CN106588909B - 一种喹啉类衍生物的制备及其在抗炎中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物与化工领域，公开了一种基于拓扑异构酶I抑制的喹啉类衍生物的制备及作为抗炎药物的用途。所述喹啉类衍生物的结构式如(I)所示：所述R1为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R2和R3分别为氢、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R4为羧基、甲基、苯基、氰基、氢；n＝0,1,2,3；X＝CH或N。本发明提供的喹啉类衍生物能够显著的抑制人DNA拓扑异构酶I的活性，该类衍生物对炎症具有明显抑制作用，在制备抗炎药物上具有广阔的应用空间。
Description
技术领域
本发明涉及药物及化工领域，涉及一种喹啉类衍生物的制备和应用。
背景技术
炎症(inflammation)是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。炎症的主要症状表现为发热、红肿和疼痛，其机理相当复杂，一般认为免疫细胞在趋化因子的作用下向病灶聚集，并释放出大量的炎症介质，从而导致炎症的发生。细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等为炎症最常见的病因。
治疗炎症的药物有两大类：一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物；另一类是非甾体抗炎药(NSAIDs，non-steroid-anti-inflammatory drugs)，即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药如阿司匹林、保泰松、塞来昔布等。NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，全球每天约有3千万人使用，每年的处方量高达5亿。临床上NSAIDs广泛用于骨关节炎、类风湿关节炎和多种免疫功能紊乱炎症性疾病、各种疼痛症状的缓解及肿瘤止痛的阶梯治疗。NSAIDs可以减轻或控制由炎症引起的如痛经、急慢性附件炎、贫腔炎所致的腰腹部疼痛、术后疼痛、关节或软组织的疼痛等症状，妇科、外科常用该类药物消炎止痛。然而，临床使用中发现，NSAIDs普遍具有致心血管、胃肠道、肾以及肝损伤等不良反应。因此，发展新型、高效、低毒的NSAIDs一直是抗炎药物研究的热点和前沿。
拓扑异构酶I(Topoisomerase I，简称Topo I)是一种广泛存在于真核细胞和原核细胞的重要生物酶，对DNA转录、复制、染色体分离及基因表达等过程中产生的DNA拓扑结构起着重要的调控作用。研究发现，抑制Topo I可以抑制诱导炎症基因的表达，同时对宿主的基因没有影响，此外对细胞组织也没有明显的损伤。体外研究发现，敲除或者抑制上皮细胞和巨噬细胞的Topo I，可以抑制流感及埃博拉病毒，机理研究表明抑制Topo I首先干扰了病毒RNA聚合酶II的活性，进而诱发抑制PAMP(pathogen-associated molecular pattern，病源相关分子模式)基因的表达；小鼠体内(三种模型，分别为急性细菌感染、肾功能衰竭和病毒-细菌共感染)研究发现，抑制Topo I后可提高70-90％的急性炎症患者存活率，同时没有明显的副作用。因此Topo I是潜在的抗炎药物研究的靶点，开发设计特异性的Topo I抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种新型的喹啉衍生物，这种新型的化合物显著的抑制人DNA拓扑异构酶I的活性，具有潜在的抗炎价值。
首先提供一种喹啉衍生物，其结构如(I)所示
结构特征中R1为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R2和R3分别为氢、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R4为羧基、甲基、苯基、氰基；n＝0，1，2，3；X＝CH或N。
其中R1优选为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；
R2和R3优选为氢、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；
R4优选为羧基、甲基、苯基，n优选为0、1、2、3；
X优选为氮和碳。
本发明同时提供一种喹啉类衍生物的制备及其在Topo I抑制及抗炎药物中的应用。
本发明提供一种喹啉类衍生的制备方法，包括以下步骤：
S1.苯胺与乙酰乙酸乙酯在多聚磷酸催化下反应，得到结构式如(II)所示的化合物：
S2.将(II)与苄溴在碳酸钾催化下反应，得到结构式如(III)所示的化合物：
S3.将(III)与二氧化硒反应，得到结构式如(IV)所示的化合物：
S4.将(IV)与罗丹宁反应，得到结构式如(I)所示的化合物：
所述的合成方法纯化方式为柱层析或重结晶。
本发明同时提供一种基于Topo I抑制的喹啉衍生物在抗炎中的应用。
与现有技术相比，本发明有以下优点：
(1)提供一种喹啉类衍生物，靶向人DNA拓扑异构酶I；
(2)提供简单的合成法，囊括所有需要保护的衍生物的方法；
(3)实验证明，本发明公开的喹啉类化合物对Topo I有很强的抑制作用，同时对佛波酯诱导的小鼠炎症具有很好的抑制活性，化合物Topo I抑制及抗炎活性之间具有很好的相关性。
附图说明
图1阳性对照喜树碱(CPT)和喹啉类衍生物对Topo I的抑制活性。
图2布洛芬(BRF)、喜树碱(CPT)、喹啉类化合物对炎症的抑制活性。
图3本申请所涉及的喹啉类衍生物。
具体实施方式：
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1：化合物A2，B2，C2，D2，E2，F2，G2的合成
1∶1.5的苯胺与乙酰乙酸乙酯用多聚磷酸催化，130℃反应2h。反应结束冷至室温，加入碎冰，用氢氧化钠调pH至8，析出固体，抽滤，红外烘干，不经纯化直接投入下一步使用。
实施例2：化合物A3-A17的合成
1∶1当量的苄溴与A2溶液DMF，加入5当量的碳酸钾，室温反应8h。反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相，硅胶柱提纯得白色固体，产率87-93％。
实施例3：化合物A18-A32的合成
二氧六环作溶剂，1∶1.5当量的A3-A17分别与二氧化硒在65℃下反应2h，反应结束后过滤，收集滤液，硅胶柱提纯，产率71-85％。
实施例4：化合物A33-A44的合成
B2-G2分别与相应的苄溴按1∶1当量溶于DMF，室温下反应8h，反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相，硅胶柱提纯。
实施例5：化合物A45-A56的合成
二氧六环作溶剂，1∶1.5当量的A33-A43分别与二氧化硒在65℃下反应2h，反应结束后过滤，收集滤液，硅胶柱提纯，产率69-88％。
实施例6：化合物L1的合成
原料A18与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率81％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.82(t，J＝7.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.62(dd，J＝13.0，7.4Hz，3H)，7.46(t，J＝7.3Hz，2H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.74(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ200.7，167.8，166.9，162.0，153.1，148.5，136.2，131.5，129.7，129.1，128.8，128.7，128.6，128.4，127.8，122.2，120.4，104.3，70.7，45.2.
实施例7：化合物L2的合成
原料A19与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率73％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(t，J＝7.7Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.82(t，J＝7.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝16.6，8.9Hz，2H)，7.43(d，J＝7.5Hz，2H)，7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.24(t，J＝7.3Hz，1H)，4.53(m，4H)，3.01-2.93(t，J＝13.3，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ200.7，167.8，167.1，162.0，153.3，148.4，138.4，131.4，129.6，129.2，128.8，128.7，127.5，126.9，122.1，120.2，112.8，105.6，69.9，44.0，35.0.
实施例8：化合物L3的合成
原料A20与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率76％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，8.15(dd，J＝18.6，8.4Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.63(s，3H)，7.29(t，J＝8.8Hz，2H)，5.43(s，2H)，4.77(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ200.7，167.8，166.8，163.8，161.8，161.3，153.0，148.4，132.5，131.5，130.8，129.7，128.6，127.8，122.2，120.3，116.1，115.8，105.9，70.0，45.0.
实施例9：化合物L4的合成
原料A21与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率80％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.44(s，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.85(t，J＝7.5Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.69-7.63(m，3H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，5.43(s，2H)，4.77(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ200.7，167.8，166.9，161.8，153.1，148.5，135.7，132.3，131.8，130.6，129.7，128.7，127.8122，120.3，106.0，69.9，45.1.
实施例10：化合物L5的合成
原料A22与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率85％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.46(s，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，8.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.85(t，J＝7.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.70-7.59(m，3H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，5.45(s，2H)，4.77(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ200.7，199.0，167.8，166.9，161.8，153.1，148.5，135.7，132.1，131.8，130.6，129.7，128.7，127.9，122.2，122.0，120.3，106.0，69.9，45.1.
实施例11：化合物L6的合成
原料A23与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率82％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J＝8.5Hz，2H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝23.5，8.0Hz，4H)，7.71-7.56(m，2H)，5.56(s，2H)，4.75(s，2H).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J＝8.5Hz，2H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝23.5，8.0Hz，4H)，7.71-7.56(m，2H)，5.56(s，2H)，4.75(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)6200.7，199.0，167.8，166.9，161.8，153.1，148.5，135.7，132.1，131.8，130.6，129.7，128.7，127.9，122.1，121.9，120.3，106.0，69.9，45.1.
实施例12：化合物L7的合成
原料A24与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝8.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，2H)，7.26(d，J＝7.8Hz，2H)，5.35(s，2H)，4.75(s，2H)，2.33(s，3H).13CNMR(101MHz，DMSO-d6)δ200.8，167.8，166.8，161.9，152.9，148.4，138.2，133.2，131.4，129.8，129.7，128.7，128.6，128.5，127.7，122.2，120.4，105.9，70.6，45.0，21.3.
实施例13：化合物L8的合成
原料A25与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率77％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.86-7.74(m，3H)，7.65(dd，J＝14.0，6.0Hz，2H)，5.52(s，2H)，4.76(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ200.7，167.8，166.8，161.6，153.0，148.4，141.9，133.0，131.6，129.6，128.8，128.7，128.6，127.9，122.2，120.2，119.1，111.4，105.9，69.6，45.0.
实施例14：化合物L9的合成
原料A26与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率73％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86-7.71(m，6H)，7.63-7.54(m，2H)，5.46(s，2H)，4.72(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ200.7，167.8，166.8，161.6，152.8，148.3，141.0，136.8，131.5，129.4，129.2，128.7，128.5，127.8，125.9(q，J＝7.9，4.1Hz)，123.3，122.1，120.1，105.8，69.6，44.9.
实施例15：化合物L10的合成
原料A27与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率78％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(dd，J＝14.1，8.4Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.81(t，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.72-7.57(m，3H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.75(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ200.7，167.9，166.8，162.0，161.6，159.5，153.0，148.4，132.4，131.6，129.7，128.8，128.5，127.9，122.8，122.1，120.1，119.6，119.4，105.9，64.6，45.0.
实施例16：化合物L11的合成
原料A28与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率69％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16-8.01(m，2H)，7.92(s，1H)，7.80(dd，J＝16.1，9.2Hz，3H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44-7.28(m，1H)，7.25-7.12(m，1H)，5.43(s，2H)，4.76(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ200.7，167.9，166.8，162.4，161.6，159.9，153.0，148.4，132.6，131.5，129.7，128.7，128.5，127.8，122.1，120.1，119.7，112.3，105.8，104.7，64.7，45.0.。
实施例17：化合物L12的合成
原料A29与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率74％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.79(t，J＝7.5Hz，1H)，7.73-7.56(m，3H)，7.56-7.40(m，2H)，5.36(s，2H)，4.74(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ200.7，167.8，166.8，161.6，152.9，151.1，148.5，147.3，133.9，131.5，129.6，128.7，128.6，127.8，125.4，122.2，120.2，118.1，117.6，105.8，69.3，45.0.
实施例18：化合物L13的合成
原料A30与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率71％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.44(s，1H)，8.07(dd，J＝15.8，8.4Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.83-7.70(m，3H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.37-7.26(m，2H)，5.45(s，2H)，4.74(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6))δ200.7，167.9，166.8，161.7，159.7，153.0，148.4，131.3，131.0，129.7，128.7，128.5，127.8，125.2，123.2，122.1，120.2，116.1，115.9，105.8，65.1，45.0.
实施例19：化合物L14的合成
原料A31与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率80％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)，7.68-7.56(m，2H)，7.50(dd，J＝14.7，7.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，2H)，7.23(t，J＝8.8Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.73(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ200.7，167.9，166.8，163.9，161.6，152.9，148.4，139.0，131.5，131.2，129.6，128.7，128.4，127.8，124.2，122.2，120.2，115.6，115.0，105.8，69.8，45.0.
实施例20：化合物L15的合成
原料A32与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率88％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)68.15(d，J＝35.9Hz，2H)，8.0-7.6(m，4H)，6.75(s，2H)，6.52(s，1H)，5.36(s，2H)，4.77(s，2H)，3.77(s，6H).13CNMR(101MHz，DMSO-d6)δ200.7，167.9，166.8，161.9，161.1，153.0，148.4，138.4，131.6，129.7，128.8，128.5，127.9，122.2，120.3，106.3，106.0，100.3，70.6，55.7，45.0.
实施例21：化合物L16的合成
原料A45与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率91％。
实施例22：化合物L17的合成
原料A46与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(dd，J＝9.1，5.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.72-7.62(m，5H)，7.29(t，J＝8.9Hz，2H)，5.36(s，2H)，4.76(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ200.5，167.8，166.8，163.8，162.0，161.3，159.5，152.5，145.5，132.3，131.7，130.7，129.4，128.4，121.3，116.0，115.8，106.3，70.0，45.0.
实施例23：化合物L18的合成
原料A47与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率87％。
实施例24：化合物L19的合成
原料A48与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率81％。
实施例25：化合物L20的合成
原料A49与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率77％。
实施例26：化合物L21的合成
原料A50与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率79％。
实施例27：化合物L22的合成
原料A51与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率82％。
实施例28：化合物L23的合成
原料A52与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率87％。
实施例29：化合物L24的合成
原料A53与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率86％。
实施例30：化合物L25的合成
原料A54与1.1当量的罗丹宁3一乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率84％。
实施例31：化合物L26的合成
原料A55与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率81％。
实施例32：化合物L27的合成
原料A56与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率81％。
实施例33：化合物L28的合成
原料A27与1∶1当量的罗丹宁-3-乙基溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率93％。
实施例34：化合物L29的合成
原料A27与1∶1当量的罗丹宁-3-苄基溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率90％。
实施例35：化合物L30的合成
原料A27与1∶1当量的罗丹宁-3-腈基溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率86％。
实施例36：化合物L31的合成
原料A27与1∶1当量的罗丹宁溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率85％。
实施例37：化合物L32的合成
原料A46与1∶1当量的罗丹宁-3-乙基溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率91％。
实施例38：化合物L33的合成
原料A46与1∶1当量的罗丹宁-3-苄基溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率90％。
实施例39：化合物L34的合成
原料A46与1∶1当量的罗丹宁-3-腈基溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率86％。
实施例40：化合物L35的合成
原料A46与1∶1当量的罗丹宁溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率85％。
实施例41：化合物L36的合成
原料A44与1∶1当量的罗丹宁-3-乙基溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率91％。
实施例42：化合物L37的合成
原料A44与1∶1当量的罗丹宁-3-苄基溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率90％。
实施例43：化合物L38的合成
原料A44与1∶1当量的罗丹宁-3-腈基溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率86％。
实施例44：化合物L39的合成
原料A44与1∶1当量的罗丹宁溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率85％。
实施例45：化合物Topo I抑制活性研究
采用Topo I介导的DNA松散实验研究化合物对Topo I的抑制活性。
1.制作1％的琼脂糖凝胶：将0.2g琼脂糖加入到20mL 1×TAE缓冲溶液中，微波炉里加热溶解，倒入琼脂糖凝胶槽，插入样品梳，冷却待用。
2.配制Topo I缓冲液：依次加入400L ddH2O，50L 10×Topo I buffer，50L 0.1％BSA。
3.购买回的pBR322 DNA(浓度为0.5g/L)用Topo I缓冲液稀释五倍，得到浓度为0.1g/L的pBR322 DNA溶液，待用。
4.将购买回的Topo I(浓度为20U/L)用Topo I缓冲液稀释四十倍，得到浓度为0.5U/L的Topo I溶液，待用。其中，1U的Top1是37C下0.5小时内将0.2g/20L体系的pBR322DNA完全松散的酶的量。
5.用DMSO将化合物配制成一定的浓度梯度。
6. 20L的反应体系中分别加入以下试剂：1L稀释后的pBR322DNA溶液，1L稀释后的Topo I溶液，1L化合物溶液，加Topo I缓冲液补足体积；其中，第一个样品为pBR322 DNA，不需加Topo I和化合物，第二个样品为pBR322 DNA和Topo I，不需加化合物。
7.配制好样品后，放入37C水浴中孵育30min。
8.每个样品取出5L与1L 6×loading buffer混合，加入琼脂糖凝胶的样品孔中，100V电压下电泳一个小时。
9.电泳完毕后，将琼脂糖凝胶放入含有0.125g/mL溴乙锭的1×TAE缓冲溶液中染色半个小时，照相。
实验结果如图1所示：从实验结果可以看出，阳性对照喜树碱(CPT)在100umol浓度下对Topo I有较强的抑制活性。喹啉类衍生物对Topo I有较好的抑制活性，其中化合物L10、L15、L18、L19、L24、L25和L26在20umol浓度下可完全抑制酶的活性。
实施例46：化合物抗炎活性研究
采用佛波酯(TPA)诱导的小鼠耳廓肿胀模型研究化合物的抗炎活性
1.将若干BALB/C小鼠随机分为空白组、TPA组、喜树碱组(100mg/kg)化合物组(100mg/kg)，每组3只小鼠，重复3次；
2.空白组和TPA组分别灌喂0.1mlPEG400，其他组则灌喂等量的相应的化合物；
3. 1h后，除空白组小鼠耳朵两侧各均匀涂抹8ul丙酮外，其它各实验组小鼠均按照相同方式、剂量涂抹0.008nM TPA；
4.间隔1h后，重复步骤2中的操作，再间隔2h，再次重复步骤2中的操作，共灌喂药物3次；
5.自涂抹TPA 6h后，将小鼠脱臼法处死，及时剪下小鼠双耳，并用6mm打孔器分别在同一部位打孔；
6.称重，以空白组为阴性，将实验组耳片重量与空白组耳朵重量的差异作为肿胀度；
7.抑制率＝(1-给药组肿胀度/对照组的肿胀度)×100％。
从实验结果图2可以看出阳性对照布洛芬(BRF)和喜树碱(CPT)均对小鼠的炎症具有较好的抑制活性，同时喹啉类化合物对炎症也有较强的抑制活性，尤其是化合物L26抗炎活性优于阳性对照。
Claims (4)
1.一种喹啉类衍生物，其特征在于，如结构式(I)所示：
式中R1取代基为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R2和R3为氢、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R4为羧基、甲基、苯基、氰基，n＝0，1，2，3；X＝CH或N。
2.一种制备如权利要求1所述的喹啉类衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.苯胺与乙酰乙酸乙酯在多聚磷酸催化下反应，得到结构式如(II)所示的化合物：
S2.将(II)与苄溴在碳酸钾催化下反应，得到结构式如(III)所示的化合物：
S3.将(III)与二氧化硒反应，得到结构式如(IV)所示的化合物：
S4.将(IV)与罗丹宁反应，得到结构式如(1)所示的化合物：
3.如权利要求2所述的制备喹啉类衍生物的方法，其特征在于，所述方法还包括纯化步骤，纯化方法为柱层析或重结晶。
4.如权利要求1所述的喹啉类衍生物在拓扑异构酶I抑制及抗炎药物制备中的应用。
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