CN114174271B - 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的c晶型和e晶型及其制备方法 - Google Patents

吡嗪-2(1h)-酮类化合物的c晶型和e晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种吡嗪‑2(1H)‑酮类化合物的晶型及其制备方法，具体涉及式(II)化合物及其晶型的制备方法。

Description

吡嗪-2(1H)-酮类化合物的C晶型和E晶型及其制备方法
本申请主张如下优先权：
CN201910731661.4，2019年8月8日；
CN201911059969.5，2019年11月1日。
技术领域
本发明涉及一种吡嗪-2(1H)-酮类化合物的晶型及其制备方法，具体涉及式(II)化合物及其晶型的制备方法。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是成纤维细胞生长因子(FGF)信号传导的受体，其家族由四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)组成，为由细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域、疏水性跨膜区域和包括酪氨酸激酶区域的细胞内部分所组成的糖蛋白。成纤维细胞生长因子(FGF)通过这些受体(FGFR)在细胞增殖、细胞分化、细胞迁移和血管生成等许多生理学调节过程中发挥重要作用。有许多证据将FGF信号通路异常(高表达、基因扩增、基因突变、染色体重组等)与肿瘤细胞增殖、迁移、入侵和血管形成等许多病理过程直接相关联。因此，FGFR成为了一类重要治疗靶点，吸引了广泛的研发兴趣。
发明内容
本发明提供式(I)化合物的盐酸盐
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的盐酸盐，其结构如式(III)所示，其中，n选自0.6～2。
在本发明的一些方案中，上述n选自0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9和2。
在本发明的一些方案中，上述n选自0.9、1和1.1。
在本发明的一些方案中，上述式(III)化合物结构如式(II)所示
本发明提供式(II)化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.24±0.20°、9.58±0.20°、10.45±0.20°。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.24±0.20°、9.58±0.20°、10.45±0.20°、14.25±0.20°、20.86±0.20°、24.99±0.20°、26.21±0.20°、27.71±0.20°。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.24±0.20°、9.58±0.20°、10.45±0.20°、14.26±0.20°、20.86±0.20°、24.99±0.20°、26.21±0.20°、27.71±0.20°。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.24°、8.45°、9.08°、9.58°、10.45°、11.49°、13.23°、14.02°、14.26°、15.18°、15.60°、16.35°、18.15°、18.74°、19.52°、19.94°、20.86°、21.65°、21.97°、22.50°、23.28°、23.64°、24.16°、24.99°、26.21°、26.98°、27.71°、28.52°、29.07°、29.43°、30.37°、31.72°、32.30°、33.11°、34.79°、36.78°。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型，其XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型，其XRPD图谱解析数据如表1所示。
表1：式(II)化合物的C晶型XRPD图谱解析数据
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型，其差示扫描量热曲线在216.4℃±2.0℃处具有吸热峰的起始点，在258.8℃±2.0℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型，其DSC图谱如图2所示。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型，热重分析曲线在118.6℃±3.0℃处失重达0.1380％，在205.5℃±3.0℃处失重达6.7760％，在253.02℃±3.0℃处失重达9.2750％。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的C晶型，其TGA图谱如图3所示。
本发明提供了式(II)化合物的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.05±0.20°、10.36±0.20°、14.66±0.20°。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.05±0.20°、10.36±0.20°、14.66±0.20°、15.75±0.20°、16.74±0.20°、18.54±0.20°、19.01±0.20°、20.78±0.20°、25.20±0.20°、26.65±0.20°。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.05±0.20°、10.36±0.20°、14.66±0.20°、15.75±0.20°、16.74±0.20°、18.54±0.20°、25.20±0.20°、26.65±0.20°、27.28±0.20°、27.94±0.20°。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.52°、9.05°、10.36°、11.09°、13.94°、14.66°、15.75°、16.74°、18.13°、18.54°、19.01°、20.78°、21.57°、21.98°、23.58°、24.46°、25.20°、25.44°、26.26°、26.65°、27.28°、27.51°、27.94°、28.94°、29.54°、31.19°、32.08°、33.24°、35.47°、36.23°、38.35°、39.34°。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的E晶型，其XRPD图谱如图4所示。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的E晶型，其XRPD图谱解析数据如表2所示。
表2：式(II)化合物的E晶型XRPD图谱解析数据
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的E晶型，其差示扫描量热曲线在261.8℃±2.0℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的E晶型，其DSC图谱如图5所示。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的E晶型，热重分析曲线在150.0℃±3.0℃处失重达1.72％，在230.0℃±3.0℃处失重达8.34％，在280.0℃±3.0℃处失重达9.41％。
本发明的一些方案中，上述式(II)化合物的E晶型，其TGA图谱如图6所示。
本发明还提供了上述式(III)化合物、上述式(II)化合物、上述C晶型、上述E晶型在制备治疗与FGFR相关疾病的药物中的应用。
技术效果
式(II)化合物E晶型稳定性好，易于成药，根据式(I)化合物的三氟乙酸盐的实验例可知，式(II)化合物E晶型对野生型FGFR都展现出较好的抑制活性，且FGFR2、3对FGFR1、4的选择性较高。式(II)化合物E晶型小鼠药代动力学指标良好。
式(II)化合物C晶型稳定性好，易于成药，根据式(I)化合物的三氟乙酸盐的实验例可知，式(II)化合物C晶型。对野生型FGFR都展现出较好的抑制活性，且FGFR2、3对FGFR1、4的选择性较高。式(II)化合物C晶型盐小鼠药代动力学指标良好。
式(I)化合物的三氟乙酸盐对野生型FGFR都展现出较好的抑制活性，且FGFR2、3对FGFR1、4的选择性较高。式(I)化合物的三氟乙酸盐小鼠药代动力学指标良好。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：eq代表当量、等量；PE代表石油醚；DMSO代表二甲亚砜；MeOH代表甲醇；TFA代表三氟乙酸。
本发明所使用的溶剂可经市售获得，市售化合物采用供应商目录名称。将混合溶剂加入到反应液中时，可以先将各个溶剂混合，然后加入到反应液中；或依次向反应液中加入各个单一溶剂，在反应体系中混合。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)方法
大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu，k2，
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)方法
取样品(0.5～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，方法为：25℃-300或350℃，10℃/min。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)方法
取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到300度或失重20％。
本发明动态蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption，DVS)方法
仪器型号：SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
测试条件：取样品(10～15mg)置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.01％/min(最短：10min，最长：180min)
干燥：0％RH下干燥120min
RH(％)测试梯级：10％
RH(％)测试梯级范围：0％-90％-0％
引湿性评价分类如下：
注：ΔW％表示受试品在25±1℃和80±2％RH下的吸湿增重。
附图说明
图1为式(II)化合物C晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2为式(II)化合物C晶型的DSC谱图。
图3为式(II)化合物C晶型的TGA谱图。
图4为式(II)化合物E晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图5为式(II)化合物E晶型的DSC谱图。
图6为式(II)化合物E晶型的TGA谱图。
图7为式(II)化合物C晶型的DVS谱图。
图8为式(II)化合物E晶型的DVS谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：式(I)化合物及其三氟乙酸盐的制备
步骤1：化合物BB-1-3的合成
将化合物BB-1-2(2.0g，11.49mmol，1eq)和化合物BB-1-1(2.6g，11.49mmol，1eq)溶解到水(6.0mL)和二氧六环(25.0mL)中，然后再加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(841mg，1.15mmol，0.1eq)和碳酸钾(4.8g，34.48mmol，3eq)，在氮气保护下加热至100℃反应16小时。将所得反应液抽滤旋干，粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-0∶1)纯化得到化合物BB-1-3。
MS(ESI)m/z：190.0[M+H]+。
步骤2：化合物BB-1的合成
将化合物BB-1-3(0.5g，2.64mmol，1eq)和吡啶(209mg，2.64mmol，213.28μL，1eq)加入到氯仿(20.0mL)中，冷却至0℃然后再加入溴素(422mg，2.64mmol，136.22μL，1eq)。在室温28℃下反应18小时。将反应物用硫代硫酸钠(1.0mL)淬灭，然后抽滤，将滤液浓缩，粗品使用快速硅胶柱层析法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-1∶1)。得到化合物BB-1。MS(ESI)m/z：267.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.12(s，1H)7.90(s，1H)3.86(s，3H)2.43(s，3H)。
步骤3：化合物2的合成
在氮气的保护下，将化合物BB-2-1(2.0g，18.77mmol，2.17mL，1eq，HCl)溶解到氯苯(15.0mL)中，25℃滴加化合物BB-2-2(8.3g，65.69mmol，5.8mL，3.5eq)，混合物在缓慢升温至90℃搅拌16小时。向反应体系中加入水(30.0mL)和乙酸乙酯(30.0mL)，静置分层，同时水相用乙酸乙酯(20.0mL，20.0mL，20.0mL)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30.0mL)洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-2∶1)分离纯化，得到化合物2。MS(ESI)m/z：178.7[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.26(s，1H)，3.61(s，3H)。
步骤4：化合物4的合成
在微波管中，在氮气的保护下，将化合物2(0.2g，1.12mmol，1eq)和化合物3(213mg，1.17mmol，1.05eq)溶解到二氧六环(1.5mL)和水(1.5mL)的混合溶液中，加入四三苯基磷钯(65mg，55.86μmol，0.05eq)、碳酸钠(130mg，1.23mmol，1.1eq)，混合物在120℃微波搅拌30分钟。直接浓缩反应液。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-0∶1)(TLC检测石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离，得到化合物4。MS(ESI)m/z：281.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.64(d，2H)，7.28(s，1H)，6.59(t，1H)，3.86(s，6H)，3.61(s，3H)。
步骤5：化合物0027-1的合成
在氮气的保护下，将化合物4(250mg，890.61μmol，1eq)溶解到乙腈(20.0mL)和二氯甲烷(5.0mL)的混合溶剂中，0℃缓慢滴加磺酰氯(84mg，623.43μmol，62.33μL，0.7eq)的乙腈(2.5mL)溶液，混合物在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入甲醇(5.0mL)淬灭反应，并减压浓缩干。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-1∶1)(TLC检测石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离，得到化合物0027-1。MS(ESI)m/z：314.9[M+H]+。
步骤6：式(I)化合物的合成
在三口瓶中，将化合物0027-1(59mg，186.49μmol，1eq)，双联嚬哪醇硼酸酯(52mg，205.14μmol，1.1eq)，醋酸钯(5mg，20.51μmol，0.11eq)和2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(20mg，41.03μmol，0.22eq)，乙酸钾(60mg，615.42μmol，3.3eq)加入到二氧六环(4.0mL)溶液中，用氮气置换反应体系中的空气，并在氮气的饱和下，升温至100℃回流搅拌30分钟，降至25℃，加入化合物BB-1(50mg，186.49μmol，1eq)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的二氯甲烷络合物(15mg，18.65μmol，0.1eq)，碳酸钾(77mg，559.47μmol，3eq)，二氧六环(4.0mL)和水(2.0mL)，用氮气置换反应体系中的空气，并在氮气的饱和下，升温至100℃回流搅拌8小时。直接浓缩反应液。将得到的粗品，用高效液相色谱分离纯化(色谱柱：Boston Green ODS150×30mm 5μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：30％-60％，8min)得到式(I)化合物的三氟乙酸盐。MS(ESI)m/z：468.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.79(s，1H)，8.09(m，2H)，6.76(m，2H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，2.54(s，3H)。该盐溶于二氯甲烷，加饱和碳酸钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得式(I)化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.51(s，1H)，8.15(s，1H)，6.71(d，J＝2.8Hz，1H)，6.63(d，J＝2.8Hz，1H)，6.43(brs，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，2.55(s，3H)。
实施例2：式(II)化合物的制备
将式(I)化合物(44.4g，94.89mmol，1eq)溶于四氢呋喃(450mL)中，随后滴加氯化氢(4M，94.89mL，4eq)的乙酸乙酯溶液，在25℃搅拌3hrs。将反应液过滤得黄色固体，油泵拉干。得式(II)化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.71(s，1H)，8.18(s，2H)，6.82(d，J＝2.8Hz，1H)，6.75(d，J＝2.8Hz，1H)3.91(s，3H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.71(s，3H)，2.44(s，3H).
实施例3：式(II)化合物的C晶型的制备
称取400mg的式(II)化合物加入40mL的玻璃瓶中，加入20mL的乙酸乙酯，搅拌使其成悬浊液。将上述样品置于磁力加热搅拌器上(50℃)进行搅拌60小时(避光)。样品快速离心将残留固体放入真空干燥箱，在45℃条件下真空干燥过夜去除残留溶剂得到固体1。称量大约50mg固体1于样品瓶中，加入1mL的乙醇溶剂，混悬液在50℃条件下持续搅拌48hrs后，离心后将残留固体放入真空干燥箱，在50℃条件下真空干燥过夜去除残留溶剂，得到式(II)化合物的C晶型。
实施例4：式(II)化合物的E晶型的制备
将乙醇6.6L加入到10L三口玻璃瓶中，并开始搅拌，将式(II)化合物330g加入到三口玻璃瓶中，升温至45℃，继续搅拌48小时。使用布氏漏斗抽滤，滤饼用乙醇200mL×2淋洗。收集滤饼并在真空干燥箱中50～55℃烘干14～20小时，得到式(II)化合物的E晶型。
实施例5：式(II)化合物C晶型的吸湿性研究
实验材料：
SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
实验方法：
取式(II)化合物C晶型10～15mg置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(II)化合物C晶型的DVS谱图如图所示，ΔW＝1.1％。
实验结论：
式(II)化合物C晶型在25℃和80％RH下的吸湿增重为1.1％，略有吸湿性。
实施例6：式(II)化合物E晶型的吸湿性研究
实验材料：
SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
实验方法：
取式(II)化合物E晶型10～15mg置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(II)化合物E晶型的DVS谱图如图所示，ΔW＝0.5％。
实验结论：
式(II)化合物E晶型在25℃和80％RH下的吸湿增重为0.5％，略有吸湿性。
实验例1：野生型激酶体外抑制活性评价
采用33P同位素标记激酶活性测试(Reaction Biology Corp)测定IC50值来评价受试化合物对人FGFR1、FGFR4的抑制能力。
缓冲液条件：20mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(Hepes)(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM乙二醇-双-(2-氨基乙醚)四乙酸(EGTA)，0.02％聚氧乙烯月桂醚(Brij35)，0.02mg/mL牛血清白蛋白(BSA)，0.1mM钒酸钠(Na3VO4)，2mM二硫苏糖醇(DTT)，1％DMSO。
实验步骤：室温下，将受试化合物溶解在DMSO中配制成10mM溶液待用。将底物溶解在新配制的缓冲液中，向其中加入受测激酶并混合均匀。利用声学技术(Echo 550)将溶有受试化合物的DMSO溶液加入上述混匀的反应液中。反应液中化合物浓度为10μM，3.33μM，1.11μM，0.370μM，0.123μM，41.2nM，13.7nM，4.57nM，1.52nM，0.508nM，或为10μM，2.50μM，0.62μM，0.156μM，39.1nM，9.8nM，2.4nM，0.61nM，0.15nM，0.038nM。孵化15分钟后，加入33P-ATP(活度0.01μCi/μL，相应浓度列在表3中)开始反应。FGFR1、FGFR4和其底物的供应商货号、批号以及在反应液中的浓度信息列在表3中。反应在室温下进行120分钟后，将反应液点在P81离子交换滤纸(Whatman#3698-915)上。用0.75％磷酸溶液反复清洗滤纸后，测定滤纸上残留的磷酸化底物的放射性。激酶活性数据用含有受试化合物的激酶活性和空白组(仅含有DMSO)的激酶活性的比对表示，通过Prism4软件(GraphPad)进行曲线拟合得到IC50值，实验结果如表4所示。
表3：体外测试中激酶、底物和ATP的相关信息。
激酶 供应商 Cat# Lot# ATP浓度(μM)
FGFR1 Invitrogen PV3146 28427Q 5
FGFR2 Invitrogen PV3368 31517I 5
FGFR3 Invitrogen PV3145 28459R 30
FGFR4 Invitrogen P3054 26967J 2.5
表4：本发明化合物体外筛选试验结果
/>
结论：式(I)化合物的三氟乙酸盐对野生型FGFR都展现出较好的抑制活性，且FGFR2、3对FGFR1、4的选择性较高。
实验例2：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在小鼠体内药代动力学
实验材料：
CD-1小鼠(雄性)、溶媒(0.5％(w/v)甲基纤维素0.5％(v/v)吐温80水溶液)、化合物0027的三氟乙酸盐。
1、给药制剂的配制：
溶媒为0.5％(w/v)甲基纤维素0.5％(v/v)吐温80水溶液，并根据以下程序进行配制：
a.加入约50％体积的纯化水于合适的容器中，并加热到约60℃至70℃。
b.当水温到达指定值范围时，关掉加热器。缓慢加入所需量的甲基纤维素于上述容器中并不断搅拌。
c.4℃持续搅拌直到目测为澄清溶液。
d.加入所需体积吐温80至上述溶液中。持续搅拌至目测吐温80均匀分散，且为澄清溶液。
e.用适量纯水将上述溶液定容到最终体积。
f.持续搅拌直至均一溶液形成。
灌胃给药制剂的配制：
a.称取适量的供试品放入玻璃瓶内；
b.加入70％体积的溶媒(0.5％(w/v)甲基纤维素0.5％(v/v)吐温80水溶液)；
c.搅拌制剂直至目视均一，需要的时候水浴超声；
e.补足剩余体积的0.5％甲基纤维素+0.5％吐温80，搅拌均一。
2、给药
第1、2组动物分别通过单次灌胃给予5mg/mL，30mg/mL的化合物，给药体积为10mL/kg。
在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。
3、样品采集和处理
通过隐静脉采血方式在规定的时间采集(0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h)全血样品(30μL)，并在试验记录中记录实际采血时间。采集时间点可接受的误差为给药1小时内时间点±1分钟，其他时间点的为理论时间±5％。
所有血样立即转移至贴有标签的含K2-EDTA的商品化离心管中。血样采集后，4℃，3200转/分钟离心10分钟吸取上清血浆，迅速至于干冰中，保持-20℃或更低温度，用于LC-MS/MS分析。并计算药代参数，实验结果：见表5。
表5药代动力学测试结果
ND代表：未确定
结论：式(I)化合物的三氟乙酸盐小鼠药代动力学指标良好。

Claims (17)

1.式(II)化合物
2.根据权利要求1所述式(II)化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.24±0.20°、9.58±0.20°、10.45±0.20°、14.26±0.20°、20.86±0.20°、24.99±0.20°、26.21±0.20°、27.71±0.20°。
3.根据权利要求2所述的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.24°、8.45°、9.08°、9.58°、10.45°、11.49°、13.23°、14.02°、14.26°、15.18°、15.60°、16.35°、18.15°、18.74°、19.52°、
19.94°、20.86°、21.65°、21.97°、22.50°、23.28°、23.64°、24.16°、24.99°、26.21°、26.98°、27.71°、28.52°、
29.07°、29.43°、30.37°、31.72°、32.30°、33.11°、34.79°、36.78°。
4.根据权利要求3所述的C晶型，其XRPD图谱如图1所示。
5.根据权利要求2～4任意一项所述的C晶型，其差示扫描量热曲线在216.4℃±2.0℃处具有吸热峰的起始点，在258.8℃±2.0℃处具有吸热峰的起始点。
6.根据权利要求5所述的C晶型，其DSC图谱如图2所示。
7.根据权利要求2～4任意一项所述的C晶型，热重分析曲线在118.6℃±3.0℃失重达0.1380％，在205.5℃±3.0℃失重达6.7760％，在253.02℃±3.0℃失重达9.2750％。
8.根据权利要求7所述的C晶型，其TGA图谱如图3所示。
9.根据权利要求1所述式(II)化合物的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.05±0.20°、10.36±0.20°、14.66±0.20°、15.75±0.20°、16.74±0.20°、18.54±0.20°、19.01±0.20°、20.78±0.20°、
25.20±0.20°、26.65±0.20°。
10.根据权利要求9所述的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.05±0.20°、
10.36±0.20°、14.66±0.20°、15.75±0.20°、16.74±0.20°、18.54±0.20°、25.20±0.20°、26.65±0.20°、27.28±0.20°、
27.94±0.20°。
11.根据权利要求9所述的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.52°、9.05°、10.36°、11.09°、13.94°、14.66°、15.75°、16.74°、18.13°、18.54°、19.01°、20.78°、21.57°、21.98°、23.58°、
24.46°、25.20°、25.44°、26.26°、26.65°、27.28°、27.51°、27.94°、28.94°、29.54°、31.19°、32.08°、33.24°、
35.47°、36.23°、38.35°、39.34°。
12.根据权利要求11所述的E晶型，其XRPD图谱如图4所示。
13.根据权利要求9～12任意一项所述的E晶型，其差示扫描量热曲线在261.8℃±2.0℃处具有吸热峰的起始点。
14.根据权利要求13所述的E晶型，其DSC图谱如图5所示。
15.根据权利要求9～12任意一项所述的E晶型，热重分析曲线在150.0℃±3.0℃失重达1.72％，在230.0℃±3.0℃失重达8.34％，在280.0℃±3.0℃失重达9.41％。
16.根据权利要求15所述的E晶型，其TGA图谱如图6所示。
17.根据权利要求1所述式(II)化合物、权利要求2～8任意一项所述的C晶型或权利要求9～16任意一项所述的E晶型在制备治疗与FGFR相关疾病的药物中的应用。
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