CN103387530A

CN103387530A - 5-溴吲哚的制备方法

Info

Publication number: CN103387530A
Application number: CN2012101405881A
Authority: CN
Inventors: 李立奇; 李瀛
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-05-09
Filing date: 2012-05-09
Publication date: 2013-11-13

Abstract

本发明公开一种5-溴吲哚的制备方法，该方法将通过文献合成的含量在50％-98％5-溴吲哚粗品加入水中，然后向水中通入水蒸汽鼓泡进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏出来的水溶液至5-溴吲哚完全蒸出，然后将收集的水溶液浓缩结晶或者将水溶液用有机溶剂萃取后再浓缩有机溶液然后结晶，得到无色纯品5-溴吲哚，含量可以达到99％以上。

Description

5-溴吲哚的制备方法

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切地讲是关于5-溴吲哚的制备方法。

背景技术

依来曲普坦，英文名称Eletriptan，化学名(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚，结构如下式1所示的化合物1，是美国辉瑞公司研制开发的，2001年05月首次在澳大利亚上市，同年在丹麦、挪威、瑞典、瑞士上市，2002年在英国上市，主要适用于成人有或无先兆的偏头痛的急性治疗。它是有效的血管选择性5-HT1B和神经元5-HT1D受体激动剂，对5-HT1D受体的亲和力比舒马普坦(Imigran，Imitrex)高6倍，对5-HT1B的亲和力比舒马普坦高3倍，对颈动脉、冠状动脉和股动脉血管床的选择性高于舒马普坦。此外，它还可抑制动物硬脑膜中的神经性炎症。它可能通过收缩颅内血管并抑制神经性炎症来发挥抗偏头痛效应。它的亲脂性比舒马普坦和其它现有的曲坦类药物强，能透过血脑屏障。

式1

维拉唑酮，英文名称Vilazodone，英文全名5-[4-[4-(5-Cyanoindol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]benzofuran-2-carboxamide，美国CAS数据库登记号163521-12-8，结构如式1所示的化合物2，是由美国TrovisPharmaceuticals LLC公司开发的一种具有双重作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT_IA受体部分激动剂。2011年1月，美国食品药品管理局(FDA)批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成年中重度抑郁症。

文献(a)Bhirud，S.B.；Johar，P.S.；Sharma，E.；Prajapaty，R.；Gupta，C.K..PCTInt.Appl.2012，WO2012004811；(b)Reddy，R.B.；Kumar，U.S.；Sankar，V.C.R.；Rao，M.M.；Jaganathan，T.S.；Susi，S.IndianPat.Appl.2011，IN2010CH01861报道了依来曲普坦的合成是以5-溴吲哚为起始原料的。

以下文献和专利还公开了维拉唑酮的合成是从5-氰基吲哚开始的：(a)Rabasseda X，Sorbera L A，Silvestre J S.，Drugs Fut 2001，26(3)，247；(b)王永福，王成港，王春龙，药物评价研究，2011，34(4)，311-314；(c)Li，J.；Wang，G.；Wang，C.；Wang，J.，Faming Zhuanli Shenqing 2011，CN102267932；(d)Chen，M.Faming Zhuanli Shenqing 2011，CN102180868；而5-氰基吲哚主要是用5-溴吲哚与氰化物反应制备的，参见(a)Wang，T C；Wei，J Z；Guo，C Sh；Zhang，H B；Fan，H X.Chin.Chem.Lett.，2010，21(12)，1407-10；(b)Yu，H.；Richey，R.N.；Miller，W.D.；Xu，J.；May，S.A.J.Org.Chem.，2011，76(2)，665-8；(c)Russell，H.F.；Harris，B.J.；Hood，D.B.；Thompson，E.G.；Watkins，A.D.；Williams，R.D.，Organic Preparations and Procedures International 1985，17(6)，391-9；(d)Agarwal，A.；Jalluri，R.K.；Blanton，C.D.，Jr.；Taylor，E.W.Synthetic Communications 1993，23(8)，1101-10；(e)Anderson，B.A.；Bell，E.C.；Ginah，F.O.；Harn，N.K.；Pagh，L.M.；Wepsiec，J.P.J.Org.Chem.1998，63(23)，8224-8228；(f)Fujii，K；Matsumoto，K.；Nobayashi，E.；Isuno，T.；Tano，S.，Jpn.Kokai Tokkyo Koho，2003，JP2003252856；(g)Buchwald，S.L.；Klapars，A.；Kwong，F.Y.；Streiter，E.；Zanon，J.，PCT Int.Appl.，2004，WO2004013094；(h)Cai，L.；Liu，X.；Tao，X.；Shen，D.，Syn.Commun.2004，34(7)，1215-1221；(i)Stazi，F.；Palmisano，G.；Turconi，M.；Santagostino，M.，Tetrahedron Lett.2005，46(11)，1815-1818；(j)Cai，L.；Tao，X.；Lin，J.；Liu，X.；Shen，J.，Faming Zhuanli Shenqing 2006，CN1789262；(k)Bertz，S.H.；Fairchild，E.H.；Guillaumet，G.；Suzenet，F.e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis 2001；(1)Chen，Z；Li，Q；Fan，H.Zhongguo YiyaoGongye Zazhi 2009，40(10)，732-736.。

目前，合成5-溴吲哚的合成主要采用下述文献公开的方法：(a)Xu，H.；Fan，L..Eur.J.Med.Chem 2010，46(1)，364-369；(b)Thesing，J.；Semler，G.；Mohr，G..Chem.Ber.1962，95，2205-11；(c)Russell，H.F.；Harris，B.J.；Hood，D.B.；Thompson，E.G.；Watkins，A.D.；Williams，R.D.OrganicPreparationsand Procedures International 1985，17(6)，391-9，即吲哚与亚硫酸钠加成，然后乙酰基保护吲哚1-位，然后溴代，最后脱去亚磺酸钠和乙酰基。然而，该方法所得到的粗产品颜色深，纯度差，不易纯化。目前使用纯化5-溴吲哚的主要方法为柱层析和重结晶。然而，柱层析操作麻烦、生产批量小、生产成本高，难以在生产中应用，而单纯的重结晶也难以将颜色去除干净，少量的色素和溴化物残留会对后续产品的质量造成影响，对最终的药物的质量控制带来麻烦。因此寻找好的纯化5-溴吲哚粗产品的方法对于5-溴吲哚的应用以及相关药物的质量控制来说意义重大。

发明内容

本发明提供一种可以克服现有技术不足的制备高纯度的5-溴吲哚的方法，该方法尚未见文献报道该方法应用于5-溴吲哚的制备。

本发明的方法是将文献(a)Xu，H.；Fan，L..Eur.J.Med.Chem 2010，46(1)，364-369；或Thesing，J.；Semler，G.；Mohr，G..Chem.Ber.1962，95，2205-11；或Russell，H.F.；Harris，B.J.；Hood，D.B.；Thompson，E.G.；Watkins，A.D.；Williams，R.D.Organic Preparations and Procedures International 1985，17(6)，391-9的方法合成的含量在50％-98％之间的5-溴吲哚粗品加在水中，然后向水中通入温度为100-160℃水蒸汽，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏出来的水溶液，然后水溶液冷却结晶或者用有机溶剂萃取水溶液后再浓缩有机溶液冷却结晶，得到含量大于98％无色或纯白色的5-溴吲哚。制备方法中萃取的溶剂为乙酸乙酯或者甲苯或者二氯甲烷或者氯仿或者1，2-二氯乙烷，结晶溶剂为水或者乙酸乙酯或者甲苯或者二氯甲烷或者氯仿或者1，2-二氯乙烷或者丙酮或者四氢呋喃或者碳原子数少于或等于4的直链醇，结晶温度为-20至30℃。

本发明优选的5-溴吲哚的制备方法是将5-溴吲哚粗品加在4倍重量的水中，然后向水中通入110-120℃水蒸汽进行水蒸气蒸馏，调整通水蒸气的速度和温度或者同时对蒸馏瓶加热使蒸馏瓶中的溶液总量为原来体积的2倍左右，收集蒸馏出来的水溶液，然后浓缩水溶液至5-溴吲哚总重量的2倍左右，冷却至0℃结晶，过滤得到无色纯品5-溴吲哚晶体，HPLC含量可以达到99.5％以上，单个杂质少于0.2％。

本发明提供的技术方法具有以下优点：1.本发明的方法制备的产品纯度高于现有方法。现有方法通过有机溶剂直接结晶制备5-溴吲哚含量通常在97％，而且产物有颜色，本发明的方法制备的产品含量可以达到99.5％，而且是无色或者白色晶体；2.本发明的方法较现有方法更加环保。传统方法对5-溴吲哚粗品进行纯化都用到大量的有机溶剂，而本发明的方法则主要用水，即使使用有机溶剂也全部回收，甚至可以完全不用有机溶剂，因此更加环保；3.本发明的方法较现有方法操作更加简单。传统方法用有机溶剂结晶需要溶解、脱色、过滤、浓缩、冷却结晶等步骤，而本发明的方法则只需要水蒸气蒸馏、冷却结晶或者水蒸气蒸馏、萃取、浓缩结晶，而不需要脱色这样难以操作而且容易带来大量机械杂质的操作；4.本发明的方法适用范围更广。传统的结晶方法对于含量低于80％的粗品通常都难以处理，需要多遍结晶才能达到要求，还会产生很多难以处理的结晶母液，损失较多产品；而本发明的方法对于50％含量的粗品依然能够依次纯化到99％以上的含量，而且没有任何产品残留，产品收率高；5.由于省去了有机溶剂的使用和脱色的操作，同时还提高了纯化收率，所以降低了生产成本。

具体实施方式

实施例一：组装带5L蒸馏瓶的水蒸气蒸馏装置，向蒸馏瓶中加入1L水和200g含量90％的红色粗品5-溴吲哚，然后向其中通100-130℃水蒸气至蒸馏开始，收集蒸馏出来的溶液，TLC检测5-溴吲哚完全蒸出后，将收集的水溶液冷却至室温，然后过滤收集滤饼得白色固体5-溴吲哚140g，HPLC归一法检测含量为99.5％。然后将水相用200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相浓缩至原来体积的10％，冷却-20℃结晶，过滤收集得到白色固体21g，HPLC归一法检测含量为99.2％。

实施例二：组装带5L蒸馏瓶的水蒸气蒸馏装置，向蒸馏瓶中加入1L水和300g含量85％的黄色粗品5-溴吲哚，然后向其中通140-160℃水蒸气至蒸馏开始，收集蒸馏出来的溶液，TLC检测5-溴吲哚完全蒸出后，将收集的水溶液冷却至室温，然后过滤收集滤饼得白色固体5-溴吲哚164g，HPLC归一法检测含量为98.5％。然后将水相用200mL甲苯萃取三次，合并有机相浓缩至300mL左右，冷却至室温即25℃结晶，过滤收集得到白色固体58g，HPLC归一法检测含量为98.2％。

实施例三：组装带5L蒸馏瓶的水蒸气蒸馏装置，向蒸馏瓶中加入1L水和240g含量80％的红色粗品5-溴吲哚，然后向其中通120-140℃水蒸气至蒸馏开始，同时对蒸馏瓶加热，收集蒸馏出来的溶液，TLC检测5-溴吲哚完全蒸出后，将收集的水溶液在60-80℃减压蒸馏浓缩至500mL左右，然后缓慢冷却至5℃左右放置结晶，过滤收集滤饼得白色固体5-溴吲哚180g，HPLC归一法检测含量为99.1％。

实施例四：组装带5L蒸馏瓶的水蒸气蒸馏装置，向蒸馏瓶中加入1L水和300g含量70％的黄色粗品5-溴吲哚，然后向其中通110-130℃水蒸气至蒸馏开始，收集蒸馏出来的溶液，TLC检测5-溴吲哚完全蒸出后，将收集的水溶液冷却至室温，然后过滤收集滤饼得白色固体5-溴吲哚140g，HPLC归一法检测含量为99.5％。然后将水相用500mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相浓缩至500g左右，冷却至0℃结晶，过滤收集滤饼得到白色固体48g，HPLC归一法检测含量为99.5％。

实施例五：组装带5L蒸馏瓶的水蒸气蒸馏装置，向蒸馏瓶中加入1L水和300g含量70％的黄色粗品5-溴吲哚，然后向其中通110-130℃水蒸气至蒸馏开始，收集蒸馏出来的溶液，TLC检测5-溴吲哚完全蒸出后，将收集的水溶液冷却至室温，然后用1000mL氯仿萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂后浓缩至原来体积的十分之一，冷却至0℃结晶，过滤收集滤饼得到白色固体188g，HPLC归一法检测含量为99.2％。

实施例六：组装带5L蒸馏瓶的水蒸气蒸馏装置，向蒸馏瓶中加入1L水和300g含量50％的黄色粗品5-溴吲哚，然后向其中通110-130℃水蒸气至蒸馏开始，同时对蒸馏加热保持瓶内液体温度在90-100℃使蒸馏瓶中的溶液总量保持在2L左右，收集蒸馏出来的溶液，TLC检测5-溴吲哚完全蒸出后，将收集的水溶液冷却至室温，然后用1000mL1，2-二氯乙烷萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂后浓缩至干，所得固体用100mL甲醇加热至40度搅拌打浆，然后冷却至0℃，过滤收集滤饼得到白色固体128g，HPLC归一法检测含量为99.4％。

实施例七：组装带5L蒸馏瓶的水蒸气蒸馏装置，向蒸馏瓶中加入1L水和300g含量95％的黄色粗品5-溴吲哚，然后向其中通100-110℃水蒸气至蒸馏开始，调整通水蒸气的速度和温度或者同时对蒸馏瓶加热使蒸馏瓶中的溶液总量在原来体积的2倍左右，收集蒸馏出来的溶液，TLC检测5-溴吲哚完全蒸出后，将收集的水溶液再80-100℃减压浓缩至干，所得固体用400mL丁醇加热至60度搅拌溶解，然后冷却至10℃结晶，过滤收集滤饼得到白色固体259g，HPLC归一法检测含量为99.8％。

实施例八：组装带5L蒸馏瓶的水蒸气蒸馏装置，向蒸馏瓶中加入1L水和400g含量85％的粗品5-溴吲哚，然后向其中通100-110℃水蒸气至蒸馏开始，，收集蒸馏出来的溶液，TLC检测5-溴吲哚完全蒸出后，将收集的水溶液再在80-100℃减压浓缩至干，所得固体用400mL丙酮加热至50度搅拌溶解，然后冷却至-10℃结晶，过滤收集滤饼得到白色固体320g，HPLC归一法检测含量为99.3％。

实施例八：组装带5L蒸馏瓶的水蒸气蒸馏装置，向蒸馏瓶中加入1L水和240g含量90％的粗品5-溴吲哚，然后向其中通100-110℃水蒸气至蒸馏开始，收集蒸馏出来的溶液，TLC检测5-溴吲哚完全蒸出后，将收集的水溶液再在80-100℃减压浓缩至干，所得固体用100mL四氢呋喃打浆，20℃静置结晶，过滤收集滤饼得到白色固体170g，HPLC归一法检测含量为99.1％。

Claims

1.5-溴吲哚的制备方法，其特征是将用文献(a)Xu，H.；Fan，L..Eur.J.Med.Chem 2010，46(1)，364-369或(b)Thesing，J.；Semler，G.；Mohr，G..Chem.Ber.1962，95，2205-11或(c)Russell，H.F.；Harris，B.J.；Hood，D.B.；Thompson，E.G.；Watkins，A.D.；Williams，R.D.Organic Preparations and Procedures International1985，17(6)，391-9的方法合成的含量在50％-98％的5-溴吲哚粗品加在水中，然后向水中通入水蒸汽进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏出来的水溶液，然后水溶液冷却结晶或者用有机溶剂萃取水溶液后再浓缩有机溶液冷却结晶，得到含量大于98％的5-溴吲哚，所用的水蒸气温度为100-160℃，萃取的溶剂为乙酸乙酯或者甲苯或者二氯甲烷或者氯仿或者1，2-二氯乙烷，结晶溶剂为水或者乙酸乙酯或者甲苯或者二氯甲烷或者氯仿或者1，2-二氯乙烷或者丙酮或者四氢呋喃或者碳原子数少于或等于4的直链醇，结晶温度为-20至30℃。

2.根据权利要求1所述的5-溴吲哚的制备方法中，其特征是将5-溴吲哚粗品加在4倍重量的水中，然后向水中通入110-120℃水蒸汽进行水蒸气蒸馏，调整通水蒸气的速度和温度或者同时对蒸馏瓶加热使蒸馏瓶中的溶液总量在原来体积的2倍左右，收集蒸馏出来的水溶液，然后浓缩水溶液至5-溴吲哚总重量的2倍左右，冷却至0℃结晶，过滤得到无色纯品5-溴吲哚。