフィン基）フェロセン］ジクロロパラジウムのジクロロメタン錯体化合物（１５ｍｇ、１８．６５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（７７ｍｇ、５５９．４７μｍｏｌ、３ｅｑ）、ジオキサン（４．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）を加え、反応系における空気を窒素で置換し、窒素飽和下で、１００℃まで昇温して８時間還流撹拌した。反応液を直接濃縮した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、８ｍｉｎ）で分離精製し、式（Ｉ）で表される化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．７９ （ｓ，１Ｈ），８．０９ （ｍ，２Ｈ），６．７６ （ｍ，２Ｈ），３．９３ （ｓ，３Ｈ），３．８９ （ｓ，３Ｈ），３．８４ （ｓ，３Ｈ），３．８０ （ｓ，３Ｈ），２．５４ （ｓ，３Ｈ）。この塩をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸ナトリウムを加えて洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ過液をスピン乾燥して式（Ｉ）で表される化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ８．５１ （ｓ，１Ｈ），８．１５ （ｓ，１Ｈ），６．７１ （ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３ （ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３ （ｂｒｓ，２Ｈ），３．９４ （ｓ，３Ｈ），３．９２ （ｓ，３Ｈ），３．８４ （ｓ，３Ｈ），３．７９ （ｓ，３Ｈ），２．５５ （ｓ，３Ｈ）。
実施例２：式（ＩＩ）で表される化合物の製造
Figure 2022536560000009
式（Ｉ）で表される化合物（４４．４ｇ、９４．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドラフラン（４５０ｍＬ）に溶解し、次いで、塩化水素（４Ｍ、９４．８９ｍＬ、４ｅｑ）の酢酸エチル溶液を滴加し、２５℃で３ｈｒｓ攪拌した。反応液をろ過して黄色固体を得、オイルポンプで乾燥させて式（ＩＩ）で表される化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７１ （ｓ，１Ｈ），８．１８ （ｓ，２Ｈ），６．８２ （ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５ （ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ） ３．９１ （ｓ，３Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），３．８０ （ｓ，３Ｈ），３．７１ （ｓ，３Ｈ），２．４４ （ｓ，３Ｈ）。
実施例３：式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形の製造
式（ＩＩ）で表される化合物４００ｍｇを秤取して４０ｍＬのガラス瓶に入れ、２０ｍＬの酢酸エチルを加え、懸濁液となるように攪拌した。上記試料を磁気加熱撹拌器（５０℃）に置いて６０時間（遮光）攪拌した。試料を急速遠心分離し、残留固形物を真空乾燥箱に入れ、４５℃条件下で、一夜真空乾燥して残存溶媒を除去して固体１を得た。固体１約５０ｍｇを秤量して試料瓶に入れ、１ｍＬのエタノール溶媒を加え、懸濁液を５０℃条件下で、４８ｈｒｓ続けて攪拌した後、遠心後、残留固形物を真空乾燥箱に入れ、５０℃条件下で、一夜真空乾燥して残存溶媒を除去して式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形を得た。
実施例４：式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形の製造
エタノール６．６Ｌを１０Ｌ三口ガラス瓶に入れ、攪拌を開始し、式（ＩＩ）で表される化合物３３０ｇを三口ガラス瓶に入れ、４５℃まで昇温し、４８時間続けて攪拌した。ブフナー漏斗を用いて吸引ろ過し、ろ過ケーキをエタノール２００ｍＬ×２で洗脱した。ろ過ケーキを収集し、真空乾燥箱にて５０～５５℃で１４～２０時間オーブン乾燥して式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形を得た。
実施例５：式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形の吸湿性研究
実験材料：
ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的水蒸気吸着器
実験方法：
式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形１０～１５ｍｇをＤＶＳ試料盤に置いて試験を行った。
実験結果：
式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形のＤＶＳスペクトルは、図に示されるとおりであり、△Ｗ＝１．１％であった。
実験結論：
式（ＩＩ）で表される化合物のＣ結晶形の２５℃と８０％ＲＨでの吸湿重量増加は、１．１％であり、幾らか吸湿性が有った。
実施例６：式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形の吸湿性研究
実験材料：
ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的水蒸気吸着器
実験方法：
式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形１０～１５ｍｇをＤＶＳ試料盤に置いて試験を行った。
実験結果：
式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形のＤＶＳスペクトルは、図に示されるとおりであり、△Ｗ＝０．５％であった。
実験結論：
式（ＩＩ）で表される化合物のＥ結晶形の２５℃と８０％ＲＨでの吸湿重量増加は、０．５％であり、幾らか吸湿性が有った。
実験例１：野生型キナーゼ体外阻害活性評価
３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ）を用いてＩＣ５０値を測定することで、被験化合物のヒトＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４に対する阻害能力を評価した。
緩衝液条件：２０ｍＭ ４－（２－ヒドロキシエチル基）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ グリコール－ビス－（２－アミノエチルエーテル）テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、０．０２％ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、０．０２ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１ｍＭバナジン酸ナトリウム（Ｎａ３ＶＯ４）、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１％ＤＭＳＯ。
実験手順：室温下で、被験化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭ溶液に調製し、使用に備えた。基質を新たに調製した緩衝液に溶解し、その中に被測定キナーゼを加えて均一混合した。音響技法（Ｅｃｈｏ ５５０）を用いて、被験化合物を溶解したＤＭＳＯ溶液を上記均一混合した反応液に加えた。反応液における化合物の濃度は、１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７０μＭ、０．１２３μＭ、４１．２ｎＭ、１３．７ｎＭ、４．５７ｎＭ、１．５２ｎＭ、０．５０８ｎＭ、又は１０μＭ、２．５０μＭ、０．６２μＭ、０．１５６μＭ、３９．１ｎＭ、９．８ｎＭ、２．４ｎＭ、０．６１ｎＭ、０．１５ｎＭ、０．０３８ｎＭであった。１５分孵化した後、３３Ｐ－ＡＴＰ（活性度０．０１μＣｉ／μＬ、相応な濃度を表３に示す）を加えて反応し始めた。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４とその基質の供給者製品番号、ロット番号及び反応液における濃度についての情報を表３に示す。反応を室温下で１２０分行った後、反応液をＰ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８－９１５）上に滴下した。濾紙を０．７５％リン酸溶液で繰り返し洗浄した後、濾紙上に残留したリン酸化基質の放射性を測定した。キナーゼ活性データは、被験化合物を含有するキナーゼ活性とブランク対照群（ＤＭＳＯのみを含有する）のキナーゼ活性の比較で表示され、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）によりカーブフィッティングを行ってＩＣ５０値を得た。実験結果は、表４に示されるとおりである。
Figure 2022536560000010
Figure 2022536560000011
結論：式（Ｉ）で表される化合物のトリフルオロ酢酸塩は、野生型ＦＧＦＲに対して、いずれも良好な阻害活性を示し、かつＦＧＦＲ２、３は、ＦＧＦＲ１、４に対する選択性が比較的高かった。
実験例２：化合物薬物動態評価
実験目的：マウス体内における化合物の薬物動態を評価する
実験材料：
ＣＤ－１マウス（雄性）、溶媒（０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース０．５％（ｖ／ｖ）トゥイーン８０水溶液）、化合物００２７のトリフルオロ酢酸塩。
１、投与製剤の調製：
溶媒は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース０．５％（ｖ／ｖ）トゥイーン８０水溶液であり、以下の手順に従って調製した。
ａ．約５０％体積の精製水を適切な容器に入れ、約６０℃ないし７０℃に加熱した。
ｂ．水温が所定値の範囲に達した時、ヒータをオフにした。所要量のメチルセルロースを上記容器に徐々に加えて続けて攪拌した。
ｃ．上澄み溶液と目視されるまで４℃で続けて攪拌した。
ｄ．所要体積のトゥイーン８０を上記溶液に加えた。トゥイーン８０が均一に分散され、かつ上澄み溶液と目視されるまで続けて攪拌した。
ｅ．上記溶液を適量の精製水で最終体積に定容した。
ｆ．均一溶液が形成されるまで続けて攪拌した。
胃内投与製剤の調製：
ａ．適量の供試品を秤取してガラス瓶に入れた。
ｂ．７０％体積の溶媒（０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース０．５％（ｖ／ｖ）トゥイーン８０水溶液）を加えた。
ｃ．均一と目視されるまで製剤を攪拌し、必要な場合、超音波ウォーターバスを行った。
ｄ．残余体積の０．５％メチルセルロース＋０．５％トゥイーン８０を補充し、均一に攪拌した。
２、薬剤投与
第１、２群の動物は、それぞれ、５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬの化合物を単回胃内投与し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。
薬剤投与の前に、動物の体重を秤量し、体重に基づいて投与体積を算出した。
３、試料採集と処理
伏静脈採血方式により、所定の時間（０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４ｈ）で全血試料（３０μＬ）を採集し、実際の採血時間を試験記録に記入した。採集時間点の許容可能な誤差は、投与１時間以内の時間点±１分であり、その他の時間点では理論時間±５％であった。
全ての血液試料を直ちにラベルが貼られたＫ２－ＥＤＴＡを含有する商品化遠心管に移送した。血液試料を採集した後、４℃で、３２００回転／分で１０分遠心し、上清血漿を吸引し、迅速にドライアイスに置き、－２０℃又はそれ以下の温度に維持し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に用いられた。薬物動態パラメータを算出した。実験結果を表５に示す。
Figure 2022536560000012

結論：式（Ｉ）で表される化合物のトリフルオロ酢酸塩のマウス薬物動態指標は良好であった。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩。
    Figure 2022536560000013
  2. 構造は、式（ＩＩＩ）で表される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩。
    Figure 2022536560000014
    （式中、ｎは、０．６～２から選ばれる。）
  3. ｎは、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９及び２から選ばれる、請求項２に記載の塩酸塩。
  4. ｎは、０．９、１及び１．１から選ばれる、請求項３に記載の塩酸塩。
  5. 構造は、式（ＩＩ）で表される、請求項４に記載の塩酸塩。
    Figure 2022536560000015
  6. Ｘ線粉末回折スペクトルが、５．２４±０．２０°、９．５８±０．２０°、１０．４５±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する、請求項３～５のいずれか１項に記載の塩酸塩のＣ結晶形。
  7. Ｘ線粉末回折スペクトルが、５．２４±０．２０°、９．５８±０．２０°、１０．４５±０．２０°、１４．２６±０．２０°、２０．８６±０．２０°、２４．９９±０．２０°、２６．２１±０．２０°、２７．７１±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する、請求項６に記載のＣ結晶形。
  8. Ｘ線粉末回折スペクトルが、５．２４°、８．４５°、９．０８°、９．５８°、１０．４５°、１１．４９°、１３．２３°、１４．０２°、１４．２６°、１５．１８°、１５．６０°、１６．３５°、１８．１５°、１８．７４°、１９．５２°、１９．９４°、２０．８６°、２１．６５°、２１．９７°、２２．５０°、２３．２８°、２３．６４°、２４．１６°、２４．９９°、２６．２１°、２６．９８°、２７．７１°、２８．５２°、２９．０７°、２９．４３°、３０．３７°、３１．７２°、３２．３０°、３３．１１°、３４．７９°、３６．７８°の２θ角において特徴回折ピークを有する、請求項７に記載のＣ結晶形。
  9. ＸＲＰＤパターンは、図１に示されるとおりである、請求項８に記載のＣ結晶形。
  10. 示差走査熱量曲線が、２１６．４℃±２．０℃において吸熱ピークの開始点を有し、２５８．８℃±２．０℃において吸熱ピークの開始点を有する、請求項７～９のいずれか１項に記載のＣ結晶形。
  11. ＤＳＣスペクトルが、図２に示されるとおりである、請求項１０に記載のＣ結晶形。
  12. 熱重量分析曲線が１１８．６℃±３．０℃において０．１３８０％の減量、２０５．５℃±３．０℃において６．７７６０％の減量、２５３．０２℃±３．０℃において９．２７５０％の減量に達する、請求項７～９のいずれか１項に記載のＣ結晶形。
  13. ＴＧＡスペクトルは、図３に示されるとおりである、請求項１２に記載のＣ結晶形。
  14. Ｘ線粉末回折スペクトルが、９．０５±０．２０°、１０．３６±０．２０°、１４．６６±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する、請求項３～５のいずれか１項に記載の塩酸塩のＥ結晶形。
  15. Ｘ線粉末回折スペクトルが、９．０５±０．２０°、１０．３６±０．２０°、１４．６６±０．２０°、１５．７５±０．２０°、１６．７４±０．２０°、１８．５４±０．２０°、１９．０１±０．２０°、２０．７８±０．２０°、２５．２０±０．２０°、２６．６５±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する、請求項１４に記載のＥ結晶形。
  16. Ｘ線粉末回折スペクトルが、９．０５±０．２０°、１０．３６±０．２０°、１４．６６±０．２０°、１５．７５±０．２０°、１６．７４±０．２０°、１８．５４±０．２０°、２５．２０±０．２０°、２６．６５±０．２０°、２７．２８±０．２０°、２７．９４±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する、請求項１４に記載のＥ結晶形。
  17. Ｘ線粉末回折スペクトルが、５．５２°、９．０５°、１０．３６°、１１．０９°、１３．９４°、１４．６６°、１５．７５°、１６．７４°、１８．１３°、１８．５４°、１９．０１°、２０．７８°、２１．５７°、２１．９８°、２３．５８°、２４．４６°、２５．２０°、２５．４４°、２６．２６°、２６．６５°、２７．２８°、２７．５１°、２７．９４°、２８．９４°、２９．５４°、３１．１９°、３２．０８°、３３．２４°、３５．４７°、３６．２３°、３８．３５°、３９．３４°の２θ角において特徴回折ピークを有する、請求項１５又は１６に記載のＥ結晶形。
  18. ＸＲＰＤスペクトルが、図４に示されるとおりである、請求項１７に記載のＥ結晶形。
  19. 示差走査熱量曲線が、２６１．８℃±２．０℃において吸熱ピークの開始点を有する、請求項１５～１８のいずれか１項に記載のＥ結晶形。
  20. ＤＳＣスペクトルが、図５に示されるとおりである、請求項１９に記載のＥ結晶形。
  21. 熱重量分析曲線が１５０．０℃±３．０℃において１．７２％の減量、２３０．０℃±３．０℃において８．３４％の減量、２８０．０℃±３．０℃において９．４１％の減量に達する、請求項１５～１８のいずれか１項に記載のＥ結晶形。
  22. ＴＧＡスペクトルは、図６に示されるとおりである、請求項２１に記載のＥ結晶形。
  23. ＦＧＦＲ関連疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１～５のいずれか１項に記載の塩酸塩、請求項６～１３のいずれか１項に記載のＣ結晶形、請求項１４～２２のいずれか１項に記載のＥ結晶形の使用。
JP2022507752A 2019-08-08 2020-08-04 ピラジン－２（１ｈ）－オン系化合物のｃ結晶形とｅ結晶形及びその製造方法 Active JP7198387B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910731661.4 2019-08-08
CN201910731661 2019-08-08
CN201911059969.5 2019-11-01
CN201911059969 2019-11-01
PCT/CN2020/106896 WO2021023194A1 (zh) 2019-08-08 2020-08-04 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的c晶型和e晶型及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022536560A true JP2022536560A (ja) 2022-08-17
JP7198387B2 JP7198387B2 (ja) 2022-12-28

Family

ID=74503321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022507752A Active JP7198387B2 (ja) 2019-08-08 2020-08-04 ピラジン－２（１ｈ）－オン系化合物のｃ結晶形とｅ結晶形及びその製造方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11680061B2 (ja)
EP (1) EP4011867B1 (ja)
JP (1) JP7198387B2 (ja)
CN (1) CN114174271B (ja)
ES (1) ES2960702T3 (ja)
WO (1) WO2021023194A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2954774T3 (es) * 2019-08-08 2023-11-24 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharm Forma cristalina A y forma cristalina B del compuesto de pirazina-2(1H)-cetona y su método de preparación
US11680061B2 (en) * 2019-08-08 2023-06-20 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal forms C and E of pyrazin-2(1H)-one compound and preparation method therefor
EP4011869B1 (en) * 2019-08-08 2023-11-15 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form d of pyrazine-2(1h)-ketone compound and preparation method therefor

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017070708A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2021023194A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的c晶型和e晶型及其制备方法
WO2021023193A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的制备方法
WO2021023195A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2（1h）-酮类化合物的d晶型及其制备方法
JP2021523875A (ja) * 2018-02-08 2021-09-09 ▲ザン▼州片仔▲ファン▼薬業股▲フン▼有限公司Ｚｈａｎｇｚｈｏｕ Ｐｉｅｎ Ｔｚｅ Ｈｕａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｆｇｆｒ阻害剤としてのピラジン−２（１ｈ）−オン系化合物
JP2022507753A (ja) * 2018-11-19 2022-01-18 マトソン テクノロジー インコーポレイテッド ワークピースを処理するためのシステムおよび方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009058076A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Astrazeneca Ab 2-pyrazinone derivatives and their use as inhibitors of neutrophile elastase
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ES2895769T3 (es) 2015-02-20 2022-02-22 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR
ES2954774T3 (es) 2019-08-08 2023-11-24 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharm Forma cristalina A y forma cristalina B del compuesto de pirazina-2(1H)-cetona y su método de preparación

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017070708A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
JP2021523875A (ja) * 2018-02-08 2021-09-09 ▲ザン▼州片仔▲ファン▼薬業股▲フン▼有限公司Ｚｈａｎｇｚｈｏｕ Ｐｉｅｎ Ｔｚｅ Ｈｕａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｆｇｆｒ阻害剤としてのピラジン−２（１ｈ）−オン系化合物
JP2022507753A (ja) * 2018-11-19 2022-01-18 マトソン テクノロジー インコーポレイテッド ワークピースを処理するためのシステムおよび方法
WO2021023194A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的c晶型和e晶型及其制备方法
WO2021023193A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的制备方法
WO2021023195A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2（1h）-酮类化合物的d晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP7198387B2 (ja) 2022-12-28
US11680061B2 (en) 2023-06-20
EP4011867A1 (en) 2022-06-15
US20220289722A1 (en) 2022-09-15
EP4011867A4 (en) 2022-11-09
ES2960702T3 (es) 2024-03-06
WO2021023194A1 (zh) 2021-02-11
CN114174271B (zh) 2023-09-12
EP4011867B1 (en) 2023-08-23
CN114174271A (zh) 2022-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7061115B2 (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節因子、医薬組成物、処置の方法、及び当該調節因子を作製するためのプロセス
JP6916285B2 (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節物質、医薬組成物、治療方法、及び調節物質の作製プロセス
TWI757256B (zh) 轉染過程重排之抑制劑
JP7198387B2 (ja) ピラジン－２（１ｈ）－オン系化合物のｃ結晶形とｅ結晶形及びその製造方法
WO2017161269A1 (en) Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
KR20170063590A (ko) 신규한 화합물
JP7121218B1 (ja) ピラジン－２（１ｈ）－オン系化合物の製造方法
WO2020125747A1 (zh) 一种mek抑制剂的晶型、无定形及其应用
WO2021023888A1 (en) Isoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
JP7198388B2 (ja) ピラジン－２（１ｈ）－ケトン化合物の結晶形ａ及び結晶形ｂ及びその製造方法
JP7200437B2 (ja) ピラジン－２（１ｈ）－ケトン系化合物の結晶形ｄ及びその製造方法
JP7355834B2 (ja) 固体形態のｆｇｆｒ阻害剤化合物およびその製造方法
JP7289017B2 (ja) ピロリジニルウレア誘導体の結晶及びその使用
WO2020224585A1 (zh) 一种mTORC1/2双激酶活性抑制剂的盐型、晶型及其制备方法
TW202425980A (zh) 含磷化合物、藥物組合物及其應用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220310

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220310

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20220310

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220802

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221101

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20221206

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20221216

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7198387

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150