EA017375B1 - Производные n-(аминогетероарил)-1н-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии - Google Patents

Производные n-(аминогетероарил)-1н-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA017375B1
EA017375B1 EA200970171A EA200970171A EA017375B1 EA 017375 B1 EA017375 B1 EA 017375B1 EA 200970171 A EA200970171 A EA 200970171A EA 200970171 A EA200970171 A EA 200970171A EA 017375 B1 EA017375 B1 EA 017375B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
general formula
compound
indole
group
Prior art date
Application number
EA200970171A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970171A1 (ru
Inventor
Лоран Дюбуа
Янник Эванно
Андре Маланда
Давид Машник
Катрин Жилль
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200970171A1 publication Critical patent/EA200970171A1/ru
Publication of EA017375B1 publication Critical patent/EA017375B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой Хобозначает атом водорода или галогена либо C-C-алкил; Хобозначает атом водорода или галогена, C-C-алкил, C-C-фторалкил или -S(О)-C-C-алкил; Хи Хобозначают независимо друг от друга атом водорода или галогена, C-C-алкил, C-C-фторалкил, C-C-алкоксил, NRRили C-C-тиоалкил; Z, Z, Zи Zобозначают независимо друг от друга атом азота или группу С(R), при этом по меньшей мере один из Z, Z, Zи Zсоответствует атому азота и по меньшей мере один из Z, Z, Zи Zсоответствует группе C(R); n равно 1; Y обозначает фенил или пиридинил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C-С-алкила или NRR; Z обозначает циклический амин, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, азабицикло[3.1.0]гексана и азабицикло[3.2.0]гептана; при этом атом азота циклического амина Z может быть в форме N-оксида; атомы углерода циклического амина Z необязательно замещены группой R; Rи Rобозначают независимо друг от друга атом водорода или C-C-алкил или Rи Rобразуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинил; Rобозначает атом водорода; Rобозначает C-C-алкил; Rобозначает атом водорода, C-C-алкил, C-C-фторалкил или C-C-алкоксил; Rобозначает группу NRR, NRCOORили гидроксил; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), амину общей формулы (V), охарактеризованному в формуле изобретения, и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I).

Description

Объектом изобретения являются производные соединения М-(аминогетероарил)-1Н-индол-2карбоксамидов, которые обладают активностью антагонистов ίη νίίτο и ίη νίνο в отношении рецепторов типа ТКРУ1 (или УК1).
Первым объектом изобретения являются соединения нижеследующей общей формулы (I).
Другим объектом изобретения являются способы получения соединений нижеследующей общей формулы (I).
Другим объектом изобретения является применение соединений общей формулы (I), в частности, в составе фармацевтических композиций.
Соединения по изобретению соответствуют общей формуле (I)
Ϊ1 1 1 н Ζ==ζ, Μ. //~ζ
\ Α Ζ3- Ζ4 О
/()П Υ (0
в которой Х1 обозначает атом водорода или галогена либо С1-С6-алкил;
Х2 обозначает атом водорода или галогена, С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил или -§(О)2-С1-С6-алкил;
Х3 и Х4 обозначают независимо друг от друга атом водорода, галогена, С1-С6-алкил, С1-С6фторалкил, С1-С6-алкоксил, ΝΚ1Κ2 или С1-С6-тиоалкил;
Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 обозначают независимо друг от друга атом азота или группу С(Кб), при этом по меньшей мере один соответствует атому азота и по меньшей мере один соответствует группе С(Кб);
η равно 1;
Υ обозначает фенил или пиридинил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, С1-С6-алкила или ΝΚ1Κ2;
Ζ обозначает циклический амин, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, азабицикло[3.1.0]гексана и азабицикло[3.2.0]гептана;
при этом атом азота циклического амина Ζ может быть в форме Ν-оксида;
атомы углерода циклического амина Ζ необязательно замещены группой К12;
К1 и К2 обозначают независимо друг от друга атом водорода или С1-С6-алкил или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинил;
К3 обозначает атом водорода;
К5 обозначает С1-С6-алкил;
К6 обозначает атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил или С1-С6-алкоксил;
К12 обозначает группу ΝΚ1Κ2, ΝΒ3ί.ΌΟΒ5 или гидроксил.
В соединениях общей формулы (I) один или несколько атомов азота могут быть в оксидированной форме (Ν-оксид).
Из соединений общей формулы (I), объектов изобретения, первая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых
Х1 обозначает атом водорода или галогена либо С1-С6-алкильную группу;
Х2 обозначает атом водорода или галогена либо группу: С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил или -§(О)2С1-С6-алкил;
Х3 и Х4 обозначают независимо друг от друга атом водорода или галогена либо группу: С1-С6алкил, С1-С6-фторалкил, С1-С6-алкоксил, ΝΚ1Κ2 или С1-С6-тиоалкил;
К1 и К2 обозначают независимо друг от друга С1-С6-алкильную группу.
Из соединений общей формулы (I), объектов изобретения, вторая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых
Х1 обозначает атом водорода, фтора или хлора либо метильную группу;
Х2 обозначает атом водорода, фтора или хлора либо группу: метильную, изопропильную, третбутильную, трифторметильную или -§(О)2СН3;
Х3 и Х4 обозначают независимо друг от друга атом водорода, фтора или хлора либо группу: метильную, этильную, изопропильную, трет-бутильную, трифторметильную, -О-изопропильную, ΝΚ1Κ2 или тиометильную;
К1 и К2 обозначают независимо друг от друга метильную группу.
Из соединений общей формулы (I), объектов изобретения, третья подгруппа соединений состоит из соединений, в которых Ζ1 и Ζ3 обозначают группу С(В6) и Ζ2 и Ζ4 обозначают атом азота; при этом К<5 такой, как определено в общей формуле (I).
Из соединений общей формулы (I), объектов изобретения, четвертая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых Ζ1 и Ζ3 обозначают группу С(К6) и Ζ2 и Ζ4 обозначают атом азота; при этом К6 соответствует атому водорода.
Из соединений общей формулы (I), объектов изобретения, пятая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых Ζ4 обозначает атом азота и Ζ1, Ζ2 и Ζ3 обозначают независимо друг от друга груп
- 1 017375 пу С(Кб); при этом К6 обозначает атом водорода или группу: С1-С6-алкильную, С1-С6-фторалкильную или С1 -С6-алкоксильную.
Из соединений общей формулы (I), объектов изобретения, шестая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых Ζ4 обозначает атом азота и Ζ1, Ζ2 и Ζ3 обозначают независимо друг от друга группу С(К6); при этом К6 обозначает атом водорода или метильную, трифторметильную или метоксигруппу.
Из соединений общей формулы (I), объектов изобретения, седьмая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых Υ обозначает фенил или пиридинил, причем фенил необязательно замещен группой, выбираемой из атома фтора или метильной группы либо ΝΚ1Κ2;
К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинильную группу.
Из соединений общей формулы (I), объектов изобретения, восьмая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых
Ζ обозначает циклический амин, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, азабицикло[3.1.0]гексана и азабицикло[3.2.0]гептана; при этом атом азота циклического амина Ζ может быть в форме Ν-оксида;
атомы углерода циклического амина Ζ необязательно замещены группой К12;
К12 обозначает группу ΝΚ1Κ2, ΝΚ3ί.’ΘΘΚ5. гидроксил;
К1 и К2 обозначают независимо друг от друга атом водорода;
К3 обозначает атом водорода;
К5 обозначает С1-С6-алкильную группу.
Из соединений общей формулы (I), объектов изобретения, восемнадцатая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых
Ζ обозначает циклический амин, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, азабицикло[3.1.0]гексана и азабицикло[3.2.0]гептана; при этом атом азота циклического амина Ζ может быть в форме Ν-оксида;
атомы углерода циклического амина Ζ необязательно замещены группой К12;
К12 обозначает группу ΝΚ1Κ2, ИК3СООК5, гидроксильную;
К1 и К2 обозначают независимо друг от друга атом водорода;
К3 обозначает атом водорода;
К5 обозначает трет-бутильную группу.
Из соединений общей формулы (I), объектов изобретения, девятая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых
Ζ обозначает циклический амин, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, азабицикло[3.1.0]гексана и азабицикло[3.2.0]гептана;
атомы углерода азетидина необязательно замещены гидроксильной группой;
атомы углерода пирролидина необязательно замещены группой ΝΚ1Κ2, ИК3СООЯ5, гидроксильной; атом азота пирролидина может быть в форме Ν-оксида;
К1 и К2 обозначают независимо друг от друга атом водорода;
К3 обозначает атом водорода;
К5 обозначает С1-С6-алкильную группу.
Из соединений общей формулы (I), объектов изобретения, десятая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых
Ζ обозначает циклический амин, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, азабицикло[3.1.0]гексана и азабицикло[3.2.0]гептана; при этом атомы углерода азетидина необязательно замещены гидроксильной группой;
атомы углерода пирролидина необязательно замещены группой ΝΚ1Κ2, ИК3СООЯ5, гидроксильной; атом азота пирролидина может быть в форме Ν-оксида;
К1 и К2 обозначают независимо друг от друга атом водорода;
К3 обозначает атом водорода;
К5 обозначает трет-бутильную группу.
Из соединений общей формулы (I), объектов изобретения, можно назвать следующие соединения:
1) №{6-[((К)-3-трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
2) №[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1 -(3 -фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
3) №{6-[(К)-3-аминопирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
4) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
5) Ν-| 6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил]-5-трифторметил-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
6) №[4-метил-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
7) №[6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
- 2 017375
8) Ν-[5-метокси-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
9) Ν-| 6-( пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил] - 1-[(пиридин-4-ил)метил]-6-трифторметил-1Н-индол-2карбоксамид;
10) №[6-(пирролидин-1-ил)-4-метилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид;
11) №[5-метокси-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид;
12) Ν- [6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3-ил]-5 -фтор-1-[3 -(пирролидин-1-ил)бензил]-1Н-индол-2карбоксамид;
13) №[6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
14) №[6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил] - 1-[(пиридин-4-ил)метил]-5-трифторметил-1Н-индол-2карбоксамид;
15) №[6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил]-5-фтор-1-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид;
16) №[4-метокси-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамид;
17) №[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамида хлоргидрат (1:1);
18) №[4-метокси-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид;
19) №[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-[(2-метилпиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид;
20) Ν-[6-(1 -оксипирролидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-5-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
21) Ν-[2-( пирролидин-1 -ил)пиримидин-5-ил]-5 -фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
22) №[6-(3-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамид;
23) №[6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил] - 1-[(пиридин-4-ил)метил]-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксамид;
24) Ν-[6-(3 -гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-5-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
25) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-5-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
26) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-1- [(пиридин-4-ил)метил]-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксамид;
27) №[2-метил-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
28) №[6-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
29) Ν-[6-(3 -гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3 -ил] - 1-(3-фторбензил)-5-трифторметил-1Н-индол-2карбоксамид;
30) Ν-[6-(3 -гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3 -ил] -1-(3 -фторбензил)-6-трифторметил-1Н-индол-2карбоксамид;
31) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-5-фтор-1 -(бензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
32) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил]-4,6-диметил-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
33) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-6-трет-бутил-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
34) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил]-6-изопропилокси-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
35) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-5-метилсульфонил-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
36) №[6-(азетидин-1 -ил)пиридин-3 -ил]-6-диметиламино-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
37) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-6-метилтио-1 -(3 -фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
38) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-4-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
39) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-7-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
40) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-6-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
41) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-4-хлор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
42) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-6-хлор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
43) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-5-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
44) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-1-(3 -фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
45) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-4-метил-1-(3 -фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
46) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-6-метил-1-(3 -фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
47) №[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-5-метил-1-(3 -фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
- 3 017375
48) Ы-[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-5-изопропил-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
49) Ы-[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-5-трет-бутил-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
50) Ы-[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-6-этил-1-(3 -фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
51) Ы-[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-6-изопропил-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
52) Ы-[6-(азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-6-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
53) Ы-[6-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамид.
В рамках настоящего изобретения понимают под
СрС2, где ΐ и ζ могут принимать значения от 1 до 7, углеродную цепочку, которая может содержать от ΐ и ζ атомов углерода, например С1-С3-углеродную цепочку, которая может содержать от 1 до 3 атомов углерода;
алкилом: насыщенную алифатическую линейную или разветвленную группу; в качестве примеров можно назвать метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, третбутильную, пентильную группы и т.д.;
фторалкилом: алкильную группу, один или несколько атомов водорода которой были замещены атомом фтора;
алкоксилом: радикал -О-алкил, где алкильная группа такая, как определено выше;
тиоалкилом: радикал -8-алкил, где алкильная группа такая, как определено выше; атомом галогена: фтор, хлор, бром или йод;
оксо означает =О;
тио означает =8.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Таким образом, они могут иметь форму энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, относятся к изобретению.
Соединения формулы (I) могут быть в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли относятся к изобретению.
Эти соли преимущественно получают с использованием фармацевтически приемлемых кислот, но соли других пригодных кислот, например, для очистки или выделения соединений формулы (I) также относятся к изобретению.
Соединения формулы (I) могут быть в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также относятся к изобретению.
Далее в тексте под отделяемой группой понимают группу, которая может легко отщепляться от молекулы путем разрыва гетеролитической связи с отделением электронной пары. Такая группа, таким образом, может легко заменяться другой группой, например, в ходе реакции замещения. Такими отделяемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры отделяемых групп, а также информация об их получении приведены в Абуаисек ίη Огдашс СйетШгу, 1. Магсй, 5'1' Ε6ίίίοη, \УП1еу [Щег5С1епсе. 2001.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I) можно получать способом, который иллюстрирует нижеследующая схема.
На схеме соединения общей формулы (IV) можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы (II), в которой Х1, Х2, Х3, Х4 такие, как определено в общей формуле (I), и В обозначает С1С6-алкоксильную группу, с соединением общей формулы (III), в которой Υ и η такие, как определено в общей формуле (I), и СР обозначает отделяемую группу, где СР обозначает гидроксильную группу.
Соединения общей формулы (I) имеются в продаже или их можно получить несколькими способами, описанными в литературе (Ό. Кшйе1 8уШ11е515 1985, 2, 186; Т.М. ^бйатк 1. Меб. Сйет. 1993, 36(9), 1291; 1Р 2001151771А2, например).
Если соединение общей формулы (III) определено так, что η равно 1, 2 или 3, и СР обозначает отделяемую группу, такую как атом хлора, брома или йода, взаимодействие можно проводить в присутствии основания, такого как гидрат натрия или карбонат калия, в полярном растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетон (η=1: Ко1ака Т., Вюогд, Меб. Сйет. 1997, 5(3)507, η=2: АЬгатоубсй В., 8уШ11. Соттиш, 1995, 25(1), 1).
Если соединение общей формулы (III) определено так, что η равно 1, 2 или 3, и СР обозначает гидроксильную группу, соединения общей формулы (IV) можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (III) в присутствии фосфина, такого как, например, трифенилфосфин, и реактива, такого как, например, диэтилазодикарбоксилат, в растворе в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран (О. МйьопоЬи, ЗуШНез!^, 1981, 1-28).
- 4 017375
Если соединение общей формулы (III) определено так, что η равно 0, СР обозначает отделяемую группу, такую как атом хлора, брома или йода, и взаимодействие может происходить при температуре от 80 до 250°С в присутствии катализатора на основе меди, такого как бромид меди или оксид меди, а также основания, такого как карбонат калия (Мигакат1 Υ., СНет. РНагт. Ви11., 1995, 43(8), 1281). Условия могут также быть более мягкими, как описано в §.Ь. Βι.ιο1ι\να16. I. Ат. СНет. §ос. 2002, 124, 11684.
Соединение общей формулы (IV), в которой В обозначает С1-С6-алкоксильную группу, может превращаться в соединение общей формулы (IV), в которой В обозначает гидроксильную группу, под действием основания, такого как гидроксид натрия или карбонат калия, в растворе в растворителе, таком как этанол. Соединение общей формулы (IV), в которой В обозначает гидроксильную группу, может затем превращаться в соединение общей формулы (IV), в которой В обозначает атом хлора, под действием хлорирующего агента, такого как тионилхлорид, в растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения общей формулы (I) и (VI) можно затем получить, например, путем взаимодействия соединения общей формулы (IV), в которой В обозначает атом хлора, такого как получено выше, с амином общей формулы (V), в которой Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 такие, как определено в общей формуле (I), и обозначает атом галогена, такой как хлор, бром или йодид, или циклическим амином Ζ, таким как определено в общей формуле (I), в растворителе, таком как дихлорэтан, толуол или тетрагидрофуран.
Соединения общей формулы (I) и (VI) можно также получить, например, путем взаимодействия соединения общей формулы (IV), в которой В обозначает гидроксильную группу, такого как получено выше, с амином общей формулы (V), в которой Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 такие, как определено в общей формуле (I), и обозначает атом галогена, такой как хлор, бром или йодид, или циклическим амином Ζ, таким как определено в общей формуле (I), в присутствии связующего вещества, такого как диэтилцианофосфонат, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как диметилформамид, или в присутствии связующего вещества, такого как Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимид, в присутствии Ν-1-гидроксибензотриазола в растворителе, таком как диметилформамид. В случае если обозначает атом галогена, получают соединение общей формулы (VI). В случае если обозначает циклический амин Ζ, такой как определено в общей формуле (I), получают соединение общей формулы (I).
Соединение общей формулы (I) можно также получить взаимодействием соединения общей формулы (VI), где обозначает атом галогена, в присутствии амина формулы ΖΗ, в которой Ζ обозначает циклический амин, такой как определено в общей формуле (I), без растворителя или в растворителе, таком как Ν-метилпирролидинон, или методом катализуемого Ν-арилирования, такого как описано I. Наг1\\щ (ЕР. НайГОд, Апде\\· СНет. йи. Еб. 2005, 44, 1371-1375), предпочтительно в инертной атмосфере в присутствии основания, такого как бис-триметилсилиламидид лития в присутствии источника палладия в каталитическом количестве, такого как диацетат палладия, и каталитического количества лиганда палладия, такого как фосфин, причем все в целом растворено в растворителе, таком как диметоксиэтан (ΌΜΕ).
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 обозначают циано или арильную группу, могут быть получены реакцией сочетания, катализируемой металлом, таким как палладий, проводимой с использованием соединений общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3
- 5 017375 и/или Х4 обозначают отделяемую группу, например бром, методами, описанными в литературе или известными специалисту.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Хь Х2, Х3 и/или Х4 обозначают группу С(О)ИК.1К2, можно получить из соответствующих соединений общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 обозначают группу циано, методами, описанными в литературе или известными специалисту.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Хь Х2, Х3, Х4 и/или Кб обозначают -8(О)алкильную или -8(О)2-алкильную группу, можно получить оксидированием соответствующих соединений общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3, Х4 и/или К6 обозначают С|-Сб-тиоалкильную группу, методами, описанными в литературе или известными специалисту.
Также соединения общих формул (I) и (IV), в которых Υ замещен -8(О)-алкильной или -8(О)2алкильной группой, можно получить оксидированием соответствующих соединений общих формул (I) и (IV), в которых Υ замещен С1-С6-тиоалкильной группой, методами, описанными в литературе или известными специалисту.
Соединения общей формулы (I), в которых Ζ1, Ζ2, Ζ3 и/или Ζ4 обозначают группу С-К6, соответствующую группе С-ОН, можно получить из соответствующих соединений общей формулы (I), в которых Ζ1, Ζ2, Ζ3 и/или Ζ4 обозначают группу С-К6, соответствующую С1-С6-алкоксильной группе, методами, описанными в литературе или известными специалисту.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 обозначают группу ΝΚ1Κ2, ИКзСОГО или ΝΚ38Ο2Κ5. можно получить из соответствующих соединений общих формул (I), (II) и (IV), в которых Хь Х2, Х3 и/или Х4 обозначают нитрогруппу, например, восстановлением с последующим ацилированием или сульфонилированием методами, описанными в литературе или известными специалисту.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 обозначают группу ΝΚ1Κ2, ИК.3СОЯ4 или ΝΚ38Ο2Κ5, можно получить из соответствующих соединений общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 обозначают, например, атом брома, реакцией сочетания соответственно с амином, амидом или сульфонамидом в присутствии основания, фосфина и катализатора на основе палладия методами, описанными в литературе или известными специалисту.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Х1, Х2, Х3 и/или Х4 обозначают группу 8Ο2ΝΚ1Κ2, можно получить методом, аналогичным описанному в Ρΐιαηηαζίο 1990, 45, 346, или методами, описанными в литературе или известными специалисту.
Соединения общей формулы (III) имеются в продаже, описаны в литературе (Саг1шд К.ХА. с1 а1., I. Меб. Сйет. 2004 (47), 1807-1822 или Ки88е1 Μ.Ο.Ν. I. Меб. Сйет. 2005 (48), 1367-1383) или доступны при использовании методов, известных специалисту. Некоторые соединения общей формулы (IV) описаны в литературе (ХАО 07/010144, например). Соединения (V) и другие реагенты, если способ их получения не описан, имеются в продаже или описаны в литературе (ХАО 05028452, XVО 02048152, XVО 06040522, АО 04052869, Не1егосус1ез 1977, 6(12), 1999-2004, 1. Сйет. 8ос. Регкш 1гаи8 1, 1973 (1) 68-69, 1Р 07/051121, АО 05035526, АО 07/011284, АО 04/062665, СВ 870027, И8 4104385).
В соответствии с другим аспектом объектом изобретения также являются соединения формул (Аа), (УЬ), (Ус), (Уб), (Уе), (VI), (Уд). Эти соединения пригодны в качестве полупродуктов синтеза соединений формулы (I).
Амины формул (Уа)-(Уд) можно получить, например, способом, описанным в примере 5, путем ароматического нуклеофильного замещения предшественника 6-хлорпиридина, необязательно замещенного (Уа: 5-метоксигруппой, УЬ: 4-метоксигруппой, Уб: 2-метильной группой, Уд: 4-трифторметильной группой), амином, таким как пирролидин, например, в растворителе, таком как этанол. Доступ к аминам Уа-Уд может затем потребовать восстановления нитрогруппы, например, каталитической гидрогенизацией в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или любыми другими методами восстановления нитрогруппы до амина, известными специалисту. Амины формул (Уа)-(Уд) были получены в виде порошка или масла, в виде основания или кислотно-аддитивной соли. В табл. 1 приведены данные ЯМР 1Н этих аминов.
- 6 017375
Таблица 1
N ЯМР % δ (м.д. )
Уа В ССС1з, δ (М.Д.): 2,5 (м, 4Н) ; 3,23 (пик уширенный, 2Н) ; 3,49 (м, 4Н) ; 3,91 (с, ЗН) ; 5,90 (с, 1Н) ; 7,71 (с, 1Н),
уъ в ДМСО П5, δ (м.д.): 1,81 (м, 4Н) ; 3,29 (м, 4Н) ; 3,71 (с, ЗН) ; 4,52 (пик уширенный, 2Н>; 6,61 (с, 1Н); 7,16 (с, 1Н).
Ус в ДМСО ϋ6, δ (м.д.): 2,21 (м, 2Н) ; 3,78 (м, 4Н) ; 4,42 (пик уширенный, 2Н); 6,20 (д, 1Н); 6,89 (д, 1Н); 7,58 (С, 1Н).
νά в ССС1з, δ (м.д.): 1,89 (м, 4Н); 2,23 (с, ЗН); 2,98 (пик уширенный, 2Н); 3,31 (м, 4Н); 6,03 (д, 1Н); 6,82 (Д, 1Н) .
Уе в ДМСО Όε, δ (м.д.): 3,49 (Μ, 2Н) ; 3,98 (Μ, 2Н); 4,48 (пик уширенный, ЗН); 5,48 (пик уширенный, 1Н); 6,22 (Д, 1Н) ; 6,91 (д, 1Н) ; 7,58 (с, 1Н) .
У£ в ДМСО δ (м.д.): 0,2 (м, 1Н); 0,66 (м, 1Н); 1,6 (м, 2Н); 3,11 (м, 2Н); 3,51 (д, 2Н); 4,32 (пик уширенный, 2Н); 6,25 (д, 1Н); 6,99 (д, 1Н>; 7,55 (с, 1Н).
ч<з в ДМСО Ώ6γ б (м.д.): 2 (м, 4Н); 3,52 (м, 4Н); 7,1 (с, 1Н) ; 7,49 (пик уширенный, 2Н) ,· 7,92 (с, 1Н) ; хлоргидрат 1:1.
В следующих примерах описано получение некоторых соединений по изобретению. Эти примеры не ограничивают, а только иллюстрируют изобретение. Номера соединений в примерах соответствуют приведенным в табл. 2. Элементарные микроанализы, анализы ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией), инфракрасные спектры или спектры ЯМР подтверждают структуры полученных соединений.
Пример 1 (соединение 1). Х-{6-[((В)-3-трет-Бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3ил}-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид.
1.1. 5-Фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота.
Водный раствор гидроксида натрия, полученный из 1,15 г (28,92 ммоль) таблеток гидроксида натрия в 50 мл воды, вводят в раствор 7,6 г (24,10 ммоль) этил-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксилата (\УО 2006/024776) в 241 мл этанола. Смесь нагревают в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество обрабатывают в 200 мл воды. Раствор промывают два раза по 100 мл простого этилового эфира, подкисляют путем последовательного введения небольших количеств концентрированной соляной кислоты, затем экстрагируют 200 мл этилацетата. Органическую фазу, наконец, промывают два раза по 100 мл воды, один раз 50 мл насыщенного раствора натрия хлорида, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После сушки при 50°С при пониженном давлении получают 6,4 г целевого продукта в виде твердого вещества, который используют как таковой на следующей стадии.
1.2. Х-{6-[((В)-3-трет-Бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение 1).
Вводят по каплям в атмосфере аргона и при 20°С в раствор 0,47 г (1/64 ммоль) 5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (полученной на стадии 1.1), 0,5 г (1,8 ммоль) 3-амино-6[((В)-3-трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил]пиридина (ДР 2004175739) и 0,85 г (1,64 ммоль) трис-пирролидинофосфония гексафторфосфата (ΡΥΒΟΡ) в 20 мл дихлорметана, 0,85 мл (4,91 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают в 50 мл этилацетата. Затем этот раствор последовательно промывают три раза по 15 мл насыщенного раствора гидрогенокарбоната натрия и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с кремнеземом, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Полученное твердое вещество измельчают в простом этиловом эфире. Получают 0,788 г твердого вещества, которое сушат при пониженном давлении.
Точка плавления: 207-209°С.
ЯМР '11 (ДМСО-й6), δ (м.д.): 1,49 (с, 9Н); 1,85 (секст, 1Н); 2,1 (секст, 1Н); 3,2 (м, 4Н); 4,09 (м, 1Н); 5,88 (с, 2Н); 6,41 (д, 1Н); 7,04 (м, 7Н); 7,61 (м, 2Н); 7,8 (дхд, 1Н); 8,31 (д, 1Н); 10,19 (с, 1Н).
- 7 017375
Пример 2 (соединение 2). М-[6-(Пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ниндол-2-карбоксамид.
В раствор 0,402 г (1,4 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (пример 1.1) и 0,274 г (1,68 ммоль) 3-амино-6-(пирролидин-1-ил)пиридина (АО 02/48152) в 10 мл сухого диметилформамида вводят по каплям при 20°С в атмосфере аргона 0,28 мл (1,69 ммоль) диэтилцианофосфоната. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем вводят по каплям 0,43 мл (3,08 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 10 ч при комнатной температуре, концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают 50 мл этилацетата. Затем этот раствор последовательно промывают три раза по 20 мл насыщенного раствора гидрогенокарбоната натрия, 50 мл воды и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество измельчают в горячем простом изопропиловом эфире. Получают 0,527 г твердого вещества, которое сушат при пониженном давлении.
Точка плавления: 199-201°С.
ЯМР 'Н (ДМСО-б6), δ (м.д.): 1,9 (м, 4Н); 3,3 (м, 4Н); 5,82 (с, 2Н); 6,4 (д, 1Н); 7,04 (м, 6Н); 7,51 (м, 2Н); 7,77 (дхд, 1Н); 8,3 (д, 1Н); 10,25 (с, 1Н).
Пример 3 (соединение 4). Ы-[6-(Азетидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол2-карбоксамид.
3.1. Ы-[6-(Хлорпиридин-3 -ил)] -5-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид.
В раствор 4,48 г (34,89 ммоль) 6-хлор-3-аминопиридина в 317 мл толуола вводят при 20°С в условиях перемешивания в атмосфере аргона 23,8 мл (47,57 ммоль) раствора 2 М триметилалюминия в толуоле. Затем раствор нагревают до 120°С и вводят в несколько приемов 10 г (31,71 ммоль) этил-5-фтор1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксилата (АО 2006/024776).
Реакционную смесь нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником, затем охлаждают до 0°С. В реакционную смесь вводят 15 л воды и затем экстрагируют 2 раза по 200 мл этилацетата. Органические фазы объединяют и промывают два раза по 50 мл воды и один раз 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток измельчают в 100 мл простого этилового эфира, фильтруют и получают 10 г целевого продукта в порошкообразной форме.
ЯМР '11 (ДМСО-б6), δ (м.д.): 5,9 (с, 2Н); 6,9 (м, 2Н); 7,05 (тхд, 1Н); 7,2 (тхд, 1Н); 7,32 (м, 1Н); 7,58 (м, 4Н); 8,25 (д, 1Н); 8,79 (с, 1Н); 10,79 (с, 1Н).
3.2 Ы-[6-(Азетидин-1-ил)пиридин-3 -ил]-5-фтор-1-(3 -фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение 4).
В смесь 0,7 г (1,76 ммоль) Ы-[6-хлорпидин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамида, полученного на стадии 3.1, 0,123 г (2,11 ммоль) азетидина, 8 мг (0,04 ммоль) палладия диацетата и 19,5 мг (0,04 ммоль) (В)-(-)-1-[(8)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-третбутилфосфина в 1,8 мл диметоксиэтана, сухого и дегазированного, вводят при 0°С в условиях перемешивания в атмосфере аргона 4,2 мл (4,2 ммоль) раствора бис-триметилсилиламида лития 1 М в тетрагидрофуране. Реактор закрывают, затем нагревают в течение 16 ч до 100°С. Затем реакционную смесь выливают в 50 л воды. Медленно вводят 5 мл молярного раствора соляной кислоты, затем 50 мл насыщенного раствора гидрогенокарбоната натрия. Смесь экстрагируют два раза по 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, затем промывают два раза по 50 мл гидрогенокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с кремнеземом, элюируя смесью дихлорметана и ацетона. Полученное твердое вещество затем измельчают в 20 мл горячего изопропанола, извлекают фильтрованием, затем перекристаллизовывают в смеси этанола и метанола. Получают после фильтрования 0,31 г твердого вещества, которое сушат при пониженном давлении.
Точка плавления: 227-228°С.
ЯМР '11 (ДМСО-б6), δ (м.д.): 2,25 (пент, 2Н); 3,9 (т, 4Н); 6,01 (с, 2Н); 6,35 (д, 1Н); 6,89 (м, 2Н); 7,01 (тхд, 1Н); 7,12 (тхд, 1Н); 7,19 (кв, 1Н); 7,34 (с, 1Н); 7,52 (м, 2Н); 7,82 (дхд, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 10,28 (с, 1Н).
Пример 4 (соединение 7). Х-[6-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид.
В течение 20 мин нагревают в микроволновой печи при 200°С и 300 Вт смесь 0,4 г (1,01 ммоль) Ν[6-(хлорпиридин-3-ил)]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамида, полученного на стадии 3.1, и 0,81 мл (10,06 ммоль) 3-гидроксипирролидина в 1,2 мл Ν-метилпирролидинона. Реакционную смесь затем выливают в 50 мл воды. Получают после фильтрования твердое вещество, которое очищают хроматографией на колонке с кремнеземом, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Полученное твердое вещество затем перекристаллизовывают в смеси метанола и дихлорметана. Получают после фильтрования 0,22 г твердого вещества, которое сушат при пониженном давлении.
Точка плавления: 229-230°С.
ЯМР '11 (ДМСО-б6), δ (м.д.): 1,9 (м, 1Н); 2,04 (м, 1Н); 3,3-3,47 (м, 4Н); 4,49 (с, 1Н); 4,92 (с, 1Н); 5,9 (с, 2Н); 6,47 (д, 1Н); 6,91 (м, 2Н); 7,05 (тхд, 1Н); 7,12 (тхд, 1Н); 7,31 (кв, 1Н); 7,39 (с, 1Н); 7,55 (м, 2Н);
- 8 017375
7,82 (дхд, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 10,22 (с, 1Н).
Пример 5 (соединение 8). П-[5-Метокси-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид.
5.1. 3 -Метокси-5-нитро-2-(пирролидин-1 -ил)пиридин.
Нагревают до 100°С в течение 4 ч раствор 3 г (15,91 ммоль) 2-хлор-3-метокси-5-нитропиридина и 2 мл (23,86 ммоль) пирролидина в 30 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают 100 мл воды и экстрагируют три раза по 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, затем промывают два раза по 50 мл воды, затем один раз 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом выделяют 3,47 г целевого продукта в виде порошка оранжевого цвета.
ЯМР !Н (ДМСО-й6), δ (м.д.): 1,9 (м, 4Н); 3,79 (м, 4Н); 3,88 (с, 3Н); 7,62 (с, 1Н); 8,69 (с, 1Н).
5.2. 3-Метокси-2-(пирролидин-1-ил)-4-аминопиридин (соединение Vа).
Суспензию 3,4 г (15,54 ммоль) 3-метокси-5-нитро-2-(пирролидин-1-ил)пиридина, полученного на стадии 5.1, и 0,33 г 10%-ного палладия на угле в 40 мл этанола перемешивают в течение 5 ч при 20°С под давлением 5,6 бар водорода. Реакционную смесь затем фильтруют через целитный буфер, концентрируют при пониженном давлении, затем очищают хроматографией на колонке с кремнеземом, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Выделяют 0,9 г целевого продукта, который используют как таковой в дальнейшем процессе синтеза.
ЯМР !Н (ΟΌΟ13), δ (м.д.): 2,5 (м, 4Н); 3,23 (пик уширенный, 2Н); 3,49 (М, 4Н); 3,91 (с, 3Н); 5,90 (с, 1Н); 7,71 (с, 1Н).
5.3 Ы-[5-Метокси-6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1 -(3 -фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамид (соединение 8).
Перемешивают в течение 15 мин при 20°С раствор 0,5 г (1,74 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ниндол-2-карбоновой кислоты, полученной на стадии 1.1, 0,33 г (1,74 ммоль) Ы-(3-диметиламинопропил)Ν'-этилкарбодиимида и 0,23 г (1,74 ммоль) Ν-1-гидроксибензотриазола в 10 мл диметилформамида. Затем вводят в реакционную среду 0,43 г (2,26 ммоль) соединения (να), полученного на стадии 5.2. Реакционную среду затем перемешивают в течение 12 ч при 20°С, затем концентрируют при пониженном давлении, выливают на 100 мл воды и экстрагируют два раза по 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, затем промывают два раза по 50 мл воды, затем один раз 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с кремнеземом, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 0,3 г целевого продукта.
Точка плавления: 172-174°С.
ЯМР Ί1 (ДМСО-де), δ (м.д.): 1,85 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,78 (с, 3Н); 5,91 (с, 2Н); 6,91 (м, 2Н); 7,07 (тхд, 1Н); 7,15 (тхд, 1Н); 7,31 (кв, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,58 (м, 3Н); 8,08 (с, 1Н); 10,3 (с, 1Н).
Пример 6 (соединение 16). №[4-Метокси-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид.
6.1. 4-Метокси-5-нитро -2-(пирролидин-1 -ил)пиридин.
Получают по методике, описанной на стадии 5.1, из 5,4 г (28,64 ммоль) 2-хлор-4-метокси-5нитропиридина (\УО 03/080610) и 4,53 г (63 ммоль) пирролидина. В этом случае полученный продукт очищают хроматографией на колонке с кремнеземом, элюируя смесью гептана и этилацетата. Таким образом выделяют 3 г целевого продукта.
ЯМР Ί1 (ДМСО-а6), δ (м.д.): 2,17 (м, 4Н); 3,65 (м, 4Н); 4,07 (с, 3Н); 5,79 (с, 1Н); 8,98 (с, 1Н).
6.2. 4-Метокси-2-(пирролидин-1-ил)-5-аминопиридин (соединение УЬ).
Получают способом, описанным на стадии 5.2, из 1,5 г (6,72 ммоль) 4-метокси-5-нитро-2(пирролидин-1-ил)пиридина, полученного на стадии 6.1, и 0,15 г 10%-ного палладия на угле. Получают 1,25 г целевого продукта.
ЯМР Ίί (ДМСО-а6), δ (м.д.): 1,81 (м, 4Н); 3,29 (м, 4Н); 3,71 (с, 3Н); 4,52 (пик уширенный, 2Н); 6,61 (с, 1Н); 7,16 (с, 1Н).
6.3 Ν-| 4-Метокси-6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1 -(3 -фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамид (соединение 16).
Получают способом, описанным в примере 2, из 0,5 г (1,74 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ниндол-2-карбоновой кислоты (пример 1.1) и 0,424 г (2,09 ммоль) 4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)-5аминопиридина, полученного на стадии 6.1 (соединение УЬ). Таким образом получают 0,59 г целевого продукта.
Точка плавления: 196-198°С.
ЯМР !Н (ΟΌΟ13), δ (м.д.): 2,01 (м, 4Н); 3,49 (м, 4Н); 3,91 (с, 3Н); 5,86 (м, 3Н); 6,79 (дхд, 1Н); 6,9 (м, 2Н); 7,02 (м, 2Н); 7,23 (м, 2Н); 7,34 (дхд, 1Н); 7,9 (м, 1Н); 8,85 (с, 1Н).
Пример 7 (соединение 20). №[6-(1-Оксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)1Н-индол-2-карбоксамид.
Перемешивают в течение 24 ч при 20°С раствор 0,5 г (1,16 ммоль) №[6-(пирролидин-1-ил)пиридин
- 9 017375
3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамида (соединение 2, полученное способом, описанным в примере 2) и 0,31 г (1,27 ммоль) метахлоропербензойной кислоты (70%) в 20 мл дихлорметана. В реакционную смесь вводят 100 мл дихлорметана, затем ее промывают последовательно 20 мл насыщенного раствора карбоната натрия, затем 3 раза 20 мл воды, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с кремнеземом, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 0,23 г целевого продукта.
Точка плавления: 140-143°С.
ЯМР '11 (ДМСО-й6), δ (м.д.): 2,1 (м, 2Н); 2,35 (м, 2Н); 3,31 (м, 2Н); 4,08 (м, 2Н); 5,91 (с, 2Н); 6,9 (м, 2Н); 7,04 (тхд, 1Н); 7,2 (тхд, 1Н); 7,32 (м, 1Н); 7,51 (с, 1Н); 7,62 (м, 2Н); 8,41 (м, 2Н); 8,8 (с, 1Н); 10,91 (с, 1Н).
Пример 8 (соединение 21). Ы-[2-(Пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ниндол-2-карбоксамид.
Получают способом, описанным в примере 2, из 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (пример 1.1) и 2-(пирролидин-1-ил)-5-аминопиримидина (И8 20060281772).
Точка плавления: 220-222°С.
ЯМР '11 (ДМСО-й6), δ (м.д.): 1,97 (м, 4Н); 3,51 (м, 4Н); 5,89 (с, 2Н); 6,91 (м, 2Н); 7,05 (тхд, 1Н); 7,16 (тхд, 1Н); 7,31 (м, 1Н); 7,40 (с, 1Н); 7,57 (м, 2Н); 8,61 (с, 2Н); 10,32 (с, 1Н).
Пример 9 (соединение 27). Ы-[2-Метил-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид.
9.1. 2-Метил-6-(пирролидин-1-ил)-3-нитропиридин.
Нагревают в течение 2 ч до 110°С суспензию 0,5 г (2,9 ммоль) 6-хлор-3-нитро-2-пиколина, 0,73 мл (8,69 ммоль) пирролидина и 0,8 г (5,79 ммоль) карбоната калия. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем выливают в 100 мл воды. Получают путем фильтрования твердое вещество, которое сушат до получения 0,55 г целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют как таковое в дальнейшем процессе синтеза.
9.2. 2-Метил-6-(пирролидин-1-ил)-3-аминопиридин (соединение Уй).
Получают способом, описанным на стадии 5.2, из 0,55 г (2,65 ммоль) 2-метил-6-(пирролидин-1-ил)3-нитропиридина, полученного на стадии 9,1, и 0,1 г 10%-ного палладия на угле. Получают 0,34 г целевого продукта, который используют как таковой в дальнейшем процессе синтеза.
ЯМР '11 (СИС1з), δ (м.д.): 1,89 (м, 4Н); 2,23 (с, 3Н); 2,98 (пик уширенный, 2Н); 3,31 (м, 4Н); 6,03 (д, 1Н); 6,82 (д, 1Н).
9.3. Ы-[2-Метил-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение 27).
Получают способом, описанным в примере 5.3, из 0,4 г (1,39 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ниндол-2-карбоновой кислоты (пример 1.1) и 0,32 г (1,81 ммоль) 2-метил-6-(пирролидин-1-ил)-3аминопиридина (соединение Уй), описанного на стадии 9.2. Таким образом получают 0,3 г целевого продукта.
Точка плавления: 213-214°С.
ЯМР '11 (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,92 (м, 4Н); 2,21 (с, 3Н); 3,49 (м, 4Н); 5,88 (с, 2Н); 6,29 (д, 1Н); 6,87 (д, 1Н); 6,92 (д, 1Н); 7,05 (тхд, 1Н); 7,15 (тхд, 1Н); 7,38 (м, 2Н); 7,39 (с, 1Н); 7,52 (д, 1Н); 7,67 (м, 1Н); 9,91 (с, 1Н).
Пример 10 (соединение 24). Ы-[6-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид.
10.1. 2-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-5-нитропиридин.
Получают способом, описанным на стадии 5.1, из 7 г (42,83 ммоль) 2-хлор-5-нитропиридина и 5,75 г (51,4 ммоль) 3-азетидинолхлоргидрата. В этом случае вводят также 13 г (128,45 ммоль) триэтиламина. Таким образом выделяют 8 г целевого продукта.
Точка плавления: 175-176°С.
ЯМР '11 (ДМСО-й6), δ (м.д.): 3,85 (м, 2Н); 4,36 (м, 2Н); 4,62 (м, 1Н); 5,88 (д, 1Н); 6,4 (д, 1Н); 8,18 (дхд, 1Н); 8,92 (с, 1Н).
10.2. 2-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-5-аминопиридин (соединение Уе).
Получают способом, описанным на стадии 5.2, из 5,5 г (28,18 ммоль) 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-
5-нитропиридина, полученного на стадии 10.1, и 0,5 г 10%-ного палладия на угле. Получают 4,5 г целевого продукта в виде кристаллов фиолетового цвета.
Точка плавления: 148-150°С.
ЯМР 'Н (ДМСО-йб), δ (м.д.): 3,49 (м, 2Н); 3,98 (м, 2Н); 4,48 (пик уширенный, 3Н); 5,48 (пик уширенный, 1Н); 6,22 (д, 1Н); 6,91 (д, 1Н); 7,58 (с, 1Н).
10.3 Ы-[6-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение 24).
Получают способом, описанным в примере 2, из 0,5 г (1,74 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ниндол-2-карбоновой кислоты (пример 1.1) и 0,35 г (2,09 ммоль) 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5
- 10 017375 аминопиридина, полученного на стадии 10.2 (соединение Уе).
Точка плавления: 199-200°С.
ЯМР ’Н (ДМСО-б6), δ (м.д.): 3,67 (м, 2Н); 4,13 (м, 2Н); 4,58 (м, 1Н); 5,61 (м, 1Н); 5,91 (с, 2Н); 6,42 (д, 1Н); 6,91 (м, 2Н); 7,05 (м, 1Н); 7,18 (тхд, 1Н); 7,36 (м, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 7,58 (м, 2Н); 7,88 (дхд, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 10,35 (с, 1Н).
Пример 11 (соединение 53). №[6-(Пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид.
11.1. Метил-6-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид.
Нагревают до 100°С в течение 3 ч смесь 2,5 г (10,43 ммоль) метил-6-хлор-4трифторметилникотината, 2,88 г (20,87 ммоль) карбоната калия и 2,61 мл (31,3 ммоль) пирролидина в 90 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают 100 мл воды. Получают путем фильтрования осадок, который промывают 150 мл воды. После сушки при пониженном давлении получают 2,5 г целевого продукта.
ЯМР ’Н (СБС13), δ (м.д.): 2,11 (м, 4Н); 3,61 (пик уширенный, 4Н); 3,93 (с, 3Н); 6,69 (с, 1Н); 8,89 (8, 1Н).
11.2. 6-(Пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоновая кислота.
В течение 24 ч перемешивают при 20°С смесь 2,5 г (9,12 ммоль) метил-6-(пирролидин-1-ил)-4(трифторметил)пиридин-3-карбоксилата, полученного на стадии 11.1, и 0,76 г (13,67 ммоль) карбоната калия в 50 мл метанола и 2 мл воды. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении. Затем вводят 100 мл воды и раствор промывают 100 мл дихлорметана, после чего подкисляют до рН 4 введением концентрированной соляной кислоты. Получают фильтрованием осадок, который промывают 50 мл воды. После сушки при пониженном давлении получают 2,2 г целевого продукта.
ЯМР ’Н (ДМСО-б6), δ (м.д.): 1,99 (с, 4Н); 3,51 (пик уширенный, 4Н); 6,71 (с, ’Н); 8,72 (с, ’Н).
11.3. 6-(Пирролидин-1-ил)-4-трифторметил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин.
Нагревают в течение 5 ч до 90°С смесь 2,2 г (8,45 ммоль) 6-(пирролидин-1-ил)-4(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты, полученной на стадии 11.2, 2,37 мл (10,99 ммоль) дифенилфосфорилазида и 2,95 мл (21,14 ммоль) триэтиламина в 25 мл трет-бутанола. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают 50 мл воды, затем экстрагируют 3 раза по 50 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, затем промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают хроматографией на колонке с кремнеземом, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Получают 1,05 г целевого продукта.
ЯМР ’Н (СБС1з), δ (м.д.): 1,53 (с, 9Н); 2,09 (м, 4Н); 3,51 (м, 4Н); 6,2 (пик уширенный, 1Н); 6,52 (с, 1Н); 8,39 (пик уширенный, 1Н).
11.4. 6-(Пирролидин-1-ил)-4-трифторметил-3-аминопиридинхлоргидрат (амин ¥д).
Перемешивают в течение 5 ч с обратным холодильником раствор 1 г (3,02 ммоль) 6-(пирролидин-1ил)-4-трифторметил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиридина, полученного на стадии 11.3, в 11 мл 4 N соляной кислоты в диоксане. Затем в охлажденную реакционную смесь вводят 200 мл простого этилового эфира. Получают фильтрованием 0,8 г осадка.
Точка плавления: 207-209°С.
ЯМР ’Н (ДМСО-б6), δ (м.д.): 2 (м, 4Н); 3,52 (м, 4Н); 7,1 (с, 1Н); 7,49 (пик уширенный, 2Н); 7,92 (с, 1Н).
11.5. Ν-| 6-(Пирролидин-1 -ил)-4-трифторметилпиридин-3-ил]-5 -фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамид (соединение 53).
Получают способом, описанным на стадии 5.3, из 0,3 г (1,04 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ниндол-2-карбоновой кислоты (пример 1.1), 0,363 г (1,36 ммоль) хлоргидрата 6-(пирролидин-1-ил)-4трифторметил-3-аминопиридина, полученного на стадии 11.4, в присутствии 0,22 мл (1,57 ммоль) триэтиламина.
Точка плавления: 170-171°С.
ЯМР ’Н (ДМСО-б6), δ (м.д.): 1,99 (м, 4Н); 3,49 (м, 4Н); 5,87 (с, 2Н); 6,7 (с, 1Н); 6,86-7,22 (м, 4Н); 7,31 (м, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,57 (дхд, 1Н); 7,65 (м, 1Н); 8,11 (с, 1Н).
Пример 12 (соединение 28). №[6-(3-Азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид.
12.1. 2-(3-Азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-5-нитропиридин.
Перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч суспензию 0,2 г (1,26 ммоль) 2-хлор-5нитропиридина, 0,166 г (1,39 ммоль) 3-азабицикло[3.1.0]гексанхлоргидрата (Вюогд. & Меб. СНега. Ьей. 2005, 15(8) 2093) и 0,52 г (3,78 ммоль) карбоната калия в 5 мл диметилформамида. Затем смесь выливают в 5 мл воды, после чего экстрагируют 3 раза по 20 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,22 г целевого продукта, который используют как таковой в последующем процессе синтеза.
- 11 017375
12.2. 2-(3-Азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-5-аминопиридин (УГ).
Соединение получают тем же способом, что и в примере 5.2, из 0,2 г (0,97 моль) 2-(3азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-5-нитропиридина, описанного на стадии 12.1, и из 0,5 г 10%-ного палладия на угле. Таким образом получают 0,1 г целевого продукта, который используют как таковой в последующем процессе синтеза.
ЯМР 1Н (ДМСО-б6) δ (м.д.): 0,2 (м, 1Н); 0,66 (м, 1Н); 1,6 (м, 2Н); 3,11 (м, 2Н); 3,51 (д, 2Н); 4,32 (пик уширенный, 2Н); 6,25 (д, 1Н); 6,99 (д, 1Н); 7,55 (с, 1Н).
12.3. №[6-(3-Азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамид (соединение 28).
Получают способом, описанным в примере 2, из 0,15 г (0,52 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ниндол-2-карбоновой кислоты и 0,1 г (0,57 ммоль) 2-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-5-аминопиридина, полученного на стадии 12.2. Таким образом получают 0,17 г целевого продукта.
Точка плавления: 193-195°С.
ЯМР 1Н (ДМСО-б6), δ (м.д.): 0,02 (м, 1Н); 0,51 (м, 1Н); 1,47 (м, 2Н); 3,41 (д, 2Н); 5,67 (с, 2Н); 6,25 (д, 1Н); 6,69 (м, 2Н); 6,83 (м, 1Н); 6,93 (м, 1Н); 7,1 (м, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,31 (дхд, 1Н); 7,39 (м, 1Н); 7,6 (м, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 10,03 (с, 1Н).
Пример 13 (соединение 29). №[6-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-(3-фторбензил)-5трифторметил-1Н-индол-2-карбоксамид.
Получают способом, описанным в примере 2, из 5-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоновой кислоты (\УО 2006/072736) и 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-аминопиридина, полученного на стадии 10.2 примера 10 (соединение Уе).
Точка плавления: 194-196°С.
ЯМР ΊI (ДМСО-б6), δ (м.д.): 3,68 (м, 2Н); 4,17 (м, 2Н); 4,59 (м, 1Н); 5,6 (д, 1Н); 5,93 (с, 2Н); 6,42 (д, 1Н); 6,91 (м, 2Н); 7,09 (тхд, 1Н); 7,32 (м, 1Н);7,55 (м, 2Н); 7,79 (д, 1Н); 7,88 (д, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 10,41 (с, 1Н).
Пример 14 (соединение 30). №[6-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-(3-фторбензил)-6трифторметил-1Н-индол-2-карбоксамид.
Получают способом, описанным в примере 2, из 6-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоновой кислоты и 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-аминопиридина, полученного на стадии 10.2 примера 10 (соединение Уе).
Точка плавления: 253-255°С.
ЯМР Ί1 (ДМСО-б6), δ (м.д.): 3,67 (м, 2Н); 4,17 (м, 2Н); 4,59 (м, 1Н); 5,6 (д, 1Н); 6,0 (с, 2Н); 6,42 (д, 1Н); 6,91 (м, 2Н); 7,09 (тхд, 1Н); 7,36 (м, 1Н); 7,47 (д, 1Н); 7,51 (с, 1Н); 7,85 (д, 1Н); 7,99 (д, 1Н); 8,06 (с, 1Н); 8,33 (с, 1Н); 10,41 (с, 1Н).
Пример 15 (соединение 23). №[6-(Пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-[(пиридин-4-ил)метил]-5фтор-1Н-индол-2-карбоксамид.
15.1. 5-Фтор-1 -[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота.
Нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником раствор 2,1 г (7,04 ммоль) этил-5-фтор-1[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилата (\УО 2007/010144) и 1,18 г (21,12 ммоль) карбоната калия в 80 мл этанола и 2 мл воды. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Вводят 100 мл воды и доводят рН раствора до 8 добавлением раствора концентрированной соляной кислоты. Путем фильтрования получают осадок, который промывают водой, затем сушат при пониженном давлении. Таким образом получают 1,5 г целевого продукта.
Точка плавления: 282-283°С.
15.2. №[6-(Хлорпиридин-3 -ил)] -5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид.
Соединение получают способом, описанным в примере 2, из 0,7 г (2,59 ммоль) 5-фтор-1-[(пиридин-
4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, полученной на стадии 15.1, и 0,4 г (3,11 ммоль) 2-хлор-5аминопиридина. Получают 0,41 г целевого продукта.
Точка плавления: 244-246°С.
15.3. Ν-| 6-(Пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил] - 1-[(пиридин-4-ил)метил]-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение 23).
Соединение получают способом, описанным в примере 3.2, из 0,4 г (1,05 ммоль) №[6-хлорпиридин3-ил]-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамида, полученного на стадии 15.2, и 2,63 мл (31,51 ммоль) пирролидина. Получают 0,24 г целевого продукта.
Точка плавления: 255-257°С.
ЯМР Ίΐ (ДМСО-б6), δ (м.д.): 1,92 (м, 4Н); 3,38 (м, 2Н); 5,92 (с, 4Н); 6,45 (д, 1Н); 7,0 (д, 2Н); 7,16 (тхд, 1Н); 7,43 (с, 1Н); 7,57 (м, 2Н); 7,81 (м, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 8,48 (д, 2Н); 10,22 (с, 1Н).
Пример 16 (соединение 14). №[6-(Пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-[(пиридин-4-ил)метил]-5трифторметил-1Н-индол-2-карбоксамид.
16.1. 5-Трифторметил-1 -[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота.
Получают способом, описанным в примере 15.1, из этил-5-трифторметил-1-[(пиридин-4-ил)метил]
- 12 017375
1Н-индол-2-карбоксилата (\УО 07/010144). Полученный продукт используют как таковой в дальнейшем процессе синтеза.
16.2. Ы-[6-Хлорпиридин-3-ил]-1-[(пиридин-4-ил)метил]-5-трифторметил-1Н-индол-2-карбоксамид.
Получают способом, описанным в примере 3.1, из 0,5 г (1,56 ммоль) 5-трифторметил-1-[(пиридин-
4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, полученной на стадии 16.1, и 0,22 г (1,72 ммоль) 2-хлор-5аминопиридина. Этим способом получают 0,5 г целевого продукта, который используют как таковой в дальнейшем процессе синтеза.
16.3. Ы-[6-(Пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1-[(пиридин-4-ил)метил]-5-трифторметил-1Н-индол-2карбоксамид (соединение 14).
Соединение получают способом, описанным в примере 4, из 0,5 г (1,16 ммоль) Ы-[6-хлорпиридин-3ил]-1-[(пиридин-4-ил)метил]-5-трифторметил-1Н-индол-2-карбоксамида, полученного на стадии 16.2, и 2,91 мл (34,82 ммоль) пирролидина. Смесь помещают в трубку под давлением, которую нагревают в течение 50 мин до 170°С при 200 Вт в микроволновой печи. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают 100 мл этилацетата. Затем органическую фазу два раза промывают два раза по 30 мл воды, затем один раз насыщенным раствором натрия хлорида, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с кремнеземом, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 0,24 г целевого продукта.
Точка плавления: 248-250°С.
ЯМР Ί1 (ДМСО-б6), δ (м.д.): 1,95 (м, 4Н); 3,41 (м, 4Н); 5,98 (с, 2Н); 6,45 (д, 1Н); 7,03 (д, 2Н); 7,59 (м, 2Н); 7,73 (д, 1Н); 7,81 (д, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 8,49 (д, 2Н).
Пример 17 (соединение 22). Ы-[6-(3-Азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид.
Нагревают в течение 90 мин в микроволновой печи при 150°С и 150 Вт смесь 0,2 г (0,5 ммоль) N-[6(хлорпиридин-3-ил)]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамида, полученного на стадии 3.1, и 0,0806 г (0,6 ммоль) 3-азабицикло[3.2.0]гептана (1. Меб. Сйет, 1967, 10(4), 621) и 0,0564 г (1,01 ммоль) карбоната калия в 0,5 мл Ν-метилпирролидинона. Реакционную смесь затем выливают в 20 мл воды. Смесь экстрагируют три раза по 30 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 30 мл воды, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонке с кремнеземом, элюируя смесью н-гептана и этилацетата. Таким образом, получают 35 мг целевого продукта.
Точка плавления: 163-165°С.
ЯМР ΊI (ДМСО-б6), δ (м.д.): 1.71 (м, 2Н); 2,23 (м, 2Н); 3,02 (м, 2Н); 3,2 (м, 2Н); 3,63 (д, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 6,62 (д, 1Н); 6,91 (м, 2Н); 7,05 (тхд, 1Н); 7,16 (тхд, 1Н); 7,33 (м, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,54 (дхд, 1Н); 7,6 (м, 1Н); 7,88 (дхд, 1Н); 8,4 (с, 1Н); 10,3 (с, 1Н).
Нижеследующая табл. 2 иллюстрирует химические структуры и физические свойства нескольких соединений общей формулы (I) по изобретению.
На этой таблице в колонке РР указаны предельные точки плавления продуктов в градусах Цельсия (°С);
в колонке соль/основание обозначает соединение в виде свободного основания, тогда как НС1 обозначает соединение в виде хлоргидрата, и соотношение, указанное в скобках, является соотношением (кислота:основание);
ΐ-Ви соответствует трет-бутильной группе, 1Рг - изопропильной группе, Εΐ - этильной группе. Таблица 2
N Ха, Х2, Хз, х4 21, Ζ2, ι Ζ4 Ζ соль/ основание РР(°С)
1 Н, Р, И, Н З-Фторфенил СН, СН, СН, N (Ε)-Ν-(З-Третбутоксикарбониламино) пирролидинил 207-209
2 Н, Р, Н, Н З-Фторфенил СН, СН, СН, N ПирролиДИНИЛ - 199-201
3 Н, ?{ Я, Н З-Фторфенил СН, СН, СН, N (К)-З-Аминопирролидинил 192-194
4 Н, Р, Н, Н З-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил - 227-228
5 Н, СР3, н, н З-Фторфенил СН, СН, СН, N Пирролидинил - 185-186
- 13 017375
6 Η, Ρ, Η, Η 3-Фторфенил С-СНз, СН, СН, N Пирролидинил 176-178
7 η, ρ, Η, Η 3-Фторфенил СН, СН, СН, N З-Гидроксипирролидинил - 229-230
8 Η, Ρ, Η, Η 3-Фторфенил СН, СОСН3/ СН, N Пирролидинил 172-174
9 Η, Η, СГз, Η Пиридин-4-ил СН, СН, СН, N Пирролидинил 261-262
10 Η, Ρ, Η, Η Пиридин-4-ил С-СНз, СН, СН, N Пирролидинил 115-120
11 Η, Ρ, Η, Η Пиридин-4-ил СН, СОСНз, СН, N Пирролидинил 213-215
12 Η, Ρ, Η, Η 3- (Пирролидинил- 1-ил)фенил СН, СН, СН, N Пирролидинил 225-227
13 Η, Ρ, Η, Η 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Пиперидинил - 190-192
14 Η, СГз, Η, Η Пиридин-4-ил СН, СН, СН, N Пирролидинил - 248-250
15 Η, Γ, Η, Η б-Метилпиридин- 2-ил СН, СН, СН, N Пирролидинил - 241-243
16 Η, Ρ, Η, Η 3-Фторфенил С-ОСН3, СН, СН, N Пирролидинил 196-198
17 Η, Ρ, Η, Η 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Морфолинил НС1 (1:1) 246-250
18 Η, Ρ, Η, Η Пиридин-4-ил С-ОСНз, СН, СН, N Пирролидинил 225-226
19 Η, Ρ, Η, Η 2-Метилпиридин- 4-ил СН, СН, СН, N Пирролидинил 213-215
20 Η, Ρ, Η, Η 3-Фторфенил СН, СН, СН, N 1-Окси- пирролидинил 140-143
21 Η, Ρ, Η, Η 3-Фторфенил СН, Ν, СН, N Пирролидинил 220-222
22 Η, Ρ, Η, Η 3-Фторфенил СН, СН, СН, N З-Азабицикло [3.2.0]гептил - 163-165
23 Η, Ρ, Η, Η Пиридин-4-ил СН, СН, СН, N Пирролидинил 255-257
24 Η, Ρ, Η, Η 3-Фторфенил СН, СН, СН, N З-Гидроксиазетидинил - 199-200
25 Η, СР3, Η, Η 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 222-224
26 Η, Ρ, Η, Η Пиридин-4-ил СН, СН, СН, N Азетидинил - 212-214
27 Η, Γ, Η, Η 3-Фторфенил СН, СН, С-СНз, N Пирролидинил - 213-214
28 Η, Ρ, Η, Η 3 -Фторфенил СН, СН, СН, N 3-Азабицикло [3.1.0]гексил - 193-195
29 Η, СЕз, Η, Η 3-Фторфенил СН, СН, СН, N 3-Гидроксиазетидинил - 194-196
- 14 017375
30 Н, Н, СР3, Н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N 3-ГидрОКСИазетидинил - 253-255
31 Η, Р, н, н Фенил СН, СН, СН, N Азетидинил - 208-210
32 СН2, Н, СН3, Н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил - 234-236
33 н, Н, Ь-Ви, Н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 204-206
34 Ή, Н, О-хРг, Н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 198-200
35 н, 8О2СНз, Н, Н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 258-260
36 Н, Н, Ν(ΟΗ3)2, н З-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 256-258
37 н, и, ЗСН3, Н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 206-208
38 Р, н, н, н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 214-216
39 н, н, Н, Р 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 244-246
40 н, н, Р, н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 210-212
41 С1, н, н, н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 226-228
42 н, н, С1, н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 218-220
43 Н, С1, н, н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 226-228
44 н, н, н, н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 328-330
45 СНз, Н, н, н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 246-248
46 н, н, СНз, Н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 228-230
47 Н, СНз, н, н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 236-238
48 Н, 1Рг, н, н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 204-206
49 Η, ύΒυ, Н, н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил 212-214
50 н, н, ЕЬ, Н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил - 196-198
51 н, н, 1Рг, Н 3-Фторфенил СН, СН, СН, N Азетидинил - 184-186
52 н, н, СР3, н 3-Фторфенил СН, сн, СН, N Азетидинил - 220-222
53 Н, Р, н, н 3-Фторфенил С-СР3, СН, СН, N Пирролидинил 170-171
Данные ЯМР некоторых соединений из таблицы описаны ниже в качестве примеров.
Соединение 25.
ЯМР Ίί (ДМСО-б6), δ (м.д.): 2,31 (м, 2Н); 3,92 (т, 4Н); 5,92 (с, 2Н); 6,4 (д, 1Н); 6,94 (м, 2Н); 7,09 (тхд, 1Н); 7,37 (м, 1Н); 7,57 (м, 2Н); 7,79 (д, 1Н); 7,87 (дхд, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,36 (д, 2Н); 10,41 (с, 1Н).
Соединение 26.
ЯМР Ίί (ДМСО-б6), δ (м.д.): 2,32 (м, 2Н); 3,92 (т, 4Н); 5,91 (с, 2Н); 6,38 (д, 1Н); 6,99 (д, 2Н); 7,15 (тхд, 1Н); 7,41 (с, 1Н); 7,57 (м, 2Н); 7,81 (м, 1Н); 8,43 (м, 1Н); 8,46 (д, 2Н); 10,4 (с, 1Н).
Соединение 35.
ЯМР ΊI (ДМСО-б6), δ (м.д.): 2,32 (м, 2Н); 3,21 (с, 3Н); 3,92 (т, 4Н); 5,98 (с, 2Н); 6,4 (д, 1Н); 6,92 (д, 2Н); 7,09 (тхд, 1Н); 7,35 (м, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,81 (м, 3Н); 8,39 (м, 2Н); 10,42 (с, 1Н).
Соединение 38.
ЯМР Ίί (ДМСО-б6), δ (м.д.): 2,31 (м, 2Н); 3,92 (т, 4Н); 5,92 (с, 2Н); 6,4 (д, 1Н); 6,93 (м, 3Н); 7,08 (тхд, 1Н); 7,31 (м, 2Н); 7,41 (м, 1Н); 7,61 (с, 1Н); 7,86 (дхд, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 10,3 (с, 1Н).
Соединение 40.
ЯМР Ίί (ДМСО-б6), δ (м.д.): 2,31 (м, 2Н); 3,90 (т, 4Н); 5,89 (с, 2Н); 6,4 (д, 1Н); 6,91 (м, 2Н); 7,06 (м, 2Н); 7,33 (м, 1Н); 7,41 (с, 1Н); 7,47 (дхд, 1Н); 7,78 (м, 1Н); 7,86 (м, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 10,23 (с, 1Н).
Соединение 45.
ЯМР Ίί (ДМСО-б6), δ (м.д.): 2,31 (м, 2Н); 2,56 (с, 3Н); 3,91 (т, 4Н); 5,9 (с, 2Н); 6,4 (д, 1Н); 6,91 (м, 3Н); 7,04 (тхд, 1Н); 7,18 (м, 1Н); 7,31 (м, 2Н); 7,49 (с, 1Н); 7,88 (м, 1Н); 8,38 (8, 1Н); 10,25 (с, 1Н).
Соединение 46.
ЯМР Ίί (ДМСО-б6), δ (м.д.): 2,31 (м, 2Н); 2,41 (с, 3Н); 3,91 (т, 4Н); 5,85 (с, 2Н); 6,4 (д, 1Н); 6,82-7,09 (м, 4Н); 7,35 (м, 3Н); 7,61 (д, 1Н); 7,83 (дхд, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 10,21 (с, 1Н).
Соединение 47.
ЯМР ΊI (ДМСО-б6), δ (м.д.): 2,29 (м, 2Н); 2,4 (с, 3Н); 3,91 (т, 4Н); 5,89 (с, 2Н); 6,39 (д, 1Н); 6,82-6,91 (м, 2Н); 7,02 (тхд, 1Н); 7,12 (дхд, 1Н); 7,31 (м, 2Н); 7,41 (д, 1Н); 7,51 (с, 1Н); 7,87 (дхд, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 10,23 (с, 1Н).
- 15 017375
Соединение 49.
ЯМР '11 (ДМСО-бе), δ (м.д.): 1,32 (с, 9Н); 2,3 (м, 2Н); 3,91 (т, 4Н); 5,85 (с, 2Н); 6,38 (д, 1Н); 6,92 (м, 2Н); 7,03 (тхд, 1Н); 7,35 (м, 4Н); 7,66 (с, 1Н); 7,85 (дхд, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 10,19 (с, 1Н).
Соединение 52.
ЯМР '11 (ДМСО-б6), δ (м.д.): 2,31 (м, 2Н); 3,91 (т, 4Н); 6 (с, 2Н); 6,39 (д, 1Н); 6,91 (м, 2Н); 7,07 (тхд, 1Н); 7,32 (м, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,49 (с, 1Н); 7,82 (дхд, 1Н); 7,92 (д, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 10,41 (с, 1Н).
Соединения по изобретению подвергали фармакологическим испытаниям ίη νίΐτο и ίη νίνο, выявившим интерес, который они представляют в качестве веществ, обладающих терапевтической активностью.
Соединения по изобретению обладают также свойством растворяться в воде, которое способствует их высокой активности ίη νίνο.
Тест на ингибирование тока, индуцируемого капсаицином, в ИКС крысы.
Первичная культура клеток узлов задних корешков (ЭКС) крысы.
Нейроны ΌΡΟ, естественно, выражают рецептор ТКРУ1. Первичные культуры ЭКС новорожденных крыс получают из крысят в возрасте одного дня. Коротко, после препарирования узлы трипсинируют и клетки механически диссоциируют путем бережного растирания. Клетки повторно суспендируют в базальной культурной среде Еад1е, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 25 мМ КС1, 2 мМ глютамина, 100 мкм/мл гентамицина и 50 нг/мл ΝΌΕ, затем накладывают на стеклянные пластинки, покрытые ламинином (0,25х106 клеток на пластинку), которые затем помещают в 12-луночные планшеты Сотшпд. Клетки инкубируют при 37°С во влажной атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% воздуха. Через 48 ч после начала культивирования вводят цитозин β-Ό-арабинозид (1 мкМ) для предупреждения развития не нейронных клеток. Пластинки переносят в экспериментальные камеры для исследования ра1с11-е1атр через 7-10 дней после начала культивирования.
Электрофизиология.
Измерительные камеры (объемом 800 мкл), содержащие клеточный препарат, помещают на предметный столик инвертированного микроскопа (О1утри§ 1МТ2), снабженный оптикой Нойтап (Моби1аΐίοη СогИгай. №\ν Уотк), и наблюдают с увеличением 400Х. Камеры подвергают непрерывной перфузии самотеком (2,5 мл/мин) при помощи распределителя растворов, имеющего 8 входов, единственный выход которого, состоящий из полиэтиленовой трубки (отверстие 500 мкм), находится в 3 мм от исследуемой клетки. Применяется конфигурация целая клетка технологии ра1с11-с1атр. Пипетки из боросиликатного стекла (прочность 5-10 МОйтк) приближают к клетке при помощи пьезоэлектрического микроманипулятора 3Ό (ВиНещй РС1000). Общие токи (потенциал мембраны установлен на -60 мВ) регистрируются при помощи усилителя ЛхораРсй ΙΌ (Αχοη Iη81^итеη18, Еойет С11у, СаШотше), соединенного с ПК с программным обеспечением Рс1атр8 (Αχοη ИМгитегИ). Следы тока регистрируются на бумаге, одновременно оцифровываются (частота эталонирования от 15 до 25 Гц) и записываются на жесткий диск ПК.
Использование микромолярного раствора капсаицина вызывает в клетках ИКС (напряжение -70 мВ) входящий катионный ток. В целях минимизации десенсибилизации рецепторов между двумя применениями капсаицина соблюдают интервал 1 мин минимум. После контрольного периода (стабилизация ответа только одного капсаицина) тестируемые соединения используют отдельно в заданной концентрации (концентрации 10 и 0,1 нМ) в течение 4-5-минутного периода, в течение которого осуществляют несколько тестов капсицин + соединение (получение максимального ингибирования). Результаты выражают в проценте ингибирования ответа контрольного капсаицина.
Процент ингибирования ответа капсаицина (1 мкМ) составляет от 20 до 100% для наиболее активных тестируемых соединений по изобретению в концентрации от 10 до 0,1 нМ (см. пример в табл. 3).
Соединения по изобретению, таким образом, являются антагонистами ίη νίΐτο рецепторов типа ТКРУ1.
Таблица 3
Тест на раздражение роговицы мыши.
Раздражающее свойство капсаицина можно легко оценить на уровне роговицы, т. к. этот орган является одним из наиболее пронизанных волокнами С. В этом контексте после проведения предварительных экспериментов нанесение очень малого количества капсаицина (2 мкл в концентрации 160 мкМ) на поверхность роговицы животного вызывает несколько стереотипных поведенческих проявлений, связанных с раздражением, которое можно легко описать. Из них отмечают: животное моргает глазом, трет
- 16 017375 глаз, в который закапали вещество, гомолатеральной передней лапой, трет морду обеими передними лапами, чешет морду гомолатеральной задней лапой. Продолжительность этих проявлений не превышает 2 мин наблюдения, и животное возвращается к нормальной активности. Его внешний вид также является обычным. Мышь не забивается в угол со стоящей дыбом шерстью и не проявляет никаких видимых признаков болезненного состояния. Из этого можно сделать вывод, что продолжительность действия капсаицина в этих дозах меньше 2 мин.
Методологический вывод.
Принцип серии экспериментов заключается в определении того, могут ли соединения по изобретению оказывать влияние на поведенческий ответ, вызванный данным количеством капсаицина. Первоначально капсаицин разводят до концентрации 25 мМ в ДМСО и для конечного применения разводят в физиологическом растворе 10%-ным Тетееп 80. Оказывается, что по сравнению с контрольными испытаниями в этих условиях растворитель не оказывает никакого действия.
На практике тестируемый продукт, полученный в концентрации 25 мМ в ДМСО и для конечного применения разведенный в физиологическом растворе 10%-ным Тетееи 80 в более высокой концентрации 500 мкМ, наносят локально на поверхность роговицы в объеме 2 мкл за 10 мин до применения капсаицина. Животному закапывают в глаз 2 мкл раствора капсаицина 160 мкМ, полученного, как указано выше. Во время наблюдений в течение 2 мин после закапывания подсчитывают, сколько раз каждое животное трет глаз после закапывания передней гомолатеральной лапой.
В данной группе процент защиты вычисляют следующим образом:
Р=100-((среднее число царапаний в группе, обработанной соединением/среднее число царапаний в группе, обработанной растворителем) х 100)
Вычисляют средний процент защиты для каждой группы животных (п=число животных, тестируемых с применением соединения по изобретению).
В этой модели процент защиты наиболее активными соединениями, используемыми в концентрации 500 мкМ, составляет от 20 до 100% (см. пример в табл. 4).
Таблица 4
N соединения % Р 500 мкМ
2 72%
Результаты этих испытаний показывают, что наиболее активные соединения по изобретению блокируют действие, вызванное стимуляцией рецепторов ТКРУ1.
Таким образом, соединения по изобретению можно использовать для получения лекарственных средств, в частности, для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения патологий, в которых участвуют рецепторы типа ТКРУ1.
Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения его объектом являются лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват этого соединения.
Эти лекарственные средства находят свое применение в терапии, в частности, для предупреждения и/или лечения боли и воспаления, боли хронической, невропатической (травматической, диабетической, метаболической, инфекционной, токсической, вызванной противораковым лечением или ятрогенным воздействием) (остео-)артритной, ревматической, фибромиалгий, болей в спине, болей, связанных с раком, лицевой невралгии, головных болей, мигрени, зубной боли, ожога, солнечного удара, укусов животных или насекомых, постгерпетической невралгии, мышечной боли, сдавления нервов (центральной и/или периферической системы), травм спинного и/или головного мозга, ишемии (спинного и/или головного мозга), нейродегенерации, нарушения кровообращения (спинного и/или головного мозга), боли после инсульта.
Соединения по изобретению могут применяться для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения урологических заболеваний, таких как гиперактивность мочевого пузыря, гиперрефлекторный мочевой пузырь, нестабильность мочевого пузыря, недержание, императивное мочеиспускание, недержание мочи, цистит, почечные колики, повышенная чувствительность в области таза и боль в области таза.
Соединения по изобретению можно применять для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения гинекологических заболеваний, таких как вульводиния, боли, связанные с сальпингитом, дисменореей.
Можно также использовать эти продукты для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения желудочно-кишечных расстройств, таких как гастроэзофагиальный рефлюкс, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, колит, ИБС, болезнь Крона, панкреатит, эзофагит, печеночные колики.
Соединения по изобретению можно также применять для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения диабета.
Также продукты по настоящему изобретению могут быть пригодны для предупреждения и/или лечения дыхательных расстройств, таких как астма, кашель, СОРЭ, бронхостеноз и воспалительные забо
- 17 017375 левания. Эти продукты можно также применять для предупреждения и/или лечения псориаза, пруриго, раздражения кожи, глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая.
Соединения по изобретению могут также применяться для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения депрессии.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного вещества соединение по изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по изобретению или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват данного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбирают из известных специалисту эксципиентов в зависимости от лекарственной формы и требуемого способа введения.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, через трахею, через нос, чрескожного или ректального введения активное вещество указанной выше формулы (I), или его возможные соль, сольват или гидрат, может вводиться в форме для разового введения в смеси с традиционными фармацевтическими эксципиентами животным и людям для профилактики или лечения нарушений или заболеваний, указанных выше.
Соответствующие разовые формы введения содержат формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и питьевые растворы или суспензии, формы для сублингвального, перорального, через трахею, через глаза, через нос, путем ингаляции, формы для введения местного, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для введения ректального и имплантаты. Для местного применения можно использовать соединения по изобретению в составе кремов, гелей, мазей или лосьонов.
В качестве примера разовая форма введения соединения по изобретению в форме таблетки может содержать следующие компоненты:
Соединение по изобретению Маннитол Кроскармеллоза натрия Кукурузный крахмал Гидроксипропилметилцеллю 50,0 мг 223,75 мг 6,0 мг 15,0 мг 2,25 мг
Магния стеарат 3,0 мг
Указанные разовые формы имеют такую дозировку, чтобы обеспечить суточную дозу от 0,001 до 30 мг активного вещества на 1 кг веса тела в соответствии с галеновой формой.
Возможны частные случаи, когда требуются большие или меньшие дозы, такие дозы не выходят за рамки изобретения. Обычно на практике дозу для каждого пациента определяет врач в зависимости от способа введения, веса и ответа данного пациента.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения вышеуказанных патологий, включающему в себя введение пациенту эффективной дозы соединения по изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей, или гидратов, или сольватов.

Claims (5)

1. Соединение формулы (I) в которой Х1 обозначает атом водорода или галогена либо С1-С6-алкил;
Х2 обозначает атом водорода или галогена, С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил или -§(О)2-С1-С6-алкил;
Х3 и Х4 обозначают независимо друг от друга атом водорода или галогена, С1-С6-алкил, С1-С6фторалкил, С1-С6-алкоксил, ΝΚιΚ2 или С1-С6-тиоалкил;
Ζι, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 обозначают независимо друг от друга атом азота или группу С(Кб), при этом по меньшей мере один из Ζ3, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 соответствует атому азота и по меньшей мере один из Ζ3, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 соответствует группе С(Кб);
η равно 1;
Υ обозначает фенил или пиридинил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, С3-С6-алкила или ΝΚιΚ2;
Ζ обозначает циклический амин, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина,
- 18 017375 азабицикло[3.1.0]гексана и азабицикло[3.2.0]гептана;
при этом атом азота циклического амина Ζ может быть в форме Ν-оксида;
атомы углерода циклического амина Ζ необязательно замещены группой К12;
К1 и К2 обозначают независимо друг от друга атом водорода или С1-С6-алкил или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинил;
К3 обозначает атом водорода;
К5 обозначает С1-С6-алкил;
К.6 обозначает атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил или С1-С6-алкоксил;
К12 обозначает группу ΝΚ1Κ2, ΝΒ3ί.’ΘΘΒ3 или гидроксил;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
2. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы (IV) в которой Х1, Х2, Х3, Х4, Υ и η такие, как определено в общей формуле (I) по п.1, и В обозначает гидроксильную группу с амином общей формулы (V) в которой Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ такие, как определено в общей формуле (I) по п.1, в присутствии связующего вещества и основания в растворителе.
3. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы (VI) в которой Х1, Х2, Х3, Х4, Ζι, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Υ и η такие, как определено в общей формуле (I) по п.1, и V обозначает атом галогена, с амином формулы ΖΗ, в которой Ζ обозначает циклический амин, такой как определен в общей формуле (I) по п.1.
4. Амин общей формулы (V), выбранный из в виде основания или соли присоединения с кислотой.
5. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по п.1 или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200970171A 2006-07-31 2007-07-30 Производные n-(аминогетероарил)-1н-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии EA017375B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0606988A FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2006-07-31 Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
PCT/FR2007/001316 WO2008015335A1 (fr) 2006-07-31 2007-07-30 Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970171A1 EA200970171A1 (ru) 2009-06-30
EA017375B1 true EA017375B1 (ru) 2012-12-28

Family

ID=37806631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970171A EA017375B1 (ru) 2006-07-31 2007-07-30 Производные n-(аминогетероарил)-1н-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии

Country Status (36)

Country Link
US (2) US7786104B2 (ru)
EP (1) EP2049525B1 (ru)
JP (1) JP5306201B2 (ru)
KR (1) KR20090033885A (ru)
CN (1) CN101511819B (ru)
AR (1) AR062143A1 (ru)
AT (1) ATE453637T1 (ru)
AU (1) AU2007280326B2 (ru)
BR (1) BRPI0715199A2 (ru)
CA (1) CA2658799C (ru)
CL (1) CL2007002169A1 (ru)
CO (1) CO6150179A2 (ru)
CY (1) CY1109944T1 (ru)
DE (1) DE602007004119D1 (ru)
DK (1) DK2049525T3 (ru)
EA (1) EA017375B1 (ru)
ES (1) ES2338610T3 (ru)
FR (1) FR2904316B1 (ru)
HR (1) HRP20100121T1 (ru)
IL (1) IL196571A0 (ru)
JO (1) JO2644B1 (ru)
MA (1) MA30695B1 (ru)
ME (1) ME00590A (ru)
MX (1) MX2009001222A (ru)
MY (1) MY145031A (ru)
NO (1) NO20090952L (ru)
NZ (1) NZ574345A (ru)
PE (1) PE20080688A1 (ru)
PL (1) PL2049525T3 (ru)
PT (1) PT2049525E (ru)
RS (1) RS51235B (ru)
SI (1) SI2049525T1 (ru)
TW (1) TW200813023A (ru)
UY (1) UY30518A1 (ru)
WO (1) WO2008015335A1 (ru)
ZA (1) ZA200900505B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) * 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) * 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201100398A (en) 2009-03-31 2011-01-01 Arqule Inc Substituted indolo-pyridinone compounds
WO2013096744A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
JP2015533782A (ja) 2012-08-28 2015-11-26 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
HUE033542T2 (en) 2013-04-03 2017-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Their use as medicaments for the treatment of N-phenylcarboxamide derivatives and hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
PT2997019T (pt) 2013-05-17 2018-11-21 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoíltiofenamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
PL3024819T3 (pl) 2013-07-25 2018-08-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne piroloamidowe podstawione glioksamidem i ich zastosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
ES2792848T3 (es) 2014-02-05 2020-11-12 Novira Therapeutics Inc Politerapia para el tratamiento de infecciones por VHB
EA035848B1 (ru) 2014-02-06 2020-08-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AR106192A1 (es) 2015-09-29 2017-12-20 Novira Therapeutics Inc Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b
EP3848026A1 (en) 2016-04-15 2021-07-14 Novira Therapeutics Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
US10774064B2 (en) 2016-06-02 2020-09-15 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
PL3571193T3 (pl) 2017-01-23 2022-04-25 Cadent Therapeutics, Inc. Modulatory kanału potasowego
EA202092171A1 (ru) 2018-03-14 2020-12-01 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Схема дозирования модулятора сборки капсида
JP2022508945A (ja) 2018-10-22 2022-01-19 カデント セラピューティクス，インコーポレーテッド カリウムチャネルモジュレーターの結晶形態
CN113454077A (zh) 2019-02-22 2021-09-28 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
KR20220005549A (ko) 2019-05-06 2022-01-13 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Hbv 감염 또는 hbv-유도성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006072736A1 (fr) * 2005-01-07 2006-07-13 Sanofi-Aventis DERIVES DE N- (HETEROARYL) -1H-IND0LE-2-CARB0XAMIDΞS ET LEUR UTILISATION COMME LIGANDS DU RECEPTEUR VANILLOIDE TRPVl
WO2007060140A2 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of diacyglycerol acyltransferase (dgat)

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL106957C (ru) 1958-09-30
US4104385A (en) 1976-08-19 1978-08-01 Sterling Drug Inc. Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates
DE60115092T2 (de) 2000-12-12 2006-03-30 Neurogen Corp., Brandford Spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-one und 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidine
FR2832148B1 (fr) * 2001-11-14 2004-05-21 Oreal Nouvelles bases d'oxydation 2,5-diaminopyridine utiles pour la teinture des fibres keratiniques
MY141521A (en) 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
ES2285409T3 (es) 2003-01-16 2007-11-16 Sb Pharmco Puerto Rico Inc Derivados pirrol(2,3-b)piridina sustituidos con heteroarilo como antagonistas del receptor de crf.
US7223788B2 (en) * 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
GB0314136D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
BRPI0414663A (pt) 2003-09-22 2006-11-21 Pfizer derivados triazol substituìdos como antagonistas de oxitocina
WO2005035526A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Argenta Discovery Ltd. Bicyclic compounds and their therapeutic use
GB0326633D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20090036485A1 (en) 2004-10-12 2009-02-05 Frederic Henri Jung Quinoline derivatives
US7875627B2 (en) * 2004-12-07 2011-01-25 Abbott Laboratories Thienopyridyl compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
JP2009501217A (ja) 2005-07-15 2009-01-15 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006072736A1 (fr) * 2005-01-07 2006-07-13 Sanofi-Aventis DERIVES DE N- (HETEROARYL) -1H-IND0LE-2-CARB0XAMIDΞS ET LEUR UTILISATION COMME LIGANDS DU RECEPTEUR VANILLOIDE TRPVl
WO2007060140A2 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of diacyglycerol acyltransferase (dgat)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRANDS ET AL.: "Novel, selective indole-based ECE inhibitors: Lead optimization via solid-phase and classical synthesis", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 15, no. 19, 1 October 2005 (2005-10-01), pages 4201-4205, XP005038874, ISSN: 0960-894X, page 4203-4204; tab. 1, 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
JO2644B1 (en) 2012-06-17
TW200813023A (en) 2008-03-16
CA2658799C (fr) 2014-10-07
JP2009545574A (ja) 2009-12-24
EA200970171A1 (ru) 2009-06-30
IL196571A0 (en) 2009-11-18
CN101511819A (zh) 2009-08-19
AR062143A1 (es) 2008-10-15
EP2049525A1 (fr) 2009-04-22
DK2049525T3 (da) 2010-05-03
AU2007280326B2 (en) 2012-11-29
FR2904316B1 (fr) 2008-09-05
WO2008015335A1 (fr) 2008-02-07
ME00590A (en) 2011-12-20
HRP20100121T1 (hr) 2010-04-30
ATE453637T1 (de) 2010-01-15
US7786104B2 (en) 2010-08-31
CA2658799A1 (fr) 2008-02-07
NZ574345A (en) 2011-11-25
US20100286119A1 (en) 2010-11-11
ZA200900505B (en) 2010-04-28
MY145031A (en) 2011-12-15
PL2049525T3 (pl) 2010-07-30
SI2049525T1 (sl) 2010-04-30
UY30518A1 (es) 2008-02-29
AU2007280326A1 (en) 2008-02-07
ES2338610T3 (es) 2010-05-10
FR2904316A1 (fr) 2008-02-01
DE602007004119D1 (de) 2010-02-11
KR20090033885A (ko) 2009-04-06
CN101511819B (zh) 2014-04-23
MX2009001222A (es) 2009-02-13
CY1109944T1 (el) 2014-09-10
RS51235B (sr) 2010-12-31
CL2007002169A1 (es) 2008-03-07
EP2049525B1 (fr) 2009-12-30
PT2049525E (pt) 2010-03-23
US20090156573A1 (en) 2009-06-18
JP5306201B2 (ja) 2013-10-02
US8586573B2 (en) 2013-11-19
BRPI0715199A2 (pt) 2013-10-01
NO20090952L (no) 2009-04-23
PE20080688A1 (es) 2008-07-24
CO6150179A2 (es) 2010-04-20
MA30695B1 (fr) 2009-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017375B1 (ru) Производные n-(аминогетероарил)-1н-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
JP5265541B2 (ja) Ｎ−（アミノヘテロアリール）−１ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体、その調製およびその治療における使用
JP5264773B2 (ja) Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１ｈ−インドール−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
JP5281890B2 (ja) Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリールアルキル−１ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体、その調製およびその使用
AU2006204405B2 (en) N- (heteroaryl) -1H-indole-2-carboxamide derivatives and their use as vanilloid TRPV1 receptor ligands
EA011714B1 (ru) Производные n-(1h-индолил)-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
EA013747B1 (ru) Производные n-(арилалкил)-1н-пирролопиридин-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
JP5264772B2 (ja) ピロロピリジン−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU