CN115052877B - 一种氮杂吲哚衍生物的晶型及其应用 - Google Patents
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Abstract
公开了一类氮杂吲哚衍生物的晶型及制备方法。
Description
本申请主张如下优先权
申请号：CN202010042713.X，申请日：2020-01-15。
技术领域
本发明涉及一种氮杂吲哚衍生物的晶型及其制备方法。
背景技术
FGFR是一类具有传导生物信号、调节细胞生长、参与组织修复等功能的生物活性物质，近年来，已有多个FGFR家族成员被发现在肿瘤发生、发展过程中起重要作用。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一类可与成纤维细胞生长因子(FGF)特异性结合的受体蛋白，FGFRs家族包括以下类型：FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c、FGFR4。不同亚型的FGFR与之结合的FGF不一样，FGFs与FGFRs结合后导致胞内多个酪氨酸残基的自身磷酸化，磷酸化的FGFRs激活下游的信号通路包括MEK/MAPK、PLCy/PKC、PI3K/AKT、STATS等。在肿瘤中，如在肝癌，膀胱癌，肺癌，乳腺癌，子宫内膜癌，脑胶质瘤，前列腺癌等，FGFR激活突变或者配体/受体过表达导致其持续组成型激活，不仅与肿瘤的发生、发展、不良预后等密切相关，并且在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。因此，FGFR被认为是抗肿瘤重要靶点。
c-Met蛋白(也称为肝细胞生长因子(HGF)受体)是具有酪氨酸激酶活性的跨膜190kDa异源二聚体，其有c-Met癌基因编码。c-MET是目前唯一已知肝细胞生长因子HGF受体，HGF与c-MET结合可激活下游信号级联反应，首先使胞质酪氨酸激酶磷酸化，继而导致MET的自身磷酸化。招募并磷酸化各种胞质效应蛋白，包括GRB2、GAB1、PLC和SOS。GAB1一旦激活便会为下游蛋白(PI3K等)形成结合位点。通过RAS-MAPK及PI3K-AKT信号通路进入细胞核影响基因表达和细胞周期进程。已经显示，HGF/c-Met信号途径证明各种细胞反应，包括促有丝分裂活性、增值活性、形态发生活性和血管生成活性。约有5-10％的肿瘤患者存在c-Met异常，包括肝癌，胃癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，乳腺癌，结直肠癌，头颈部鳞癌，下咽癌，卵巢癌等。临床证实HGF/c-Met途径的抑制剂具有显著的治疗癌症的潜力。专利WO2010059771报道了具有c-Met活性的小分子抑制剂。
FGFR和c-Met同属受体酪氨酸激酶(RTK)家族成员，受两者共同调节的信号通路有PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK-ERK等。众多的研究证明FGFR和c-Met靶点间会出现肿瘤的逃逸。
从分子作用机制上来看，c-Met和FGFR同属受体酪氨酸激酶(RTK)家族成员，受两者共同调节的信号通路有PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK-ERK等。FGFR靶点和c-Met靶点间能够协同互补，FGFR突变和c-Met突变容易在对方被抑制时发挥信号代偿作用，从而使肿瘤细胞对单一抑制剂耐药。
专利WO2010059771A1公开了Met和RON抑制剂：对照例1a和1b；目前，未发现同时对FGFR和c-Met均具有高活性双靶点小分子抑制剂。
发明内容
本发明提供式(II)化合物。
本发明还提供式(II)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.40°±0.20°，11.99°±0.20°，14.77°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.40±0.20°，10.77±0.20°，11.99±0.20°，14.77±0.20°，21.55±0.20°，23.25±0.20°，24.14±0.20°，27.69±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：5.402°，8.949°，10.766°，11.989°，13.186°，14.766°，16.090°，16.779°，19.721°，21.554°，23.251°，23.685°，24.138°，25.224°，27.690°，28.670°，29.287°，31.378°，33.941°，38.046°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：
表1.A晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在220.0±3.0℃有一个吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在150.0℃±3.0℃时失重达1.04％。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明还提供式(II)化合物的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.89°±0.20°，21.00°±0.20°，26.74°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.07±0.20°，14.89±0.20°，21.00±0.20°，21.70±0.20°，24.34±0.20°，26.74±0.20°，27.59±0.20°，28.10±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：5.462°，10.806°，11.042°，12.067°，12.700°，13.328°，14.890°，16.010°，17.194°，18.300°，18.887°，19.933°，21.000°，21.695°，24.336°，24.632°，26.742°，27.589°，28.104°，28.931°，29.639°，34.213°，35.560°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示：
表2.B晶型的XRPD图谱解析数据
本发明还提供式(II)化合物的C晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：23.21°±0.20°，24.30°±0.20°，27.71°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.16±0.20°，10.25±0.20°，13.76±0.20°，15.42±0.20°，23.21±0.20°，24.30±0.20°，26.43±0.20°，27.71±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：5.161°，10.250°，13.765°，15.420°，15.619°，22.423°，23.214°，24.296°，26.430°，27.711°，28.381°，29.997°，31.376°。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其XRPD图谱如图5所示。
在本发明的一些方案中，上述C晶型的XRPD图谱解析数据如表3所示：
表3.C晶型的XRPD图谱解析数据
本发明还提供式(II)化合物的D晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.17°±0.20°，26.12°±0.20°，28.59°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.05±0.20°，12.17±0.20°，13.35±0.20°，19.65±0.20°，26.12±0.20°，27.50±0.20°，28.59±0.20°，30.08±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：6.05°，10.86°，12.17°，13.35°，13.76°，14.90°，15.70°，16.90°，17.70°，18.30°，18.91°，19.65°，20.14°，20.68°，21.37°，21.67°，22.08°，23.17°，23.67°，23.90°，25.25°，25.80°，26.12°，26.70°，26.90°，27.50°，27.79°，28.59°，29.02°，30.08°，30.51°，30.78°，30.87°，31.89°，32.28°，32.49°，33.30°，34.77°，35.44°，35.85°，36.49°，37.36°，37.93°，38.96°。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其XRPD图谱如图6所示。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的XRPD图谱解析数据如表4所示：
表4.D晶型的XRPD图谱解析数据
本发明还提供式(II)化合物的E晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.10°±0.20°，14.50°±0.20°，24.87°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.64±0.20°，13.10±0.20°，14.50±0.20°，15.77±0.20°，17.47±0.20°，21.57±0.20°，24.87±0.20°，27.42±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：10.64°，13.10°，14.50°，15.77°，17.47°，20.17°，21.57°，22.28°，23.87°，24.87°，26.02°，27.42°，28.67°，30.18°，31.52°。
在本发明的一些方案中，上述E晶型，其XRPD图谱如图7所示。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的XRPD图谱解析数据如表5所示：
表5.E晶型的XRPD图谱解析数据
本发明还提供式(II)化合物的F晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.44°±0.20°，14.06°±0.20°，14.92°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述F晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.44±0.20°，5.95±0.20°，10.80±0.20°，13.50±0.20°，14.06±0.20°，14.92±0.20°，19.38±0.20°，27.57±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述F晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：5.44°，5.95°，8.94°，9.34°，10.80°，11.25°，11.91°，13.50°，14.06°，14.92°，16.60°，19.38°，23.97°，24.90°，26.21°，27.57°。
在本发明的一些方案中，上述F晶型，其XRPD图谱如图8所示。
在本发明的一些方案中，上述F晶型的XRPD图谱解析数据如表6所示：
表6.F晶型的XRPD图谱解析数据
本发明提供式(III)化合物。
本发明还提供式(III)化合物的G晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.86°±0.20°，7.53°±0.20°，15.46°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述G晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.86±0.20°，7.53±0.20°，9.21±0.20°，9.80±0.20°，10.70±0.20°，13.06±0.20°，15.46±0.20°，20.53±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述G晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：6.859°，7.532°，9.211°，9.799°，10.704°，13.057°，13.525°，14.847°，15.029°，15.461°，17.473°，18.656°，19.382°，19.585°，20.235°，20.528°，20.805°，21.158°，21.420°，22.109°，22.604°，23.368°，23.663°，24.058°，24.356°，25.203°，26.822°，27.157°，27.571°，28.601°，28.970°，29.583°，30.223°，32.483°，34.552°，34.748°，35.268°。
在本发明的一些方案中，上述G晶型，其XRPD图谱如图9所示。
在本发明的一些方案中，上述G晶型的XRPD图谱解析数据如表7所示：
表7.G晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述G晶型的差示扫描量热曲线分别在47.3±3.0℃，86.8±3.0℃和145.2±3.0℃处各有一个吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述G晶型的DSC图谱如图10所示。
在本发明的一些方案中，上述G晶型的热重分析曲线在120.0℃±3.0℃时失重达3.30％。
在本发明的一些方案中，上述G晶型的TGA图谱如图11所示。
本发明还提供式(III)化合物的H晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.49°±0.20°，15.24°±0.20°，22.03°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述H晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.76±0.20°，7.49±0.20°，9.16±0.20°，10.73±0.20°，13.09±0.20°，15.24±0.20°，20.17±0.20°，22.03±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述H晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.76±0.20°，7.49±0.20°，9.18±0.20°，10.73±0.20°，13.09±0.20°，15.24±0.20°，20.17±0.20°，22.03±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述H晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：6.761°，7.493°，9.165°，9.917°，10.728°，12.701°，13.092°，13.405°，15.243°，18.264°，19.600°，20.173°，20.489°，22.030°，24.280°，27.037°，29.843°，35.438°。
在本发明的一些方案中，上述H晶型，其XRPD图谱如图12所示。
在本发明的一些方案中，上述H晶型的XRPD图谱解析数据如表8所示：
表8.H晶型的XRPD图谱解析数据
本发明还提供式(III)化合物的I晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.85°±0.20°，7.49°±0.20°，15.42°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述I晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.85±0.20°，7.49±0.20°，9.80±0.20°，10.69±0.20°，13.06±0.20°，15.42±0.20°，20.53±0.20°，22.64±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述I晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：6.854°，7.494°，9.171°，9.797°，10.688°，13.055°，14.810°，15.422°，18.676°，19.383°，19.620°，20.527°，20.881°，22.105°，22.640°，23.389°，24.094°，24.356°，25.185°，26.802°，27.432°，28.633°，29.561°，32.466°。
在本发明的一些方案中，上述I晶型，其XRPD图谱如图13所示。
在本发明的一些方案中，上述I晶型的XRPD图谱解析数据如表9所示：
表9.I晶型的XRPD图谱解析数据
本发明提供式(IV)化合物。
本发明还提供式(IV)化合物的J晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.59°±0.20°，7.02°±0.20°，18.05°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述J晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.59±0.20°，7.02±0.20°，10.13±0.20°，14.06±0.20°，18.05±0.20°，19.82±0.20°，22.56±0.20°，27.04±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述J晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：4.592°，6.094°，7.018°，9.383°，10.132°，11.535°，12.241°，14.059°，18.046°，19.819°，21.435°，22.561°，23.764°，24.117°，26.489°，27.035°，28.732°，36.524°。
在本发明的一些方案中，上述J晶型，其XRPD图谱如图14所示。
在本发明的一些方案中，上述J晶型的XRPD图谱解析数据如表10所示：
表10.J晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述J晶型的热重分析曲线在120.0℃±3.0℃时失重达4.97％。
在本发明的一些方案中，上述J晶型的TGA图谱如图15所示。
本发明还提供式(IV)化合物的K晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.57°±0.20°，18.02°±0.20°，19.76°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述K晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.57±0.20°，6.98±0.20°，12.68±0.20°，13.98±0.20°，18.02±0.20°，19.76±0.20°，22.56±0.20°，26.96±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述K晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：4.570°，6.111°，6.980°，9.069°，10.173°，11.023°，11.591°，12.680°，13.980°，15.953°，17.119°，18.024°，19.760°，20.213°，20.942°，21.419°，22.560°，24.081°，24.611°，26.960°，28.121°，28.575°，29.640°，31.733°，36.329°。
在本发明的一些方案中，上述K晶型，其XRPD图谱如图16所示。
在本发明的一些方案中，上述K晶型的XRPD图谱解析数据如表11所示：
表11.K晶型的XRPD图谱解析数据
本发明还提供式(IV)化合物的L晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.61°±0.20°，7.02°±0.20°，18.28°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述L晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.61±0.20°，，7.02±0.20°，11.83±0.20°，18.28±0.20°，20.27±0.20°，21.50±0.20°，22.58±0.20°，26.96±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述L晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：4.611°，5.006°，7.018°，9.129°，11.829°，12.246°，14.016°，18.279°，18.733°，20.272°，20.904°，21.495°，22.578°，24.554°，25.517°，26.959°，28.990°，29.603°。
在本发明的一些方案中，上述L晶型，其XRPD图谱如图17所示。
在本发明的一些方案中，上述L晶型的XRPD图谱解析数据如表12所示：
表12.L晶型的XRPD图谱解析数据
本发明还提供式(I)化合物的M晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.77°±0.20°，12.63°±0.20°，15.40°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述M晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.77±0.20°，11.59±0.20°，12.63±0.20°，15.40±0.20°，16.42±0.20°，20.77±0.20°，22.62±0.20°，23.36±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述M晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：5.77°，5.95°，10.52°，11.59°，12.63°，13.12°，15.40°，16.42°，16.94°，18.05°，20.03°，20.77°，21.44°，22.62°，22.98°，23.36°，24.46°，25.82°，26.54°，27.31°，27.96°，29.70°，31.17°，32.04°，33.16°，35.45°。
在本发明的一些方案中，上述M晶型，其XRPD图谱如图18所示。
在本发明的一些方案中，上述M晶型的XRPD图谱解析数据如表13所示：
表13.M晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述M晶型的差示扫描量热曲线在74.4±3.0℃有一个吸热峰的起始点，在214.3±3.0℃有另一个吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述M晶型的DSC图谱如图19所示。
在本发明的一些方案中，上述M晶型的热重分析曲线在120.0℃±3.0℃时失重达7.54％。
在本发明的一些方案中，上述M晶型的TGA图谱如图20所示。
本发明还提供式(I)化合物的N晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.64°±0.20°，17.10°±0.20°，20.92°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述N晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.02±0.20°，12.64±0.20°，17.10±0.20°，18.22±0.20°，20.92±0.20°，21.73±0.20°，24.63±0.20°，26.65±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述N晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：9.111°，11.022°，12.642°，13.289°，15.934°，16.626°，17.096°，18.221°，18.753°，19.876°，20.234°，20.922°，21.733°，22.659°，22.972°，24.631°，25.416°，25.776°，26.646°，27.454°，28.103°，28.360°，28.835°，29.561°，32.683°，34.041°，35.459°，36.959°，37.886°。
在本发明的一些方案中，上述N晶型，其XRPD图谱如图21所示。
在本发明的一些方案中，上述N晶型的XRPD图谱解析数据如表14所示：
表14.N晶型的XRPD图谱解析数据
本发明还提供式(I)化合物的O晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.70°±0.20°，10.41°±0.20°，13.74°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述O晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.63±0.20°，6.70±0.20°，9.80±0.20°，10.41±0.20°，13.74±0.20°，14.16±0.20°，16.57±0.20°，18.97±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述O晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：4.633°，5.227°，6.701°，8.278°，9.800°，10.407°，12.267°，13.743°，14.156°，14.432°，15.519°，16.566°，18.970°，20.395°，24.479°。
在本发明的一些方案中，上述O晶型，其XRPD图谱如图22所示。
在本发明的一些方案中，上述O晶型的XRPD图谱解析数据如表15所示：
表15.O晶型的XRPD图谱解析数据
本发明还提供了上述化合物、上述A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型或O晶型在制备治疗与FGFR和c-Met相关疾病的药物中的应用。
本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述药物是用于治疗实体瘤药物。
技术效果
本发明化合物各晶型稳定、受光热湿度影响小且具有良好的体内给药药效，成药前景广阔。与对照例相比，式(II)化合物A晶型在FGFR1和FGFR4活性均得到了大幅提高，同时依然保持优异的c-Met活性，这是令人意想不到的。本发明化合物是基于c-Met和FGFR双激酶蛋白结构分析，找到了同时抑制c-Met和FGFR的高活性小分子母核。此双靶点的抑制剂，FGFR靶点和c-Met靶点间能够协同互补，FGFR突变和c-Met突变容易在对方被抑制时发挥信号代偿作用，从而使肿瘤细胞对单一抑制剂耐药，这类双靶点的抑制将潜在着减少肿瘤细胞依赖性的逃逸，极大地提高的肿瘤治疗效果。静脉给药，式(II)化合物A晶型表现出中等偏低的清除率，高分布容积，中等的半衰期，高的药物暴露量。口服给药，式(II)化合物A晶型表现出快速达峰，高的口服暴露量，且暴露量高于式(III)化合物G晶型、式(III)化合物J晶型。式(II)化合物A晶型在肿瘤模型SNU-16中，展示出优异的肿瘤抑制效果。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；TFA代表三氟乙酸；TsOH代表对甲苯磺酸；mp代表熔点；THF代表四氢呋喃；EtOAc代表乙酸乙酯；Pd(dppf)Cl2代表[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
化合物依据本领域常规命名原则或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。本发明粉末-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器型号：PANalytical(帕纳科)公司的X’Pert3型X射线粉末衍射仪
测试方法：大约10mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
射线源：Cu,kα(Kα2/Kα1强度比例：0.5)
光管电压：45kV，光管电流：40mA
发散狭缝：固定1/8deg
第一索拉狭缝：0.04rad，第二索拉狭缝：0.04rad
接收狭缝：无，防散射狭缝：7.5mm
测量时间：5min
扫描角度范围：3-40deg
步宽角度：0.0263deg
步长：46.665秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：TA 5500差示扫描量热仪
测试方法：取样品(约1-5mg)置于DSC铝盘内进行测试，在50mL/min氮气条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从25℃(室温)到样品分解前。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号：TA 2500热重分析仪
测试方法：取样品(约1-5mg)置于TGA铝盘内进行测试，在10mL/min氮气条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到350℃。
本发明动态蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption,DVS)方法
仪器型号：SMS DVS Intrinsic动态蒸汽吸附仪
测试条件：取样品(10～30mg)置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.002％/min(最短：10min，最长：180min)
RH(％)测试梯级：10(0-90％)，5(90-95％)
RH(％)测试梯级范围：0-95-0
引湿性评价分类如下：
| 吸湿性分类 | ΔW％ |
| 潮解 | 吸收足量水分形成液体 |
| 极具吸湿性 | ΔW％≥15％ |
| 有吸湿性 | 15％>ΔW％≥2％ |
| 略有吸湿性 | 2％>ΔW％≥0.2％ |
| 无或几乎无吸湿性 | ΔW％<0.2％ |
注：ΔW％表示受试品在25℃/80％RH下的吸湿增重。
本发明高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)方法
化合物含量测试分析方法
附图说明
图1为式(II)化合物A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2为式(II)化合物A晶型的DSC谱图。
图3为式(II)化合物A晶型的TGA谱图。
图4为式(II)化合物B晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图5为式(II)化合物C晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图6为式(II)化合物D晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图7为式(II)化合物E晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图8为式(II)化合物F晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图9为式(III)化合物G晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图10为式(III)化合物G晶型的DSC谱图。
图11为式(III)化合物G晶型的TGA谱图。
图12为式(III)化合物H晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图13为式(III)化合物I晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图14为式(IV)化合物J晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图15为式(IV)化合物J晶型的TGA谱图。
图16为式(IV)化合物K晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图17为式(IV)化合物L晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图18为式(I)化合物M晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图19为式(I)化合物M晶型的DSC谱图。
图20为式(I)化合物M晶型的TGA谱图。
图21为式(I)化合物N晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图22为式(I)化合物O晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图23为式(II)化合物A晶型的DVS谱图。
图24为式(III)化合物G晶型的DVS谱图。
图25为式(II)化合物J晶型的DVS谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(II)化合物A晶型制备
合成路线：
步骤1：化合物I-A的合成
在0℃条件下，在溴乙醇中(500g,4.00mol,284.09mL)加入3,4-二氢吡喃(500.00g,5.94mol,543.48mL)、浓盐酸(1.02g,10.35mmol,1.00mL)，19℃搅拌1小时。反应完成后，加入100g碳酸氢钠搅拌30分钟，过滤除去不溶物得粗品。滤液减压蒸馏0.09MPa，收集80℃馏分，得到化合物I-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.66-4.60(m,1H),4.00-3.76(m,3H),3.50-3.47(m,1H),1.83-1.50(m,6H)。
步骤2：化合物I-B的合成
将化合物I-A(600.78g,2.87mol,435.35mL)、4-硼酸酯-1H-吡唑(280g,1.44mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1120mL)，加入碳酸钾(397.12g,2.87mol)，60℃搅拌48小时。TLC显示原料反应完全。过滤除去不溶物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，旋除溶剂得粗品。粗品经硅胶柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝8:1)纯化得到化合物I-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.78(m,1H),4.52-4.51(m,1H),4.35-4.32(m,2H),4.05-4.04(m,1H),3.79-3.45(m,3H),1.79-1.47(m,6H),1.32(s,12H)。
步骤3：化合物I-D的合成
化合物I-C(250g,1.50mol)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1.33kg,3.76mol)加入到乙腈(3750mL)中，反应20～30℃反应48小时。向反应液中慢慢加入19L水，过滤，滤饼用水(50mL*2)洗涤，得到粗品。粗品通过柱层析(PE/DCM/EA＝3/1/0～3/1/0.2)纯化，得到的产物(470g)加入到正庚烷(2L)中，10～20℃搅拌30分钟；反应体系搅拌均匀。过滤，滤饼用正庚烷(50mL)洗涤，得到化合物I-D。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34-10.18(m,1H),6.90-6.73(m,1H),3.84(s,6H)。
步骤4：化合物I-F的合成
化合物I-D(460g,2.28mol)和化合物I-E(407.58g,2.07mol)加入到甲醇(1.8L)中，反应加热到40℃，将氢氧化钾(232.12g,4.14mol)的甲醇(1.8L)溶液滴加到反应瓶中，反应在40℃搅拌10分钟，反应液溶清，将反应温度降至10～20℃，在该温度下搅拌16小时。反应液至减压抽滤，滤饼用甲醇(50mL)洗涤，滤饼在40～50℃减压旋干，得到化合物I-F。
LCMS(ESI)m/z:398.6[M+1]+,400.6[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.00(s,1H),7.30(s,1H),6.94(t,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,6H)。
步骤5：化合物I-G的合成
在10-25℃将乙腈2.90L加入到5L反应瓶中。开启搅拌，10℃-25℃，将化合物I-F(290.00g)一次性加入到反应瓶中，10℃-25℃分别依次将三乙基硅烷(232mL)和三氟乙酸(161mL)滴加到反应瓶中。反应加热至内温55℃-60℃，在此温度范围继续搅拌反应4小时。反应液冷却至室温10-25℃，静置过夜。减压过滤，乙腈(100mL*2)淋洗滤饼，滤饼通过油泵减压浓缩至无馏分滴下，温度40-50℃，真空度≤-0.08MPa，得到化合物I-G LCMS(ESI)m/z:382.6[M+1]+,384.6[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.25(s,1H),6.88(t,J＝8.0Hz,1H),4.02(s,2H),3.84(s,6H)。
步骤6：化合物I-H的合成
在10～25℃将四氢呋喃2.6L和蒸馏水0.52L加入到5L反应瓶中，开启搅拌，用氮气置换三次，然后体系中一直氮气保护，将碳酸钾(105.51g)加入到反应瓶中，10℃～25℃，在氮气保护下，将化合物I-G(130.00g)，化合物I-B(100.91g)和Pd(dppf)Cl2(5.64g)，加入到反应瓶中，反应加热至内温65℃-70℃，在此温度范围继续搅拌反应8～10小时。反应液冷却至室温(10-25℃)。一次性加入三聚硫氰酸三钠盐(130.00g)，10℃-25℃搅拌16-20小时。通过200-300g硅藻土过滤，然后用四氢呋喃(120mL*2)淋洗滤饼。一次性向滤液中加入三聚硫氰酸三钠盐(130.00g)，10℃-25℃搅拌16-20小时。通过200-300g硅藻土过滤，四氢呋喃(120mL*2)淋洗滤饼。向滤液中加入1.2L纯化水，乙酸乙酯(3.6L*2)萃取，合并的有机相，用饱和氯化钠(1.2L*2)洗涤，无水硫酸钠(500g)干燥1-2小时，过滤，滤液减压浓缩至无馏分滴下得到粗品。粗品通过柱层析纯化，得到粗产物。粗产物用1.6L乙酸乙酯溶解，加热至45℃-50℃，溶清后，冷却至10℃-25℃。搅拌下滴加4.8L正庚烷，0.5-1小时滴完。有固体析出后，继续在10℃-25℃搅拌1小时，过滤，滤饼用正庚烷(250mL*2)洗涤。滤饼通过油泵减压浓缩至无馏分滴下，得到粗品。在10℃-25℃下粗品用1.6L四氢呋喃溶解，然后加入高分子树脂PSB-22Y约250g，升温到55℃-60℃，在该温度下搅拌16-20小时(转数300-305r/min)。液体通过200-300g硅藻土热过滤，用四氢呋喃(150mL*2)淋洗；然后向滤液中加入PSB-22Y约250g。升温到55℃-60℃。搅拌16-20小时(转数300-305r/min)。液体通过200-300g硅藻土热过滤，用四氢呋喃(150mL*2)淋洗；滤液通过水泵减压浓缩至无馏分滴下，温度40℃-50℃，真空度≤-0.08MPa，得到化合物I-H。
LCMS(ESI)m/z:499.5[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.45(s,1H),8.15(s,1H),8.05(s,1H),7.87(s,1H),7.12(s,1H),6.88(t,J＝8.0Hz,1H),4.57(s,1H),4.38-4.32(m,2H),4.06(s,2H),3.97-3.92(m,1H),3.84(s,6H),3.79-3.78(m,1H),3.58-3.37(m,2H),1.76-1.36(m,6H)。
步骤7：式(II)化合物A晶型的合成
25℃下将乙醇2.78L加入到5L的三口瓶中。加热到20～30℃，搅拌下加入化合物I-H(139.00g)，混悬液20～30℃搅拌约30分钟，控制在20～30℃下滴加盐酸/乙酸乙酯(137mL,4M)，20分钟滴加完毕。在20～30℃下，机械搅拌16～20小时。降温到10-25℃，反应液减压抽滤。滤饼用乙醇(200mL*2)淋洗。滤饼通过减压浓缩至无馏分滴下，温度40～50℃，真空度≤-0.08MPa，得到式(II)化合物A晶型。
LCMS(ESI)m/z:415.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.58(s,1H),8.40(s,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.19(s,1H),6.88(t,J＝8.0Hz,1H),4.57(s,1H),4.25-4.10(m,4H),3.85(s,6H),3.84-3.80(m,2H)。
成盐个数研究
结合分子式:C21H20F2N4O3·HCl,算出Cl离子理论含量为7.87％，与7.04％非常接近，得出式(I)化合物盐酸盐成盐个数为1。
实施例2：
式(I)化合物M晶型的制备
称取50毫克式(II)化合物A晶型溶到水中，用饱和碳酸氢钠水溶液解离，15℃搅拌1小时。过滤，滤饼减压旋干，得到式(I)化合物M晶型。
式(II)化合物A晶型的制备
称取100毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入4.0mL的乙醇，缓慢加入氯化氢/乙酸乙酯(4M,60μL)，反应液在15℃搅拌48小时。将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(II)化合物A晶型。
称取350毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入10mL的甲醇，缓慢加入0.21mL的氯化氢/乙酸乙酯(4M)，得到悬浊液。将悬浊液置于磁力搅拌器上于15℃搅拌24小时(避光)。将反应液过滤，滤饼在真空干燥箱干燥(40℃)，得到式(II)化合物A晶型。
式(II)化合物B晶型的制备
称取100毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入4.0mL的丙酮，缓慢加入氯化氢/乙酸乙酯(4M,60μL)，反应液在15℃搅拌48小时。将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(II)化合物B晶型。
式(II)化合物C晶型的制备
称取50毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入4.0mL的乙酸乙酯，缓慢加入氯化氢/乙酸乙酯(4M,30μL)，反应液在15℃搅拌48小时。将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(II)化合物C晶型。
式(II)化合物D晶型的制备
称取350毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入10mL的丙酮，缓慢加入0.21mL的氯化氢/乙酸乙酯(4M)，得到悬浊液。将悬浊液置于磁力搅拌器上于15℃搅拌24小时(避光)。将反应液过滤，滤饼在真空干燥箱干燥(40℃)，得到式(II)化合物D晶型。
称取350毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入10mL的乙酸乙酯，缓慢加入0.21mL的氯化氢/乙酸乙酯(4M)，得到悬浊液。将悬浊液置于磁力搅拌器上于15℃搅拌24小时(避光)。将反应液过滤，滤饼在真空干燥箱干燥(40℃)，得到式(II)化合物D晶型。
称取350毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入10mL的四氢呋喃，缓慢加入0.21mL的氯化氢/乙酸乙酯(4M)，得到悬浊液。将悬浊液置于磁力搅拌器上于15℃搅拌24小时(避光)。将反应液过滤，滤饼在真空干燥箱干燥(40℃)，得到式(II)化合物D晶型。
称取350毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入10mL的丙酮/水(v/v，1/1)，缓慢加入0.21mL的氯化氢/乙酸乙酯(4M)，得到悬浊液。将悬浊液置于磁力搅拌器上于15℃搅拌24小时(避光)。将反应液过滤，滤饼在真空干燥箱干燥(40℃)，得到式(II)化合物D晶型。
式(II)化合物E晶型的制备
称取350毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入10mL的四氢呋喃/水(v/v，1/1)，缓慢加入0.21mL的氯化氢/乙酸乙酯(4M)，得到悬浊液。将悬浊液置于磁力搅拌器上于15℃搅拌24小时(避光)。将反应液过滤，滤饼在真空干燥箱干燥(40℃)，得到式(II)化合物E晶型。
式(II)化合物F晶型的制备
称取350毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入10mL的乙醇/水(v/v，1/1)，缓慢加入0.21mL的氯化氢/乙酸乙酯(4M)，得到悬浊液。将悬浊液置于磁力搅拌器上于在15℃搅拌24小时(避光)。将反应液过滤，滤饼在真空干燥箱干燥(40℃)，得到式(II)化合物F晶型。
式(III)化合物G晶型的制备
称取100毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入4.0mL的乙醇，缓慢加入甲烷磺酸(26mg，1.1eq)，反应液在15℃搅拌48小时。将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(III)化合物G晶型。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.51(s,1H),8.20(s,2H),7.90(s,1H),7.15(s,1H),6.90(t,J＝8.0Hz,1H),4.08-4.21(m,4H),3.84(s,6H),3.76-3.78(m,2H),2.33(s,3H)。
式(III)化合物H晶型的制备
称取100毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入4.0mL的丙酮，缓慢加入甲烷磺酸(26mg，1.1eq)，反应液在15℃搅拌48小时。将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(III)化合物H晶型。
式(III)化合物I晶型的制备
称取50毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入4.0mL的乙酸乙酯，缓慢加入甲烷磺酸(13mg，1.1eq)，反应液在15℃搅拌48小时。将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(III)化合物I晶型。
式(IV)化合物J晶型的制备
称取100毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入4.0mL的乙醇，缓慢加入对甲苯磺酸(50mg，1.1eq)，反应液在15℃搅拌48小时。将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(IV)化合物J晶型。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.57(s,1H),8.40(s,1H),8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.49-7.47(m,2H),7.21(s,1H),7.13-7.11(m,1H),6.90(t,J＝8.0Hz,1H),4.22-4.11(m,4H),3.85(s,6H),3.81-3.78(m,2H),2.29(s,3H)。
式(IV)化合物K晶型的制备
称取100毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入4.0mL的丙酮，缓慢加入对甲苯磺酸(50mg，1.1eq)，反应液在15℃搅拌48小时。将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(IV)化合物K晶型。
式(IV)化合物L晶型的制备
称取50毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入4.0mL的乙酸乙酯，缓慢加入对甲苯磺酸(25mg，.1eq)，反应液在15℃搅拌48小时。将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(IV)化合物L晶型。
式(I)化合物N晶型的制备
称取50毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入2.0mL的丙酮，得到悬浊液。将悬浊液在磁力搅拌器上(15℃)搅拌16小时，将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(I)化合物N晶型。
称取50毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入2.0mL的四氢呋喃，得到悬浊液。将悬浊液在磁力搅拌器上(15℃)搅拌16小时，将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(I)化合物N晶型。
称取50毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入2.0mL的乙醇，得到悬浊液。将悬浊液在磁力搅拌器上(15℃)搅拌16小时，将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(I)化合物N晶型。
称取50毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入2.0mL的乙酸乙酯，得到悬浊液。将悬浊液在磁力搅拌器上(15℃)搅拌16小时，将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(I)化合物N晶型。
称取50毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入2.0mL的乙醇/水(v/v，1/1)，得到悬浊液。将悬浊液在磁力搅拌器上(15℃)搅拌16小时，将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(I)化合物N晶型。
称取50毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入2.0mL的丙酮/水(v/v，1/1)，得到悬浊液。将悬浊液在磁力搅拌器上(15℃)搅拌16小时，将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(I)化合物N晶型。
式(I)化合物O晶型的制备
称取50毫克式(I)化合物M晶型至玻璃小瓶中，加入2.0mL的四氢呋喃/水(v/v，1/1)，得到悬浊液。将悬浊液在磁力搅拌器上(15℃)搅拌16小时，将反应液过滤，滤饼减压干燥(40℃)，得到式(I)化合物O晶型。
实施例3：
式(II)化合物A晶型的吸湿性研究
实验材料：
SMS DVS Intrinsic动态蒸汽吸附仪
实验方法：
取式(II)化合物A晶型10～30mg置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(II)化合物A晶型的DVS谱图如图23所示，△W＝0.3710％。
实验结论：
式(II)化合物A晶型在25℃和80％RH下的吸湿增重为0.3710％，略有吸湿性。
式(III)化合物G晶型的吸湿性研究
实验材料：
SMS DVS Intrinsic动态蒸汽吸附仪
实验方法：
取式(III)化合物G晶型10～30mg置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(III)化合物G晶型的DVS谱图如图24所示，△W＝3.829％。
实验结论：
式(III)化合物G晶型在25℃和80％RH下的吸湿增重为3.928％，有吸湿性。
式(IV)化合物J晶型的吸湿性研究
实验材料：
SMS DVS Intrinsic动态蒸汽吸附仪
实验方法：
取式(IV)化合物J晶型10～30mg置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(IV)化合物J晶型的DVS谱图如图25所示，△W＝6.077％。
实验结论：
式(IV)化合物J晶型在25℃和80％RH下的吸湿增重为6.077％，有吸湿性。
综上：DVS数据显示，盐酸盐吸湿性最小。
实施例4：式(II)化合物A晶型在不同pH中的溶解度实验
测试式(II)化合物A晶型在4个不同pH媒介中的溶解度。称取大约10mg的式(II)化合物A晶型，然后分别加入5.0mL不同的媒介(水，SGF，FaSSIF，FeSSIF)，混匀成混悬液。将磁子加入到上述混悬液中，置于磁力搅拌器上进行搅拌。搅拌2小时，4小时后取样离心，上层样品用HPLC测定其浓度并测定其pH值。试验结果如表16所示：
表16式(II)化合物A晶型在不同pH中的溶解度试验结果
| pH(24h) | 状态(24h) | 溶解度(mg/ml)_24hr | |
| 水 | 2.42 | 混悬 | 0.009 |
| SGF | 1.25 | 混悬 | 0.112 |
| FeSSIF | 4.89 | 混悬 | 0.252 |
| FaSSIF | 5.55 | 混悬 | 0.004 |
·FaSSIF:1.称量0.042g氢氧化钠，0.3438g磷酸二氢钠和0.6186g氯化钠加入90mL纯净水混合均匀后，用1N盐酸或者1N氢氧化钠调pH＝6.5用纯净水定容至100mL，2.取50mL上述缓冲液再加入0.224g的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF市售粉末，搅拌直至溶解，用纯净水定容至100mL。将配置的缓冲液放置室温，静止两小时后观察缓冲液为轻微的乳白色，即可使用。(模拟人体进食前肠液)
·FeSSIF：1.称量0.404g氢氧化钠，0.865g冰乙酸，1.1874g氯化钠加入90mL纯净水混合均匀后，用1N盐酸或者1N氢氧化钠调pH＝5.0用纯净水定容至100mL；2.取50mL上述缓冲液再加入1.12g的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF市售粉末，搅拌直至溶解，用纯净水定容至100mL。将配置的缓冲液放置室温，静止两小时后观察缓冲液为透明液体，即可使用。(模拟人体进食后小肠内肠液)
·FaSSGF(SGF):1.称量0.2g氯化钠加入90mL纯净水混合均匀后，用1N盐酸调pH＝1.8用纯净水定容至100mL，静止至室温。(模拟人体进食前胃液)
结论：式(II)化合物A晶型在生物媒介中溶解度数据显示，在水相中较难溶解；在模拟人体进食后小肠内肠液和模拟人体进食前胃液中溶解度都不错；模拟进食前的肠液中难溶。
实施例5：式(II)化合物A晶型固体稳定性试验
实验方法：平行称取式(II)化合物A晶型样品12份，每份大约1g，每份样品分别装入双层LDPE袋，每层LDPE袋分别扎扣密封，再将LDPE袋子放入铝箔袋中，分别放入60℃/75％RH，92.5％RH和40℃/75％RH条件下考察长期加速，光稳定性实验遵守中国药典和ICHQ1B的要求：光照样品分别置于可见光和紫外光下照射。
试验结果见下表17所示：
表17式(II)化合物A晶型的固体稳定性试验结果
结论：在加速条件和影响因素条件下，式(II)化合物A晶型非常稳定，无明显未知杂质生成。
实施例6：式(II)化合物A晶型与B晶型的稳定试验
称取35克式(II)化合物B晶型，将其加入到乙醇中搅拌16小时，XRPD显示式(II)化合物B晶型可以转化为式(II)化合物A晶型，因此，式(II)化合物A晶型比式(II)化合物B晶型晶型更为稳定。
实验例1：本发明化合物的体外酶活性测试
采用33P同位素标记激酶活性测试(Reaction Biology Corp)测定IC50值来评价受试化合物对人FGFR1、FGFR4、c-Met的抑制能力。
缓冲液条件：20mM Hepes(pH 7.5),10mM MgCl2,1mM EGTA,0.02％Brij35,0.02mg/ml BSA,0.1mM Na3VO4,2mM DTT,1％DMSO。
试验步骤：室温下，将受试化合物溶解在DMSO中配制成10mM溶液待用。将底物溶解在新配制的缓冲液中，向其中加入受测激酶并混合均匀。利用声学技术(Echo 550)将溶有受试化合物的DMSO溶液加入上述混匀的反应液中。反应液中化合物浓度为1μM,0.25μM,0.156μM,3.91nM,0.977nM,0.244nM,0.061nM,0.0153nM,0.00381nM或为10μM,2.50μM,0.62μM,0.156μM,39.1nM,9.8nM,2.4nM,0.61nM,0.15nM,0.038nM。孵化15分钟后，加入33P-ATP(活度0.01μCi/μL，相应浓度列在表18中)开始反应。FGFR1、FGFR4、c-Met和其底物的供应商货号、批号以及在反应液中的浓度信息列在表18中。反应在室温下进行120分钟后，将反应液点在P81离子交换滤纸(Whatman#3698-915)上。用0.75％磷酸溶液反复清洗滤纸后，测定滤纸上残留的磷酸化底物的放射性。激酶活性数据用含有受试化合物的激酶活性和空白组(仅含有DMSO)的激酶活性的比对表示，通过Prism4软件(GraphPad)进行曲线拟合得到IC50值，实验结果如表19所示。
表18：体外测试中激酶、底物和ATP的相关信息。
表19：实施例的激酶IC50测试结果
| 供试样品 | FGFR1 | FGFR4 | c-Met |
| 对照例1a | 2419 | >10000 | 758.3 |
| 对照例1b | 709.1 | 5092.0 | 11.1 |
| 式(II)化合物A晶型 | 0.20 | 1.49 | 15.9 |
注：IC50单位为nM。
结论：与对照例相比，式(II)化合物A晶型在FGFR1和FGFR4活性均得到了大幅提高，同时依然保持优异的c-Met活性，这是令人意想不到的。本发明化合物是基于c-Met和FGFR双激酶蛋白结构分析，找到了同时抑制c-Met和FGFR的高活性小分子母核。此双靶点的抑制剂，FGFR靶点和c-Met靶点间能够协同互补，FGFR突变和c-Met突变容易在对方被抑制时发挥信号代偿作用，从而使肿瘤细胞对单一抑制剂耐药，这类双靶点的抑制将潜在着减少肿瘤细胞依赖性的逃逸，极大地提高的肿瘤治疗效果。
实验例2：本发明化合物的药代动力学评价
实验过程：
静注给药的制剂使用30％(v/v)PEG400纯化水溶液作为溶媒。精确称量适量化合物到玻璃瓶中，边搅拌边缓慢的加入30％最终体积的PEG400至容器中，加入剩余70％的纯水定容至终体积并不断搅拌，直到得到澄清溶液，用0.22μM液缓的滤膜过滤，并保存于室温待用。静注给药制剂为给药当天配制，经尾静脉注射到雄性SD大鼠体内(给药前过夜禁食)，给药剂量为0.5mg/kg。静脉给药后0.0833、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0和24h从颈静脉或尾静脉采血约0.18mL。对应溶媒中的试验化合物灌胃给予到雄性SD大鼠(给药前过夜禁食)，给药剂量为5mg/kg。实验条件详细见表20。口服给药后0.0833、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h从颈静脉或尾静脉采血。置于添加了EDTA-K2的抗凝管中，离心分离血浆。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlinTM Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。
表20：化合物大鼠药代动力学实验条件
表21：化合物小鼠药代动力学实验结果
注：“/”表示未测；血浆清除率(Cl)，稳态表观分布容积(Vdss)，消除半衰期(T1/2)，0点到最后一个可定量时间点血浆浓度曲线下面积(AUC0-last)，达峰浓度(Cmax)，达峰时间(Tmax)。结论：静脉给药，式(II)化合物A晶型表现出中等偏低的清除率，高分布容积，中等的半衰期，高的药物暴露量。口服给药，式(II)化合物A晶型表现出快速达峰，高的口服暴露量，且暴露量高于式(III)化合物G晶型、式(III)化合物J晶型。
实验例3：本发明化合物的体内药效学评价
收取对数生长期SNU-16细胞，细胞计数后重悬于50％PBS(pH7.4，0.01M)及50％Matrigel中，调整细胞浓度至4×107细胞/mL；将细胞置于冰盒中，用1mL注射器吸取细胞悬液，注射到裸鼠前右侧腋窝皮下，每只动物接种200μL(8×106细胞/只)，建立SNU-16移植瘤模型。定期观察动物状态，使用电子游标卡尺测量瘤径，数据输入Excel电子表格，计算肿瘤体积，监测肿瘤生长情况。待瘤体积达到100～300mm3，挑选健康状况良好、肿瘤体积相近的荷瘤鼠35只(肿瘤体积112～182mm3)，采用随机区组法分为5组(n＝7)，每组平均肿瘤体积约150mm3。实验开始后每周测量2次瘤径，计算肿瘤体积，同时称量动物体重并记录。
肿瘤生长抑制(TGI)分析肿瘤的演化生长势通过肿瘤体积与时间的关系来进行评价的。皮下肿瘤的长轴(L)和短轴(W)通过测径器每周测定两次，肿瘤的体积(TV)通过公式((L×W2)/2)进行计算。TGI由溶剂组小鼠肿瘤体积的中值和药物组小鼠肿瘤体积中值得差值来进行计算，以溶剂对照组肿瘤体积中值得百分比来表示。
通过下述公式进行计算：
％TGI＝((中间肿瘤体积(对照)-中间肿瘤体积(给药组))/中间肿瘤体积(对照组))×100％
试验数据使用SPSS 19.0进行计算和相关统计学处理。数据除特别说明外，用均数±标准误(Mean±SE)表示，两组间比较用T-test进行分析。P<0.05表明存在显著性差异。单独溶剂30％PEG400(含70％去离子水，v/v)为阴性对照。实验结果如表22所示。
表22小鼠体内抗肿瘤活性试验结果
| SNU-16移植模型 | TGI％(末次第30天给药) | P值 | |
| 式(II)化合物A晶型 | 2.5mg/kg BID | 72 | <0.005 |
| 式(II)化合物A晶型 | 5.0mg/kg BID | 86 | <0.005 |
注：BID：一天两次，TGI％：肿瘤生长抑制率
结论：式(II)化合物A晶型在肿瘤模型SNU-16中，展示出优异的肿瘤抑制效果。
Claims (26)
1.式(II)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.40±0.20°，10.77±0.20°，11.99±0.20°，14.77±0.20°，21.55±0.20°，23.25±0.20°，24.14±0.20°，27.69±0.20°，
2.根据权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：5.402°，8.949°，10.766°，11.989°，13.186°，14.766°，16.090°，16.779°，19.721°，21.554°，23.251°，23.685°，24.138°，25.224°，27.690°，28.670°，29.287°，31.378°，33.941°，38.046°。
3.根据权利要求2所述的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在220.0±3.0℃有一个吸热峰的起始点。
5.根据权利要求4所述的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
6.根据权利要求1～3任意一项所述的A晶型，其热重分析曲线在150.0℃±3.0℃时失重达1.04％。
7.根据权利要求6所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
8.式(III)化合物，
9.式(III)化合物的G晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.86±0.20°，7.53±0.20°，9.21±0.20°，9.80±0.20°，10.70±0.20°，13.06±0.20°，15.46±0.20°，20.53±0.20°，
10.根据权利要求9所述的G晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：6.859°，7.532°，9.211°，9.799°，10.704°，13.057°，13.525°，14.847°，15.029°，15.461°，17.473°，18.656°，19.382°，19.585°，20.235°，20.528°，20.805°，21.158°，21.420°，22.109°，22.604°，23.368°，23.663°，24.058°，24.356°，25.203°，26.822°，27.157°，27.571°，28.601°，28.970°，29.583°，30.223°，32.483°，34.552°，34.748°，35.268°。
11.根据权利要求10所述的G晶型，其XRPD图谱如图9所示。
12.根据权利要求9～11任意一项所述的G晶型，其差示扫描量热曲线在47.3±3.0℃，86.8±3.0℃和145.2±3.0℃处各有一个吸热峰的起始点。
13.根据权利要求12所述的G晶型，其DSC图谱如图10所示。
14.根据权利要求9～11任意一项所述的G晶型，其热重分析曲线在120.0℃±3.0℃时失重达3.30％。
15.根据权利要求14所述的G晶型，其TGA图谱如图11所示。
16.式(IV)所示化合物，
17.式(IV)化合物的J晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.59±
0.20°，7.02±0.20°，10.13±0.20°，14.06±0.20°，18.05±0.20°，19.82±0.20°，22.56±0.20°，
27.04±0.20°，
18.根据权利要求17所述的J晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：4.592°，6.094°，7.018°，9.383°，10.132°，11.535°，12.241°，14.059°，18.046°，19.819°，21.435°，22.561°，23.764°，24.117°，26.489°，27.035°，28.732°，36.524°。
19.根据权利要求18所述的J晶型，其XRPD图谱如图14所示。
20.根据权利要求17～19任意一项所述的J晶型，其热重分析曲线在120.0℃±3.0℃时失重达4.97％。
21.根据权利要求20所述的J晶型，其TGA图谱如图15所示。
22.式(I)化合物的N晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.02±0.20°，12.64±0.20°，17.10±0.20°，18.22±0.20°，20.92±0.20°，21.73±0.20°，24.63±0.20°，26.65±0.20°，
23.根据权利要求22所述的N晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射：9.111°，11.022°，12.642°，13.289°，15.934°，16.626°，17.096°，18.221°，18.753°，19.876°，20.234°，20.922°，21.733°，22.659°，22.972°，24.631°，25.416°，25.776°，26.646°，27.454°，28.103°，28.360°，28.835°，29.561°，32.683°，34.041°，35.459°，36.959°，37.886°。
24.根据权利要求23所述的N晶型，其XRPD图谱如图21所示。
25.根据权利要求8或16所述化合物或根据权利要求1～7任意一项所述A晶型或权利要求9～15任意一项所述G晶型或权利要求17～21任意一项所述J晶型或权利要求22～24任意一项所述N晶型在制备治疗FGFR和c-Met相关疾病的药物中的应用。
26.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述药物是用于治疗实体瘤药物。
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