CN102199162B - 一种奥氮平中间体的制备方法 - Google Patents

一种奥氮平中间体的制备方法 Download PDF

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本发明公开了一种奥氮平中间体4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂盐酸盐的制备方法：在乙醇介质中，式(I)所示的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈在盐酸、次亚磷酸钠和氯化亚锡作用下还原缩合制得式(II)所示的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂

Description

一种奥氮平中间体的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种奥氮平中间体的制备方法，特别涉及一种4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂盐酸盐的制备新方法。
(二)背景技术
奥氮平(Olanzapine)又名再普乐，是一种适用于精神分裂症和其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持治疗。化学名为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二氮杂
Figure GDA0000073563710000012
其结构式如下：
Figure GDA0000073563710000013
奥氮平中间体：4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂
Figure GDA0000073563710000014
盐酸盐，其结构式如式(II)所示：
Figure GDA0000073563710000015
CN1028429C中公开了一种制备奥氮平的方法，该方法如Scheme1所示：
该制备方法主要是通过式(I)所示化合物在无水氯化亚锡的盐酸溶液中经过还原缩合制得式(II)所示化合物，最后与N-甲基哌嗪在甲苯/二甲基亚砜溶剂中反应制得式(III)所示的奥氮平。其中无水氯化亚锡是剧毒试剂，在该步反应中，无水氯化亚锡的用量与式(I)所示化合物摩尔比为3.36∶1，所产生的废液对环境影响很大。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种奥氮平中间体的制备方法，该方法提供一种高效环保的奥氮平中间体的制备工艺，极大地降低了氯化亚锡的使用量，且产物的收率及质量与现有技术相当。
本发明采用的技术方案是：
一种制备如式(II)所示的奥氮平中间体的方法，所述的方法为：在乙醇介质中，式(I)所示的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈在盐酸、次亚磷酸钠和氯化亚锡作用下还原缩合制得式(II)所示的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂盐酸盐，所述的式(I)所示的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与盐酸投料物质的量比为1∶10～20，所述的式(I)所示的化合物与次亚磷酸钠投料物质的量比为1∶5～10，所述的式(I)所示的化合物与氯化亚锡投料物质的量比为1∶0.2～0.5；所述的次亚磷酸钠为次亚磷酸钠一水合物；所述的氯化亚锡为氯化亚锡二水合物；
Figure GDA0000073563710000032
所述的盐酸当量浓度为6～12mol/L。
所述的式(I)所示的化合物2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与盐酸投料物质的量之比优选为1∶10～15；式(I)所示的化合物与次亚磷酸钠一水合物投料物质的量之比优选为1∶5～7；式(I)所示的化合物与氯化亚锡二水合物的投料物质的量之比优选为1∶0.2～0.3。
所述的乙醇介质中，乙醇为质量浓度为95％的乙醇水溶液或无水乙醇。
所述的乙醇溶液的体积用量以式(I)所示的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈的质量计为6～10mL/g。
所述的还原缩合反应温度优选为85～95℃，反应时间优选为5～10h。
进一步，本发明所述的奥氮平中间体的制备方法推荐按照以下步骤进行：在乙醇溶液介质中，将式(I)所示的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与盐酸、次亚磷酸钠一水合物和氯化亚锡二水合物混合，升温至85～95℃，反应5～10h，反应液旋蒸除去乙醇，将反应液自然降温至25℃，然后继续降温至10℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼用冰水洗涤至pH1～2，干燥，制得式(II)所示的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂
Figure GDA0000073563710000041
盐酸盐；所述的乙醇溶液的体积用量以式(I)所示的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈的质量计为6～10mL/g；所述的式(I)所示的化合物2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与盐酸投料物质的量之比为1∶10～15；式(I)所示的化合物与次亚磷酸钠一水合物投料物质的量之比为1∶5～7；式(I)所示的化合物与氯化亚锡二水合物的投料物质的量之比为1∶0.2～0.3；所述的乙醇溶液为无水乙醇或95％乙醇水溶液。
本发明的工艺路线如Scheme 2所示：
Figure GDA0000073563710000042
本发明所述的式(I)所示的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈的制备方法为：该制备方法可参照中国专利CN1028429C中说明书第6页实施例1中的2.2方法制备。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
本发明采用清洁试剂次亚磷酸钠一水化合物来减少剧毒试剂氯化亚锡二水化合物的用量，使现有技术中2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与氯化亚锡的投料摩尔比1∶3.36降至1∶0.2，且产物收率及纯度与现有技术相当，摩尔收率96.5％，HPLC为99.95％；本发明方法极大地降低了环境污染，适合工业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(I)的合成
在500mL的四口瓶中加入氢化钠14.4g(在油中50％的分散液，0.3mol)，50mL的无水四氢呋喃，在氮气保护下，再加入含邻氟硝基苯28.2g(0.2mol)和2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈27.6g(0.2mol)的无水四氢呋喃溶液250mL，然后将上述反应液在25℃搅拌24小时，然后倒在碎冰上，并用二氯甲烷萃取(3×500mL)，将萃取液合并，再分别用当量浓度2mol的盐酸(2×200mL)和水(2×200mL)洗涤萃取液，然后用硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂，残余物用乙醇结晶得2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈35.2g。(参见中国专利CN1028429C)
实施例2：4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂
Figure GDA0000073563710000051
盐酸盐(II)的合成
在500mL的三口瓶中加入200mL的95％乙醇水溶液，开启搅拌，依次加入32g(0.12mol)的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈，120mL(1.44mol)的12mol/L浓盐酸，80g(0.75mol)的次亚磷酸钠一水合物，8g(0.035mol)的氯化亚锡二水合物，升温至85℃反应10小时，然后常压蒸出乙醇140mL，将反应液自然降温至25℃(近60分钟)，然后继续降温至10℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼用50mL的冰水洗涤至pH为1，干燥，制得4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂
Figure GDA0000073563710000052
盐酸盐31.8g(摩尔收率：95.0％，HPLC：99.95％)。
实施例3：4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂盐酸盐(II)的合成
在1000mL的三口瓶中加入250mL的无水乙醇，开启搅拌，依次加入32g(0.12mol)的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈，180mL(2.16mol)的12mol/L浓盐酸，65g(0.61mol)的次亚磷酸钠一水合物，13.5g(0.06mol)的氯化亚锡二水合物，升温至90℃反应7小时，然后常压蒸出乙醇140mL，将反应液自然降温至25℃(近60分钟)，然后继续降温至10℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼用50mL的冰水洗涤至PH为2，干燥，制得4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂
Figure GDA0000073563710000061
盐酸盐31.5g(摩尔收率：93.7％，HPLC：99.85％)。
实施例4：4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂
Figure GDA0000073563710000062
盐酸盐(II)的合成
在1000mL的三口瓶中加入300mL的无水乙醇，开启搅拌，依次加入32g(0.12mol)的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈，6mol/L的盐酸300mL(1.8mol)，80g(0.75mol)的次亚磷酸钠一水合物，8g(0.035mol)的氯化亚锡二水合物，升温至95℃反应5小时，然后常压蒸出乙醇140mL，将反应液自然降温至25℃(近60分钟)，然后继续降温至10℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼用50mL的冰水洗涤至PH为2，干燥，制得4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂
Figure GDA0000073563710000063
盐酸盐30.4g(摩尔收率：90.3％，HPLC：99.90％)。
实施例5：4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂
Figure GDA0000073563710000064
盐酸盐(II)的合成
在1000mL的三口瓶中加入300mL的无水乙醇，开启搅拌，依次加入32g(0.12mol)的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈，6mol/L的盐酸400mL(2.4mol)，128g(1.2mol)的次亚磷酸钠一水合物，5.48g(0.024mol)的氯化亚锡二水合物，升温至95℃反应5小时，然后常压蒸出乙醇140mL，在近60分钟将反应液降温至25℃，然后继续降温至10℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼用50mL的冰水洗涤至PH为2，干燥，制得4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂盐酸盐32.5g(摩尔收率：96.5％，HPLC：99.95％)。
对比例1：4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂盐酸盐(II)的合成(不加次亚磷酸钠一水合物)
在1000mL的三口瓶中加入300mL的无水乙醇，开启搅拌，依次加入32g(0.12mol)的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈，180mL(2.16mol)的12mol/L浓盐酸，90g(0.4mol)的氯化亚锡二水合物，升温至88℃反应5小时，然后常压蒸出乙醇140mL，将反应液自然降温至25℃(近60分钟)，然后继续降温至10℃搅拌保温2小时，过滤，滤饼用50mL的冰水洗涤至PH为1-2，干燥，制得4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂
Figure GDA0000073563710000072
盐酸盐31.2g(摩尔收率：93.0％，HPLC：99.90％)。
从对比例中可以看出，4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]-苯二氮杂
Figure GDA0000073563710000073
盐酸盐(II)的制备方法中，次亚磷酸钠的加入极大的减少了剧毒化合物氯化亚锡的用量，且产物的收率及纯度与现有技术相当。

Claims (2)

1.一种制备如式(Ⅱ)所示的奥氮平中间体的方法，其特征在于所述的方法为：在乙醇溶液介质中，将式(Ⅰ)所示的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与盐酸、次亚磷酸钠一水合物和氯化亚锡二水合物混合，升温至85~95℃，反应5~10h，反应液旋蒸除去乙醇，将反应液自然降温至25℃，继续降温至10℃保温搅拌2h，过滤，滤饼用冰水洗涤至pH1~2，干燥，制得式(Ⅱ)所示的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]-苯二氮杂盐酸盐；所述的乙醇溶液的体积用量以式(Ⅰ)2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈的质量计为6~10mL/g；所述的式(Ⅰ)所示的化合物2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与盐酸投料物质的量之比为1：10~15；式(Ⅰ)所示的化合物与次亚磷酸钠一水合物投料物质的量之比为1：5~7；式(Ⅰ)所示的化合物与氯化亚锡二水合物的投料物质的量之比为1：0.2~0.3；所述的乙醇溶液为无水乙醇或95%乙醇水溶液；
Figure FDA0000260130552
             。
2.如权利要求1所述的奥氮平中间体的制备方法，其特征在于所述的盐酸当量浓度为6~12mol/L。
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